CH422748A - Verfahren zur Herstellung von Glukuronamiden oder N-substituierten Glukuronamiden - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung von     Glukuronamiden    oder     N-substituierten        Glukuronamiden            Die        vorliegende        Erfindung        -bezieht    sich ,

  auf     ein          Verfahren    zur     Herstellung        von        Glükuronamid    oder       N-substituierten        Glukuronramiden        durch    Umsetzung  von     Glukuronolakton    oder     eines        Glukuronsäureesters     in     Gegenwart    von Wasser mit     Ammoniak        oder    Ami  nen der     Formel     
EMI0001.0025     
         worin    R und R' Wasserstoff .oder     Aäkylreste    ;

  bedeuten..  Alle nachdem     vorliegenden,    Verfahren     hergestellten          Substanzen        mit        Ausnahme        :des    am     Amidstickstoff     nicht     ,substituierten        Glukuronamides    und der     N-          mono-höheraJkyl-Glukuronamide    sind neue     Stoffe.     



        as        edindungs;gemäss    hergestellte     Glukuronamid     und die     N-mono-    oder     -dialkylJukuronamiide        zeigen     eine konjugierte     Detoxikation,        verbessern    die     Defu.nk-          tionadisierun,g    der Leber und sind     wirksam    gegen ver  schiedene Lebererkrankungen,

   wie     Glukuronsäure     oder     Glukuronolakton.    Ferner sind diese Verbindun  gen schwer durch     MikroorgannsmDn    im Körper zu     zer-          setzen,    werden     deicht        absorbiert,        weisen    eine hohe       Konzentration    im Blut auf,     ,sind    so     halbbar,    dass sie       langsam    in     ,den        Harn,    ausgeschieden werden, haben  eine sehr geringe     Toxizität,

          sind    etwas     süsslich    und  leicht     zu        verabreichen.    Die     N-höheren        Alkyä-glukuron-          amid-e        können;    ferner in     anderen.    Verwendungen, wie  z. B.     als        oberflächenaktive        Mittel    verwendet werden.  



       ,Glukuronolakton    .und     Gäukuronsäureester        sind     in 1- und     6-Stellung    aktiv, sodass bei     Anwendung        ,der     üblichen     Säureanud-Synthesemethode    Ammoniak  oder     Arthin        ,an        :den    1- oder     6-Stellung    reagieren wird  und die     gewünschten        Produkte    daher nicht     direkt    er  hältlich     :

  sind.    Derartige     Verfahren    zur     Herstellung          von        Glukuronamid    oder     N-mo@no-höheren    A<B>l</B>kyl-         glukuronamiden        benötigen        daher,    wie dies aus der  bekannten Literatur     hervorgeht,        komplizierte    Opera  tionen.

       Sie        werden        beispielsweise    in einer Ausbeute       von        39        %        durch        eine        Methode        erhalten        (Flash        and          Lsbell,        The        Journal    of     Research    of     The        National     Bureau     of    Standards,     Vol.    41,

       page   <B>609</B> [1948]), in       welchem        Glukuronolakton        bei        niedercr    Temperatur       während        mehreren    Tagen     mit        .trockenem        Amimoniak-          gas    in.

       absolutem        Methanol        umgesetzt        wind,    das erhal  tene     1-Anuno,glukuronamid    in     Wasser    aufgelöst     wird,          eine        Mineralsäure    zur     Lösung        zugesetzt    wird, bis das       pH    3     beträgt,    diese Lösung .mit Kation- ,

  und     Anion-          austawschharzenbehandelt    wird und     @anschlies.send     unter     vermindertem        Druck        konzentriert    wird, um       Kristalle    des     Glukuronamids    zu     erhalten.    Da     jedoch     die     Reaktionszeit    lang .ist und     Ionenaustauschharze     verwendet     werden,    ist in     diesem        Verfahren    die Menge  der Lösung ,sehr gross,

       sodass    eine     fange        Zeit    erfor  derlich ist, um, die Lösung     zu        konzentrieren    und die  Kristalle     auszuscheiden.        Glukuronamid    .oder     N-          mono-höhere        Alkyl-glukuronamide    können auch  nach     einem    anderen     Verfahren    erhalten     wenden          (Journal    of     The        American        Chemical        Society,

          Vol.    78,  Seite 2825     ,[1956]),    indem .man die     :1-Stellung        des          Glukurondakbons    schützt,     Ammonüak    oder     ein;

      Amin  damit umsetzt, um das     entsprechende        Glukuronamid          oder    N     m@ono-höheres        Alkylglakuronamwd        zu    erhal  ten und dann das     geschützte        Radikal        in        1-Stellung          entfernt.    Bei diesem Verfahren ist     der        Prozess    lang,       die        Reaktionsbedingungen    mild     Und    die Ausbeute  gering.

