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CH407160A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acétanilide - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acétanilide

Info

Publication number
CH407160A
CH407160A CH1236564A CH1236564A CH407160A CH 407160 A CH407160 A CH 407160A CH 1236564 A CH1236564 A CH 1236564A CH 1236564 A CH1236564 A CH 1236564A CH 407160 A CH407160 A CH 407160A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
treatment
group
radical
carried out
compound
Prior art date
Application number
CH1236564A
Other languages
English (en)
Inventor
Oxley Peter
William Bristow Norman
Rosindale Housley John
Woolfe Gerald
Charles Wilmshurst Eric
Fraser James
Harrison Williams Georg Alfred
Original Assignee
Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Pure Drug Co Ltd filed Critical Boots Pure Drug Co Ltd
Publication of CH407160A publication Critical patent/CH407160A/fr

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Description


  
 



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de   l'acétanilide   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acétanilide d'usage thérapeutique, répondant à la formule:
EMI1.1     
 dans laquelle R' représente un radical alcoyle d'au moins 4 atomes de carbone, alcényle d'au moins 4 atomes de carbone, aryle (à l'exception du radical phényle non substitué), aralcoyle, aralcényle, alcoxyalcoyle, un radical cycloaliphatique, aryloxyalcoyle, aryloxyalcényle, aryloxyaryle, un radical hétérocyclique, hétérocycloalcoyle, hétérocycloalcényle, ou le   radical - R2COOR3    dans lequel R2 est un reste alcoylène, arylène, cycloalcoylène, arylène-dioxydialcoyle, ou un noyau hétérocyclique divalent et R3 est le radical   4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle,

      le radical   R' pouvant    porter un ou plusieurs substituants halo, nitro, amino,   acylamino,    acyle et méthane sulfonyle.



   Les composés répondant à la formule ci-dessus se sont montrés doués de propriétés intéressantes en tant qu'amibicides.



   Le procédé selon l'invention consiste à protéger le groupe amino du p-aminophénol en transformant ce dernier en un composé de formule:
EMI1.2     
 dans laquelle le   groupe - N    = Y représente: (a) le   groupe-NHR4    dans lequel R4 est un radical
 formyle ou acétyle ou (b) le groupe - N =   CHR    dans lequel R5 représente
 un radical phényle ou phényle substitué, puis à estérifier ledit composé pour former un composé de formule:
EMI1.3     
 dans laquelle R' et le   groupe - N    = Y sont tels que définis ci-dessus, puis à méthyler et à hydrolyser sélectivement pour former un composé de formule:
EMI1.4     
 dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus, et puis à dichloracétyler. Ce procédé de préparation est schématisé à la fig. 1.



   Figure I
 Le   symbole - Ph - représente    le radical phény  mène :   
EMI1.5     

 Le symbole R4 représente le radical formyle ou acétyle. Le symbole R5 représente un radical phényle ou phényle substitué.  
EMI2.1     


<tb>  <SEP> p-ami770-phénol
<tb>  <SEP> Ho-Ph <SEP> = <SEP> NH2
<tb>  <SEP> 1 <SEP> Protéger <SEP> Protéger <SEP> 1
<tb>  <SEP> HO-Ph-NHR4 <SEP> HO-Ph-N <SEP> = <SEP> CHR5
<tb>  <SEP> estérifier <SEP> Estérifier <SEP> |
<tb>  <SEP> R'CO. <SEP> O-Ph-NHR4 <SEP> R'CO. <SEP> O-Ph-N <SEP> = <SEP> CHR
<tb>  <SEP> Méthyler <SEP> Méthyler <SEP> l
<tb>  <SEP> R'CO. <SEP> O-Ph-NCH., <SEP> R4 <SEP> R'CO <SEP> . <SEP> O-Ph <SEP> . <SEP> N+ <SEP> = <SEP> CHR5 <SEP> X
<tb> Hydrolyser <SEP> sélectivement <SEP> CH:

   <SEP> Hydrolyser <SEP> sélectivement
<tb>  <SEP> R'CO <SEP> .O-Ph-NCH3H <SEP> [X <SEP> représente <SEP> par <SEP> exemple
<tb>  <SEP> un <SEP> atome <SEP> d'halogènej
<tb>  <SEP> Dichioroacétyler
<tb>  <SEP> R'CO. <SEP> .0 <SEP> - <SEP> Ph <SEP> - <SEP> NCH3CooeCl2
<tb> 
Ester du   dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide.   



