CH445491A - Verfahren zur Herstellung von a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-säuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   a (3-Edolyl)-niederaliphatischen-säuren   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-säuren der Formel
EMI1.1     
 in welcher   Rt    einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen, R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R3 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, oder niedriges Alkenyl und   R;    Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, z. B. Methyl, Athyl, Propyl oder t-Butyl, ein niedriges Alkoxy, z.

   B.   Methoxy,      Äthoxy    oder   iProp-    oxy, Fluoratom, Polyfluoralkyl, eine Nitro-, Amino-, substituierte   Amino- oder    Cyangruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-,   Dialkylsulfonamid- oder    Benzylmercapto-Rest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Ester der angegebenen Formel unter milden Bedingungen hydrolysiert.



   Die neuen Verbindungen zeigen eine sehr stark entzündungshemmende Wirkung und können, insbesondere zur Behandlung von Arthritis und Hautkrankheiten verwendet werden.   Überdies    weisen diese Indolylsäuren antipyretische Aktivität auf.



   Es wurde nun festgestellt, dass der am Stickstoff gebundene   Aroyl- bzw.    Heteroaroylrest in 1.Stellung unter gewöhnlichen Bedingungen, leicht abgespalten werden kann, wenn die freie Säure durch Verseifung der entsprechenden Ester gewonnen werden soll. Deshalb muss die Verseifung vorsichtig, d. h. unter milden Bedingungen durchgeführt werden. Die Ester werden daher vorzugsweise mit einem grossen   Überschuss,    insbesondere mit der 100-fachen Gewichtsmenge derselben, an   0,1 n    Natronlauge in 950/oigem Äthanol verseift. Dabei kann man die methanolische Natronlauge zur siedenden Esterlösung geben und die Reaktionsmischung kurz darauf mit einem   Überschuss    an verdünnter Salzsäure versetzen. Man kann aber die Hydrolyse auch mit verdünnter Salzsäure allein durchführen.



   Als Ausgangsstoff verwendet man vorzugsweise Methyl- oder Äthylester, insbesondere der (3-Indolyl)essig-,   propion-,    butter-, valerian-, acryl- oder 4-pen  tensäure.   



   Der Rest   Rt    in der angegebenen Formel kann entweder eine Aryl- oder Heteroarylgruppe sein. Diese Gruppen   können    mit Kohlenwasserstoffresten oder funktionellen Gruppen substituiert sein. Bevorzugte Arylgruppen sind Benzol- oder Naphthalinreste, die ferner mindestens eine ringsubstituierte funktionelle Gruppe aufweisen können, z. B. eine Hydroxy- oder eine verätherte Hydroxygruppe, wie z. B. eine niedere   Alkoxygruppie    insbesondere Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy- oder Propoxygruppe, ferner eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, wie z. B. eine Phenoxy-, Benzyloxy-,   Halogenbenzyloxy- oder    niedrige Alkoxybenzyloxygruppe. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe, z.

   B. ein Acylamin-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan-, niedriger Alkylamino-, niedriger Dialkylamino-, Amidin-, acylierter Amidin-, Hydrazin-, substituierter Hydrazin-, Alkoxyamin- oder Sulfonamidrest sein. Ferner kann dieser Substituent auch eine Mercapto- oder substituierte Mercaptogruppe sein, insbesondere ein Alkylthiorest, wie z. B. ein Methylthio oder Äthylthiorest oder eine Propylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe, wie z. B. eine Benzylthio- oder Phenylthiogruppe. R1 kann gewünschtenfalls halogenalkylsubstituiert sein, z. B. durch einen   Trifloormethyl-,    Trifluor äthyl-,   Perfluoräthyl- oder      Chloräthylrest;    oder acyliert sein, z.

   B. mit einem Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder   Trifluoracetylrest;    oder er  kann durch einen   Halogenalkoxy-oder    einen Halogenalkylthiorest substituiert sein. Weitere Substituenten von   Rl    können Sulfamyl-,   Benzylthioumethyl-,    Cyan-, Sulfonamid- oder Dialkylsulfonamidgruppen sein, ferner Carboxy- oder   Carboxyderivatgruppen,    z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein niedriger Alkylester des Carbonsäureesters, ferner ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid oder ein Aldehydderivat, wie z. B. ein Acetal oder Thioacetal. In den bevorzugten Verbindungen ist   R2    ein Benzolrest und der funktionelle Substituent nimmt die p-Stellung darin ein.



   Als heteroaromatischer Rest kann   Rt    z. B. ein 5oder 6-gliedriger heterocyclischer einkerniger oder aus zwei Kernen verschmolzener Ring sein. Beispiele solcher Reste sind der Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylring.



