CH408933A

CH408933A - Process for the preparation of pyrimidine derivatives

Info

Publication number: CH408933A
Application number: CH631961A
Authority: CH
Inventors: Wilhelm Jun Dr Kraus
Original assignee: Wilhelm Jun Dr Kraus
Priority date: 1965-05-20
Filing date: 1965-05-20
Publication date: 1966-03-15

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten
Der Zweck des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Herstellung von neuen Pyrimidinverbmdungen.



   In der Literatur wird das Kondensationsprodukt von   Dicy, andilamid    mit Acetylaceton beschrieben.



  Dabei wird folgendes substituiertes   Pyrimidin erhal-    ten :
EMI1.1     

Es ist bekannt, dass die Cyangruppe in dem eben beschriebenen heterocyclischen   Kondensationspro-    dukt besonders reaktiv ist. So erhält man z. B. in bekannter Weise aus der Verbindung A und p-Chloranilin in saurem Milieu folgendes substituiertes Pyrimidin :

  
EMI1.2     

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass gegebenenfalls im Benzolring weiter   substituierte Aminobenzoesäuren bzw. deren       Säureadditionsprodukte oder funktionelle Derivate    von solchen   Aminobenzoesäuren    bzw. deren SÏureadditionsprodukte derart mit Pyrimidinen, Pyrimidonen oder   Pyrimidindionen,    welche eine-NHCN Gruppe enthalten, umgesetzt werden, da¯ die   po-    mÏre oder sekundäre Aminogruppe von solchen   Aminobenzoesauren bzw. deren Saureadditionspro-    dukten oder von funktionellen Derivaten von solchen AminobenzoesÏuren bzw. deren SÏureadditionsprodukten mit der -NHCN-Gruppe der Pyrimidine, Pyrimidone bzw. der Pyrimidindione reagiert.



   Man kann das   erfindjungsgemässeVeriahren    z. B. so durchführen, dass man die Reaktionen in Wasser oder organischen Lösungsmitteln unter Zusatz von Säuren organischer oder anorganischer Natur bei höheren Temperaturen durchführt, man kann die Reaktionen aber auch ohne Anwendung von Lö  sungsmitteln    durchführen, z.   B.    im Schmelzfluss bei höheren Temperaturen unter Zusatz von schwer oder nichtflüchtigen Säuren organischer oder   anorga-    nischer Natur. Die in saurem Milieu erfindungsgemäss erhältlichen Reaktionsprodukte können anschliessend mit säurebindenden Mitteln in ihre freien Basen   über-    geführt werden.



   Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man als substituierte Aminobenzoesäure z. B. das bekannte und   wirkungsvolle Tuberkulostati-    kum PAS zur Reaktion bringen. Ferner können erfindungsgemäss z. B. folgende Verbindungen als Reaktionspar, tner eingesetzt werden :
Ester der   4-Amino-2-oxy-benzoesäure,    z. B. der
Athylester, Isopropylester, sec. Butylester, beta-ChlorÏthylester, beta-N-Piperidino  äthylester, beta-DiÏthylaminoÏthylester,
Ester von Aminobenzoesäuren, z. B. die   Methyl-       oder Athylester    von Anthranilsäure,    4-Chloranthranilsäure,    5-ChloranthranilsÏure,   
6-Chlor-3-amino-benzoesäure,
6-Nitro-3-amino-benzoesäure,    die Ester von   p-Aminobenzoesäuren,    z.

   B. der   Athylester,    Propylester, Isobutylester,
Diäthylaminoäthylester,
Dimethylaminomethylbutykster, ferner   4-Amino-2-oxy-benzoesäure,    o-AminobenzoesÏure oder deren Substitutions produkte, m-Aminobenzoesäure oder deren Substitutions produkte, p-Aminobenzoesäure oder deren Substitutions   pr, oduk, te,    5-AminosalicylsÏure oder deren Substitutions produkte, 3-Aminosalicylsäu. re oder deren Substitutions produkte, ferner : AminothiosalicylsÏuren, z. B.



   4-AminothiosalicylsÏure oder deren    Substitutionsprodukte    oder deren funktionelle
Derivate,
EMI2.1     
 
EMI3.1     

Die im Beispiel durchgeführte Reaktion der Verbindung PAS mit dem Pyrimidin A d rfte wie folgt verlaufe. n :
EMI3.2     

Unter Annahme obiger Struktur wÏre das eben beschriebene Reaktionsprodukt als einN-Pyrimidinyl  N'-salicylyl-guanidin-hydirochlorid    anzusprechen.



