CH395059A

CH395059A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH395059A
Application number: CH1337364A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Korger; Walter Dr Aumueller; Helmut Dr Weber; Rudi Dr Weyer; Hans Dr Wagner; Alfred Dr Baender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1958-10-14
Filing date: 1959-10-12
Publication date: 1965-07-15
Also published as: CH385818A; FR544M; GB863451A; NL244329A; FR546M; BE583616A; FR547M; CH395058A; DE1157599B; FR548M; FR545M; FR1312411A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Es ist schon länger bekannt, dass chemische Verbindungen in der Lage sind, bei peroraler Verabrei- chung den Blutzuckerspiegel zu senken. Vonkennel und Kimmig [vgl. Klinische Wochenschrift 20 (1941), Seite 2] haben die 2-SuEanilamido-5-alkylt 1, 3, 4-thiadiazole beschrieben, deren blutzuckersenkende Wirkung Janbon und Mitarbeiter [vgll. Montpellier mÚd.

21 (1942), Seite 441 ; 22 (1942), Seite 489] erkann- ten. Loubatieres berichtete später über Versuche spe- ziell mit 2-Sulfanilamido-5-isopropyl-1, 3, 4-thiadiazol an Diabetikern [vgl. Sem. hop., Paris, 32 (1956), Seite 1]. Bei den genannten Sulfanilamido-alkylthia diazolen handelt es sich um Sulfonamide mit aus geprägter bakteriostatischer Wirkung.

Zu, Klasse der Sulfonamide mit chemotherapeutischer Wirksamkeit gehören auch die N-Sulfanilyl- N'-alkyl-harnstoffe, beispielsweise der N-Sulfanilyl N'-butyl-harnstoff, über dessen blutzuckersenkende Eigenschaften Franke und Fuchs [vgl. Deutsche medi- zinische Wochenschrift 80 (1955), Seite 1449] berichtet haben.

Es ist auch bekannt, dass Vertreter aus der Reihe der N-Sulfonyl-N'-alkyl-harnstoffe, die gegenüber den eben genannten Verbindungen an Stelle des Sulfani- lylrestes andersartig substituierte aromatische oder auch aliphatische Sulfonylreste enthalten, als oral verabreichbare Antidiabetika verwendet werden k¯nnen [vgl. Ehrhart, Naturwissenschaften 43 (1956), Seite 274]. Diese Verbindungen besitzen keinen chemotherapeutischen Effekt.

Aus der Reihe derN', N'-disubstituierten SuHonyl- harnstoffe sind bisher der N-Benzolsulfonyl-N', N'- diäthyl-harnstoff (vgl. Patentschrift der Deutschen Demokratischen Republik 9688) und einige N-alkan sulfonyl-N', N'-disubstituierte Harnstoffe [vgl. J. Org.

Chem. 23 (1958), Seite 925] dargestellt worden.

Diese Verbindungen sind praktisch als orale Anti diabetika nicht geeignet.

Es wurde nun gefunden, dass Sulfonylharnstoffe der Formel
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orin roi einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bzw. durch Halo genatome substituiert sind, R9 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoff- atomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomenl bzw.

den Benzyloder Phenyläthylrest und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2 und R3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit h¯chstens 7 Kohlenstoffatomen darstellen können, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die in Abwesenheit einer chemotherapeutischen Wirksam- keit durch wertvolle blutxuckersenkende Eigenschaften ausgezeichnet sind.

Im einzelnen können für R1 in der angegebenen Formel beispielsweise folgende Reste stehen : Substi- tuierte Phenylreste, wie Methylphenyl, insbesondere p-Methylphenyl, Athylphenyl, Propylphenyl, Butyl- phenyl, Pentylphenyl und Hexylphenyl. Die Substitu- enten können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein ; ausser in p-Stellung kann der Substituent auch in anderen Stellen, insbesondere in m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kommen für R in Betracht Halogenphenylreste, wie Chlorphenyl und Bromphenyl.

Ferner seien disubstituierte Phenylreste, wie Dialkyl-, Dialkoxy-, Dihalogen- oder Al kyl-alkoxy-phenylreste erwähnt. Ausserdem können auch Phenylreste, die neben einer Alkyl bzw. Alk- oxygruppe ein Halogenatom enthalten, beispielsweise Methyl-chlor-phenyl, herangezogen werden. Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher Sulfonylhamstoffe.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel
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mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln behandelt.

Die gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonyl- harnstoffe sind sauer reagierende Körper, die bereits in verdünntem Ammoniak löslich sind. Von dieser Tatsache kann man zur Reindarstellung der Verbindungen Gebrauch machen, indem das Reaktions- gemisch mit verdünntem Ammoniak behandelt und dann eventuell vorhandene Nebenprodukte abgetrennt werden.

Zur Eliminierung des Schwefels können Salze oder Oxyde von Schwermetallen, beispielsweise Bleui-, Kupfer-oder Silberverbindungen, sowie Oxydationsmittel, beispielsweise salpetrige Säure, Wasserstoffsuperoxyd und andere, verwendet werden.

Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe am Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dal3 auch bei einer mehrere Jahre dauernden Medi- kation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist.

Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora zurück- zuführen sind, nicht auf.

Die neuen Verbindungen können als solche in freier Form oder als Salze in der Therapie eingesetzt oder für die Herstellung von antidiabetischen Zube reitungen verwendet werden. Zur Salzbildung dienen beispielsweise Ammoniak, Alkali-bzw. Erdalkali- hydroxyde,-carbonate oder-dicarbonate, ausserdem physiologisch verträgliche organische Basen.

Für die Herstellung der antidiabetischen Zuberei tungen können solche Träger und Hilfsstoffe heran- gezogen werden, welche die Wirkstoffe nicht ver Ïndern und ausserdem einen raschen Zerfall der Tabletten bzw. Dragées bewirken, vor allem neutrale Stoffe, wie verschiedene Arten von Stärke, Milch- zucker, Talkum, Tragant, Magnesiumstearat u. a.

Man erhält beispielsweise ein als orales Antidiabetikum verwendbares Präparat, wenn man 0, 500 g einer Verbindung der Formel
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mit 0, 139 g Weizen-oder Maisstärke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat gut vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Dabei kann es zweckmässig sein, zur Erzielung einer möglichst homogenen Zubereitung die Ausgangsmaterialien in feuch- tem Zustand zu mischen, dann zu trocknen und anschliessend in Tabletten- oder DragÚeform zu überführen. Die Mischungen von Verbindungen, der Formel,
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mit den üblichen Träger-und Hilfsstoffen k¯nnen aber auch in Form von Kapseln, z. B. Gelatinekap- seln, verabreicht werden.

Die blblzuckersenkende Wirkung der Verfahrens- erzeugnisse bzw. der daraus herstellbaren Zuberei- tungen kann an Versuchstieren wie Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden, Katzen usw. gepr ft werden. Beispielsweise bewirkt eine Tablette, die 0, 400 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-Itetra- methylen-harnstoff, 0, 139 g WeizenstÏrke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat enthält, am
Kaninchen, bezogen auf 1 kg des Tiergewichtes, eine Blutzuckersenkung um etwa 37 %.

Andere Verfahrenserzeugnisse bewirken in der obigen Dosierung die aus der nachstehenden Tabelle ersichtliche Blutzuckersenkung, wobei die Daten durch Vergleich mit gleichartig gehaltenen, nicht be handelten Kontrolltieren ermittelt und die Blutzukkerwerte durch stündliche Analysen nach Hagedorn Jensen bestimmt wurden.

Tabelle
Blutzuckersenkende Wirksamkeit bei Kaninchen Nr. Verbindung nach Verabreichung von 400 mg/kg
1 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 30 % diÏthyl-harnstoff
2 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % diäthylrharnstoRff
3 N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)- 25% N', N'diäthyl-harnsboff
4 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'- 25 % pentamet'hylem-harnstoff
5 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % tetramethylen-harnstoff
5a N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'- 30 % tetramethylen-harnstoff
6 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- 30 % methyl-N'-äthyl-harnstoff
7 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % hexamethylen-harnstoff
8 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',

N'- 20 % hexamethyl*n-harnstoff
9 N-(4-¯thyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % pentamethylen-harnstoff 10 N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N',N'- 30 % diäthyl-harnstoff 11 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di- 20 % n-butyl-harnstoff 12 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'-di- 25 % n-propylLharnstoff 13 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'4-25 % n-propyl-harnstoff 14 N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di- 25 % n-propyl-hamstoff 15 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-methyl- 20 % N'-benzyI-hafnstoff 16 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- 40 % methyl-N'-benzyl-harnstoff 17 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',

N'- 30 % (1', l'-dimethyl-trimethylen)-harnstoff 18 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl- 35 %
N'-propyl-harnstoff 19 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl- 20 % N'-isopropyl-iharnstoff 20 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl- 30 %
N'-butyl-harnstoff 21 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl- 30 % N'-cyclohexyl-harnstoff
Demgegenüber bewirkt der bekannte N-Benzol- sulfonyl - N',N' - diÏthyl - harnstoff beim Kaninchen nach Verabreichung von 400 mg/kg nur eine Blutzuckersenkung von 10%.

Am gesunden Menschen bewirkt beispielsweise der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'-tetramethy len-harnstoff in Form von zwei Tabletten, von denen jede 0, 500 g des Wirkstoffes, 0, 139 g Weizenstärke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat ent hÏlt, eine nicht sehr tiefe Blutzuckersenkung. Beim Diabetiker dagegen genügen pro Tag 1 bis 4 Tabletten der angegebenen Zusammensetzung, um die Glu- kosurie zu beseitigen und den Stoffwechsel zu nor- malisieren.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der Formel EMI4.1 worin R1 einen Phenylrest, in dem ein, oder zwei Wasserstoffabome durch Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bzw. durch Halo genatome substituiert sind, R2 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bzw.

den Benzyl-oder Phenyläthylrest und R. einen aliphatischen Kohlen wasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2 und R3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome entbatten und auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit höch- stens 7 Kohlenstoffatomen darstellen können, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel EMI4.2 mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln behandelt.