   Wie bereits     erwähnt,    sind die bisher     übli-          chen    Methoden     sehr    fehlerhaft,     insbesondere    für ihre       grosstechnische        Anwendung.     



       Anderseits        wunde        gefunden,    dass die Reaktion       von        Glukuronolakton        oder,        eines        Cäukuronsäureesters          mit        Ammoniak    .oder Aminen,     selb        @st        wenn,die    1-Stel-           lung        nicht        geschützt    ist,

       in        Gegenwart    von     Wasser     derart     verläuft,    dass     kein        Aminorest    dort     eingeführt          wird,    und     sofort        Glukuronamnnd,        oder        dessen        N-Sub-          stituent        erhalten    wird.  



       Die        vorliegende        Erfindung    ist auf     dieser    neuen       Feststellung        begründet    und besteht aus einem Ver  fahren:

   zur     Herstellung    von     Glukunonamid    oder     N-          substituierten        Glukuronamiden,    welches gekennzeich  net ist durch die     Umsetzung        won        Glukuronolakton     oder     eines        Glukuronsäureesbers    in     Gegenwart    von  Wasser     mit        Ammoniak    oder einem     ARylamin.     



       ,Bei    dem     erfindungsgemässen        Verfahren    bedeutet       die        Ausführung,der    Reaktion     .in        Gegenwart    von     Was-          ser    sowohl, dass     meen    Wasser     ,als        .einziges    Lösungs  mittel für die     Reaktion        verwenden        kann,    wie auch  dass man     ein        Gemisch,

      von Wasser und einem     Lö-          sungsanittel,    welches sich z. B.     gut        ;mit    Wasser mischt  und     in    welchem     Glukuronamid    oder     N-substituierte          Gllukuronamide        praktisch    unlöslich .oder     ganz    unlös  lich ,sind, verwendet. Zu     diesem        Zweck    eignen sich  als     Lösungsmittel    z.

   B.     Methanol,        Athanol,    Aceton,       Diox;an,        Glyzerin,        ,AthylenglYkol,        ,Tetrahydrofuran     und 2     Methoxyäthanol.    Die     .Reaktion        verläuft    im  allgemeinen mit     .besserer        Ausbeute    bei     Verwendung     einer     wässrigen        Lösung    eines solchen Lösungsmittels       ,

  als    bei     Verwendung        von    Wasser     allein.    Das     erfin-          dungsgemässe        Verfahren    weist die     Eigenheit    auf, dass       ,die        Reaktion    mit     zunehmendem        Wassergehalt        in    ,der       Reaktionslösung    beschleunigt     wird    und     praktisch    so  fort vollständig     durchgeführt    ist,

       wenn    Wasser allein       verwandet        wird.    Es     isst    daher     empfehlenswert,    :die       Reaktionstemperatur    und     Reaktionsdauer    mit dem  Gehalt an     Wasser    im Reaktionslösungsmittel abzu  stimmen.     Wird.    z. B. Wasser     alleins        verwendet,        @so          empfiehlt    sich     eine    Temperatur von     unter    10  C.

   Bei       Verwendung        einer    wässrigen Lösung von     einem,    der       oben        .erwähnten        Lösungsmittel    ist eine     Temperatur          unterhaFb   <B>25'</B> C     wünschenswert.     



       Genväss        der    vorliegenden Erfindung     reagiert        G1:u-          kuronolakton        oder    ein     Glukuronsäureester    mit Am  moniak oder     :einem        Alkylamin    in     Gegenwart    von. Was  ser.