   Der niederaliphatische Säurerest der a-(3-Indolyl)niederaliphatischen-säure ist vorzugsweise ein Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Acryl- oder 4-Pentensäurerest.



   In der oben angegebenen Formel kann R2 insbesondere eine Methyl-,   Sithyl-,    Propyl- oder Butylgruppe darstellen, z. B. entsprechend der   a-(1-p-CAhlor-      benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure.   



   Die als Ausgangsstoff zu verwendenden a-(l-Aroyloder Heteroaroyl-3-indolyl)-niederaliphatischen-ester können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Man kann sie z. B. durch Umsetzung eines geeignet substituierten Phenylhydrazins mit einer Verbindung der Formel   R2COCH2CHSHCOY,    in welcher Y z. B. einen t-Butyloxyrest bedeutet, unter Ringschluss erhalten. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in (säurehaltigem) t-Butanol durchgeführt, wenn eine Umesterung vermieden werden soll. Wenn   R2    Wasserstoff bedeutet, so ist es zweckmässig den Aldehyd in Form eines Acetals, z. B.   Methyl-y,y-dimethoxybutyrat,    zu verwenden. Das Phenylhydrazin seinersleits verwendet man mit Vorteil als Säureadditionssalz.



   Die genannte Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, insbesondere durch Erhitzen zum Rückfluss während mindestens 15 Minuten. Da diese Ester einen niedrigen Schmelzpunkt haben, lassen sie sich leicht durch Destillation unter vermindertem Druck reinigen.



   Zur Synthese des Indolylsäure-Ausgangsstoffes kann man ferner zuerst ein Indol herstellen und hierauf den Carbonsäurerest in der 3-Stellung einführen, z. B. mittels der   Mannich-Reaküon,    mit Formaldehyddialkylamin zur Bildung des substituierten Gramins und Behandeln des letzteren mit einem Alkalimetallcyanid in einem niedrigen Alkanol, gefolgt von einer Hydrolyse mit einer starken Base.



   Die Acylierung des N-1-Indolylesters kann z. B. wie folgt durchgeführt werden: Man behandelt den   ce-(3-Indolyl)-niederaliphatischen-ester    mit einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, zur Bildung des   N-1-Alkalimetallsalzes,    welches unmittelbar hierauf z. B. mit einem Aroyl- oder Heteroaroylsäurehalid in einem wasserfreien Lösungsmittel umgesetzt wird. Als solche Lösungsmittel eignen sich besonders Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol-Gemische, Benzol, Toluol oder Xylol.



   Diese Acylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder bei tieferen Temperaturen, wenn man dabei leicht zersetzliche Komponenten verwendet.



   Zur Acylierung in 1-Stellung kann man auch einen Phenolester, z. B. den   p-Mtrophenylester    der Aroylbzw. Heteroaroylsäure verwenden, welchen man z. B. durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsames Zusetzen von Dicyclohexylcarbodiimid, ebenfalls in diesem Lösungsmittel, zu der Mischung, erhalten kann. Den gebildeten Dicyclohexylharnstoff filtriert man ab und gewinnt den Nitrophenylester aus dem Filtrat. Für diese Acylierung kann man ferner das Anhydrid, Azid oder den Thiophenolester der Acylierungssäure verwenden.



   Verbindungen, in enen   R5    die angegebene Bedeutung hat, können durch eine von einem substituierten 2-Nitrobenzaldehyd oder 2-Nitrotoluol ausgehende Synthese erhalten werden.



   Verbindungen, welche am Indolring-System einen 5-Substituenten haben, welcher ein Stickstoffatom an den homocyclischen Ring des Indols angegliedert hat, können ganz allgemein auf der Basis einer 5-Nitroverbindung aufgebaut werden. Diese Nitrogruppe kann dann in den gewünschten   5-Subsftituenten    umgewandelt werden. Eine solche Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung stattfinden, was davon abhängt, wie sich der gewünschte 5-Substituent bei der Acylierung verhält. Wenn eine Reaktion bei der Acylierung möglich ist, dann mus die Überführung der Nitrogruppe in 5-Stellung in den gewünschten Substituenten nach der 1-Acylierung am 5-Nitroindol durchgeführt werden. Eine solche Umwandlung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Z. B. ergibt die Reduktion der 5-Nitrogruppe die 5-Aminogruppe.



  Die Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhaliden führt ferner zu Mono- und Dialkylaminogruppen. Wenn das Alkylhalid eine Dihalogenalkylengruppe (z. B.



