CH466281A

CH466281A - Process for the preparation of benzenesulfonyl semicarbazides

Info

Publication number: CH466281A
Application number: CH972166A
Authority: CH
Inventors: Aumueller Walter; Weyer Rudi; Weber Helmut; Haack Erich
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1961-10-03
Filing date: 1962-10-01
Publication date: 1968-12-15
Also published as: GB979007A; FR2837M; DK101978C; CH466280A; CH418327A; DK102801C

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse   Benzolsulfonylharn-    stoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind   (vgl.    z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 (1958), Seiten 444-454).



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl-semicarbazide der Formel
EMI1.1     
 worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome,   1    bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyloder Alkoxyreste und Z-Z'-eine 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.



   Man erhält die Verfahrensprodukte aus den entsprechenden   Benzolsulfonyl-thiosemicarbaziden    durch Entschwefelung, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetrige Säure.



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung im Benzolkern zweifach substituierte   Benzolsulfonyl-thioharnstoffe    in Betracht. Als Substituenten des Benzolkerns, die gleich oder voneinander verschieden sein können, können Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod sowie Alkyl-und Alkoxyreste mit l bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-und Hexylgruppen sowie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Butyloxy-, Pentyloxy-und Hexyloxygruppen in beliebigen Stellungen vorhanden sein.



   Beispielsweise kann der Benzolkern durch folgende Gruppen substituiert sein :
3, 4-Dimethyl, 2, 4-Dimethyl, 3, 5-Dimethyl,   2,    6 Dimethyl, 2, 5-Dimethyl, 2, 3-Dimethyl, 3, 4-Dimethoxy, 2, 4-Dimethoxy, 2, 5-Dimethoxy, 2, 6-Dimethoxy, 3, 4-Dichlor, 2, 4-Dichlor, 2, 6-Dichlor, 2, 5-Dichlor, 2, 3-Dichlor, 3, 5-Dichlor, 4-Methyl-3-chlor, 4-Chlor-3-methyl,   2-Methyl-6-chlor,    2-Methyl-5-chlor, 2-Chlor-5-methyl, 3-Methyl-5-chlor, 4-Chlor-3-brom, 4-Brom-3-chlor, 2, 5-Dibrom,   4-Methyl-3-methoxy,    3-Methyl-4-methoxy, 2-Methyl-4-methoxy, 2-Methoxy-5-methyl, 2 Methyl-5-methoxy, 4-Methoxy-3-chlor, 3-Methoxy4-chlor, 2-Methoxy-5-chlor, 4-Methoxy-3-fluor, 4 Methyl-3-fluor, 4-Methyl-3-brom, 4-Methoxy-3-brom, 4-Methyl-3-jod, 4-Methyl-3-äthoxy,   3-Methyl-4-äth-    oxy,   2-Methyl-5-äthoxy,

        4-Methyl-3- (n)-propoxy,      4- (n)-Butoxy-3-methyl, 2-Methyl-5-isopropyl,    2 Methyl-5-tert.-butyl, 2-Methyl-5-tert. amyl, 2-Methyl  5-hexyl.   



   Die Gruppe-Z-Z'-kann beispielsweise folgende Bedeutung haben :
Trimethylen, a-Methyl-trimethylen, a, a-Dimethyl-trimethylen, a, a'-Dimethyl-trimethylen, Tetramethylen, a-Methyl-tetramethylen,   ss-Methyl-tetramethylen,    a, a'-Dimethyl-tetramethylen, Pentamethylen, a-Methylpentamethylen,   ss-Methyl-pentamethylen,    y-Methylpentamethylen, a,   a'-Dimethyl-pentamethylen,    Hexamethylen, Heptamethylen, a-Methyl-hexamethylen.



   Zur Herstellung der Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute   blutzuckersenkende    Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.



   Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, tritt bereits nach peroraler Verabreichung von   4- (3',    4' Dichlor-benzol-sulfonyl)-1,   1-hexamethylen-semicarba-    zid bzw.   4- (2-Methoxy-5'-Chlor-benzolsulfonyl)-1, 1-    hexamethylen-semicarbazid in Mengen von 100 mg/kg beim Kaninchen eine Blutzuckersenkung auf, die sich nicht nur durch ihre Höhe sondern insbesondere auch noch durch ihre lange Dauer auszeichnet. Der Blutzukkerwert wurde in   der iiblichen    Weise nach Hagedorn Jensen bestimmt.