   Wird     eine    wässrige     Lösung        eines        Lösungsmittels          verwendet,        mit        welchem        sich    Wasser beliebig mi  schen     kann,    so wird sich die     gewünschte        Verbindung,          sofern    die     Konzentration;

      des     Lösungsmittels    richtig       gewählt        wurde,        weitgehend        .in    Form von Kristallen  aus :dem     Reaktionssystem        ;abscheiden;

  .    So ist beispiels  weise bei .der Herstellung von am     Amiidstickstoff     nicht     .substituiertem        G4ukunonamid    eine     Konzentra-          tion        des        Lösungsmittels        von        50        bis        710        %        wünschens-          wert.    Für :

  die Herstellung von     N,s*stituierten        Gluku-          ranamden        empfiehlt    :sich     eine        Konzentration    von  70 bis 80 0l0.

   In     anderen        Fällen        wind        volgezogen,    zur  Trennung des Produktes nach     ider        Reaktion    den     Am-          mnonIakrest    oder     Idas        Amin    durch     Verwendung    eines       Ion:enaustauschharzes        zu        entfernen    und     :das:

          Glukuron-          amid    oder     N-substituierte.        Glukunolnamid    durch Kon  zentration     auszuscheiden.     



  Wie     ab.en        beschriehen,        ermöglicht        die        vorliegende          Erfindung,        Idas        Verfahren        zu        vereinfachen,    :die Ope-         ratIon    zu erleichtern und     die    Ausbeute     zu        vergrös-          sern    :

  gegenüber den     bisher    üblichen     Verfahren.    Das       vorliegende        Verfahren    ist ein neues und !besonders       für    die     Industrie    wertvolles     Verfahren.        für    die Her  stellung von.     Glukuronam;d        odem        N-substituierten          Glukuronamiden.     



       Beispiel   <I>1</I>       ,100    g     Glukuronolakton        :werden    zu 300     cmg    Me  thanol     unter    Rühren     zuggesetzt.        Sodann        wird    eine Lö  sung     eintropfen    gelassen, welche durch Zusatz von       L00        em3        Wasser        zu        50        2,

  8        %igem        Ammnonmak-          wasser    bei 15  C     erhalten    wurde. Nachdem sich das       Glukunonolakton        aufgelöst        hatte,    wunde die Lösung  weiter bei 15  C     während    etwa     11/2        Stunden,    gerührt  und     anschliesssen@d    während     einer        Stunde        .stehen:    gelas  sen..

   Das     derart        gebildete   RTI ID="0002.0253" WI="40" HE="4" LX="1523" LY="832">  Glukuronamidmonohyckat          kristallisierte    aus. Die     Kristalle        wunden    auf einem Fil  ter .gesammelt und mit Methanol     gewaschen.    Nach       dem    Trocknen wurden     ;

  sie    aus     Wassermethanol        um-          kristallislert.    Die Ausbeute     lbetrug    67 g, Sirup. 168  C       (Zersetzung),        [a]D20    = 77,8     (unmittelbar    nach dem       Auflösen),        [42o    = 32,8 (nach 48     Stunden),        (gemes-          slen        lanr    einer     wäsiarigen    Lösung von 1,85     g/100        cm@).     
EMI0002.0276     
  
    <U>Analyse) <SEP> als <SEP> C@H"0aN <SEP> .

   <SEP> H2</U>0
<tb>  f
<tb>  C <SEP> H <SEP> N <SEP> H20
<tb>  Berechnet <SEP> (%) <SEP> 34,12 <SEP> 6,21 <SEP> 6,63 <SEP> 8,99
<tb>  Gefunden <SEP> (%) <SEP> 34,23 <SEP> <B>6,315</B> <SEP> 6,78 <SEP> 8,85     
EMI0002.0277     
  
