CH451931A

CH451931A - Process for the production of a new highly estrogenic steroid

Info

Publication number: CH451931A
Application number: CH1866763A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Jaroslav Dr Kalvoda; Peter Dr Wieland
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-12-24
Filing date: 1963-12-24
Publication date: 1968-05-15

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung, des   7&alpha;-Methyl-östradiols   der Formel
EMI1.1     
 und seines 3-Methyläthers.



   Diese Verbindungen besitzen wertvolle   pharmaka,    logische Eigenschaften. So zeigt insbesondere das Diol an der   kastrierten      weiblichen    Ratte bei   subkutane    Verbreichung sowohl im Allen-Doisy-Test (Keratinisation der Vagina) wie im Bülbring-Burn-Test (Uteruswachs- tum) eine viermal höhere östrogene Wirkung als Östradiol. Nach oraler Gabe durch Magensonde an der kastrierten weiblichen Ratte ist im Allen-Doisy-Test   eihe    dreimal höhere Intensität der östrogenen Wirkung festzustellen wie beim Östradiol. Die neuen Verbindungen können somit als hochwirksames Östrogen verwendet werden.



   Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäss erhalten, wenn man das   6,7ss-Epoxyd    eines 3,17dioxygenierten   #1,3,5(10)-Östratriens    der Formel
EMI1.2     
 worin OR1 und   OR2    je eine freie, veresterte oder ver ätherte   Hydroxygruppe    darstellen mit einer Methylmetallverbindung, z.

   B. einem   Methylmagnesiumhalo-    genid,   insbesondere    Methylmagnesiumbromid oder -jodid oder mit Lithiummethyl, umsetzt, in der erhaltenen   6-Hydroxy-7&alpha;-methylverbindung    die Hydroxygruppe, falls   erwünscht,    nach Veresterung derselben eli  miniert    und die in   3- und    17-Stellung veresterten oder verätherten Hydroxylaruppen, mit Ausnahme einer 3-Methoxygruppe in freie Hydroxygruppen überführt.



   Die Umsetzung mit dem   Methylmagnesiuniliniogenid    führt man vorteilhaft in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, durch. Die hydrogenolytische Eliminierung der Hydroxygruppe in der 6-Hydr  oxy-7 a-methylverbindung    erfolgt zweckmässig mit katalytisch angeregtem oder naszierendem Wasserstoff. Die 6-Hydroxygruppe kann auch verestert werden, beipielsweise mit einem reaktionsfähigen, funktionellen   Derivat    einer Carbon- oder Sulfonsäure, z. B. einer der dingangs genannten, und hierauf hydrogenolytisch, z. B. mit Raney-Nickel, abgespalten werden.



   Die Reste ORt und OR2 in den oben genannten Ausgangsstoffen können z. B.   eine mit    einer organischen Carbonsäure oder Sulfonsäure, insbesondere einer solchen mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-,   Butter-,    Valerian-, Capron-, Trimethylessig-, Undecylen-, Cyclopropylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylessig-, Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenoxyessig-, Acetessig-, Diäthylaminoessig-, Glykol-, Bisglykol, Asparagin-, Benzoe-, o-Sulfobenzoe-,   Furan-2-carbon- oder    Nicotinsäure oder den der Methan,   Athan-,      Benzol- oder    Toluolsulfonsäure veresterten Hydroxygruppe oder eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie   Methyl- oder Äthyl-    Alkohol, einem araliphatischen Alkohol,

   wie   Ben yl-    alkohol, oder einem heterocyclischen Alkohol, wie   Tetrahydropyranol,      verätherte    Hydroxygruppe darstellen.



   Die   Überführung    der veresterten oder verätherten Hydroxylgruppen in die freien Hydroxygruppen kann in an sich bekannter Weise geschehen. So kann eine ver  esterte oder verätherte Hydroxygruppe z. B. hydrolytisch oder hydrogenolytisch gespalten werden.



   Die Ausgangsstoffe sind zum Grossteil bekannt.



  Neue Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.



   Die verfahrensgemäss als Ausgangsstoffe eingesetzten 6,7ss-Epoxyde der Formel II können aus entsprechenden   #1,3,5(10),6-Östratetraenen    durch Umsetzung mit N-Halogensäureamiden   oder -imiden,    z. B. den oben genannten, und Behandlung der erhaltenen 6,7-Halo  hydrine    mit Alkalien, vorteilhaft mit Kaliumhydroxyd in wässrigem Dioxan, hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bil  deng    derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen,   Suspensionen    oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder   enthalten    Hilfsstoffe, wie   Konserviemngs-,    Stabili  sierungs-,      Netz- oder    Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Die Erfindung wird in dem   nachfolgenden    Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt durch Einwirkung einer Lösung von 3,8 ml Methyljodid in 20 ml Äther auf 1,200 g   Magnesium-    späne) fügt man unter Rühren 500 mg   A1'5'5'0)-3-Meth-    oxy-6,7ss-oxido-17ss-hydroxy-östratrien, gelöst in 10 ml Äther und 30 ml Benzol. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 50 ml Benzol versetzt und, nachdem der Äther abdestilliert ist (Siedepunkt der Mischung ca.   75 ),    6 Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Dann kühlt man die gebildete Suspension ab, verdünnt sie mit Äther, versetzt sie unter starkem Kühlen und Rühren mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der amorphe Rückstand (510 mg) besteht neben Spuren Ausgangsmaterial und einem kleinen Anteil an phenolischen Produkten aus einem Gemisch zweier isomerer Diole.



  Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivi  tiit II)    können die beiden Produkte leicht getrennt werden, da das eine unter Wasserabspaltung in das 3-Meth  oxy-6-methyl-17ss-hydroxy-#1,3,5(10),6-östrotetraen    übergeht und bereits in den ersten Fraktionen eluiert wird.



  Mit polaren Gemischen   (Benzol-Essigester)    folgt dann das erwünschte   #1,3,5(10)-3-Methoxy-6,17ss-dihydroxy-      7&alpha;-methyl-östratrien    (225 mg), das direkt ohne weitere Reinigung der Hydrogenolyse   unterworfen    wird. Hierzu löst man das Rohprodukt in Methanol und hydriert es unter Verwendung von   10 /oiger    Palladiumkohle als Katalysator. Nach Aufnahme von 1,1 Mol Wasserstoff wird die Reaktion unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der erhaltene rohe   7a-Methyl-ö stradiol-3    -methyläther wird in üblicher Weise mit Pyridinhydrochlorid behandelt, wobei das rohe 7a-Methyl-östradiol in einer Ausbeute von ca. 60 % erhalten wird.

   Die Verbindung kristallisiert aus Äther als Solvat in farblosen Prismen, die bei   119-120     unter Abspaltung von Äther schmelzen.



   Das als Ausgangsstoff dienende   #1,3,5(10)-3-Meth-    oxy-6,7ss-oxido-17ss-hydroxy-östratrien kann wie folgt hergestellt werden:
3,90 g   6-Dehydro-östron    werden in einer Mischung von 14 ml Methanol und 10 ml Methylenchlorid suspendiert, worauf bei ca.   15-20     innert 30 Minuten eine Lösung von 2,0 g Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser zugefügt wird. Dann tropft man innert 90 Minuten unter gutem Rühren 5,6 ml Dimethylsulfat zu, setzt erneut 2,5 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und   4,8    ml Dimethylsulfat zu und destilliert anschliessend das als Lösungsmittel verwendete Methylenchlorid ab. Durch Zugabe von Wasser wird der gebildete 3-Methyläther ausgefällt. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol bei   118-120     (3,4 g).



   2,0 g des so erhaltenen 6-Dehydro-östron-methyl äthers werden in 150 ml   Äther    gelöst und die Lösung bei ca.   15     unter Rühren mit 3,5 ml 80%iger Perchlorsäure und 1,40 g N-Brom-acetamid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei   20     wird das Reaktionsgemisch mit Äther und Wasser verdünnt, die ätherische Lösung mit einer   100/oigen      Kaliumjodid- und      Natriumthiosulfat-    lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei ca.   30     im Wasserstrahlvakuum eingedampft (2,9 g).



  2,0 g des amorphen   Eindampfrückstands    werden anschliessend in 25 ml Dioxan gelöst und die Lösung nach Zugabe von 2,0 g Kaliumhydroxyd in 12,5   ml    Wasser 35 Minuten bei 800 gerührt. Die abgekühlte Mischung wird mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid Äther aufgenommen, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der so   erhaltene    kristalline   6, 7ss-Oxidoöstron-3      -methyl-    äther (1,423 g) schmilzt nach einmaligem   Umiösen    aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther bei 177-180 .



   980 mg dieser Verbindung werden in 50 ml Tetra  hytdrofuran    gelöst und zu einer Lösung von 2,0 g Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid zugegeben.



  Das Gemisch wird 2 Stunden bei   5     unter Stickstoff gerührt, dann vorsichtig unter guter Kühlung mit 1 ml Aceton in 10 ml Tetrahydrofuran und mit 1 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt, von anorganischen Anteilen abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand löst man in   Methylenchlorid-Ather-(l    : 5), wäscht die Lösung nacheinander mit gesättigter Seignettesalzlösung und mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Wasserstrahlvakuum   ein.    Das erhaltene kristalline Rohprodukt (975 mg) liefert nach Umlösen aus Methylenchlorid/ Äther 778 mg reines   #1,3,5(10)-3-Methoxy-6,7ss-oxido-   
17ss-hydroxy-östratrien vom F. 119-120 . Aus den Mutterlaugen können weitere 76 mg desselben Produktes gewonnen werden.   