     4- (3', 4'-Dichlor-benzol- 4- (2'-Methoxy-5'-Chlor-    sulfonyl)-l,   1-hexa-benzolsulfonyl)-l, 1-hexa-    methylensemicarbazid methylensemicarbazid    , a, o   
Zeit in Stunden   Blutzucker senkung in
Zeit in Stunden Blutzucker senkung in   
1-14   1-26   
2-25 2-31
3-28 3-33
4-36 4-37    5-39    5-31
6-40 6-26 24-30
Die erfindungsgemässen Produkte wurden in Form der Natriumsalze verabreicht.

   Auf Grund ihrer geringen   Toxizität-die    peroral an der Maus ermittelte   LDso    beträgt, für   4- (3', 4'-Dichlorbenzolsulfonyl)-l, l-hexame-    thylen-semicarbazid 7   g/kg,    für   4-(2'-Methoxy-5'-Chlor-      benzolsulfonyl)-l,      l-hexamethylen-semicarbazid    10 glkg -besitzen die erfindungsgemäss dargestellten Benzolsulfonylsemicarbazide eine sehr gute Verträglichkeit.



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit   hypoglykamischer    Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonylsemicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können.



  Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische   Basen ; femer Säuren    wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe  felsäure    und Amidosulfonsäure.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0, 05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs-und      Träger-    stoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten.



   Beispiel    4-(3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-l, l-pentamethylen-    semicarbazid
8, 6 g Quecksilberchlorid werden in   60 ml    Wasser heiss gelöst. Unter Rühren tropft man 25 ml 2n Natronlauge zu. Man erhält eine feine Suspension 6, 6 g   4- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethy-      len-thiosemicarbazid,    Schmelzpunkt 177-179  C unter Zers., das man in der berechneten Menge verdünnter Natronlauge gelöst hat. Man rührt 3 Stunden bei ca.



     50     C nach, saugt von dem gebildeten Quecksilbersulfid ab,   klärt    das Filtrat mit Kohle und säuert mit Essigsäure an. Man erhält 4, 8 g   4- (3, 4-Dimethyl-ben-      zolsulfonyl)-l,      l-pentamethylen-semicarbazid    vom Schmelzpunkt   168-171  C    nach Umkristallisieren aus Methanol.



  



  Process for the preparation of benzenesulfonyl semicarbazides
It is known that certain benzenesulfonylurea derivatives have blood sugar-lowering properties and are suitable as antidiabetic agents that can be administered orally (cf., for example, Arzneimittelforschung, Volume 8 (1958), pages 444-454).



   It has now been found that benzenesulfonyl semicarbazides of the formula
EMI1.1
 wherein X and Y are identical or different halogen atoms, alkyl or alkoxy radicals containing 1 to 6 carbon atoms and Z-Z'-are an alkylene chain containing 3 to 7 carbon atoms, which may optionally be substituted by further low molecular weight alkyl radicals, and the salts thereof have blood sugar-lowering properties.



   The process products are obtained from the corresponding benzenesulfonyl-thiosemicarbazides by desulfurization, for example with the aid of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide and nitrous acid.



   Suitable starting materials for the process according to the invention are benzenesulfonyl-thioureas which are disubstituted in the benzene nucleus. Halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, iodine and alkyl and alkoxy radicals with 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, can be used as substituents of the benzene nucleus, which may be the same or different from one another. and hexyl groups and methoxy, ethoxy, propoxy, butyloxy, pentyloxy and hexyloxy groups may be present in any positions.



   For example, the benzene nucleus can be substituted by the following groups:
3, 4-dimethyl, 2, 4-dimethyl, 3, 5-dimethyl, 2, 6-dimethyl, 2, 5-dimethyl, 2, 3-dimethyl, 3, 4-dimethoxy, 2, 4-dimethoxy, 2, 5 Dimethoxy, 2, 6-dimethoxy, 3, 4-dichloro, 2, 4-dichloro, 2, 6-dichloro, 2, 5-dichloro, 2, 3-dichloro, 3, 5-dichloro, 4-methyl-3 -chlor, 4-chloro-3-methyl, 2-methyl-6-chloro, 2-methyl-5-chloro, 2-chloro-5-methyl, 3-methyl-5-chloro, 4-chloro-3-bromo , 4-bromo-3-chloro, 2,5-dibromo, 4-methyl-3-methoxy, 3-methyl-4-methoxy, 2-methyl-4-methoxy, 2-methoxy-5-methyl, 2-methyl 5-methoxy, 4-methoxy-3-chloro, 3-methoxy-4-chloro, 2-methoxy-5-chloro, 4-methoxy-3-fluoro, 4-methyl-3-fluoro, 4-methyl-3-bromo, 4 -Methoxy-3-bromo, 4-methyl-3-iodine, 4-methyl-3-ethoxy, 3-methyl-4-ethoxy, 2-methyl-5-ethoxy,

        4-methyl-3- (n) -propoxy, 4- (n) -butoxy-3-methyl, 2-methyl-5-isopropyl, 2-methyl-5-tert-butyl, 2-methyl-5-tert. amyl, 2-methyl 5-hexyl.



