Verfahren zur Herstellung von Sulfatsalzen von Erythromycin und Erythromycin B
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Sulfatsalzen von Erythromycinmonoestern. Die Ausgangsstoffe sind Monoester des Erythromycins oder Erythromycins B mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 8 C-Atomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man diesen Erythromycin-monoester oder Erythromycin-B-monoester oder eines ihrer Salze zusammen mit einer Säure der Formel HOSO3R, worin R einen aliphatischen Koblenwasser- stoffrest mit 8 bis 31 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder mit einem Salz einer solchen in Lösung bringt, das genannte aliphatische Sulfatsalz ausfällt und den Niederschlag gewinnt.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lassen sich meistens durch folgende Formel darstellen:
EMI1.1
in der X den Esterrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 8 C-Atomen und R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 31 Kohlenstoffatomen darstellt. Beim Erythromycin B ist die eine OH-Gruppe durch das in Klammern danebenstehende H ersetzt.
Beispiele für die in der vorstehenden Formel durch X dargestellten aliphatischen Carbonsäurereste sind die Acetyl-, die Methoxyacetyl-, die Monoäthyl succinyl-, die Monoäthylcarbonyl- und die Butyryl reste.
Beispiele für aliphatische Schwefelsäuren sind solche mit geraden und verzweigten Ketten sowie mit gesättigten und ungesättigten aliphatischen Kohlen wasserstoffresten, z. B. Octyl-, Lauryl-, Oleyl-, Tetra decyl-, Stearyl-, Eicosyl-, 2-Äthylhexyl-, Linoleyl und Tetradecenylreste. Viele Schwefelsäuren mit aliphatischem Rest sind bekannt und sind im allgemeinen in Form ihrer Salze im Handel erhältlich. Andere lassen sich durch die in Industrial and Engineering Chemistry 43, 2022 (1951) beschriebenen Verfahren leicht herstellen.
Die bevorzugten Sulfate sind geradkettige Alkylsulfate mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, denn diese Sulfate liefern geschmacklose Salze, die leicht kristallisierbar sind und physikalische Eigenschaften besitzen, die sie für die Herstellung von pharmazeutischen Stoffzasammensetzungen besonders geeignet machen.
Die neuen Salze sind weisse Feststoffe mit sehr geringer Löslichkeit in Wasser. Sie sind merklich löslich in 80 % Dem wässrigem Aceton, jedoch weniger löslich in absolutem Aceton. In verdünntem, z.B.
30% Dem wässrigem Aceton sind sie im wesentlichen unlöslich. Sie sind in Chloroform ziemlich löslich. In den niederen Alkoholen und Dioxan sind sie etwas löslich und lassen sich aus der Lösung in diesen Lösungsmitteln durch Zusatz von Wasser ausfällen.
Die neuen Sulfatsalze lassen sich durch eine Neutralisierungsreaktion herstellen, bei der man den Erythromycinester in Basenform mit der aliphatischen Schwefelsäure umsetzt, oder durch eine metathetische Reaktion, bei der man ein anionisches Salz des Erythromycinesters mit einem kationischen Salz der aliphatischen Schwefelsäure umsetzt. Die obengenannten Reaktionen werden in einem Lösungsmittel ausgeführt, das natürlich gegenüber den Reagenzien inert ist. Vorzugsweise verwendet man ein Lösungsmittel mit beträchtlichem Lösungsvermögen für die Reagenzien, jedoch nur geringem Lösungsvermögen für das Reaktionsprodukt, oder ein Lösungsmittel, das sich entsprechend verdünnen lässt, so dass es nur geringes Lösungsvermögen für das Reaktionsprodukt besitzt.
Da die aliphatischen Schwefelsäuren in ihren kationischen Walzformen leichter verfügbar sind, wird die metathetische Reaktion für die Herstellung der Erythromycinestersalze bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig so durchgeführt, dass man eine Lösung der Erythromycinverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, behandelt und der Lösung eine stöchiometrische Menge einer wässrigen oder wässrigen Acetonlösung der aliphatischen Schwefelsäure zusetzt. Nach dem Mischen der beiden Lösungen und, falls erforderlich, teilweiser Verdampfung oder Verdünnung der Lösung mit Wasser unter Herabsetzung der organischen Lösungsmittelkonzentration auf unterhalb etwa 30% wird das aliphatische Sulfatsalz des Erythromycinesters ausgefällt. Der Niederschlag wird auf geeignete Weise durch Filtrieren, Zentrifugieren und dergleichen gewonnen.
