Verfahren Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,5-Diazacyclooctan-Deri- vaten der Formel
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worin A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 12 C-Atomen bedeutet, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass man 1,5-Diazacyclooctan der Formel
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mit Formaldehyd behandelt, das entstandene 1,5- Diazabicyclo-[3,3,
1]nonan der Formel
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mit einer Verbindung der Formel Hal-A'-Z IV worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, Z den Nitril- oder einen Halogencarbonyl-, Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylrest und A' einen geraden oder ver zweigten Alkylenrest mit 1 - 11 C-Atomen bedeuten in 1,5-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-onium-Derivate der Formel
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überführt, diese,
falls Z einen Halogenocarbonyl- oder einen Alkoxycarbonylrest bedeutet, mit Ammoniak zu den entsprechenden Säureamid-Derivaten umsetzt, und die 1,5-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-oniumhalogenide der Formel
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worin Z' für den Nitril- oder den Carbamoyrest steht, mit einem Alkalicyanid behandelt und die erhaltenen 1,5-Diazacyclooctan-Derivate der Formel
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zu Verbindungen der Formel I reduziert.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich bei spielsweise wie folgt: Man erhitzt die Lösung von 1,5-Diazacyclooctan in einen indifferenten Lösungs mittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, während 2 bis 3 Stunden mit Paraformaldehyd, wobei gegebe nenfalls das entstehende Wasser laufend azeotrop ab destilliert wird. Das nach Verdampfen des Lösungs mittels isolierte 1,5-Diazabicyclo[3,3,1])nonan wird an- schliessend in einem wasserfreien organischen Lösungs mittel, wie z.
B. abs. Aceton, mittels einer organischen Halogenverbindung der Formel IV, wie beispielsweise Chlor-acetonitril, in das quartäre Salz der Formel V übergeführt. Kommen Ausgangsprodukte der Formel IV, worin Z die Halogenocarbonyl- oder eine Alkoxy- carbonylgruppe bedeutet, zur Anwendung, so müssen die erhaltenen quartären Verbindungen der Formel V vorerst in üblicher Weise durch Umsetzung mit Am moniak in die entsprechenden Carbamoyl-Derivate übergeführt werden.
Die nächste Stufe des Verfahrens besteht darin, dass durch Behandeln des quartären Salzes mit einem Alkalicyanid, vorzugsweise mit Kaliumcyanid, das i bicyclische System mit der Gruppierung N-CH=-N un i i ter Bildung der Cyanmethylgruppe wieder geöffnet wird, wobei 1,5-Diazacyclooctan-Derivate der Formel VII entstehen. Die Reaktion wird zweckmässig in Wasser und bei Temperaturen von 0 bis 100 aus geführt.
Die erhaltenen Verbindungen werden nach bekann ten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt.
Die Reduktion der Cyan- oder der Carbamoyl- gruppe erfolgt in bekannter Weise mittels eines Metall- hydrids, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem ge eigneten indifferenten, wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran.
Die Endprodukte werden nach bekannten Metho den isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die Säure additionssalze übergeführt. Zur Salzbildung eignen sich vor allem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure, oder auch organischen Säu- ren, z. B. Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Me- thansulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure ete.
Die erfindungsgemäss hergestellten 1,5-Diazacyclo- octan-Derivate und ihre Salze besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. So zeichnen sie sich beispielsweise durch histaminhemmende und durch anthelmintische Wirkung aus. Ausserdem eignen sie sich auch als Vulkanisations- und Polymerisations- beschleuniger, sowie als Zusatz zu Treibstoffen von Otto-Motoren zur Erhöhung der Klopffestigkeit und können ferner als Detergentien Motorenölen zugesetzt werden.