   Bedingung für die Durchführbarkeit des erfin  dungsgemässen Verfahrens    ist natürlich, dass die Reaktionspartner   sterisch    nicht gehindert sind. Man kann das erfindungsgemässe Verfahren auch unter Anwendung von Druck durchführen. Die erfindungsgemäss erhÏltlichen Reaktionsprodukte k¯nnen nachträ. glich auf chemischem Wege verändert werden.



  So kann man z. B. die erhaltenen Reaktionsprodukte mit geeigneten chemischen Methoden in   substituiez ; te    Harnstoffe überführen, das, heisst die in Durchiührung des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltene   Grup-    pierung
EMI3.3     
 in die   Gruppierung-NH-CO-NH-überführen.    Derartige Verbindungen mit der Gruppierung  -NH-CO-NHkönnen pharmakologischen, gegebenenfalls aber auch klinischen   Versuchs-und    Verwendungszwecken zugeführt werden.



   Beispiele f r   Pyrimidine, Pyrimidone    und Pyri  midindione    als   Ausgangsprodukte beim erfindungs-    gemässen Verfahren sind :
EMI3.4     
 DRP Nr. 158 591, durch Kondensation von Dicyandiamid mit   Malonester    erhältlich.
EMI3.5     




  DRP Nr. 158591, durch Kondensation von Dicyandiamid mit Acetessigester erhÏltlich. 
EMI4.1     




  DRP Nr.   158 591,    durch Reaktion von Dicyandiamid mit   Cyanessigester    erhältlich.
EMI4.2     




  DRP   Nrn.    175 588, 175 589, durch Reaktion von Dicyandiamid mit   Malonitril    oder dialkylierten Malonitrilen erhÏltlich.



   Es sei in diesem engeren Zusammenhang auf die Tatsache hingewiesen, dass ganz bestimmte Reak   tionsprodukte    von organischen Verbindungen, welche    reaktionsfähige NH2-und NH-Gruppen enthalten,    mit organischen Verbindungen, unter anderen auch Pyrimidinverbindungen, welche reaktionsfähige   Cyangruppen    enthalten, in jüngerer Zeit als   brauch-    bare, wertvolle und potente Heilmittel, zum Beispiel   als Malaria-Heilmittel,    erkannt wurden.

   Es sei ferner auf die Tatsache hingewiesen, dass ganz bestimmte Reaktionsprodukte von organischen Verbindungen, welche   reaktionsfähige NH2-und NH-Gruppen ent-    halten, mit organischen Verbindungen, welche reak  tionsfähige      Cyangruppen    enthalten, die Fähigkeit besitzen, den   Blutzucker-Spiegel    von Menschen und Tieren mehr oder weniger stark zu senken.



   Die erfindungsgemäss   erhältlichen Pyrimidin-    Derivate können pharmakologischen, gegebenenfalls auch klinischen Versuchs-und Verwendungszwecken zugeführt werden.



   In dem Beispiel bedeuten die Teile, sofern nichts anderes angegeben ist, Gewichtsteile.   Die Ge-      wichtsteile    verhalten sich zu den Volumteilen wie Gramm zu   Kubikcentimeter.   



   Beispiel
Herstellung des Kondensationsproduktes von Dicyandiamid mit Acetylaceton (Abkürzung KP) :
Man löst   I    Teil   Na-Hydroxyd in    500 Volumteilen Wasser, setzt zu dieser Lösung 50 Teile Di  cyandiamid    und 82, 5 Teile Acetylaceton zu und erwärmt unter Rückfluss. Man hält die   Reaktions-    lösung etwa 10 Stunden oder länger unter Rückfluss und dampft die Lösung auf ein kleines Volumen (etwa 80 Volumteile) ein. Das   Kondensationspro-    dukt fällt beim Erkalten der konzentrierten Lösung als Kristallbrei aus.    a)    50   Volumteile    Wasser werden mit 5 Volum  teilen Salzsäure konz. versetzt.

   Anschliessend    bringt man in   diese salzsaure Lösung    5 Teile KP   (Rohpro-    dukt) und 5, 2 Teile PAS und erwärmt unter Rückfluss.