Ein dem beschriebenen Verfahren ähnliches Verfahren kann für die Herstellung des Sulfatsalzes durch eine metathetische Reaktion angewandt werden. In diesem Falle werden ein anionisches Salz des Erythromycinesters und ein kationisches Salz der aliphatischen Schwefelsäure verwendet.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass man eine Lösung eines kationischen Salzes des aliphatischen Sulfats einer Lösung des Erythromycinesters in Basenform zusetzt und entweder gleichzeitig mit oder nach der Zugabe des aliphatischen Sulfats dem Reaktionsgemisch eine stöchiometrische Menge einer starken Säure zusetzt, so dass das anionische Salz des Erythromycinesters entsteht und seine Reaktion mit dem kationischen Salz des aliphatischen Sulfats unter Herstellung des Erythromycinestersulfats alzes verursacht. Bei Verwendung einer schwachen Säure, z. B. Essigsäure, zur Herstellung des Erythromycinsalzes wird es im allgemeinen bevorzugt, etwas über ein Moläquivalent der Säure zuzusetzen.
Zur Durchführung der metathetischen Reaktion bevorzugt man kationische Sulfatsalze, die wasserlöslich sind. Es kann jedoch auch ein Sulfatsalz mit nur geringer Wasserlöslichkeit Verwendung finden, wenn das Erythromycinestersalz so ausgewählt wird, dass der anionische Teil des Salzes ein unlösliches Salz mit dem kationischen Teil des Sulfatsalzes bildet.
Dies ist z. B. dann der Fall, wenn das Silbersalz der aliphatischen Schwefelsäure und das Chlorhydrat des Erythromycinesters umgesetzt werden. Das entstehende unlösliche Silberchlorid wird von dem aliphatischen Sulfatsalz des Erythromycinesters abgetrennt, und letzterer wird gewonnen.
Mittels der oben beschriebenen Verfahren lässt sich eine grosse Anzahl verschiedener aliphatischer Sulfatsalze von Erythromycinestern herstellen wie z. B.:
Monoacetylerythromycin-octylsulfat, Monopropionylerythromycin-2-äthyl- hexylsulfat,
Monopropylsuccinylerythromycin-eicosylsulfat,
Monobutyrylerythromycin-dodecenylsulfat,
Monobutylmaleylerythromycin-nonylsulfat,
Monoäthylmaleylerythromycin-oleylsulfat,
Monopropylsuccinylerythromycincetylsullat,
Monopropionylerythromycinstearylsulfat,
Monoäthylcarbonylerythromycin-undecylsulfat,
Mono acetylerythromycin-myristylsulfat,
Monocrotonylerythromycin-stearylsulfat,
Monomethoxyacetylerythromycin-myristylsuifat,
Monoäthylglutarylerythromycin-laurylsulfat,
Monopropargylcarbonylerythromycin-laurylsulfat und Monopropionylerythromycin-melissylsulfat.
Die durch die vorliegende Erfindung gelieferten neuartigen Verbindungen besitzen vom therapeutischen Standpunkt aus verschiedene Vorteile gegen über den verschiedenen veresterten Erythromycinderivaten, die bisher für die therapeutische Behandlung von bakteriellen Infektionen vorgeschlagen oder verwendet wurden. Zum Beispiel sind die neuartigen Verbindungen unter sauren Bedingungen überraschend beständig. So können die neuen Estersalze der vorliegenden Erfindung der Einwirkung von saurer Lösung mit einem pH-Wert von etwa 2 mehrere Stunden ohne wesentliche Zerstörung ihrer antibakteriellen Wirksamkeit widerstehen. Dies steht in scharfem Kontrast zu Estern wie z.
B. dem Monopropionylester von Erythromycin, dem Äthylcarbo- natester von Erythromycin oder ähnlichen aliphatischen Carbonsäureestern, die im wesentlichen ihre gesamte antibakterielle Wirksamkeit innerhalb etwa drei Minuten verlieren. Im übrigen besitzen die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere jene Salze, die aus Sulfaten mit mehr als 9 Kohlenstoffatomen hergestellt wurden, im Gegensatz zu den meisten Erythromycinesterderivaten nicht den ausserordentlich und übelkeiterregend bitteren Geschmack, der Erythromycin anhaftet. Die Verbindungen eignen sich daher besonders für die Herstellung von Suspensionen für die Behandlung von Kindern, wo der Geschmack des Medikamentes von ausserordentlicher Bedeutung ist.
Das Fehlen eines unangenehmen Geschmackes ist ebenfalls bei der Herstellung von erythromycinhaltigem Tierfutter von Bedeutung. Im übrigen steigert die Herstellung eines Esterderivats von Erythromycin in Form seines aliphatischen Sulfatsalzes die Fähigkeit des entsprechenden Derivats, bei oraler Verabreichung einen Erythromycinblutspiegel zu erzielen, der dem mit dem Ausgangsester erzielbaren überlegen ist. Zur Erläuterung sei erwähnt, dass die orale Verabreichung des Laurylsulfatsalzes des Monopropionyiesters von Erythromycin einen höheren Erythromycinbiutspiegel ergibt, als sich durch die Anwendung einer gleichen Menge Esterbase erzielen lässt. Ähnliche gesteigerte Blutspiegel lassen sich durch Verabreichung des Stearylsulfatsalzes des Äthylcarbonatesters von Erythromycin erzielen.