Insbesondere dienen die neuen Verbindungen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heil mitteln.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Tem peraturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. <I>Beispiel 1 :</I> 1,5-Bis-((3-aminoäthyl)-1,5-diazacyclo- octan <I>a)</I> 5-Cyanmetlzyl-1,5-diazabicyclo[3,3,1]nonan-oriiufn- chlorid <B>16,0</B> g 1,5-Diazacyclooctan (Sdp. 184-186 ) werden mit 5,75 g Paraformaldehyd in 200 ccm Benzol 2 Std. am Wasserabscheider erhitzt.
Nachdem das Benzol grösstenteils bei gewöhnlichem Druck und gegen Schluss vorsichtig bei ca. 15 mm Hg entfernt worden ist, wird der Rückstand, das 1,5-Diazabicyclo([3,3,1] nonan, in 500 ccm abs. Aceton gelöst und die Lösung mit 10,7 g Chloracetonitril versetzt. Nach kurzer Zeit beginnt das quartäre Salz auszukristallisieren. Man lässt noch 2 Std. bei Raumtemperatur stehen und filtriert von der überstehenden Lösung ab.
Der Filter rückstand, das 5-Cyanmethyl-1,5-diazabicyclo([3,3,1] nonan-oniumchlorid, wird im Vakuum getrocknet (hygroskopisch) und aus Methanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Smp. 105-110 (Zers.).
Aus dem quartären Chlorid wird das entsprechende quartäre Bromid-hydrobromid wie folgt hergestellt: 1,0 g 5-Cyanmethyl-1,5-diazabicyclo[3,3,1]nonan- oniumchlorid wird in 5 ccm einer 48-proz. wässerigen Bromwasserstoffsäure gelöst und die überschüssige Bromwasserstoffsäure bei einem Druck von ca. 15 mm Hg entfernt. Diese Operation wird einmal wiederholt.
Die Substanz wird anschliessend in 5 ccm einer heis- sen, 48-proz. wässerigen Bromwasserstoffsäure gelöst und die Lösung mit 10 ccm Aethanol versetzt, wobei das 5 - Cyanmethyl - 1, 5 - diazabicyclo [ 3, 3,1 ] nonan - oniumbromid-hydrobromid kristallisiert. Smp. 193 (Zers.).
<I>b)</I> 1,5-Bis-(cyanzzzet/zyl)-1,5-diazacyclooctazz Man versetzt die im Eisbad gekühlte Lösung von 20,2 g 5-Cyanmethyl-1,5-diazabicyclo[3,3,1]nonan- oniumchlorid in 50 ccm Wasser mit der ebenfalls gekühlten Lösung von 6,5 g Kaliumcyanid in 50 ccm Wasser, lässt 1 Std. im Eisbad stehen und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Die Substanz wird nach dem Trocknen an der Luft aus 25 ccm Isopro- panol umkristallisiert. Das 1,5-Bis-(cyanmethyl)-1,5- diazacyclooctan schmilzt bei 83-85 .
Zur Überführung in das Dihydrobromid werden 5,76 g 1,5-Bis-(cyanmethyl)-1,5-diazacyclooctan unter Eiskühlung mit 20 ccm einer 48-proz. wässerigen Bromwasserstoffsäure versetzt.
Der ausgefallene farb lose Niederschlag wird abfiltriert und wie folgt um kristallisiert: Man löst das rohe Dihydrobromid in 25 ccm heissem Wasser, filtriert durch eine Glasfilter- nutsche und versetzt das Filtrat mit 25 ccm einer 48- proz. wässerigen Bromwasserstoffsäure. Das Dihydro- bromid, C"H"N,.2 HBr, schmilzt bei 207-208 (Zers.). <I>c)</I> 1,5-Bis-((3-aminoäthyl)-1,
5-diazacyclooctan Man lässt bei einer Temperatur von 0-10 die Lösung von 36,2 g 1,5-Bis-(cyanmethyl)-1,5-diazacyclo- octan in 180 ccm abs. Tetrahydrofuran zur Lösung von 36g Lithiurnaluminiumhydrid in 360 ccm abs. Tetrahydrofuran vorsichtig zutropfen, rührt zwei wei tere Stunden im Eisbad und zwei Stunden bei Raum temperatur und erhitzt anschliessend 14 Stunden am Rückfluss. Das Reaktionsprodukt wird bei einer Tem peratur von 0-15 mit 100 ccm Wasser, und nach einstündigem Rühren im Eisbad mit festem Kalium hydroxyd im Überschuss versetzt.