    Erhitzt <SEP> man <SEP> das <SEP> derart <SEP> :gebildete, <SEP> kristallwasser  haltilge <SEP> Glukuronamid <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> in <SEP> absolutem
<tb>  Methanol <SEP> während <SEP> 310 <SEP> Minuten, <SEP> so <SEP> erhält <SEP> man <SEP> ein
<tb>  Glukuronamid <SEP> ahme <SEP> Kristallwasser <SEP> mit <SEP> einepn:Schmmnelz  punkt <SEP> von <SEP> <B>169</B> <SEP> bis <SEP> 170  <SEP> C <SEP> (Zersetzung).
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb>  5,0 <SEP> cm' <SEP> 28 <SEP> 0/aiigen <SEP> wässriger <SEP> Ammoniaklösung
<tb>  und <SEP> 150 <SEP> cms <SEP> Wasser <SEP> wunden <SEP> zu <SEP> 3,00 <SEP> oms <SEP> Äthanol
<tb>  zugesetzt. <SEP> Dann <SEP> wurden <SEP> ,1;010 <SEP> g <SEP> Cdukuronolakton <SEP> bei
<tb>  20  <SEP> C <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> zugersetzt. <SEP> Nach <SEP> Auflösen <SEP> des
<tb>  Glukuronolaktons <SEP> wurde <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> während <SEP> 11/2
<tb>  Stunden <SEP> weiter <SEP> gerührt. <SEP> Die <SEP> ausgeschiedenen <SEP> Kri  stalle <SEP> von <SEP> Glukuro,namidmonohydrat <SEP> wurden <SEP> abfil  triert, <SEP> mit <SEP> 80 <SEP> %igem <SEP> Methanol <SEP> und <SEP> )dann <SEP> mit <SEP> 99 <SEP> %  igem <SEP> Methanol <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> getrocknet. <SEP> Ausbeute:
<tb>  64 <SEP> g, <SEP> 5m1. <SEP> 166 <SEP> Ibis <SEP> 11:

  67  <SEP> C <SEP> (Zersetzung). <SEP> Der
<tb>  Mischschmnelzpunkt <SEP> des <SEP> derart <SEP> erhaltenen <SEP> Produktes
<tb>  mit <SEP> :demjerdgen <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> 1 <SEP> zeigte <SEP> keine <SEP> Depres  sion.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb>  100 <SEP> g <SEP> Methylg <SEP> lukurornat <SEP> wurden <SEP> in <SEP> 60:0 <SEP> cm3 <SEP> Me  thanol <SEP> .gelöst. <SEP> Dieser <SEP> Lösung <SEP> wunden <SEP> 2010 <SEP> cm@ <SEP> 14 <SEP> %  iger <SEP> wäsisrisger <SEP> Ammoniaklösung <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> zuge  tropft. <SEP> Die <SEP> Lösung <SEP> wurde <SEP> ,sodann <SEP> während <SEP> 4 <SEP> Stunden
<tb>  bei <SEP> 210  <SEP> C <SEP> weiter <SEP> gerührt, <SEP> wobei <SEP> Glukuro:namidmono  hydnat <SEP> auskristallisierte. <SEP> Das <SEP> Produkt <SEP> wurde <SEP> abfiltriert,
<tb>  mit <SEP> 80 <SEP> %igem <SEP> Methanol <SEP> und <SEP> ;anschliessend <SEP> mit <SEP> 99 <SEP> %  igem <SEP> Methanol <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> getrocknet. <SEP> Die <SEP> Aus  beute <SEP> :betrug <SEP> 58 <SEP> ;

  g, <SEP> der <SEP> Smp. <SEP> 167  <SEP> C <SEP> (Zersetzung).
<tb>  Der <SEP> Mischschmelzpunkt <SEP> )dieses <SEP> Produktes <SEP> mit <SEP> dem       
EMI0003.0001     
  