Die im Blutgehalt erzielbare Steigerung ist insbesondere dann feststellbar, wenn sich der Patient, dem das Medikament verabreicht wird, nicht in einem Fastenzustand befindet, das heisst, wenn im Magen des Patienten zumindest etwas Nahrung vorhanden ist.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich in üblichen Dosierungsformen wie z. B. in Form von komprimierten Tabletten, gefühl ; ten Kapseln und Suspensionen verabreichen. Da die Mischungen geschmackfrei sind, lassen sich leicht angenehm aromatisierte wässrige Suspensionen herstellen. Da die Verbindungen säurebeständig sind, lassen sich hohe Erythromycinbiutspiegel durch Verabreichung von gewöhnlichen komprimierten Tabletten oder gefüllten Kapseln erzielen, ohne dass die Tabletten oder Kapseln mit einem enterischen Material überzogen werden müssen, um den Kontakt des Medikamentes mit dem Säuregehalt des Magens und damit einen Verlust der antibiotischen Wirksamkeit des Medikamentes zu verhüten.
Eine für die Behandlung von Kindern geeignete Suspension lässt sich aus den folgenden Bestandteilen in den gezeigten Mengen herstellen : Monopropionylerythromycinlaurylsulfat 42 g
Rohrzucker 350 g
Natriumcyclamat 5 g
Natriumcitrat 4 g
Zitronensäure 1 g
Natriumchlorid 2,5 g
Natriumlaurylsulfat 2,5 g
Mononatriumglutamat 0,5 g
Sorbitantrioleat 0,1 g
Synthetisches Zitronenaroma 1,2 g
Destilliertes Wasser zur Auffüllung auf 1 Liter
Die Verabreichung eines Teelöffels voll von die ser Suspension führt zu einer Dosierungsmenge, die etwa 125 mg Erythromycinbase entspricht. Falls erwünscht, lässt sich die Suspension in gebrauchsfertiger Form verpacken.
Für den Fall jedoch, dass von der Verwendung der Suspension eine verhältnismässig tange Zeit vergehen kann, wird die Herstellung der Zusammensetzung in trockener Form bevorzugt. In dieser Form ist die Mischung auf unbestimmte Zeit hinaus haltbar und lässt sich durch Zusatz der entsprechenden Menge Wasser leicht zu einer brauchbaren Suspension umwandeln.
Aus den folgenden Bestandteilen und in den gezeigten Mengen lässt sich eine Mischung zur Einfüllung in teleskopische Gelatinekapseln herstellen: Monoacetylerythromycindecylsulfat 7 kg
Magnesiumstearat 0,05 kg
Talk 0,5 kg
Da die neuen Salze der vorliegenden Erfindung die Neigung haben, etwas flaumig zu sein, ist es manchmal schwierig, genügend kompaktes Material zu erhalten, damit sich die gewünschte therapeutische Dosierungsmenge in eine Gelatinekapsel von solcher Grösse einfüllen lässt, dass sie leicht schluckbar ist.
In einem solchen Falle lässt sich das Material dadurch verdichten, dass man es zu Klumpen presst und das geklumpte Material durch ein Sieb presst. Das verdichtete, gesiebte Material lässt sich sodann mit den gewünschten Mitteln mischen und in Gelatinekapseln füllen.
Aus den folgenden Bestandteilen in den gezeigten Mengen kann eine Mischung hergestellt werden, die sich zur Verarbeitung zu komprimierten Tabletten eignet: Monopropionylerythromycin-laurylsulfat 35 kg
Magnesiumstearat 1,1 kg
Stärkepuder 9,4 kg
Die vorliegende Erfindung lässt sich durch folgende spezifische Beispiele noch weiter erläutern:
Beispiel 1
Herstellung von Monopropionylerythromycin laurylsulfat 8,4 g des Monopropionylesters von Erythromycin werden in 50 cm3 warmem Aceton gelöst, und der Lösung werden 2,66 g Laurylschwefelsäure zugesetzt, die in 50 cm3 50 % igem wässrigem Aceton gelöst sind. 100 cm3 Wasser werden zugesetzt, worauf das Laurylsuifatsalz von Propionylerythromycin ausfällt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 135-137 C.
Beispiel 2
Herstellung von Monopropionylerythromycin- laurylsulfat
16,7 g Monopropionylerythromycin werden in 51) cm3 warmem Aceton gelöst. Dieser Lösung werden 6,4 g Natriumlaurylsulfat zugesetzt, das in 50 cm3 destilliertem Wasser gelöst ist, das 2 cm3 Eisessig enthält. Der sich abtrennende weisse kristalline Niederschlag von Monopropionylerythromycin-laurylsulfat wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 135-137 C.