  
 



  Process for the production of a new highly estrogenic steroid
The present invention relates to a process for the preparation of the 7α-methyl-estradiol of the formula
EMI1.1
 and its 3-methyl ether.



   These compounds have valuable pharmaceutical, logical properties. In particular, the diol on the castrated female rat, when administered subcutaneously, both in the Allen-Doisy test (keratinization of the vagina) and in the Bülbring burn test (uterus growth) shows a four times higher estrogenic effect than estradiol. After oral administration by gastric tube to the castrated female rat, the strength of the estrogenic effect was found to be three times higher in the Allen-Doisy test than with estradiol. The new compounds can thus be used as a highly potent estrogen.



   The new compounds can be obtained according to the invention if the 6,7ss-epoxide of a 3,17dioxygenated # 1,3,5 (10) -estratriene of the formula
EMI1.2
 wherein OR1 and OR2 each represent a free, esterified or etherified hydroxyl group with a methyl metal compound, e.g.

   B. a methylmagnesium halide, in particular methylmagnesium bromide or iodide or with lithium methyl, in the 6-hydroxy-7α-methyl compound obtained, the hydroxyl group is eliminated, if desired, after esterification thereof and those esterified in the 3- and 17-positions or etherified hydroxyl groups, with the exception of a 3-methoxy group, converted into free hydroxyl groups.



   The reaction with the methyl magnesiuniliniogenide is advantageously carried out in an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or an aromatic hydrocarbon such as benzene. The hydrogenolytic elimination of the hydroxyl group in the 6-hydroxy-7 a-methyl compound is expediently carried out with catalytically excited or nascent hydrogen. The 6-hydroxy group can also be esterified, for example with a reactive, functional derivative of a carboxylic or sulfonic acid, e.g. B. one of the initially mentioned, and then hydrogenolytically, z. B. with Raney nickel, are cleaved.



   The radicals ORt and OR2 in the above starting materials can, for. B. one with an organic carboxylic acid or sulfonic acid, especially one with at most 20 carbon atoms, e.g. B. ant, vinegar, propion, butter, valerian, caproone, trimethyl acetic, undecylene, cyclopropyl carbon, cyclopentyl carbon, cyclohexyl acetic, phenyl acetic, phenyl propion, phenoxy acetic, acetoacetic, diethylamino acetic, Glycol, bisglycol, asparagine, benzoic, o-sulfobenzoic, furan-2-carboxylic or nicotinic acid or that of methane, ethane, benzene or toluenesulfonic acid or a hydroxy group esterified with a lower aliphatic alcohol, such as methyl or Ethyl alcohol, an araliphatic alcohol,

   such as ben yl alcohol, or a heterocyclic alcohol such as tetrahydropyranol, represent etherified hydroxyl groups.



   The conversion of the esterified or etherified hydroxyl groups into the free hydroxyl groups can take place in a manner known per se. So an esterified or etherified hydroxyl group z. B. hydrolytically or hydrogenolytically split.



   Most of the starting materials are known.



  New starting materials can be produced by methods known per se.



   The 6,7ss-epoxides of the formula II used as starting materials according to the process can be prepared from corresponding # 1,3,5 (10), 6-estratetraenes by reaction with N-halo acid amides or imides, e.g. B. the above, and treatment of the 6,7-halohydrins obtained with alkalis, advantageously with potassium hydroxide in aqueous dioxane, are prepared.



   The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which combine this compound with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid excipients which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable. For the Bil deng the same substances come into question that do not react with the new compound, such as. B. water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.

   If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.



   The invention is described in more detail in the following example. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example
500 mg A1'5'5'0) -3-methoxy-6 are added to a solution of methyl magnesium iodide (prepared by the action of a solution of 3.8 ml methyl iodide in 20 ml ether on 1.200 g magnesium shavings) with stirring , 7ss-oxido-17ss-hydroxy-estatriene, dissolved in 10 ml of ether and 30 ml of benzene. A further 50 ml of benzene are then added to the reaction mixture and, after the ether has distilled off (boiling point of the mixture approx. 75), it is refluxed for 6 hours.



  The suspension formed is then cooled, diluted with ether, saturated ammonium chloride solution is added to it with vigorous cooling and stirring, the organic solution is washed with water, dried and evaporated in a water jet vacuum. The amorphous residue (510 mg) consists of traces of starting material and a small proportion of phenolic products from a mixture of two isomeric diols.



  The two products can easily be separated by chromatography on aluminum oxide (activity II), since one of them is converted into 3-methoxy-6-methyl-17ss-hydroxy- # 1,3,5 (10), 6-oestrotetraene with elimination of water passes over and is already eluted in the first fractions.