    Produkt <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> wies <SEP> keine <SEP> Depression <SEP> auf.
<tb>  Dasselbe <SEP> Resultat <SEP> wurde <SEP> erhalten, <SEP> wenn <SEP> Äthyl  g4ukuron;at <SEP> verwendet <SEP> wurde.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb>  32 <SEP> am# <SEP> von <SEP> 25 <SEP> o/oigem <SEP> grosistechnischen <SEP> Ammo  niakwasser <SEP> wurden: <SEP> zum <SEP> voraus <SEP> mit <SEP> Troickeneis <SEP> und
<tb>  Aceton <SEP> ,gekühlt. <SEP> 40 <SEP> g <SEP> Glukuronolakton <SEP> wurden <SEP> so  dann <SEP> allmählich <SEP> zugesetzt. <SEP> Die <SEP> innere <SEP> Temperatur
<tb>  wurde <SEP> ;auf <SEP> etwa <SEP> <B>-5'</B> <SEP> C <SEP> ;gehalten <SEP> und <SEP> @die <SEP> Lösung <SEP> wäh  rend <SEP> etwa <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> gerührt. <SEP> Die <SEP> ausgeschiedenen
<tb>  Kristalle <SEP> wurden <SEP> sodann <SEP> abfiiltriert <SEP> und <SEP> umkristalli  siert, <SEP> wobei <SEP> Glukuronami-dmonohydrat <SEP> erhalten <SEP> wurde.
<tb>  Die <SEP> Ausbeute <SEP> betrug <SEP> 27g, <SEP> Smp. <SEP> 1,67 <SEP> Ibis <SEP> 168  <SEP> C
<tb>  (Zersetzung). <SEP> Der <SEP> Mischs:

  chimezpunkt <SEP> dieses <SEP> Produk  tes <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Produkt <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> wies <SEP> keine <SEP> De  pression <SEP> auf.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> S</I>
<tb>  ,2,0 <SEP> cm' <SEP> Wasser <SEP> wurden <SEP> zu <SEP> 30 <SEP> cmA <SEP> 25 <SEP> o/oigem
<tb>  technischen <SEP> Ammo@niakwas & er <SEP> zugesetzt. <SEP> Dieser <SEP> Lö  sung <SEP> wurden <SEP> sodann <SEP> wie <SEP> in <SEP> Breispiel <SEP> 4 <SEP> 4.0 <SEP> g <SEP> Glu  kuronolakton <SEP> zugesetzt. <SEP> Die <SEP> Reaktionslösung <SEP> wurde
<tb>  in <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> Wasser <SEP> aufgelöst. <SEP> Die <SEP> Lösung <SEP> wurde <SEP> durch
<tb>  eine <SEP> .mit <SEP>  Amberlite <SEP> IR-120  <SEP> (Rbhm <SEP>  &  <SEP> Haas <SEP> Com  pany) <SEP> beschickte <SEP> Säule <SEP> geleitet <SEP> und <SEP> der <SEP> Ausfluss
<tb>  unter <SEP> vermindertem <SEP> Druck <SEP> konzentriert. <SEP> Das <SEP> dabei
<tb>  ausgefallene <SEP> Glukuronamidmonohydrat <SEP> wurde <SEP> .abfil=
<tb>  triert <SEP> und <SEP> umkristallisiert.

   <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> betrug <SEP> 29 <SEP> g,
<tb>  der <SEP> Smp. <SEP> <B>167</B> <SEP> .bis <SEP> 168  <SEP> C <SEP> (Zersetzung). <SEP> Der <SEP> Misch  schmalzpunkt <SEP> dieses <SEP> Produktes <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Produkt <SEP> von
<tb>  Beispiel <SEP> 1 <SEP> wies <SEP> keine <SEP> Depression <SEP> auf.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb>  ,l00 <SEP> g <SEP> Glukuronolakton <SEP> wurden: <SEP> in <SEP> einem <SEP> Gemisch
<tb>  von <SEP> 2.00 <SEP> cm;3 <SEP> Aceton <SEP> u.ud <SEP> :150 <SEP> cm3 <SEP> Wasser <SEP> suspendiert.
<tb>  50 <SEP> cm' <SEP> 25 <SEP> o/oige <SEP> wässrige <SEP> Ammoniaklösung <SEP> wurden
<tb>  sodann <SEP> unter <SEP> Rühren, <SEP> bei <SEP> 20 C <SEP> zugetropft. <SEP> Nach
<tb>  Auflösung <SEP> dies <SEP> Glukuronalaktons <SEP> wunde <SEP> die <SEP> Lösung
<tb>  während <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> weiter <SEP> gerührt. <SEP> Dann:

   <SEP> wurde <SEP> das
<tb>  Aceton <SEP> von. <SEP> der <SEP> Reaktionslösung <SEP> unter <SEP> vermindertem
<tb>  Druck <SEP> entfernt. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wurde <SEP> durch <SEP> eine
<tb>  Säule <SEP> aus <SEP>  .Arnberlite <SEP> IR-120  <SEP> geleitet. <SEP> Das <SEP> Harz <SEP> wur  de <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen. <SEP> Der <SEP> Ausfluss <SEP> und <SEP> die
<tb>  Waschlösuno_ <SEP> wurden <SEP> vereint. <SEP> Das <SEP> Gemisch <SEP> wurde
<tb>  sodann:

   <SEP> unter <SEP> vermindertem <SEP> Druck <SEP> konzentriert, <SEP> wo  bei <SEP> sich <SEP> Glukuronoamidmonohydrat <SEP> abschiod. <SEP> Dieses
<tb>  wurde <SEP> .abfiltriert <SEP> und <SEP> umkristallisserit. <SEP> Die <SEP> Ausbeute
<tb>  betrug <SEP> 60 <SEP> g, <SEP> der <SEP> Smp. <SEP> 168  <SEP> C <SEP> (Zersetzung). <SEP> Der
<tb>  Mischschmelzpunkt <SEP> dieses <SEP> Produktes <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Pro  dukt <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> wies <SEP> keine <SEP> Depression <SEP> auf.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb>  .10 <SEP> g <SEP> Glukuronolakton <SEP> wurden <SEP> in: <SEP> 5:0 <SEP> cm,3 <SEP> Wasser
<tb>  gelöst. <SEP> Diese <SEP> Lösung <SEP> wurde <SEP> auf <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 5  <SEP> C <SEP> gekühlt.
<tb>  Während <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> gerührt <SEP> wurde, <SEP> wurden <SEP> 10 <SEP> cm3
<tb>  einer <SEP> 30 <SEP> 1/eigen <SEP> wässrigen <SEP> Metlhylaminlösung <SEP> tropfen  weise <SEP> zugesetzt. <SEP> Die <SEP> Lösung <SEP> wurde <SEP> sodann <SEP> während
<tb>  3 <SEP> Stunden <SEP> stehen <SEP> gelassen, <SEP> die <SEP> Reaktionslösung <SEP> :an  schliessend <SEP> :durch <SEP> je <SEP> 200 <SEP> cm3 <SEP> Anionen <SEP> "und <SEP> Kationen  austauschharz <SEP> ( Ambberlite <SEP> 1R-120  <SEP> und <SEP>  IRA-400 )       geleitet.

   Dann wurden diese     Harze    mit 1100     cm3    Was  ser gewaschen. Der     Ausfluss    .und die     Waschlösungen     wurden vereint. Die Lösung wurde ,sodann unter       4!0     C unter vermindertem     Druck        konzentriert    und  5,5 ,g rohes     N-methyl-a-D-glukuronaniid        ausgeschie-          den.    Dieses wurde     ;albfiltriert    und     aus:        8;

  0        o/oigem    Me  thanol     umkristallisiert,    wobei     nadelförmige    Kristalle  erhalten wurden. Der     Zersetzungspunkt    betrug     154-          155     C.

    
EMI0003.0021     
  
    [a]D=  <SEP> + <SEP> 72,3 <SEP> (3 <SEP> Minute: <SEP> nach <SEP> Auflösung)
<tb>  + <SEP> 36,3 <SEP> (3 <SEP> Stunden <SEP> nach; <SEP> Auflösung)
<tb>  <U>Analyse:</U>
<tb>  C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (o/o) <SEP> 40,58 <SEP> 6,32 <SEP> 6,76
<tb>  Gefunden <SEP> (o/o) <SEP> 40,79 <SEP> 6,35 <SEP> 6,87       <I>Beispiel 8</I>  ,10     ;g        Glukuronolakton    wurden     zu    30     cm3        Me-          thanol        :

  zugesetzt.        Diesem    Gemisch     wurden,    15     cm3     12     o/olge        wässrige        Äthylaminlösung    bei 15 bis 25  C       tropfenweise        zugesetzt.        Da=s        Glukuronolakton    wurde  in der Lösung aufgelöst.