Die organische Phase wird abfiltriert und der Rückstand erschöpfend mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden anschliessend bei einem Druck von ca. 15 mm Hg eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wobei das 1,5-Bis-(p-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan unter einem Druck von 12 mm Hg bei 158 übergeht.
Zur Überführung in das Tetrahydrobromid werden 2,0 g 1,5-Bis-((3-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan in 12 ccm Aethanol aufgenommen und mit 20 ccm einer 48-proz. wässerigen Bromwasserstoffsäure versetzt. Man erwärmt, bis eine klare Lösung entsteht, und filtriert das beim Erkalten der Lösung ausfallende Tetrahydrobromid ab. Nach Kristallisation aus Wasser/ Methanol schmilzt das Tetrahydrobromid, C1oH2,Ns.4 HBr, bei 268-270 (Zers.).
<I>Beispiel 2 :</I> 1,5-Bis-(ss-antinoäthyl)-1,5-diazacyclo- octan <I>a)</I> 5-Carboxarnidomethyl-1,5-diazabicyclo[3,3,1]no- nan-oniumchlorid 27,0 g 1,5-Diazacyclooctan (Sdp. 184-186 ) werden mit 9,5 g Paraformaldehyd in 200 ccm Benzol 2 Std. am Wasserabscheider erhitzt.
Nachdem das Benzol grösstenteils bei gewöhnlichem Druck und gegen Schluss vorsichtig bei ca. 15 mm Hg entfernt worden ist, wird der Rückstand, das 1,5-Diazabicyclo[3,3,1] nonan, in 500 ccm abs. Aceton gelöst und die Lösung mit 24,3 g a-Chloracetamid versetzt. Man lässt einige Zeit stehen und filtriert den ausgefallenen Nieder schlag, das 5-Carboxamidomethyl-1,5-diazabicyclo[3, 3,1]nonan-oniumchlorid, ab. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das quartäre Salz bei 162-164 .
<I>b)</I> 5-Carboxamidomethyl-l-cyanrnethyl-1,5-diazacy- clooctan Man versetzt die im Eisbad gekühlte Lösung von 22,0 g 5-Carboxamidomethyl-1,5-diazabicyclo(3,3,1) nonan-oniumchlorid in 50 ccm Wasser mit der eben falls gekühlten Lösung von 13,0 g Kaliumcyanid in 50 ccm Wasser und mischt die beiden Lösungen sofort sehr intensiv miteinander.
Nach kurzem Stehen im Eisbad filtriert man den kristallinen Niederschlag, das 5 - Carboxamidomethyl -1-cyanmethyl-1, 5-diazacyclo- octan, ab und kristallisiert die Verbindung aus Isopro- panol um. Smp. 142-143 .
<I>c)</I> 1,5-Bis-((3-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan Man versetzt unter Rühren und Eiskühlung die Lösung von 13,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 270 ccm abs. Tetrahydrofuran mit 18,4 g 5-Carboxamido- methyl-l-cyanmethyl-1,5-diazacyclooctan, erhitzt lang sam zum Sieden und hält das Reaktionsgemisch wäh rend 14 Std. bei dieser Temperatur. Das im Eisbad abgekühlte Reaktionsgemisch wird vorsichtig mit 40 ccm Wasser versetzt, 30 Min. bei ca. 5 gerührt und anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Über- schuss versetzt.