  With polar mixtures (benzene-ethyl acetate) the desired # 1,3,5 (10) -3-methoxy-6,17ss-dihydroxy-7α-methyl-oestratriene (225 mg) follows directly without further purification of the hydrogenolysis is subjected. To do this, the crude product is dissolved in methanol and hydrogenated using 10% palladium-on-carbon as a catalyst. After the uptake of 1.1 mol of hydrogen, the reaction is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in a water jet vacuum. The crude 7a-methyl-oestradiol-3-methyl ether obtained is treated in the customary manner with pyridine hydrochloride, the crude 7a-methyl-oestradiol being obtained in a yield of about 60%.

   The compound crystallizes from ether as a solvate in colorless prisms, which melt at 119-120 with elimination of ether.



   The # 1,3,5 (10) -3-methoxy-6,7ss-oxido-17ss-hydroxy-estatriene used as starting material can be prepared as follows:
3.90 g of 6-dehydro-estrone are suspended in a mixture of 14 ml of methanol and 10 ml of methylene chloride, whereupon a solution of 2.0 g of sodium hydroxide in 4 ml of water is added at about 15-20 within 30 minutes. Then 5.6 ml of dimethyl sulfate are added dropwise within 90 minutes with vigorous stirring, another 2.5 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and 4.8 ml of dimethyl sulfate are added and the methylene chloride used as solvent is then distilled off. The 3-methyl ether formed is precipitated by adding water. After recrystallization from methylene chloride-methanol, the compound melts at 118-120 (3.4 g).



   2.0 g of the 6-dehydro-estron-methyl ether thus obtained are dissolved in 150 ml of ether and 3.5 ml of 80% perchloric acid and 1.40 g of N-bromo-acetamide are added to the solution at approx . After 30 minutes of stirring at 20, the reaction mixture is diluted with ether and water, the ethereal solution is washed with a 100% potassium iodide and sodium thiosulfate solution and with water, dried and evaporated at about 30 in a water-jet vacuum (2.9 g).



  2.0 g of the amorphous evaporation residue are then dissolved in 25 ml of dioxane and, after the addition of 2.0 g of potassium hydroxide in 12.5 ml of water, the solution is stirred at 800 for 35 minutes. The cooled mixture is mixed with water, the precipitated product is filtered off, washed with water, taken up in methylene chloride and ether, the solution is dried with sodium sulphate and evaporated in a water jet vacuum. The crystalline 6,7ss-oxidoestrone-3-methyl ether (1.423 g) obtained in this way melts at 177-180 after being dissolved once from methylene chloride / ether / petroleum ether.



   980 mg of this compound are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and added to a solution of 2.0 g of lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride.



  The mixture is stirred for 2 hours at 5 under nitrogen, then 1 ml of acetone in 10 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of water in 10 ml of tetrahydrofuran are carefully added with good cooling, inorganic components are filtered off and the filtrate is evaporated in a water-jet vacuum. The evaporation residue is dissolved in methylene chloride-ether (1: 5), the solution is washed successively with saturated Seignette salt solution and with water, dried and evaporated in a water-jet vacuum. The crystalline crude product obtained (975 mg) gives after redissolving from methylene chloride / ether 778 mg of pure # 1,3,5 (10) -3-methoxy-6,7ss-oxido-
17ss-hydroxy-estatrien from F. 119-120. A further 76 mg of the same product can be obtained from the mother liquors.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of 7a-methyl-estradiol and its 3-methyl ether, characterized in that the 6,7ss-epoxide of a 3,17-dioxygenated # 1,3,5 (10) -estratriene of the formula EMI3.1 nvorin ORt and OR2 each represent a free, esterified or etherified hydroxyl group, reacts with a methyl metal compound, eliminates the hydroxyl group in the 6-hydroxy 7a-methyl compound obtained and if the group RtO is a radical other than the free hydroxyl or methoxy group or R20 is a mean esterified or etherified hydroxyl group, the radicals mentioned converted into free hydroxyl groups.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that a methyl magnesium halide is used as the methyl metal compound, 2. The method according to claim, characterized in that lithium methyl is used as the methyl metal compound.

3. The method according to claim, characterized in that the elimination of the hydroxyl group in the 6-Hydroxy7a-methyl compound is carried out with catalytically excited or nascent hydrogen.

4. The method according to claim, characterized in that the elimination of the hydroxyl group in the 6-hydroxy-7 a-methyl compound by esterification with a sulfonic or carboxylic acid and then the treatment with hydrogen in the presence of Raney nickel undertakes.

5. Process according to claim, characterized in that the 3-methoxy group in the 3-methyl ether of 7α-methyl-estradiol obtained is hydrolyzed to give the 3-hydroxy group.