  Dabei gehen die Reaktionspartner nach kurzer Zeit in Lösung, kurz darauf fällt ein weisser kristalliner Niederschlag aus. Man hält etwa 1 Stunde oder länger unter R okflu¯, 1Ï¯t erkalten und filtriert.



  Ausbeute Rohprodukt 2, 1 Teile, sehr schwer l¯slich Alkohol und Eisessig, kristallisiert aus Eisessig.



  Smp. Rohprodukt   250-255 C.       b)    Man bringt das   salzsaure    Filtrat von a) mit verdünnter Natronlauge auf ein pH von etwa 7-8. Dabei fällt ein weisser Niederschlag aus. Ausbeute Rohprodukt 1, 1 Teile, schlecht löslich Alkohol und Eisessig. Smp. Rohprodukt   11Q-120     C. Es dürfte sich dabei um die freie Base des Reaktions  produktes a)    handeln.



  



  Process for the preparation of pyrimidine derivatives
The purpose of the process according to the invention is the production of new pyrimidine compounds.



   The condensation product of dicy, andilamide with acetylacetone is described in the literature.



  The following substituted pyrimidine is obtained:
EMI1.1

It is known that the cyano group in the heterocyclic condensation product just described is particularly reactive. So you get z. B. in a known manner from the compound A and p-chloroaniline in an acidic medium the following substituted pyrimidine:

  
EMI1.2

The process according to the invention is characterized in that aminobenzoic acids or their acid addition products or functional derivatives of such aminobenzoic acids or their acid addition products which are optionally further substituted in the benzene ring are reacted with pyrimidines, pyrimidones or pyrimidinediones which contain an -NHCN group, so that the po - MÏre or secondary amino groups of such aminobenzoic acids or their acid addition products or of functional derivatives of such aminobenzoic acids or their acid addition products reacts with the -NHCN group of the pyrimidines, pyrimidones or the pyrimidinediones.



   One can use the inventive method e.g. B. carry out so that the reactions are carried out in water or organic solvents with the addition of acids of organic or inorganic nature at higher temperatures, but you can also carry out the reactions without the use of solvents, such. B. in the melt flow at higher temperatures with the addition of low or non-volatile acids of organic or inorganic nature. The reaction products obtainable according to the invention in an acidic medium can then be converted into their free bases using acid-binding agents.



   When carrying out the process according to the invention, substituted aminobenzoic acid such. For example, the well-known and effective tuberculostati- cal drug PAS reacts. Furthermore, according to the invention, for. B. the following compounds can be used as reaction partners:
Esters of 4-amino-2-oxy-benzoic acid, e.g. B. the
Ethyl ester, isopropyl ester, sec.Butyl ester, beta-chloroethyl ester, beta-N-piperidino ethyl ester, beta-diethylamino ethyl ester,
Esters of aminobenzoic acids, e.g. B. the methyl or ethyl esters of anthranilic acid, 4-chloranthranilic acid, 5-chloranthranilic acid,
6-chloro-3-aminobenzoic acid,
6-nitro-3-aminobenzoic acid, the esters of p-aminobenzoic acids, e.g.

   B. the ethyl ester, propyl ester, isobutyl ester,
Diethylaminoethyl ester,
Dimethylaminomethylbutykster, also 4-amino-2-oxy-benzoic acid, o-aminobenzoic acid or its substitution products, m-aminobenzoic acid or its substitution products, p-aminobenzoic acid or its substitution pr, oduk, te, 5-aminosalicylic acid or its substitution, 3 - Amino salicylic acid. re or their substitution products, also: AminothiosalicylsÏuren, z. B.



   4-aminothiosalicylic acid or its substitution products or their functional ones
Derivatives,
EMI2.1
 
EMI3.1

The reaction of the compound PAS with the pyrimidine A d carried out in the example should proceed as follows. n:
EMI3.2

Assuming the above structure, the reaction product just described would be described as an N-pyrimidinyl N'-salicylyl-guanidine hydirochloride.



   The condition for the feasibility of the method according to the invention is of course that the reactants are not sterically hindered. The process according to the invention can also be carried out using pressure. The reaction products obtainable according to the invention can subsequently. could be changed chemically.



  So you can z. B. the reaction products obtained with suitable chemical methods in substitution; Transferring the ureas, that is, the grouping obtained in carrying out the process according to the invention
EMI3.3
 convert into the group-NH-CO-NH-. Such compounds with the grouping -NH-CO-NH can be used for pharmacological purposes and, if appropriate, also for clinical experimental purposes.