Die organische Phase wird abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden darauf bei einem Druck von ca. 15 mm Hg eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wobei das 1,5-Bis-(ss-amino- äthyl)-1,5-diazacyclooctan unter einem Druck von 10 mm Hg zwischen 164-165 übergeht.
Tetrahydrobromid, C1oH"N,.4 HBr: Smp. 268- 270 (Zers.) aus Wasser/Methanol.
Beispiel <I>3:</I> 1-(-y-Aminopropyl)-5-((3-aminoäthyl)-1,5- diazacyclooctan. Man erhitzt 22,8 g 1,5-Diazacyclooctan (Sdp. 184- 186 ) und 7,5 g Paraformaldehyd in 200 ccm Benzol am Wasserabscheider, bis sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, destilliert dann das über schüssige Benzol bei Normaldruck ab und versetzt den erhaltenen Rückstand, das 1,5-Diazabicyclo[3,3,1] nonan, mit der Lösung von 23,
6 g (3-Chlorpropionsäure- amid in 200 ccm abs. Aceton. Man lässt vier Tage bei Raumtemperatur stehen, trennt das kristallisierte quartäre Salz ab und löst es in 25 ccm Wasser.
Die erhaltene Lösung versetzt man mit der Lösung von 49,5 g Kaliumcyanid in 95 ccm Wasser, lässt 2 Y2 Std. bei Raumtemperatur stehen, gibt unter Eis kühlung 50 g festes Kaliumhydroxyd zu und extrahiert erschöpfend mit Aether. Die Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Normaldruck eingeengt.
Das als Rückstand erhaltene leicht gelbliche ö1 wird in 100 ccm abs. Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei 5-10 zur Lösung von 10,4 g Lithium- aluminiumhydrid in 170 ccm abs. Tetrahydrofuran zu getropft. Nach langsamem Aufwärmen erhitzt man 18 Std. am Rückfluss. Das auf ca. 0 abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man vorsichtig mit 40 ccm Wasser und änschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss.
Nach Abtrennen der organischen Phase extrahiert man erschöpfend mit Aether. Die vereinigten Extrakte werden bei Normaldruck eingeengt und der Rückstand anschliessend bei einem Druck von 11 mm Hg destilliert, wobei das 1-(y-Aminopropyl)-5-((3-ami- noäthyl)-1,5-diazacyclooctan bei 160-167 übergeht.
Tetramaleinat: Smp. 146-147 aus Äthanol/Wasser. <I>Beispiel 4:</I> 1-(w-Aminoundecyl)-5-(ss-aminoäthyl)- 1,5-diazacyclooctan. <I>a)</I> 1-(w-Carboxanzidodecyl)-1,5-diazabicyclo[3,3,1] nonan-oniumbrorrzid.
11,4 g 1,5-Diazacyclooctan (Sdp. 184-186 ) und 3,75 g Paraformaldehyd werden in 200 ccm siedendem Benzol am Wasserabscheider erhitzt. Nachdem sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, wird das Benzol bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand, das 1,5-Diazabicyclo[3,3,1]nonan, mit der klar filtrierten Lösung von 26,5 g w-Bromundecancar- bonsäureamid (Smp. 85-86 ) in 500 ccm abs. Aceton versetzt.
Nach Stehen über Nacht kristallisierte das analysenreine 1-(w-Carboxamidodecyl)-1,5-diazabicy- clo[3,3,1]nonan-oniumbromid vom Smp. 115-118 aus. <I>b)</I> 1-(w-Carboxarnidodecyl)-5-(cyanmethyl)-1,5-diaza- cyclooctan.
Man versetzt die Lösung von 3,9 g 1-(w-Carbox- amidodecyl)-1,5-diazabicyclo <B>[3,3,</B> 1] nonan-oniumbro- mid in 20 ccm Wasser mit der Lösung 2,0 g Kalium- cyanid in 20 ccm Wasser, lässt 4 Std. bei Raumtempe ratur stehen und filtriert das ausgefallene farblose 1- (w - Carboxamidodecyl)-5-(cyanmethyl)-1,5-diazacyclo- octan ab. Smp. <B>59-61'.</B>
<I>c)</I> 1-(w-Aznirzoundecyl)-5-(ss-aminoäthyl)-1,5-diaza- cyclooctarz.
