Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 1-(Äthylaminomethyl)-5-methoxy-benzo- cyclobutens der Formel
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oder einem Salz davon.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharma kologische Eigenschaften und zeichnet sich gegenüber anderen Verbindungen ähnlicher Struktur, z. B. den in der Schweizer Patentschrift Nr. 437 267 beschriebenen Benzocyclobutenverbindungen, aus. So weist sie ins besondere eine antitussive Wirkung an der Katze sowie eine selektiv hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten auf, wie sich im Tierversuch., z. B. an der narkotisierten Taube nach Trachealverschluss, zeigt. Ferner besitzt sie im Tierversuch, z. B. am Kaninchen, eine Antimorphinwirkung. Die neue Verbindung kann daher als Antitussivum und Analgeticum Verwendung finden.
So zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindung in, Form ihres Hydrochlorids in Dosen von 3-10 mg/kg an der Katze eine deutlich antitussive Wirkung und bereits in Dosen von 0,3 mg/kg an der Taube eine ausgesprochene hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten, sowie bereits in Dosen von 0,3 mg/kg am Kaninchen eine deutliche morphinantagonistische Wir kung.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere: von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in, einer Verbindung der Formel
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worin X einen Rest der Formeln
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bedeutet, die Carbonylgruppen zu Methylengruppen reduziert.
Diese Reduktion kann in üblicher Weise, z. B. mit einem Amid-Reduktionsmittel, erfolgen. Beispielsweise verwendet man als Reduktionsmittel ein Dileichtmetall- hydrid, speziell ein Alkalimetall-aluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder ein Erd- alkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesium-alumi- niumhydrid, oder Aluminiumhydrid selbst. Falls not wendig, können; die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden.
Die Reduktion kann beispielsweise auch elek trolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbon- säure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
Die genannten Reaktionen können in an sich be kannter Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Ver dünnungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaus- tauschern; in die freien Basen übergeführt werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organi- schen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze ge eignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermate rial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tablet ten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösun gen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebe nenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfs- stoffe. wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substan zen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futter mittel angewendet.
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 27 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren und Eiskühlen vorsichtig mit 600 ml absolutem Tetra- hydrofuran versetzt. Dann lässt man 69 g 1-(Acetyl- aminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten in 600 ml ab solutem Tetrahydrofuran unter Rühren und gelegent lichem Kühlen zulaufen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter trockenem Stickstoff 10 Stunden gekocht. Zum erkalteten Gemisch tropft man dann vorsichtig unter Eiskühlung und kräftigem Rühren 27 ml Wasser, dann 27 ml 15 % ige Natronlauge und schliesslich 81 ml Wasser zu.
Vom ausgefallenen Niederschlag wird durch Celite abgenutscht. Der Nutschenrückstand wird mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum ein gedampft. Das, als Rückstand erhaltene Öl wird in Essig ester gelöst und mit in Essigester gelöstem Chlor wasserstoff versetzt, wobei das 1-(Äthylaminomethyl)-5- methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid der Formel
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als farbloses Salz ausfällt. Durch Umkristallisieren aus Alkohol-Essigester erhält man farblose Kristalle von F. 169-1710.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(Acetylamino- methyl)-5-methoxy-benzocyclobuten kann wie folgt er halten werden: Zu einem Gemisch von 62 g 1-(Aminomethyl)-5- methoxy-benzocyclobuten und 30 g absolutem Pyridin werden unter Kühlen und Rühren 300 ml frisch de stilliertes Essigsäureanhydrid so zugegeben, dass die Innentemperatur 4Q-50 nicht übersteigt. Dann lässt man 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft im Vakuum bei 60-70 ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mehrmals mit Natriumbi- carbonat-Lösung geschüttelt.
Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ein gedampft. Das als Rückstand zurückbleibende 1-(Acetyl- aminomethyl) - 5 - methoxy - benzocyclobuten wird am Hochvakuum getrocknet. Es wird ohne weitere Reini gung zur Lithiumaluminiumhydridreduktion verwendet. <I>Beispiel 2</I> Zu 8,8g Lithiumaluminiumhydrid in. 175 ml ab solutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei Eiskühlung 19,0 g N Äthyl-5-methoxy-benzocyclobuten- 1-carbonsäureamid in 175 ml absolutem Tetrahydro- furan. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 20 Stunden am Rückfluss gekocht.