   Examples of pyrimidines, pyrimidones and pyrimidinediones as starting products in the process according to the invention are:
EMI3.4
 DRP No. 158 591, obtainable by condensation of dicyandiamide with malonic ester.
EMI3.5




  DRP No. 158591, obtainable by condensation of dicyandiamide with acetoacetic ester.
EMI4.1




  DRP No. 158 591, obtainable by reacting dicyandiamide with cyanoacetic ester.
EMI4.2




  DRP nos. 175 588, 175 589, obtainable by reacting dicyandiamide with malonitrile or dialkylated malonitriles.



   It should be pointed out in this closer context that very specific reaction products of organic compounds which contain reactive NH2 and NH groups with organic compounds, including pyrimidine compounds which contain reactive cyano groups, have recently been considered useful. Bare, valuable, and potent remedies, for example as malaria remedies, have been recognized.

   It should also be pointed out that very specific reaction products of organic compounds which contain reactive NH2 and NH groups with organic compounds which contain reactive cyano groups have the ability to reduce the blood sugar level of humans and animals to lower it more or less.



   The pyrimidine derivatives obtainable according to the invention can be used for pharmacological and, if appropriate, also clinical test purposes.



   In the example, the parts are parts by weight unless otherwise specified. The parts by weight are related to the parts by volume as grams to cubic centimeters.



   example
Preparation of the condensation product of dicyandiamide with acetylacetone (abbreviation KP):
I part of sodium hydroxide is dissolved in 500 parts by volume of water, 50 parts of dicyandiamide and 82.5 parts of acetylacetone are added to this solution and the mixture is heated under reflux. The reaction solution is refluxed for about 10 hours or longer and the solution is evaporated to a small volume (about 80 parts by volume). The condensation product precipitates out as a crystal slurry when the concentrated solution cools. a) 50 parts by volume of water are concentrated with 5 parts by volume of hydrochloric acid. offset.

   Subsequently, 5 parts of KP (crude product) and 5, 2 parts of PAS are brought into this hydrochloric acid solution and heated under reflux.



  The reactants go into solution after a short time, shortly afterwards a white crystalline precipitate separates out. It is kept under R okflū for about 1 hour or longer, 1Ï¯t cool and filtered.



  Yield of crude product 2.1 parts, very poorly soluble alcohol and glacial acetic acid, crystallized from glacial acetic acid.



  M.p. crude product 250-255 C. b) The hydrochloric acid filtrate from a) is brought to a pH of about 7-8 with dilute sodium hydroxide solution. A white precipitate separates out. Yield of crude product 1, 1 part, poorly soluble alcohol and glacial acetic acid. M.p. crude product 11Q-120 C. It should be the free base of reaction product a).

Claims

'PATENT CLAIM Process for the preparation of pyrimidine derivatives, characterized in that optionally further substituted aminobenzoic acids or their acid addition products or functional derivatives of such aminobenzoic acids or their acid addition products in the benzene ring with 'pyrimidines, pyrimidones or pyrimidinediones which have an -NHCN- Contain group, are implemented that the primary or secondary amino group of such aminobenzaic acids or their acid addition products or of functional derivatives of such aminobenzoic acids or their acid addition products with the -NHCN group of pyrimidines, pyrimidones or

Pyrimidinedione reacts.

SUBSTANTIAL 1. The method according to claim, characterized in that the reaction in an acidic medium, for. B. is carried out together with an acid of inorganic or organic nature in the presence of an inert solvent at higher temperatures.

2. The method according to claim, characterized in that dā as further substituted aminobenzoic acids in the benzene ring or their functional derivatives aminosalicylic acids, z. B. p-aminosalicylic acid or functional derivatives of aminosalicylic acids, e.g. B. esters of aminosalicylic acids such as esters of p-aminosalicylic acid can be used.

3. The method according to claim, characterized in that their esters are used as functional derivatives of ge optionally further substituted aminobenzoic acids in the benzene ring, z. B. those esters with a local anesthetic effect.

4. The method according to claim, characterized in that amino benzoic acids optionally substituted on the N atom of the amide group are used as functional derivatives of optionally further substituted aminobenzoic acids in the benzene ring, z. B. solclic with local anesthetic effect.

5. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that the reaction products obtained are converted into their free bases with acid-binding agents.