Man trägt bei 0-5 portionenweise insgesamt 11,2 g 1- (w - Carboxamidodecyl)-5-(cyanmethyl)-1,5-diazacy- clooctan in die Lösung von 5,3 g Lithiumaluminium- hydrid in 230 ccm abs. Tetrahydrofuran ein. Das Reaktionsgemisch wird dann langsam erwärmt und schliesslich 13 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach Ab kühlen im Eisbad versetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 20 ccm Wasser und anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss.
Nach kurzer Zeit wird die organische Phase abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei einem Druck von 15 mm Hg eingeengt und der Rückstand bei 0,01 mm Hg destilliert, wobei das 1-(w-Aminoundecyl -5-(ss- aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan zwischen 194 und 195 übergeht. Tetratnaleinat: Smp. 135-137 aus Äthanol
Process for the preparation of new heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new 1,5-diazacyclooctane derivatives of the formula
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wherein A denotes a straight or branched alkylene radical having 2 to 12 carbon atoms, which is characterized in that 1,5-diazacyclooctane of the formula
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treated with formaldehyde, the resulting 1,5-diazabicyclo- [3,3,
1] nonane of the formula
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with a compound of the formula Hal-A'-Z IV wherein Hal is a chlorine, bromine or iodine atom, Z is the nitrile or a halocarbonyl, carbamoyl or alkoxycarbonyl radical and A 'is a straight or branched alkylene radical having 1-11C In 1,5-diazabicyclo [3,3,1] atoms mean nonanonium derivatives of the formula
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convicted, this,
if Z denotes a halogenocarbonyl or an alkoxycarbonyl radical, it is reacted with ammonia to give the corresponding acid amide derivatives, and the 1,5-diazabicyclo [3,3,1] nonanonium halides of the formula
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where Z 'stands for the nitrile or the carbamoy radical, treated with an alkali metal cyanide and the resulting 1,5-diazacyclooctane derivatives of the formula
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reduced to compounds of formula I.
The process is carried out, for example, as follows: The solution of 1,5-diazacyclooctane is heated in an inert solvent, such as benzene or toluene, for 2 to 3 hours with paraformaldehyde, the water formed being continuously azeotropic is distilled. The 1,5-diazabicyclo [3,3,1]) nonane isolated after evaporation of the solution is then in an anhydrous organic solvent, such as.
B. abs. Acetone, converted into the quaternary salt of the formula V by means of an organic halogen compound of the formula IV, such as, for example, chloroacetonitrile. If starting materials of the formula IV, in which Z denotes the halocarbonyl or an alkoxycarbonyl group, are used, the quaternary compounds of the formula V obtained must first be converted into the corresponding carbamoyl derivatives in the customary manner by reaction with ammonia.
The next step of the process consists in that by treating the quaternary salt with an alkali metal cyanide, preferably with potassium cyanide, the i-bicyclic system with the grouping N-CH = -N is reopened with formation of the cyanomethyl group, whereby 1.5- Diazacyclooctane derivatives of the formula VII arise. The reaction is conveniently carried out in water and at temperatures from 0 to 100%.
The compounds obtained are isolated and purified by known methods and, if necessary, converted into corresponding salts with suitable inorganic or organic acids.
The cyano or carbamoyl group is reduced in a known manner by means of a metal hydride, e.g. B. lithium aluminum hydride in a ge suitable inert, anhydrous solvent, such as. B. tetrahydrofuran.
The end products are isolated and purified by known methods and, if desired, converted into the acid addition salts with inorganic or organic acids. Hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or organic acids, e.g. B. oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid ete.