Beispiel 3
Herstellung von Monomethoxyacetylerythromycin-. octylsulfat
Einer Lösung von 3,95 g Erythromycin in 15 cm3 Aceton werden langsam und unter Rühren 0,6 g Methoxyacetylchlorid zugesetzt, das in n 5 cm3 Aceton gelöst ist. Dieses Gemisch lässt man zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen, und während dieser Zeit schlägt sich das Chlorhydrat von Monomethoxyacetylerythromycin nieder. Der Niederschlag wird in der obeuschwimmenden Flüssigkeit durch heftiges Rühren suspendiert, und der Suspension wird eine Lösung von 1,3 g Natriumoctylsulfat in 20 cm8 Wasser zugesetzt.
Bei Zusatz einer weiteren Menge von 40 cm3 Wasser schlägt sich das Octylsulfatsalz von Monomethoxy-acetylerythromycin nieder. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 4
Herstellung von Monoäthylcarbonylerythromycüi cetylsulfat
8,85 g des Monoäthylcarbonatesters von Erythromycin werden in 50 cm3 Äthanol gelöst, das 1 cm3 Eisessig enthält. Der Lösung werden 3,8 g des Natriumsalzes von Cetylschwefelsäure in 50 cm3 warmem Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei Raumtemperatur unter Entfernung der Hauptmasse des Alkohols eingedampft, worauf sich ein kristalliner Niederschlag des Cetylsulfatsalzes von Monoäthylcarbonylerythromycin bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 5
Herstellung von Monoäthylsuccinylerythromycin laurylsulfat
Zu 9,4 g des Monoäthylbernsteinsäureesters von Erythromycin, der in 50 cm3 Aceton gelöst ist, werden 4 g Natriumlaurylsulfat zugesetzt, das in 100 cm3 50% Dem wässrigem Aceton gelöst ist. Dem Reaktionsgemisch werden 100 cm3 0,ln Salzsäure zugesetzt, worauf sich ein Niederschlag von Monoäthylsuccinylerythromycin-laurylsulfat abtrennt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 128-1300 C.
Beispiel 6
Herstellung von Monobutyrylerythromycin-2 äthylhexylsulfat
31 g Erythromycin werden in 120 cm3 Aceton gelöst, 8,3 cm3 n-Buttersäureanhydrid werden zugesetzt, und das Gemisch lässt man mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen, so dass während dieser Zeit Mono-n-butyrylerythromycin entsteht. Dem Gemisch werden 27 cm3 einer 38% igen Lösung von Natrium-2-äthylhexylsulfat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 cm3 Wasser verdünnt, so dass sich das 2-Äthylhexylsulfatsalz von Mono-n-butyrylerythromycin niederschlägt, und das ausgefällte Salz wird abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 7
Herstellung von Monoacrylylerythromycin laurylsulfat
8,3 g Monoacrylylerythromycin werden in 50 cm3 warmem Aceton gelöst, und der Lösung werden 3,2 g Natriumlaurylsulfat zugesetzt, das in 80 cm3 destilliertem Wasser mit 1 cm3 Eisessig gelöst ist. Man lässt das Gemisch stehen, bis Kristalle erscheinen, und sodann werden 50 cm3 Wasser unter Rühren zugesetzt.
Der sich abtrennende weisse kristalline Niederschlag von Monoacylylerythromycinlaurylsulfat wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 133 bis 1370 C.
Beispiel 8
Herstellung von Monoäthylcarbonylerythromycin laurylsulfat
8,5 g Monoäthylcarbonylerythromycin werden in 50 cm3 warmem Aceton gelöst. Der Lösung werden 3,2 g Natriumlaurylsulfat zugesetzt, das in 80 cm3 destilliertem Wasser mit 1 cm3 Eisessig gelöst ist.
Man lässt das Gemisch stehen, bis Kristalle erscheinen, und danach werden 50 cm3 Wasser unter Rühren zugesetzt. Der sich abtrennende weisse kristalline Niederschlag von Monoäthylcarbonylerythromycinlaurylsulfat wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 125-129 C.
Beispiel 9
Herstellung von Monomethoxyacetylerythromycin laurylsulfat
8,4 g Monomethoxyacetylerythromycin werden in 50 cm warmem Aceton gelöst. Der Lösung werden 3,2 g Natriumlaurylsulfat zugesetzt, das in 80 cm3 destilliertem Wasser mit 1 cm3 Eisessig gelöst ist.
Man lässt das Gemisch stehen, bis Kristalle erscheinen, und sodann werden 50 cm3 Wasser unter Rühren zugesetzt. Der sich abtrennende weisse kristalline Niederschlag von Monomethoxyacetylerythromycinlaurylsulfat wird abfiltriert und getrocknet. Er schmilzt bei etwa 129-1360 C.