   L'activité   amibicide    des composés de formule générale I ci-dessus a été démontrée sur les animaux de la façon suivante: la technique est en substance celle décrite par Jones (Annals of Tropical Medicine and Parasitology, 1946, 40, 130). Elle consiste à inoculer des trophozoïdes de E. hystolytica dans le caecum de rats récemment sevrés. Dès le jour suivant l'inoculation, on administre par tube stomacal cinq doses quotidiennes du médicament essayé à chaque individu d'un groupe de rats et on sacrifie les animaux un jour après la dose finale. On examine le caecum de chaque rat microscopiquement et macroscopiquement et on évalue le degré d'infection des rats selon une échelle arbitraire. Le degré moyen d'infection (  D.M.I.  ) est alors calculé pour chaque groupe.

   On considère un composé comme présentant une activité amibicide prometteuse lorsque le   D.M.I.   du groupe traité est inférieur à la moitié de celui d'un groupe témoin non traité. Avec des médicaments à haute activité, les rats sont complètement débarrassés des amibes et le     D.M.I.      est nul. Les tests initiaux d'orientation ont montré que le groupe préféré de composés comprend les esters du 4-hydroxy-dichloroacét-N-méthylanilide avec des acides carboxyliques contenant un noyau hétérocyclique ou un groupe aryloxy, par exemple le fu  roate de 4-hydroxy-dichloro ;    une comparaison directe a montré que ce dernier est approximativement quatre fois plus actif que le 4-hydroxy-dichloroacét-N-méthylanilide et deux fois plus actif que le 4-benzoyloxy-N-méthyl-dichloroacétanilide.



   Du point de vue clinique, l'amibiase existe tant sous la forme aiguë que sous la forme chronique, et seule la forme chronique a été combattue par le 4  hydroxy-dichloroacét-N-méthylanilide    et les esters décrits dans les brevets britanniques 767148 et 794762. On a découvert maintenant que le membre du groupe préféré de composés de formule générale I ci-dessus qui a été choisi pour les essais cliniques, soit le 2-furoate de 4-hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide, présente non seulement une activité accrue contre l'amibiase chronique, mais se montre également actif contre la forme aiguë de la maladie, qui peut être complètement guérie par administration de furoate de   4-hydroxy-dichloracét-N-méthylanilide    à la dose de 20 mg/kgljour pendant 10 jours.

   La dose totale peut varier à partir de 15 mglkg/jour, et est de préférence de 20-40 mg/kg/jour. Cette dose peut être présentée sous forme d'unités pouvant contenir de 100 à 1000 mg de produit actif, les unités étant administrées de préférence en doses divisées tout le long du jour, par exemple en trois ou quatre fois par jour.



   Exemple 1
 On chauffe un mélange de 109 g de p-aminophénol et de 200 ml d'acide formique à 95   O/o    sous léger reflux pendant une heure, puis on évapore sous vide au bain-marie jusqu'à ce que le résidu commence à cristalliser. On ajoute   250ml    d'eau et on continue la distillation. On recueille le résidu foncé par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche dans une étuve à vapeur, obtenant ainsi du p-formamidophénol, p.f.



  138-1390 C.  



   On agite une solution de 27,4 g de p-formamidophénol dans de la pyridine sèche en la refroidissant à 200 C. On ajoute goutte à goutte 28,7 g de chlorure de 2-furoyle à 200 C, puis on ajoute   200ml    d'eau.



