CH474483A - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-(N,N-Dialkyl- bzw. N-Alkyl-N-alkoxy-carbamoyl-methoxy)-benzoesäureestern - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten     2-(N,N-Dialkyl-          bzw.    N-Alkyl-N-alkoxy-carbamoyl-methoxy)-benzoesäureestern    Die ultrakurznarkotische Wirksamkeit von     3-Alko-          xy-4-(N,N-dialkyl-    und     (N-alkoxy-N-alkyl-carbamoyl-          methoxy)-benzoesäure-    und -phenylessigsäurealkylestern  ist bekannt.  



  Es wurde gefunden, dass man Verbindungen mit  vergleichbarer ultrakurznarkotischer Wirksamkeit, aber  wesentlich besserer Haltbarkeit und guter Verträglich  keit erhält, wenn in 5-Stellung substituierte     2-(N,N-Di-          alkyl-    bzw.

       N-Alkyl-N-alkoxy-carbomoyl-methoxy)-          benzoesäureester    der Formel  
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    in der R für einen niederen Alkylrest und R' für einen  niederen Alkyl- oder Alkoxyrest steht, wobei die Reste  R und R' zusammen mit dem Stickstoff- und gegebenen  falls einem Sauerstoffatom einen gesättigten     heterocyli-          schen    Ring bilden können, R" einen niederen     Alkyl-          oder    Alkenylrest und R"' eine niedere gesättigte oder  ungesättigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-,     Hydroxy-          alkyl-    oder Oxoalkyl-Gruppe bedeuten, herstellt.  



  Das war nicht ohne weiteres vorauszusehen, da alle  bisher bekannten ultrakurznarkotisch wirksamen     Phe-          noxyessigsäureamide    eine zur     Oxyessigsäureamidgrup-          pe    orthoständige niedere Alkoxygruppe tragen.

   Darüber  hinaus wurde in eigenen Untersuchungen gefunden, dass  bei den ultrakurznarkotisch wirksamen     Phenoxyessig-          säureamiden    eine Veränderung der gegenseitigen Stel  lungen der Kernsubstituenten oder ein Ersatz der ortho  ständigen Alkoxygruppe durch andere Reste oder durch  Halogen überwiegend zu Stoffen mit unerwünschten Ne-    benwirkungen, wie gesteigertem Muskeltonus,     Opistho-          tonus    oder Convulsoinen führt, die die Verwendung  dieser Stoffe als Kurznarkotika     unmöglich    machen.

   Das  gilt auch für die oben genannten     3-Alkoxy-4-(N,N-di-          alkyl-    und     N-alkoxy-N-alkyl-carbamoyl-methoxy)-ben-          zoesäure-    und -phenylessigsäurealkylester. Es ist daher  als überraschend     anzusehen,    dass die neuen, sich von  der Salicylsäure ableitenden Ultrakurznarkotika den be  reits bekannten, Estergruppen enthaltenden     Phenoxy-          essigsäureamiden    hinsichtlich ihrer ultrakurznarkotischen  Wirksamkeit und ihrer Verträglichkeit nicht nachstehen.  



  Gegenüber den bekannten Estern zeigen die neuen  Verbindungen beim Erhitzen in wässriger Lösung eine  wesentlich bessere Hydrolysebeständigkeit. Dieses Ver  halten ist für die Herstellung und für insbesondere die  Haltbarkeit steriler wässriger     Injektionslösungen    von er  heblicher Bedeutung.  



  Die Herstellung der neuen Verbindungen     erfolgt        er-          findungsgemäss,    indem man in 5-Stellung substituierte  2-Carboxy-methoxy-benzoesäureester der Formel  genide, mit Aminen der Formel in der R und  
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    in der R" und R"' die oben genannte Bedeutung haben,  oder deren am Carboxyl funktionell veränderte Deri  vate, wie z. B. gemischte     Aashydride    oder Säurehalo  genide, mit Aminen der Formel
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   in der R und  R' die angegebenen Bedeutungen besitzen, oder     mit     deren reaktionsfähigen Derivaten, wie z. B. mit entspre-      chenden Chlorkohlensäureamiden oder mit Esteramiden  der schwefligen Säure, umsetzt.  



  Die     erfindungsgemässen    Ester können durch     Um-          esterung    in andere Ester     übergeführt    werden.  



  <I>Beispiel</I>  Man löst 28,2 g     2-Carboxymethoxy-5-äthoxy-ben-          zoesäure-n-propylester    in 250 ml Benzol, fügt 0,5 g  Dimethylformamid zu, tropft 12,5 g Thionylchlorid ein  und erhitzt 2 Stunden auf 80  C. Anschliessend     dampft     man im Vakuum das Lösungsmittel ab, nimmt den  Rückstand in 200 ml Benzol auf und tropft bei 20  C  18,5g Diäthylamin ein. Man erhitzt 1 Stunde am     Rück-          fluss    und entzieht nach Erkalten der benzolischen Lö  sung die nicht umgesetzte Säure durch Extraktion mit  Sodalösung.

   Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Ver  jagen des Lösungsmittels destilliert man im Vakuum und  erhält 21,2 g des     2-(N,N-Diäthylcarbamoyl-methoxy)-          5-äthoxy-benzoesäure-n-propyl-esters    vom Kp0,1 196  bis 198  C.  



  Der als Ausgangsmaterial verwendete     2-Carboxy-          methoxy-5-äthoxy-benzoesäure-n-propylester    wird durch  Umsetzen von 44,8 g     5-Äthoxy-salicylsäure-n-propyl-          ester    mit 25,6 g chloressigsaurem Natrium in Gegen  wart einer Lösung von 4,6 g Natrium in 200 ml     -n-          Propanol    als gelbliches Öl erhalten. Ausbeute 43,1 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung sub stituierten Benzoesäureestern der Formel EMI0002.0017 worin R für einen niederen Alkylrest und R' für einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest steht, wobei die Reste R und R' zusammen mit dem Stickstoff- und gege benenfalls einem Sauerstoffatom einen gesättigten hete- rocylischen Ring bilden können, R" einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und R"' eine niedere gesättigte oder ungesättigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Hy- droxyalkyl- oder Oxoalkylgruppe bedeuten, dadurch ge kennzeichnet,

   dass man in 5-Stellung substituierte 2- Carboxymethoxy-benzoesäureester der Formel EMI0002.0025 oder deren carboxylfunktionelle Derivate mit Aminen der Formel EMI0002.0026 oder mit reaktionsfähigen Derivaten solcher Amine um setzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als carboxylfunktionelle Deri vate der 2-Carboxymethoxy-benzoesäureester Halogeni de oder gemischte Anhydride derselben einsetzt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reak tionsfähige Aminderivate entsprechende Chlorkohlen säureamide oder Esteramide der schwefligen Säure ver wendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I den Rest R" gegen einen anderen Rest R" durch Umesterung austauscht.