   Die Lösung wurde während  2     Stunden    :bei Raumtemperatur     gerührt,    wobei 3 g  rohe     Kristalle    von     N-äthyl-u        D-glukuronamid        ausge-          schleden        wurden.    Die     Kristalle    wurden     filtriert,        ;

  mit          einem    Gemisch von Äthanol und, Äther     gewaschen     und aus 80     o/oigem        Äthanol        umkristallisiert.    Man  erhielt     nadelförmige        Kristalle.    Der     Zersetzungspunkt          betrus        14.6     C.

    
EMI0003.0060     
  
    <I>[a11)2 </I> <SEP> 54,3 <SEP> (3 <SEP> Minuten <SEP> nach <SEP> Auflösung)
<tb>  <U>-@</U> <SEP> + <SEP> 38,0 <SEP> (20 <SEP> Stunden <SEP> nach <SEP> Auflösung)
<tb>  <U>Analyse:</U>
<tb>  C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (o/.) <SEP> 43,43 <SEP> 6,84 <SEP> 6,33
<tb>  Gefunden <SEP> ()/o) <SEP> 43,67 <SEP> 6,79 <SEP> 6,29     
EMI0003.0061     
  
    <I>Beispiel <SEP> 9</I>
<tb>  10 <SEP> g <SEP> Glukuronolaktonwurden <SEP> in:

   <SEP> einem <SEP> Gemisch
<tb>  von <SEP> 60 <SEP> cm3 <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> 4.0 <SEP> cm? <SEP> Wasser <SEP> suspendiert.
<tb>  Unter <SEP> Rühren <SEP> wurde <SEP> :sodann <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur
<tb>  5 <SEP> cm' <SEP> Dimethylamin <SEP> tropfenweise <SEP> zugesetzt. <SEP> Nach
<tb>  6-stündigem <SEP> Rühren <SEP> wurde <SEP> .das <SEP> Aceton <SEP> unter <SEP> vermin
<tb>  dertem <SEP> Druck <SEP> abdestill! ,rt. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wurde
<tb>  durch. <SEP> je <SEP> 200 <SEP> cm' <SEP> Ionenaustauschharze <SEP>  .Amberlite
<tb>  IR-120  <SEP> und <SEP>  IR-45  <SEP> :geleitet. <SEP> Dann;

   <SEP> wurden <SEP> diese
<tb>  Harze <SEP> mit <SEP> <B>150</B> <SEP> cm-3 <SEP> Wasser <SEP> gewaschen. <SEP> Der <SEP> Ausfluss
<tb>  wunde <SEP> mit <SEP> den <SEP> Waschlösungen <SEP> vereinet <SEP> und <SEP> die <SEP> ver  einten <SEP> Lösungen <SEP> unter <SEP> 40  <SEP> C <SEP> :und <SEP> unter <SEP> vermindertem
<tb>  Druck <SEP> konzentriert, <SEP> wobei <SEP> 7,5 <SEP> g <SEP> rohes <SEP> N-dimethyl-a  D-.glukuronamid <SEP> ausgeschieden <SEP> wurden. <SEP> Der <SEP> Nieder  schlag <SEP> wurde <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> .aus <SEP> Methanol <SEP> umkristalli  siert, <SEP> wobei <SEP> nadelförmige <SEP> Kristalle <SEP> vom <SEP> Zersetzungs  punkt <SEP> 146  <SEP> C <SEP> erhalten <SEP> wurden.
<tb>  



  <U>Analyse:</U>     
EMI0003.0062     
  
    C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (o/o) <SEP> 43,43 <SEP> 6,84 <SEP> 6,33
<tb>  Gefunden <SEP> (o/o) <SEP> <I>43,52</I> <SEP> 6,71 <SEP> 6,30         <I>Beispiel 10</I>       10        ,g        Methylglukurontat        wunden        in        60        cm3        90        %-          igem        Butanol    gelöst.

       Dieser        Lösung        wurden        unter     Rühren 4     g        n-Butylamin        tropfenweise        zugesetzt.    Die  Lösung wurde     weiter    bei     20 C        :

  während    4 .Stunden       gerührt    und     eingab    3,7 g     N-n-abutyl-a-D-4ukuronamid.     Der Niederschlag wurde     abfiltriert    und     mit    kaltem       Äthanol        gewaschen.    Man     erhielt        nadelförmige    Kri  stalle vom     Zers,etzun,asnunkt        15i0     C.