     1,4-Dibrombutan)    ist, wird ein heterocyclischer Ring (z. B. Pyrrolidinring) gebildet. Ähnlich wird   bis(ss-      Chloräthyl)-äther    einen N-Morpholinring ergeben. Die Alkylierung kann auch simultan mit der Reduktion durchgeführt werden, so z. B. mit Formaldehyd und   Raney-Nickel    und Wasserstoff. Zur Bildung der 5-Acylamido-Verbindungen kann die Acylierung ähnlich an den 5-Amino- oder an den 5-Nitro-verbindungen (mit gleichzeitiger Reduktion) durchgeführt werden. Falls die funktionelle Gruppe die   Nitrosierung    stören könnte, z. B. eine Aminogruppe, so benützt man die Nitrogruppe, die nach Bildung der Säure in die Aminogruppe übergeführt wird.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können insbesondere folgende Verbindungen durch Verseifung der entsprechenden Ester erhalten werden:   a-(l-p-(: hlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-    essigsäure,   a-( 1 -p-Chlor- bzw.    Brombenzoyl-2,   5-dimethyl-3 -indolyl)-    essigsäure,   a-(1-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-   
3-indolyl)-essigsäure,   a-(1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-    propionsäure,   u-( 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy3-indolyl)-    essigsäure, a-(l-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure,   a-[ 1(2, 4-Dichlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3 -indolyl]-propionsäure,  -[1- (2'-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-    essigsäure,   [1 - (4 -Thiazolyl)

   -2-äthyl-5 -methyl-3 -indoiyl]-propion-    säure,    a-[ 1 -(2'-Furoyl)-2, 5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure,      a-[l-Nicotinoyl    bzw.   Isonicotinyl)-2-methyl-5-methoxy-     -3-indolyl]-essigsäure,   a[ 1 (Naphthoyl) -2-methyl-5 methoxy-3-indolyQ-    essigsäure,   a¯ 1 -(4'-Thiazolyl) -methyi-5 metlioxy-3 indolyl]-    propionsäure,   a-(1 ip-Fluorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-    propionsäure,   a- (1 -p -Methylthiobenzoyl-2-methyl-5 -methoxy-   
3-indolyl)-propionsäure,   a-(1-p-Trifluormethyl5vnzoyl-2-meiyl-5-indolyl)-    essigsäure, usw.



   Die erfindungsgemäss hergestellten a-(1-Aroyloder Heteroaroyl-3-indolyl)-niederaliphatischen-säuren können gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln der Säuren mit Basen unter milden Bedingungen. Auf diese Weise kann man z. B. die entsprechenden Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Magnesium-, Barium- oder Calciumsalze erhalten. Man kann auch Salze von organischen Basen erhalten, z. B. solche von Dimethylamin, Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin.



   Beispiel 1
Einer Lösung von 225 mg (0,0006 Mol) Indomethacin-methylester in 5   ml    siedendem Methanol werden   0,15 ml    einer 2,5 n Natriumhydroxydlösung unter Rühren zugefügt. Diese Mischung wird hierauf sofort in einen   Überschuss    verdünnter Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die   Äthylacetatlösung    wird auf eine Lage von dünnen Platten aus Silicagel getupft und hierauf mit einer Mischung aus 8 Teilen Isopropanol, 6 Teilen   10 0/oigem    Ammoniak und 10 Teilen Äthylacetat und verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach Abtrennung der   Äthylacetatschicht    wird diese getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Rückstand aus Indomethacin.



   Beispiel 2
0,01 Mol Methyl-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl5-methoxy-3-indolyl)-acetat werden in   200ml    Aceton gelöst. Dieser Lösung fügt man 1 ml   10 0/obiger    Salzsäure zu und erhitzt während 6 Stunden unter Stickstoff beim Rückfluss. Nun wird das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert während das Aceton gleichzeitig durch Wasser ersetzt wird. Nach Abtreiben des Acetons wird abfiltriert und der Niederschlag in 6 Teilen Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 3 Teilen n-Hexan verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält   1-p- Chlorben-    zoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure, welche bei   151-153       C schmilzt.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI3.1 in welcher R1 einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen, R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R5 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, oder niedriges Alkenyl und R; Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Fluoratom, Polyfluoralkyl, eine Nitro-, Amino-, substituierte Amino- oder Cyangruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-, Dialkylsulfonamid- oder Benzylmercaptorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der angegebenen Formel unter milden Bedingungen hydrolysiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit der 100-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf den Ester, an 0,1 n NaOH in 95 O/o-igem Äthanol durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyfluoralkyl Trifluormethyl ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in siedendem, natronlaugehaltigem Methanol kurzzeitig durchführt, indem nach Zugabe von Natronlauge zur siedenden Esterlösung die Reaktionsmischung sofort mit einem Überschuss an verdünnter Salzsäure versetzt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure durchführt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung der 1-p-Chlor-benzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Niederalkylester hydrolysiert.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, zur Herstellung der 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Niederalkylester hydrolysiert.