  Une huile se sépare, et cette huile cristallise après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique concentré.



  On recueille le produit brut par filtration et on le recristallise dans de l'éthanol à 75   o/o,    obtenant ainsi du 2-furoate de p-formamidophényle, p.f. 1371380C.



   Trouvé:   C 62,3 ;      H 3,8 ;      N 6, 3.    Calculé pour   C,H,NO,:      C62,3    ;   H 3, 9    ;   N 6, 1      O/o.   



   On dissout   23,1 g    de 2-furoate de   2-formamido-    phényle dans   250ml    d'acétone et on chauffe la solution à reflux avec du carbonate de potassium sec.



  On ajoute 14,2 g d'iodure de méthyle, on continue à chauffer à reflux sous agitation et on ajoute à nouveau   14, 2 g    d'iodure de méthyle. On continue à chauffer à reflux sous agitation pendant un total de 5 heures, on filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat sous vide au bain-marie. On cristallise le résidu dans du méthanol aqueux à   50 O/o,    obtenant ainsi le 2-furoate de 4-(formo-N-méthylamido)phényle, p.f.   118-1190    C.



   Trouvé:   C63,4;      H4,6;      N5,8.    Calculé pour   C131111NO4:    C 63,7 ; H 4,5 ; N 5,7   O/o.   



   On chauffe à reflux 9,8 g de furoate de 4-(formo  N-méthylamido)phényle    dissous dans   40 lui    d'acétone chaude pendant 1 heure après addition de 4,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On recueille les aiguilles incolores par filtration et on les recristallise dans de l'eau, obtenant ainsi le chlorhydrate de 2furoate de 4-méthylaminophényle, p.f.   228-2290 C.   



   A une solution de 8 g de ce chlorhydrate dans 400 ml d'eau, on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium, ce qui provoque la cristallisation de la base libre. On recueille les cristaux incolores par filtration et on les sèche sous vide, obtenant ainsi le 2-furoate de 4méthylaminophényle, p.f.   91-920 C.   



   Trouvé: C   66,0;    H   5,2;    N 6,8. Calculé pour   C12H11NO3:    C   66,4;    H   5,1;    N 6,5   o/o.   



   On agite une solution de 4,34 g de 2-furoate de 4-méthylaminophényle dans   50ml    de benzène avec une solution de 10 g d'acétate de sodium dans 50 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte 4 g de chlorure de   dichloroacétyle    en l'espace de   10 mon.    On agite le mélange pendant encore   10 mn,    on sépare la couche benzénique, on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. On cristallise le résidu dans du méthanol, obtenant ainsi le 2-furoate de 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle, p.f.   114-115"C,    non abaissé par mélange avec la matière authentique.



   Exemple 2
 2-furoate de 4-benzylidèneaminophényle
 On ajoute peu à peu 16,2 g de chlorure de 2furoyle à une solution agitée de 23,3 g de 4-benzylidèneamino-phénol dans 75 ml de pyridine, en entourant le récipient de glace pour maintenir la température au-dessous de 150. Ensuite, on agite la solution à la température ordinaire pendant   1/2    heure, puis on la verse dans   500 lui    d'eau glacée. On recueille l'ester précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise deux fois dans de l'alcool éthylique à 95   O/o,    obtenant ainsi un solide cristallin fondant à   108-1090.   



   Trouvé: C 74,3 ; H 4,35 ; N 5,2. Calculé pour   C18H13NO3:    C   74,2;    H 4,5 ; N 4,8   O/o.   



   2-furoate de 4-méthylaminophényle
 On chauffe 10 g du composé ci-dessus pendant 4 heures au bain-marie avec 3,5 ml de sulfate de diméthyle. On ajoute 50 ml d'eau au mélange refroidi, puis on l'extrait au chloroforme (3 X 30ml). On alcalinise la solution aqueuse avec un excès de   Na2CO3    aqueux, puis on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise deux fois dans de l'éthanol à   95 0/o,    obtenant ainsi un solide cristallin de p.f.   88-890,    non abaissé par mélange avec un échantillon   (p.f.      89-900)    préparé par l'autre voie.