    
EMI0004.0034     
  
    [a]D20 <SEP> + <SEP> 49,25 <SEP> (3 <SEP> Minuten <SEP> nach <SEP> Auflösung)
<tb>  + <SEP> 37,25 <SEP> (3 <SEP> Stunden <SEP> nach <SEP> Auflösung)
<tb>  <U>Analyse:</U>
<tb>  C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (0/a) <SEP> 48,18 <SEP> 7,68 <SEP> 5,62
<tb>  Gefunden <SEP> (0/0<B>)</B> <SEP> 48,20 <SEP> 7,70 <SEP> 5,59            Beispiel   <I>11</I>  <B>10</B> g     Glukuronolakton        wurden        in    50     cm@    5,0     0/0-          igem        Methanol        gelöst.    16     g        Ste;

  arylamin    wurden unter       Rühren        tropfenweise    zur     Lösung        zugesetzt.    Nach  4stündiger Reaktion     wurde,die        Reaktionslösung    durch  je     2010        cn3        Ionenaustauschharz         Amb;

  erlite        IR-120      und      IRA-400         geleitet.        Dann        wurden        diese    Harze  mit 120     cm3    Wasser     gewaschen.    Der     Ausfluss    und       die    Waschlösungen     wurden        vereint        und    unter     ver-          mindertem    Druck     konzentriert,    wobei 4,5 g rohes  N-     stearyl-a        D;

  glukuronamid        ausgeschieden        wurden.     Der     Niederschlag    wurde     abfiltriert    und aus einem Ge  misch von     Dioxan    und     Wasser        umkristallisiert.    Der       Zersetzungspunkt    :betrug 153     bis    154  C.

    
EMI0004.0083     
  
    fa7D2a <SEP> + <SEP> 23
<tb>  Analyse:
<tb>  C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (%) <SEP> 64,6-8 <SEP> 10,63 <SEP> 3,14
<tb>  Gefunden <SEP> (%) <SEP> 64,82 <SEP> 10,49 <SEP> 3,20     
EMI0004.0084     
  
    Auf <SEP> dieselbe <SEP> Weise <SEP> kann <SEP> N-decyl <SEP> a <SEP> D-glukuron  ,amid <SEP> (Zersetzungspunkt <SEP> 145-148' <SEP> C) <SEP> ,erhalten <SEP> wer  den.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Glukuronamid oder INT-substituierten Gdukuronamiden, gekennzeich- net durch die Umsetzung von Gluknronolakton oder eines Glukuronsäureesters in Gegenwart von Wasser mit Ammoniak oder Aminen ,

   der Formel EMI0004.0101 R <tb> R' 1n welcher R und R' Wasserstoff oder A & ylreste be deuten. UNTERANSPRÜCHE ,l. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch .ge- .kenn,zeichnet, dass die Reaktion in;

   Gegenwart von Wasser allein. oder eine: mit Wasser beliebig misch baren Lösungsmittel durchgeführt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ,ge- kennzeichnet, :

   dass man ein beliebig mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet, in welchem G1ukuronamid oder N,substituierte Gdukuronamide kaum oder gar nicht löslich sind.

   ,3. Verfahren nach Patentanspruch, zur Herstel lung von, Glukuronamid, dadurch :gekennzeichnet, dass die Konzentration einer wässrigen, Lösung eines Lösungsmittels, das beliebig ;

   mit Wasser mischbar ist, 50, bis 70, % betrige 4. Verfahren nach Patentanspruch, zur Herstel lung von N-substituierten Glukuronamden, dadurch gzkennceichnet, dass die Konzentration einer, wässri- gen Lösung eines ,

   beliebig Reit Wasser mischbaren Lösungsmittels 70 bis 80 % beträgt. 5,. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet.

   dass, eine wässrige Lösung eines be- lie"big mit Wasser mischbaren Lösungsmittels ver wendet wird und die Reaktionstemperatur unter<B>25'</B> C liegt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch, idadurch ge- kennzeichnet, dass Wasser allein als Reaktionslö- sungsmittel verwendet .wird und die Temperatur unter 10 C beträgt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass ein: Ionenaustauschh :

   ara zur Gewin nung des Reaktionsproduktes verwendet wird.