Unter Eiskühlung tropft man dann 8,8 ml Wasser, 8,8 ml 15 % ige wässrige Natronlauge und 26,4 ml Wasser zu. Vom anorgani schen Niederschlag wird abgenutscht. Die Tetrahydro- furanlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende braune Öl wird in Essigester gelöst und mit Chlorwasserstoff in Essig ester versetzt. Dabei kristallisiert 1-(Äthylaminomethyl)- 5-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid in farblosen Kristallen aus.
Es kann durch Umkristallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt werden und ist identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt.
Das als Ausgangsmaterial -verwendete N-Äthyl-5- methoxy-benzocyelobuten-l-carbonsäureamid kann z. B. wie folgt erhalten werden: 20 g 1 - Cyano-5-methoxy - benzocyclobuten und 300 ml 20 % ige wässrige Natronlauge werden 12 Stun den am Rückfluss erhitzt. Unter Eiskühlung wird kon zentrierte Salzsäure zugetrogft, wobei die 5-Methoxy- benzocyclobuten-1-carbonsäure ausfällt. Sie wird ab- genutscht und dann in Methylenchlorid aufgenommen.
Die organische Lösung wird viermal mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so rohe, kristalline 5-Methoxy- benzocyclobuten-1-carbonsäure, die für die folgende Umsetzung ohne Reinigung verwendet werden kann, F. 93-96 (aus Äthanol/Wasser).
20 g dieser Säure werden mit 100 ml Thionylchlorid 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei 40 eingedampft. Der ölige Rückstand liefert bei :der Destillation im Hochvakuum. das 5-Methoxy-benzocyclobuten-1-carbon- säurechlorid als farbloses Öl vom Kp.0,08 110-115 .
5,4 g wasserfreies Äthylamin, 8 ml absolutes Pyridin und 250 ml alkoholfreies Methylenchlorid werden vor gelegt. Dazu tropft man bei 15 19,7 g 5-Methoxy- benzocyclobuten-1-carbonsäurechlorid in 100 ml alko holfreiem Methylenchlorid und rührt anschliessend: 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2n Salzsäure und 2n Sodalösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so als Rückstand das N-Äthyl-5-methoxy benzocyclo- buten-1-carbonsäureamid, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann.
Process for the preparation of a new cyclobutene derivative The invention relates to a process for the preparation of 1- (ethylaminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene of the formula
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or a salt thereof.
The new compound has valuable pharma ecological properties and is distinguished from other compounds of a similar structure, eg. B. the benzocyclobutene compounds described in Swiss Patent No. 437,267. In particular, it has an antitussive effect on cats and a selectively inhibiting effect on expiratory activities, as shown in animal experiments. B. on the anesthetized pigeon after tracheal occlusion shows. It also has in animal experiments, e.g. B. in rabbits, an antimorphine effect. The new compound can therefore find use as an antitussive and analgesic.
For example, intravenous administration of the compound according to the invention in the form of its hydrochloride in doses of 3-10 mg / kg in the cat shows a marked antitussive effect and already in doses of 0.3 mg / kg in the pigeon a pronounced inhibitory effect expiratory activities, and even in doses of 0.3 mg / kg in rabbits a clear morphine-antagonistic effect.
The new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances, in particular: of pharmacologically active compounds.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that, in, a compound of the formula
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wherein X is a residue of the formulas
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means reducing the carbonyl groups to methylene groups.
This reduction can be carried out in a conventional manner, e.g. B. with an amide reducing agent. For example, the reducing agent used is a light metal hydride, especially an alkali metal aluminum hydride, such as lithium or sodium aluminum hydride, or an alkaline earth metal aluminum hydride, such as magnesium aluminum hydride, or aluminum hydride itself. If necessary, can; the reducing agents also together with activators, e.g. B. aluminum chloride can be used.
The reduction can, for example, also take place electrolytically on cathodes with high overvoltage, such as mercury, lead amalgam or lead cathodes. As a catholyte z. B. a mixture of water, sulfuric acid and a lower alkanoic acid, such as acetic or propionic acid. The anodes may be made of platinum, carbon, or lead, and the preferred anolyte is sulfuric acid.
The reactions mentioned can be carried out in a manner known per se, preferably in the presence of diluents, at low, normal or elevated temperatures in an open or in a closed vessel under pressure.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. with alkalis or ion exchangers; be converted into the free bases.
Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid ; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid;
Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the bases obtained by converting the bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationship between the bases in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are meaningfully and appropriately understood, if appropriate, also the corresponding salts.
For the reactions according to the invention, those starting materials are mainly used which give the above-mentioned preferred compounds.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The new compound can be used as a remedy, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use which they contain in free form or in the form of their salts in admixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g.
B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances. such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The new compounds can also be used in animal medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The invention is described in more detail in the following example. The temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example 1 </I> 27 g of lithium aluminum hydride are carefully mixed with 600 ml of absolute tetrahydrofuran with stirring and ice cooling. Then 69 g of 1- (acetyl-aminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene in 600 ml of absolute tetrahydrofuran are run in with stirring and occasional cooling. The reaction mixture is then boiled under dry nitrogen for 10 hours. 27 ml of water, then 27 ml of 15% strength sodium hydroxide solution and finally 81 ml of water are then carefully added dropwise to the cooled mixture while cooling with ice and stirring vigorously.
The precipitate formed is suction filtered through Celite. The residue on the suction filter is washed with tetrahydrofuran. The filtrate is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The oil obtained as a residue is dissolved in ethyl acetate and mixed with hydrogen chloride dissolved in ethyl acetate, the 1- (ethylaminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene hydrochloride of the formula
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precipitates as colorless salt. Recrystallization from alcohol / ethyl acetate gives colorless crystals of F. 169-1710.
The 1- (acetylamino-methyl) -5-methoxy-benzocyclobutene used as starting material can be kept as follows: To a mixture of 62 g of 1- (aminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene and 30 g of absolute pyridine are added with cooling and Stir 300 ml of freshly distilled acetic anhydride added so that the internal temperature does not exceed 40-50. Then left to stand for 4 hours at room temperature and evaporated in vacuo at 60-70. The residue is taken up in ether and shaken several times with sodium bicarbonate solution.
The ethereal solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The 1- (acetylaminomethyl) -5-methoxybenzocyclobutene which remains as residue is dried in a high vacuum. It is used for lithium aluminum hydride reduction without further cleaning. <I> Example 2 </I> 19.0 g of N ethyl-5-methoxy-benzocyclobutene-1-carboxamide in 175 ml of absolute tetrahydrofuran are added dropwise to 8.8 g of lithium aluminum hydride in 175 ml of absolute tetrahydrofuran while stirring while cooling with ice . The reaction mixture is then refluxed for 20 hours.
8.8 ml of water, 8.8 ml of 15% strength aqueous sodium hydroxide solution and 26.4 ml of water are then added dropwise while cooling with ice. The inorganic precipitate is filtered off with suction. The tetrahydrofuran solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The remaining brown oil is dissolved in ethyl acetate and mixed with hydrogen chloride in ethyl acetate. 1- (Ethylaminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene hydrochloride crystallizes out in colorless crystals.
It can be purified further by recrystallization from isopropanol and is identical to the product described in Example 1.
The N-ethyl-5-methoxy-benzocyelobutene-l-carboxamide used as starting material can be, for. B. obtained as follows: 20 g of 1 - cyano-5-methoxy - benzocyclobutene and 300 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution are refluxed for 12 hours. Concentrated hydrochloric acid is added while cooling with ice, and the 5-methoxybenzocyclobutene-1-carboxylic acid precipitates. It is suction filtered and then taken up in methylene chloride.
The organic solution is washed four times with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. This gives crude, crystalline 5-methoxybenzocyclobutene-1-carboxylic acid, which can be used for the following reaction without purification, mp 93-96 (from ethanol / water).
20 g of this acid are heated to boiling with 100 ml of thionyl chloride for 3 hours. The reaction mixture is evaporated at 40 on a rotary evaporator. The oily residue yields in: the distillation in a high vacuum. 5-methoxy-benzocyclobutene-1-carboxylic acid chloride as a colorless oil with a boiling point of 0.08 110-115.
5.4 g of anhydrous ethylamine, 8 ml of absolute pyridine and 250 ml of alcohol-free methylene chloride are placed before. 19.7 g of 5-methoxybenzocyclobutene-1-carboxylic acid chloride are added dropwise to 100 ml of alcohol-free methylene chloride at 15, and the mixture is then stirred for 30 minutes. The reaction mixture is then washed with 2N hydrochloric acid and 2N soda solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue obtained in this way is N-ethyl-5-methoxy benzocyclo-butene-1-carboxamide, which can be processed further without further purification.