Beispiel 10
Herstellung von Monoacetylerythromycin, oleylsulfat
Einer Lösung von 32,6 g Monoacetylerythromycin in 200 cm3 Aceton werden 16,3 g Natriumoleylsulfat zugesetzt, das in 200 cm3 heissem Wasser (600 C) mit 4 cm3 Eisessig gelöst ist. Das Gemisch wird im Vakuum bei Raumtemperatur unter Ehtfer- nung der Hauptmasse des Acetons eingedampft, wobei im wesentlichen die vollkommene Ausfällung von Monoacetylerythromycin- oleylsulfat erreicht wird.
Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Unter Anwendung des obigen Verfahrens lassen sich die folgenden Erythromycinestersalze leicht herstellen:
Monopropionylerythromycin-7-äthyl-2-methyl undecyl-4-sulfat (Smp. 107-115 C > ; Monopropionylerythromycin- 3 ,9diäthy1- tridecyl-6-sulfat (Smp. 100-105 C > ;
Monopropionylerythromycin-stearylsulfat (Smp. 119-1250 CY;
Monoacetylerythromycin-laurylsulfat (Smp. 130-13BO C > ; Mono-n-butyrylerythromycin-laurylsulfat (Smp. 132-1350 C);
Monopropionylerythromycin-octylsulfat (Smp. 128-1310 CY und
Monopropionylerythromycin-2-äthylhexylsulfat (Smp. 128-1320 C)I.
Beispiel 11
Herstellung von Monoacetylerythromycin-B laurylsulfat
Zu 15 g Erythromycin B, das in 120 cm3 heissem Aceton (500 C) gelöst ist, werden 2,6 cm3 Essigsäureanhydrid zugesetzt. Man lässt das Gemisch 2 Stunden stehen, und während dieser Zeit entsteht Monoacetylerythromycin B. 6,4 g in 120 cm3 Wasser gelöstes Natriumlaurylsulfat werden zugesetzt, und das Gemisch wird mit 150 cma Wasser verdünnt. Das sich abtrennende weisse kristalline Monoacetylerythro mycin-B-lauryIsulfat wird abfiltriert und getrocknet.
Es schmilzt bei etwa 115 ; 117 C. Jedes der vor- stehenden Beispiele lässt sich unter Verwendung von Erythromycin B anstelle des in den Beispielen angegebenen Erythromycins wiederholen.
Process for the preparation of sulfate salts of erythromycin and erythromycin B.
The present invention relates to a process for the preparation of aliphatic sulfate salts of erythromycin monoesters. The starting materials are monoesters of erythromycin or erythromycin B with an aliphatic carboxylic acid with 1 to 8 carbon atoms.
The inventive method is characterized in that this erythromycin monoester or erythromycin B monoester or one of their salts together with an acid of the formula HOSO3R, where R is an aliphatic Koblenhydro- stoffrest with 8 to 31 carbon atoms, or with a salt brings such into solution, the said aliphatic sulfate salt precipitates and the precipitate wins.
The new compounds prepared according to the invention can usually be represented by the following formula:
EMI1.1
in which X represents the ester radical of an aliphatic carboxylic acid with 1 to 8 carbon atoms and R an aliphatic hydrocarbon radical with 8 to 31 carbon atoms. In erythromycin B, one OH group has been replaced by the H in brackets.
Examples of the aliphatic carboxylic acid radicals represented by X in the above formula are the acetyl, methoxyacetyl, monoethyl succinyl, monoethyl carbonyl and butyryl radicals.
Examples of aliphatic sulfuric acids are those with straight and branched chains and hydrogen radicals with saturated and unsaturated aliphatic carbon such. B. octyl, lauryl, oleyl, tetra decyl, stearyl, eicosyl, 2-ethylhexyl, linoleyl and tetradecenyl radicals. Many sulfuric acids with an aliphatic radical are known and are generally commercially available in the form of their salts. Others can be easily prepared by the methods described in Industrial and Engineering Chemistry 43, 2022 (1951).
The preferred sulfates are straight-chain alkyl sulfates having 10 to 20 carbon atoms, because these sulfates provide tasteless salts which are easily crystallizable and have physical properties which make them particularly suitable for the manufacture of pharmaceutical compositions.
The new salts are white solids with very little solubility in water. They are appreciably soluble in 80% aqueous acetone, but less soluble in absolute acetone. In dilute, e.g.
30% They are essentially insoluble in aqueous acetone. They are quite soluble in chloroform. They are somewhat soluble in the lower alcohols and dioxane and can be precipitated from the solution in these solvents by adding water.