The 1,5-diazacyclooctane derivatives prepared according to the invention and their salts have pharmacodynamic properties that can be used therapeutically, which make them valuable medicaments. For example, they are characterized by their histamine-inhibiting and anthelmintic effects. They are also suitable as vulcanization and polymerization accelerators, and as additives to fuels for Otto engines to increase the knock resistance and can also be added to engine oils as detergents.
In particular, the new compounds also serve as intermediates for the production of medicinal products.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected. <I> Example 1: </I> 1,5-Bis - ((3-aminoethyl) -1,5-diazacyclooctane <I> a) </I> 5-Cyanometal-1,5-diazabicyclo [3 , 3.1] nonane orulfon chloride 16.0 g 1,5-diazacyclooctane (boiling point 184-186) are heated with 5.75 g paraformaldehyde in 200 cc benzene for 2 hours on a water separator .
After most of the benzene has been removed under normal pressure and carefully at about 15 mm Hg towards the end, the residue, the 1,5-diazabicyclo ([3,3,1] nonane, is dissolved in 500 ccm of absolute acetone and the 10.7 g of chloroacetonitrile are added to the solution. After a short time, the quaternary salt begins to crystallize out. The mixture is left to stand for a further 2 hours at room temperature and the supernatant solution is filtered off.
The filter residue, the 5-cyanomethyl-1,5-diazabicyclo ([3,3,1] nonanonium chloride, is dried in vacuo (hygroscopic) and recrystallized from methanol / ethyl acetate. Mp. 105-110 (decomp.).
The corresponding quaternary bromide hydrobromide is prepared from the quaternary chloride as follows: 1.0 g of 5-cyanomethyl-1,5-diazabicyclo [3,3,1] nonanonium chloride is poured into 5 ccm of a 48 percent. dissolved aqueous hydrobromic acid and the excess hydrobromic acid removed at a pressure of about 15 mm Hg. This operation is repeated once.
The substance is then in 5 ccm of a hot, 48 percent. dissolved aqueous hydrobromic acid, and 10 cc of ethanol are added to the solution, the 5 - cyanomethyl - 1,5 - diazabicyclo [3, 3,1] nonanonium bromide hydrobromide crystallizing. M.p. 193 (dec.).
<I> b) </I> 1,5-bis (cyanzzzet / zyl) -1,5-diazacyclooctazz The solution, cooled in an ice bath, of 20.2 g of 5-cyanomethyl-1,5-diazabicyclo [3, 3.1] nonanonium chloride in 50 cc of water with the likewise cooled solution of 6.5 g of potassium cyanide in 50 cc of water, left to stand in an ice bath for 1 hour and the precipitate formed was filtered off. After drying in air, the substance is recrystallized from 25 cc isopropanol. The 1,5-bis (cyanomethyl) -1,5-diazacyclooctane melts at 83-85.
To convert into the dihydrobromide, 5.76 g of 1,5-bis (cyanomethyl) -1,5-diazacyclooctane are added with 20 ccm of a 48 percent strength while cooling with ice. aqueous hydrobromic acid added.
The colorless precipitate which has separated out is filtered off and recrystallized as follows: The crude dihydrobromide is dissolved in 25 cc of hot water, filtered through a glass suction filter and the filtrate is treated with 25 cc of a 48 percent. aqueous hydrobromic acid. The dihydrobromide, C "H" N, .2 HBr, melts at 207-208 (dec.). <I> c) </I> 1,5-bis - ((3-aminoethyl) -1,
5-diazacyclooctane The solution of 36.2 g of 1,5-bis (cyanomethyl) -1,5-diazacyclooctane in 180 ccm of abs is left at a temperature of 0-10. Tetrahydrofuran for the solution of 36g lithium aluminum hydride in 360 ccm abs. Cautiously add dropwise tetrahydrofuran, stir for two more hours in an ice bath and two hours at room temperature and then reflux for 14 hours. The reaction product is mixed with 100 cc of water at a temperature of 0-15 and, after stirring for one hour in an ice bath, with excess solid potassium hydroxide.