   The group-Z-Z'- can have the following meaning, for example:
Trimethylene, a-methyl-trimethylene, a, a-dimethyl-trimethylene, a, a'-dimethyl-trimethylene, tetramethylene, a-methyl-tetramethylene, ss-methyl-tetramethylene, a, a'-dimethyl-tetramethylene, pentamethylene, α-methylpentamethylene, ß-methyl-pentamethylene, γ-methylpentamethylene, α, α'-dimethyl-pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, α-methyl-hexamethylene.



   Various methods known from the literature are available for the production of the starting materials.



   The embodiments of the process according to the invention can be varied within wide limits with regard to the reaction conditions. For example, the reactions can be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature.



   The benzenesulfonyl-semicarbazides obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are distinguished, in particular, by a good blood sugar-lowering effectiveness with low toxicity.



   As can be seen from the following table, already after oral administration of 4- (3 ', 4' dichlorobenzene-sulfonyl) -1, 1-hexamethylene-semicarba- zid or 4- (2-methoxy-5'- Chlorobenzenesulfonyl) -1, 1- hexamethylene-semicarbazide in amounts of 100 mg / kg in rabbits on a blood sugar lowering, which is not only characterized by its height but also especially by its long duration. The blood sugar value was determined in the usual manner according to Hagedorn Jensen.



     4- (3 ', 4'-dichlorobenzene-4- (2'-methoxy-5'-chlorosulfonyl) -1, 1-hexa-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide methylene semicarbazide, a, o
Time in hours to lower blood sugar in
Time in hours to lower blood sugar in
1-14 1-26
2-25 2-31
3-28 3-33
4-36 4-37 5-39 5-31
6-40 6-26 24-30
The products according to the invention were administered in the form of the sodium salts.

   Due to its low toxicity, the oral LD50 determined in mice is 7 g / kg for 4- (3 ', 4'-dichlorobenzenesulfonyl) -l, l-hexamethylene semicarbazide, and for 4- (2'-methoxy) -5'-chlorobenzenesulfonyl) -l, l-hexamethylene-semicarbazide 10 glkg -the benzenesulfonylsemicarbazides prepared according to the invention are very well tolerated.



   The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with hypoglycamic effect for the treatment of diabetes mellitus, whereby the sulfonyl semicarbazides can be used either as such or in the form of their salts with bases or acids or in the presence of substances that lead to salt formation .



  For salt formation, for example, the following can be used: alkaline agents, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates and physiologically compatible organic bases; furthermore acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and amidosulfonic acid.



   Tablets which, in addition to the process products contained in quantities of 0.05 to 0.5 g per administration unit, contain the usual auxiliaries and carriers, such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, are preferred medical preparations.



   Example 4- (3, 4-Dimethyl-benzenesulfonyl) -l, l-pentamethylene semicarbazide
8.6 g of mercury chloride are dissolved in 60 ml of hot water. 25 ml of 2N sodium hydroxide solution are added dropwise with stirring. A fine suspension of 6.6 g of 4- (3,4-dimethyl-benzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene-thiosemicarbazide, melting point 177-179 ° C. with decomposition, is obtained, which has been dissolved in the calculated amount of dilute sodium hydroxide solution . The mixture is stirred for 3 hours at approx.



     50 C afterwards, sucks off the formed mercury sulfide, clarifies the filtrate with charcoal and acidifies with acetic acid. 4.8 g of 4- (3, 4-dimethylbenzenesulfonyl) -1, l-pentamethylene semicarbazide with a melting point of 168-171 ° C. are obtained after recrystallization from methanol.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of new benzenesulfonyl-semicarbazides of the formula EMI2.1 wherein X and Y mean identical or different halogen atoms, alkyl or alkoxy radicals containing 1 to 6 carbon atoms and -Z-Z'-an alkylene chain containing 3 to 7 carbon atoms, which can optionally be substituted by further low molecular weight alkyl radicals, characterized in that in compounds the formula EMI2.2 replaced the sulfur with oxygen.

SUBClaim Process according to patent claim, characterized in that the process products are treated with physiologically compatible acids or bases.