The new sulfate salts can be produced by a neutralization reaction in which the erythromycin ester in base form is reacted with the aliphatic sulfuric acid, or by a metathetic reaction in which an anionic salt of the erythromycin ester is reacted with a cationic salt of aliphatic sulfuric acid. The above reactions are carried out in a solvent which is of course inert to the reagents. It is preferable to use a solvent with considerable dissolving power for the reagents, but only low dissolving power for the reaction product, or a solvent which can be appropriately diluted so that it has only low dissolving power for the reaction product.
Since the aliphatic sulfuric acids are more readily available in their cationic rolling forms, the metathetic reaction is preferred for the preparation of the erythromycin ester salts.
The inventive method is advantageously carried out so that a solution of the erythromycin compound in a suitable solvent, such as. B. acetone, treated and the solution a stoichiometric amount of an aqueous or aqueous acetone solution of aliphatic sulfuric acid is added. After mixing the two solutions and, if necessary, partial evaporation or dilution of the solution with water while reducing the organic solvent concentration to below about 30%, the aliphatic sulfate salt of the erythromycin ester is precipitated. The precipitate is appropriately collected by filtration, centrifugation and the like.
A method similar to that described can be used for the preparation of the sulfate salt by a metathetic reaction. In this case, an anionic salt of erythromycin ester and a cationic salt of aliphatic sulfuric acid are used.
Another possibility is to add a solution of a cationic salt of the aliphatic sulfate to a solution of the erythromycin ester in base form and either simultaneously with or after the addition of the aliphatic sulfate to the reaction mixture a stoichiometric amount of a strong acid is added, so that the anionic salt of the Erythromycin ester forms and causes its reaction with the cationic salt of aliphatic sulfate to produce the erythromycin ester sulfate salt. When using a weak acid, e.g. B. acetic acid, for the preparation of the erythromycin salt it is generally preferred to add a little more than a molar equivalent of the acid.
Cationic sulfate salts which are water-soluble are preferred for carrying out the metathetic reaction. However, a sulfate salt with only low water solubility can also be used if the erythromycin ester salt is selected so that the anionic part of the salt forms an insoluble salt with the cationic part of the sulfate salt.
This is e.g. B. the case when the silver salt of aliphatic sulfuric acid and the hydrochloride of the erythromycin ester are reacted. The resulting insoluble silver chloride is separated from the aliphatic sulfate salt of the erythromycin ester, and the latter is recovered.
A large number of different aliphatic sulfate salts of erythromycin esters can be produced by means of the processes described above, e.g. B .:
Monoacetylerythromycin octyl sulphate, monopropionyl erythromycin 2-ethyl hexyl sulphate,
Monopropyl succinyl erythromycin eicosyl sulfate,
Monobutyrylerythromycin dodecenyl sulfate,
Monobutyl maleyl erythromycin nonyl sulfate,
Monoethylmaleylerythromycin oleyl sulfate,
Monopropyl succinyl erythromycin cetyl sulphate,
Monopropionyl erythromycin stearyl sulfate,
Monoethyl carbonyl erythromycin undecyl sulfate,
Mono acetylerythromycin myristyl sulfate,
Monocrotonyl erythromycin stearyl sulfate,
Monomethoxyacetylerythromycin myristyl sulfate,
Monoethylglutarylerythromycin lauryl sulfate,
Monopropargyl carbonyl erythromycin lauryl sulfate and monopropionyl erythromycin melissyl sulfate.
The novel compounds provided by the present invention have various therapeutic advantages over the various esterified erythromycin derivatives heretofore proposed or used for the therapeutic treatment of bacterial infections. For example, the novel compounds are surprisingly stable under acidic conditions. Thus, the new ester salts of the present invention can withstand the action of an acidic solution having a pH of about 2 for several hours without any significant destruction of their antibacterial activity. This is in sharp contrast to esters such as
B. the monopropionyl ester of erythromycin, the ethyl carbonate ester of erythromycin or similar aliphatic carboxylic acid esters, which essentially lose their entire antibacterial effectiveness within about three minutes. In addition, the new compounds of the present invention, in particular those salts which have been prepared from sulfates having more than 9 carbon atoms, in contrast to most erythromycin ester derivatives, do not have the extraordinarily and nauseating bitter taste that adheres to erythromycin. The compounds are therefore particularly suitable for the production of suspensions for the treatment of children, where the taste of the medicament is extremely important.
The lack of an unpleasant taste is also important in the manufacture of animal feed containing erythromycin. In addition, the production of an ester derivative of erythromycin in the form of its aliphatic sulfate salt increases the ability of the corresponding derivative to achieve an erythromycin blood level when administered orally which is superior to that achievable with the starting ester. As an explanation, it should be mentioned that the oral administration of the lauryl sulfate salt of the monopropiony ester of erythromycin results in a higher blood level of erythromycin than can be achieved by using an equal amount of ester base. Similar increased blood levels can be achieved by administering the stearyl sulfate salt of the ethyl carbonate ester of erythromycin.