The organic phase is filtered off and the residue is extracted exhaustively with ether. The combined organic phases are then concentrated at a pressure of about 15 mm Hg. The residue is distilled, the 1,5-bis (p-aminoethyl) -1,5-diazacyclooctane passing over at 158 under a pressure of 12 mm Hg.
To convert to the tetrahydrobromide, 2.0 g of 1,5-bis ((3-aminoethyl) -1,5-diazacyclooctane are taken up in 12 cc of ethanol, and 20 cc of 48% aqueous hydrobromic acid are added a clear solution is formed and the tetrahydrobromide which precipitates out on cooling is filtered off.After crystallization from water / methanol, the tetrahydrobromide, C1oH2, Ns.4 HBr, melts at 268-270 (decomp.).
<I> Example 2: </I> 1,5-bis (ss-antinoethyl) -1,5-diazacyclooctane <I> a) </I> 5-carboxamido-methyl-1,5-diazabicyclo [3, 3.1] nano-onium chloride 27.0 g of 1,5-diazacyclooctane (boiling point 184-186) are heated with 9.5 g of paraformaldehyde in 200 cc of benzene for 2 hours on a water separator.
After most of the benzene has been removed under normal pressure and carefully at about 15 mm Hg towards the end, the residue, the 1,5-diazabicyclo [3,3,1] nonane, is dissolved in 500 ccm abs. Dissolved acetone and added 24.3 g of α-chloroacetamide to the solution. It is left to stand for some time and the precipitate which has separated out, 5-carboxamidomethyl-1,5-diazabicyclo [3, 3.1] nonanonium chloride, is filtered off. After recrystallization from ethanol, the quaternary salt melts at 162-164.
<I> b) </I> 5-carboxamidomethyl-l-cyano-methyl-1,5-diazacy- clooctane is added to the solution, cooled in an ice bath, of 22.0 g of 5-carboxamidomethyl-1,5-diazabicyclo (3.3, 1) nonanonium chloride in 50 ccm of water with the likewise cooled solution of 13.0 g of potassium cyanide in 50 ccm of water and mix the two solutions very intensively with one another immediately.
After standing briefly in an ice bath, the crystalline precipitate, the 5-carboxamidomethyl -1-cyanomethyl-1,5-diazacyclooctane, is filtered off and the compound is recrystallized from isopropanol. 142-143.
<I> c) </I> 1,5-bis - ((3-aminoethyl) -1,5-diazacyclooctane are added to the solution of 13.5 g of lithium aluminum hydride in 270 ccm of absolute tetrahydrofuran with 18, 4 g of 5-carboxamido-methyl-1-cyanomethyl-1,5-diazacyclooctane, heated slowly to the boil and kept the reaction mixture for 14 hours at this temperature. The reaction mixture, cooled in the ice bath, is carefully mixed with 40 ccm of water, 30 Stirred for min. At approx. 5 and then mixed with excess solid potassium hydroxide.
The organic phase is separated off and the residue is extracted exhaustively with ether. The combined organic phases are then concentrated at a pressure of about 15 mm Hg. The residue is distilled, the 1,5-bis (ss-amino-ethyl) -1,5-diazacyclooctane passing over between 164-165 under a pressure of 10 mm Hg.
Tetrahydrobromide, C1oH "N, .4 HBr: m.p. 268-270 (dec.) From water / methanol.
Example <I> 3: </I> 1 - (- γ-Aminopropyl) -5 - ((3-aminoethyl) -1,5- diazacyclooctane. 22.8 g of 1,5-diazacyclooctane (boiling point 184- 186) and 7.5 g of paraformaldehyde in 200 cc of benzene on the water separator until the calculated amount of water has separated, then the excess benzene is distilled off at normal pressure and the residue obtained, the 1,5-diazabicyclo [3.3, 1] nonane, with the solution of 23,
6 g (3-chloropropionic acid amide in 200 cc of absolute acetone. The mixture is left to stand for four days at room temperature, the crystallized quaternary salt is separated off and it is dissolved in 25 cc of water.