  2-furoate de 4-dichloroacét-N-méthylamidophényle
 On ajoute 8 ml de triéthylamine à une suspension refroidie dans de la glace de 5,07 g du composé cidessus dans 15 ml de pyridine contenant 4,5 g de cyanhydrine de chloral. On laisse reposer le mélange pendant   1/2    heure à 200, puis on ajoute 200 ml d'eau.



  On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau, avec du   HCl N    et à l'eau, puis on le recristallise dans de l'éthanol à 95    /0,    obtenant ainsi le 2furoate de   4-dichloroacét-N-méthylaluido-phényle,    p f.



     112-113,50,    non abaissé par mélange avec un échantillon authentique.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un composé de formule: EMI3.1 dans laquelle R' représente un radical alcoyle d'au moins 4 atomes de carbone, alcényle d'au moins 4 atomes de carbone, aryle à l'exception du radical phényle non substitué, aralcoyle, aralcényle, alcoxyalcoyle, un radical cycloaliphatique, aryloxyalcoyle, aryloxyalcényle, aryloxyaryle, un radical hétérocyclique, hétérocycloalcoyle, hétérocycloalcényle, ou le radical - R2COOR3 dans lequel R2 est un reste alcoylène, arylène, cycloalcoylène, arylène-dioxydialcoyle, ou un noyau hétérocyclique divalent et R3 est le ra dical 4-(dichloroacét-N-méthylamido)phényle,
    le radical R' pouvant porter un ou plusieurs substituants halo, nitro, amino, acylamino, acyle et méthanesulfonyle, caractérisé en ce que l'on part du p-aminophénol à groupe amino protégé de formule: EMI3.2 dans laquelle le groupe - N = Y représente: (a) le groupe-NHR4 dans lequel R4 est un radical formyle ou acétyle ou (b) le groupe - N = CHR5 dans lequel R5 repré sente un radical phényle ou phényle substitué, en ce que l'on estérifie ce composé pour former un composé de formule: EMI4.1 en ce que l'on méthyle ledit composé et en ce que l'on hydrolyse sélectivement le produit méthylé pour former un composé de formule:
    EMI4.2 et en ce que l'on dichloracétyle ledit composé.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on méthyle un composé de formule générale: EMI4.3 dans laquelle le groupe - N = Y représente le groupe-NHR4 dans lequel R4 est un groupe formyle ou acétyle et R' est tel que défini à la revendication, par traitement avec un agent de méthylation en présence d'un alcali.
    2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue le traitement au moyen d'iodure de méthyle en présence d'hydroxyde de potassium.
    3. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue le traitement au moyen de sulfate de diméthyle en présence de carbonate de potassium.
    4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on méthyle un composé de formule générale: EMI4.4 dans laquelle le groupe - N = Y représente le groupe -N = CHR5, R' est tel que défini à la revendication 1, R5 représentant un radical phényle ou un radical phényle substitué, par traitement avec un agent de méthylation.
    5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce que l'agent de méthylation est le sulfate de diméthyle.
    6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la dichloracétylation par traitement avec de la cyanhydrine de chloral en présence d'un agent de fixation d'acide.
    7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la dichloracétylation par traitement avec du chlorure de dichloracétyle.
    8. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que l'on effectue le traitement en présence d'un agent de fixation d'acide.
    9. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la dichloracétylation par traitement avec de l'anhydride dichloracétique.
    10. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la dichloracétylation par traitement avec de la N,N-bis-dichloracétamide.
    11. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la dichloracétylation par traitement avec de l'acide dichloracétique et du trichlorure de phosphore.
    12. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la dichloracétylation par traitement avec du dichloracétonitrile en solution dans un alcool aliphatique inférieur.
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