The increase in blood content that can be achieved can be determined in particular when the patient to whom the drug is administered is not in a state of fasting, that is to say when there is at least some food in the patient's stomach.
The novel compounds of the present invention can be used in conventional dosage forms such as. B. in the form of compressed tablets, feeling; Administer the capsules and suspensions. Since the mixtures are tasteless, pleasantly flavored aqueous suspensions can easily be produced. Since the compounds are acid-resistant, high erythromycin blood levels can be achieved by administering ordinary compressed tablets or filled capsules, without the tablets or capsules having to be coated with an enteric material in order to prevent the drug from coming into contact with the acidity of the stomach and thus loss of the to prevent antibiotic effectiveness of the drug.
A suspension suitable for treating children can be prepared from the following ingredients in the amounts shown: Monopropionylerythromycin lauryl sulfate 42 g
Cane sugar 350 g
Sodium cyclamate 5 g
Sodium citrate 4 g
Citric acid 1 g
Sodium chloride 2.5 g
Sodium Lauryl Sulphate 2.5 g
Monosodium glutamate 0.5 g
Sorbitan trioleate 0.1 g
Synthetic lemon flavor 1.2 g
Distilled water to make up to 1 liter
The administration of a teaspoonful of this suspension results in a dosage amount corresponding to approximately 125 mg of erythromycin base. If desired, the suspension can be packaged in ready-to-use form.
In the event, however, that a relatively long time can elapse before the suspension is used, the preparation of the composition in dry form is preferred. In this form, the mixture can be kept indefinitely and can easily be converted into a usable suspension by adding the appropriate amount of water.
A mixture for filling into telescopic gelatine capsules can be produced from the following components and in the quantities shown: Monoacetylerythromycin decyl sulfate 7 kg
Magnesium stearate 0.05 kg
Talc 0.5 kg
Because the novel salts of the present invention tend to be somewhat fluffy, it is sometimes difficult to obtain material compact enough to allow the desired therapeutic dosage amount to be filled into a gelatin capsule of such a size that it is easy to swallow.
In such a case, the material can be compacted by pressing it into lumps and pressing the lumped material through a sieve. The compacted, sieved material can then be mixed with the desired agents and filled into gelatin capsules.
A mixture can be produced from the following ingredients in the quantities shown, which is suitable for processing into compressed tablets: Monopropionylerythromycin lauryl sulfate 35 kg
Magnesium stearate 1.1 kg
Starch powder 9.4 kg
The present invention can be further illustrated by the following specific examples:
example 1
Preparation of monopropionylerythromycin lauryl sulfate 8.4 g of the monopropionyl ester of erythromycin are dissolved in 50 cm3 of warm acetone, and 2.66 g of laurylsulfuric acid, which are dissolved in 50 cm3 of 50% aqueous acetone, are added to the solution. 100 cm3 of water are added, whereupon the lauryl sulfate salt of propionyl erythromycin precipitates.
The precipitate is filtered off and dried. It melts at around 135-137 C.
Example 2
Production of monopropionyl erythromycin lauryl sulfate
16.7 g of monopropionylerythromycin are dissolved in 51) cm3 of warm acetone. 6.4 g of sodium lauryl sulphate, which is dissolved in 50 cm3 of distilled water containing 2 cm3 of glacial acetic acid, are added to this solution. The white crystalline precipitate of monopropionylerythromycin lauryl sulfate which separates is filtered off and dried. It melts at around 135-137 C.
Example 3
Manufacture of monomethoxyacetylerythromycin-. octyl sulfate
To a solution of 3.95 g of erythromycin in 15 cm3 of acetone, 0.6 g of methoxyacetyl chloride, which is dissolved in 5 cm3 of acetone, is slowly added with stirring. This mixture is left to stand for two hours at room temperature, during which time the hydrochloride of monomethoxyacetylerythromycin precipitates. The precipitate is suspended in the floating liquid by vigorous stirring, and a solution of 1.3 g of sodium octyl sulfate in 20 cm8 of water is added to the suspension.
If a further 40 cm3 of water is added, the octyl sulfate salt of monomethoxy-acetylerythromycin precipitates. The precipitate is filtered off and dried.
Example 4
Production of Monoäthylcarbonylerythromycüi cetyl sulfate
8.85 g of the monoethyl carbonate ester of erythromycin are dissolved in 50 cm3 of ethanol containing 1 cm3 of glacial acetic acid. 3.8 g of the sodium salt of cetylsulfuric acid in 50 cm3 of warm water are added to the solution. The reaction mixture is evaporated in vacuo at room temperature with removal of the bulk of the alcohol, whereupon a crystalline precipitate of the cetyl sulfate salt of monoethyl carbonyl erythromycin forms. The precipitate is filtered off and dried in vacuo at room temperature.
