Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 9-(γ-Methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10- äthanol-(1,2)-anthrazens der Formel
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und seiner Salze.
(Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere ist sie psychotrop wirksam und zeigt vor allem antidepressive Eigenschaften. Sie kann entsprechend als Medikament Verwendung finden. Sie kann aber auch als Zusatz zu Tierfutter dienen. Ferner ist sie ein wertvolles Ausgangsprodukt für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen, z. B. der entsprechenden N,N-disubstituierten 9-(γ- Amino-propyl)-Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in leiner Verbindung der Formel
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worin X ein durch Reduktion abspaltbarer Rest ist, X Durch Reduktion abspaltet. Ein durch Reduktion ab spaltbarer Rest X ist z. B. ein Benzyl oder ein Oxycar- bonyl-, wie ein Benzyloxy-carbonylrest. Die Reduktion wird in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung ausgeführt.
Ein Ausgangsstoff kann auch in situ gebildet oder in Form eines Salzes verwendet werden.
Die genannte Reaktion kann in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensa tions- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgefdhrt werden.
Die Ausgangs stoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die neue Verbindung wird je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffcn in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits kann die gegebenenfalls erhaltene freie Base mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Ameisensärue, Essigsäure, Propionsäure, {ilykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxy maleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxyenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicyl- säure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen. Salze können auch zur Reinigung der freien. Base hergestellt und wieder in die Base umgewandelt werden.
,Dle neue Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutisdhen Präparaten verwendet werden, welche sie in freier Form oder in Form eines Salzes zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die neue Verbindung kann auch b-ei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
20,2 g 9-[γ-(N-Benzyl-methylamino)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-(1,2)-anthrazen-hydrochlorid löst man in Äthanol-Eisessig 1:1 und hydriert nach Zugabe von 2 g 10%iger Palladium-Kohle. Nach Aufnahme von 0,05 Mol Wasserstoff nutscht man den Katalysator ab, dampft die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 2-n. Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 2-n. Salzsäure versetzt und kurz auf 80 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält das 9-(γ-Methyl- amino-propyl)-9"10-dihyidro-9, 10-äthano-(1, 2)-anthra- zea-hydrochlorid Ider Formel
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vom F. 230-232 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-[γ-(N-Ben- zyl-methylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano (1 ,2)-anthrazenhydrochlorid kann z. B. wie folgt erhal- ten werden: Durch Umsetzen von ss-[9,10-Dihydro-9,10-äthano- (1 ,2)-9-anthryl]-propionsäurechlorid und N-Methyliben- zylamin erhält man Idas ss-[9, 10-Dihyldro-9, 10-äthano- (1,2)-9-anthryl]-propionsäure-N-methyl-benzylamid, das -durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das 9-[y (N-Benzyl-methylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1,2)-anthrazen ergibt.
In analoger Weise erhält man durch Hydrierung des 9-[γ-(N-Carbobenzoxy-methylamino)-propyl]-9,10-dihy- -dro-9, 1 0-äthano-(1 ,2)--anthrazens das 9-(γ-Methylamino- propyl)-9, 1 0-dihydro-9, 10-äthano- (1, 2)-anthrazenlhy- drochlorid vom F. 230-231,5 , das mit dem oben beschriebenen Produkt identisch ist.
Process for the preparation of a new amine
The invention relates to a process for the preparation of 9 - (γ-methylaminopropyl) -9,10-dihydro-9,10-ethanol- (1,2) -anthrazene of the formula
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and its salts.
(The new compound has valuable pharmacological properties. In particular, it is psychotropically active and, above all, shows antidepressant properties. It can accordingly be used as a medicament. However, it can also serve as an additive to animal feed. It is also a valuable starting product for the production of other valuable substances Compounds, e.g., the corresponding N, N-disubstituted 9- (γ-aminopropyl) compounds.
The process according to the invention for the preparation of the new compound is characterized in that a compound of the formula
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where X is a radical which can be split off by reduction, X is split off by reduction. A residue X cleavable by reduction is z. B. a benzyl or an oxycarbonyl, such as a benzyloxycarbonyl radical. The reduction is carried out in the usual way, e.g. B. carried out by catalytic hydrogenation.
A starting material can also be formed in situ or used in the form of a salt.
The reaction mentioned can be carried out in the usual way, in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The new compound is obtained in free form or in the form of its salts, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compound can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. Acid addition salts by reaction with a basic agent. On the other hand, any free base obtained can form salts with inorganic or organic acids.
For the preparation of acid addition salts, therapeutically useful acids are used in particular, e.g. B. hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acid, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, {ilycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, hydroxymaleic acid, dihydroxy maleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-aminobenzoic acid, 4-hydroxyenzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-phenoxybenzoic acid,
Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. Mono- or poly-salts can be present here. Salts can also be used to cleanse the free. Base can be produced and converted back into the base.
, The new compound can be used as a medicine in the form of pharmaceutical preparations, which they can be used in free form or in the form of a salt together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid excipients which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.
The new compound can also be used in the rearing and feeding of animals in the form of feed or additives for animal feed.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
20.2 g of 9 - [γ- (N-benzyl-methylamino) -9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride are dissolved in ethanol-glacial acetic acid 1: 1 and hydrogenated after adding 2 g of 10% palladium-carbon. After taking up 0.05 mol of hydrogen, the catalyst is filtered off with suction, the reaction solution is evaporated in vacuo, and 2-n is added to the residue. Sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated. The residue is with 100 ml of 2-n. Hydrochloric acid is added and the mixture is briefly heated to 80. After cooling, the deposited precipitate is recrystallized from isopropanol.
The 9 - (γ-methylamino-propyl) -9 "10-dihyidro-9, 10-ethano- (1, 2) -anthrazea hydrochloride I of the formula is obtained
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from F. 230-232.
The 9 - [γ- (N-benzyl-methylamino) -propyl] -9,10-dihydro-9,10-ethano (1, 2) -anthracene hydrochloride used as starting material can e.g. B. be obtained as follows: By reacting ss- [9,10-dihydro-9,10-ethano- (1, 2) -9-anthryl] propionic acid chloride and N-methylbenzylamine, Idas ss- [9, 10-Dihyldro-9, 10-ethano- (1,2) -9-anthryl] -propionic acid-N-methyl-benzylamide, the 9- [y (N-benzyl-methylamino) by reduction with lithium aluminum hydride propyl] -9,10-dihydro-9,10 ethano- (1,2) -anthracene.
In an analogous manner, by hydrogenation of 9 - [γ- (N-carbobenzoxymethylamino) propyl] -9,10-dihy- -dro-9, 10-ethano- (1, 2) - anthracene, the 9 - (γ-methylaminopropyl) -9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2) -anthrazenyl hydrochloride of melting point 230-231.5, which is identical to the product described above .