The solution obtained is mixed with a solution of 49.5 g of potassium cyanide in 95 cc of water, left to stand for 2 1/2 hours at room temperature, 50 g of solid potassium hydroxide are added while cooling with ice and extracted exhaustively with ether. The ether extracts are dried over magnesium sulfate and concentrated at normal pressure.
The slightly yellowish oil obtained as residue is dissolved in 100 ccm abs. Tetrahydrofuran dissolved and the solution at 5-10 to dissolve 10.4 g of lithium aluminum hydride in 170 ccm abs. Tetrahydrofuran added dropwise. After slowly warming up, the mixture is refluxed for 18 hours. The reaction mixture, which has cooled to approx. 0, is carefully mixed with 40 cc of water and then with excess solid potassium hydroxide.
After the organic phase has been separated off, it is extracted exhaustively with ether. The combined extracts are concentrated at normal pressure and the residue is then distilled at a pressure of 11 mm Hg, the 1- (γ-aminopropyl) -5 - ((3-aminoethyl) -1,5-diazacyclooctane at 160-167 transforms.
Tetramaleinate: m.p. 146-147 from ethanol / water. Example 4: 1- (w-aminoundecyl) -5- (s-aminoethyl) -1,5-diazacyclooctane. <I> a) </I> 1- (w-Carboxanzidodecyl) -1,5-diazabicyclo [3,3,1] nonanonium bromocide.
11.4 g of 1,5-diazacyclooctane (boiling point 184-186) and 3.75 g of paraformaldehyde are heated on a water separator in 200 cc of boiling benzene. After the calculated amount of water has separated out, the benzene is distilled off at normal pressure and the residue, the 1,5-diazabicyclo [3,3,1] nonane, with the clear filtered solution of 26.5 g of w-bromundecanecarboxylic acid amide ( M.p. 85-86) in 500 ccm abs. Acetone added.
After standing overnight, the analytically pure 1- (w-carboxamidodecyl) -1,5-diazabicyclo [3,3,1] nonanonium bromide with a melting point of 115-118 crystallized out. <I> b) </I> 1- (w-Carboxarnidodecyl) -5- (cyanomethyl) -1,5-diaza-cyclooctane.
The solution of 3.9 g of 1- (w-carboxamidodecyl) -1,5-diazabicyclo [3.3, 1] nonanonium bromide in 20 cc of water is added to the solution 2.0 g of potassium cyanide in 20 cc of water, left to stand for 4 hours at room temperature and the precipitated colorless 1- (w - carboxamidodecyl) -5- (cyanomethyl) -1,5-diazacyclooctane is filtered off. Smp. <B> 59-61 '. </B>
<I> c) </I> 1- (w-Aznirzoundecyl) -5- (β-aminoethyl) -1,5-diaza-cyclooctarz.
At 0-5, a total of 11.2 g of 1- (w - carboxamidodecyl) -5- (cyanomethyl) -1,5-diazacy- clooctane are added to the solution of 5.3 g of lithium aluminum hydride in 230 ccm of abs. Tetrahydrofuran. The reaction mixture is then slowly heated and finally refluxed for 13 hours. After cooling in an ice bath, the reaction mixture is carefully mixed with 20 cc of water and then with excess solid potassium hydroxide.
After a short time, the organic phase is separated off and the residue is extracted exhaustively with ether. The combined extracts are concentrated at a pressure of 15 mm Hg and the residue is distilled at 0.01 mm Hg, the 1- (w-aminoundecyl -5- (s-aminoethyl) -1,5-diazacyclooctane passing over between 194 and 195 mm Tetratinate: m.p. 135-137 from ethanol