Example 5
Production of monoethyl succinyl erythromycin lauryl sulfate
To 9.4 g of the monoethylsuccinic acid ester of erythromycin, which is dissolved in 50 cm3 of acetone, 4 g of sodium lauryl sulphate are added, which is dissolved in 100 cm3 of 50% aqueous acetone. 100 cm 3 of 0.1N hydrochloric acid are added to the reaction mixture, whereupon a precipitate of monoethyl succinylerythromycin lauryl sulfate separates. The precipitate is filtered off and dried. It melts at around 128-1300 C.
Example 6
Manufacture of monobutyrylerythromycin-2 ethylhexyl sulfate
31 g of erythromycin are dissolved in 120 cm3 of acetone, 8.3 cm3 of n-butyric anhydride are added, and the mixture is left to stand for several hours at room temperature, so that during this time mono-n-butyrylerythromycin is formed. 27 cm3 of a 38% solution of sodium 2-ethylhexyl sulfate are added to the mixture. The reaction mixture is diluted with 200 cm 3 of water so that the 2-ethylhexyl sulfate salt of mono-n-butyrylerythromycin is precipitated, and the precipitated salt is filtered off and dried.
Example 7
Manufacture of monoacrylylerythromycin lauryl sulfate
8.3 g of monoacrylylerythromycin are dissolved in 50 cm3 of warm acetone, and 3.2 g of sodium lauryl sulfate, which is dissolved in 80 cm3 of distilled water with 1 cm3 of glacial acetic acid, are added to the solution. The mixture is allowed to stand until crystals appear, and then 50 cm3 of water is added with stirring.
The separating white crystalline precipitate of monoacylylerythromycin lauryl sulfate is filtered off and dried. It melts at around 133 to 1370 C.
Example 8
Production of Monoäthylcarbonylerythromycin lauryl sulfate
8.5 g of monoethylcarbonylerythromycin are dissolved in 50 cm3 of warm acetone. 3.2 g of sodium lauryl sulfate, which is dissolved in 80 cm3 of distilled water with 1 cm3 of glacial acetic acid, are added to the solution.
The mixture is allowed to stand until crystals appear, after which 50 cm3 of water are added with stirring. The separating white crystalline precipitate of monoethyl carbonyl erythromycin lauryl sulfate is filtered off and dried. It melts at around 125-129 C.
Example 9
Manufacture of monomethoxyacetylerythromycin lauryl sulfate
8.4 g of monomethoxyacetylerythromycin are dissolved in acetone at 50 cm. 3.2 g of sodium lauryl sulfate, which is dissolved in 80 cm3 of distilled water with 1 cm3 of glacial acetic acid, are added to the solution.
The mixture is allowed to stand until crystals appear, and then 50 cm3 of water is added with stirring. The separating white crystalline precipitate of monomethoxyacetylerythromycin lauryl sulfate is filtered off and dried. It melts at around 129-1360 C.
Example 10
Manufacture of monoacetylerythromycin, oleyl sulfate
16.3 g of sodium oleyl sulfate are added to a solution of 32.6 g of monoacetylerythromycin in 200 cm3 of acetone, which is dissolved in 200 cm3 of hot water (600 ° C.) with 4 cm3 of glacial acetic acid. The mixture is evaporated in vacuo at room temperature with removal of the bulk of the acetone, with essentially complete precipitation of monoacetylerythromycin oleyl sulfate being achieved.
The precipitated salt is filtered off and dried in vacuo. Using the above procedure, the following erythromycin ester salts are easily prepared:
Monopropionylerythromycin-7-ethyl-2-methyl-undecyl-4-sulfate (m.p. 107-115 C>; monopropionylerythromycin-3, 9-diethy1-tridecyl-6-sulfate (m.p. 100-105 C>;
Monopropionyl erythromycin stearyl sulfate (m.p. 119-1250 CY;
Monoacetylerythromycin lauryl sulfate (m.p. 130-13BO C>; mono-n-butyrylerythromycin lauryl sulfate (m.p. 132-1350 C);
Monopropionyl erythromycin octyl sulfate (m.p. 128-1310 CY and
Monopropionylerythromycin 2-ethylhexyl sulfate (m.p. 128-1320 C) I.
Example 11
Manufacture of monoacetyl erythromycin b lauryl sulfate
2.6 cm3 of acetic anhydride are added to 15 g of erythromycin B, which is dissolved in 120 cm3 of hot acetone (500 ° C.). The mixture is left to stand for 2 hours, during which time monoacetylerythromycin B is formed. 6.4 g of sodium lauryl sulfate dissolved in 120 cm3 of water are added and the mixture is diluted with 150 cma of water. The separating white crystalline monoacetylerythro mycin-B-lauryl sulfate is filtered off and dried.
It melts at about 115; 117 C. Each of the above examples can be repeated using erythromycin B instead of the erythromycin given in the examples.