CH376928A

CH376928A - Process for the preparation of indolo-quinolizines

Info

Publication number: CH376928A
Application number: CH6312458A
Authority: CH
Inventors: Cohen Aaron; George Philpott Peter
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1957-09-12
Filing date: 1958-08-21
Publication date: 1964-04-30

Description

  

      Verfahren        zur        Herstellung    von     Indolo-chinolizinen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     substituierten        1,2,3,4,6,7,12;12b-          Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizinen    der Formel  
EMI0001.0008     
    worin     R2    Wasserstoff oder     Alkyl,    und     R"    und R4 je  Wasserstoff, Halogen,     Alkyl    oder     Alkoxy    bedeuten,  das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entspre  chende     2-Oxo-octahydro-indolo-chinolizine    reduziert.

    Das als Reduktionsprodukt entstandene     Carbinol     kann     acyliert    werden. Als     Acylradikale    kommen z. B.       Acetyl,        Propionyl,        Isobutyryl    oder auch     Benzoyl,          Phenacetyl    und andere in Betracht. Die Radikale       R2,        R3    und     R4    können z.

   B.     Methyl,    Äthyl,     Propyl,          Isopropyl,        Butyl,        Isobutyl,        Amyl    und ähnliche dar  stellen.     R.,    und     R4    können auch     Methoxy-,        Äthoxy-,          Propoxy-,        Isopropoxy-,        Butoxyreste    oder Chlor, Brom  oder Jod bedeuten.     R3    und     R4    können z. B. in den  Stellungen 9 und 10 der obigen     Formel    stehen.  



  Die Reduktion der genannten     Oxoverbindung     kann z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines       Hydrierungskatalysators,    wie Platin oder Palladium,  durchgeführt werden. Nach einer andern Ausfüh  rungsform behandelt man die     Oxoverbindung        mit     einem     Alkalimetall-Metallhydrid,    z. B. mit     Lithium-          Aluminiumhydrid,    in einem     inerten    Lösungsmittel,  wie Äther,     Tetrahydrofuran    oder     Dioxan,    oder mit  Natrium bzw.     Kaliumborhydrid    in Methanol.

      Falls man die     Acylderivate    erhalten will, behan  delt man das erhaltene     Carbinol        mit    einem entspre  chenden Säurederivat, z. B. einem     Säureanhydrid,     einem Säureester usw. Wenn z.

   B. ein     Säureanhydrid,     wie     Essigsäureanhydrid,        Propionsäureanhydrid,        But-          tersäureanhydrid,    als     Acylierungsmittel    verwendet  wird, so erfolgt die Reaktion     zweckmässig    in Gegen  wart einer tertiären Base, wie     Pyridin;    verwendet  man dagegen einen Ester der entsprechenden Säure,  dann erfolgt die     Acylierung    am besten in Gegenwart  eines alkalischen Mittels, wie     Natriummetall,    oder  einem     Alkalimetallalkoholat,    z.

   B.     Natriummethan-          olat.     



  Je nachdem, ob     R2    Wasserstoff oder     Alkyl    be  deutet, enthalten die Verfahrensprodukte 2 oder 3  asymmetrische     Kohlenstoffatome.    Bei der Reduktion  entstehen deshalb 2 bzw. 4 verschiedene     Racemate,     wobei das     Verhältnis    zwischen den verschiedenen       Racematen    mit den Versuchsbedingungen variieren  kann.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen     Chinolizine    kön  nen in an sich bekannter Weise in Salze     übergeführt     werden. Zur     Salzbildung        können    die erhaltenen       Carbinole    oder deren     Acylderivate    mit anorganischen  Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,       Jodwasserstoff-,    Salpeter-, Schwefel- oder Phosphor  säure, oder mit organischen Säuren, wie z. B.

   Essig  säure, Weinsäure,     Citronensäure,        Benzoesäure,        Salicyl-          säure,    Ascorbinsäure,     p-Toluolsulfosäure,    umgesetzt  werden. Falls man aus einem     Säureadditionssalz    die  freie Base bilden will, so kann das Salz mit Alkali,  z. B.     Natriumhydroxyd,    behandelt werden.

   Falls es  sich um ein Salz eines     Acylderivates    handelt, so muss  die     Alkalibehandlung    unter besonders milden Bedin  gungen     durchgeführt    werden, damit nicht gleichzeitig  die     Acyloxygruppe        hydrolysiert    wird.      Die als Ausgangsmaterial verwendeten     Oxover-          bindungen    sind zum Teil neue Verbindungen.

   Sie  können durch Kondensation eines entsprechend sub  stituierten     1-Carboxymethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-          pyrid[2,3-b]indols    mit einem gegebenenfalls substi  tuierten     Acrylsäureester,        Zyklisierung    des gebildeten       Diesters    nach     Dieckmann    und anschliessender Hydro  lyse und     Decarboxylierung    des erhaltenen     Zyklisie-          rungsproduktes    erhalten werden.  



  Den     Endstoffen    des erfindungsgemässen Verfah  rens kommen wertvolle pharmakologische Eigenschaf  ten zu. Sie können als Sedativa oder     Hypotensiva    ver  wendet werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  1,78     g2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-          [2,3-a]chinolizin    werden in einem Gemisch von  100 ml trockenem Äther und 25 ml trockenem     Dioxan     gelöst und zu einer Suspension von 0,3g     Lithium-          Aluminiumhydrid    in einem Gemisch von 100 ml  trockenem Äther und 25 ml trockenem     Dioxan     gegeben. Die Mischung wird während einer Stunde  unter     Rückfluss    und Rühren erwärmt und anschlie  ssend 16 Stunden stehengelassen.

   Darauf wird wenig  Wasser zugegeben, um den Metallkomplex zu zer  stören, wobei das     Lithium    und das Aluminium als       Hydroxyde    ausfallen. Die     Lithium-    und Aluminium  hydroxyde werden     abfiltriert    und mit     Dioxan    gewa  schen. Dieses     Dioxan    wird mit dem Filtrat vereinigt,  die     Lösungsmittel    abgedampft und der Rückstand aus  Benzol auskristallisiert. Man erhält gelbbraune Nadeln  von     2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-          [2,3-a]chinolizin    vom Schmelzpunkt 251-253  (unter  Zersetzung).

   Nach dem Behandeln einer     methanoli-          schen    Lösung des Produktes mit Kohle, Filtrieren und  Abkühlen der Lösung, fällt zuerst eine Portion farb  loser Nadeln vom Schmelzpunkt 253-255  (unter  Zersetzung) und anschliessend eine Portion vom  Schmelzpunkt 262-265  (unter Zersetzung) aus.    <I>Beispiel 2</I>    Eine Lösung von 2,0 g     2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-          octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin    in 25 ml trockenem       Tetrahydrofuran    wird zu einer Suspension von  0,4 g     Lithium-Aluminiumhydrid    in 10 ml trockenem       Tetrahydrofuran    gegeben.

   Die Mischung wird unter       Rückfluss    und Rühren während 2 Stunden erwärmt,  dann abgekühlt und nacheinander mit 1 ml     Äthyl-          acetat,    0,5 ml Wasser und 2,0 ml 2n Natrium  hydroxydlösung behandelt. Die Lösung wird filtriert  und der feste Rückstand mit zweimal 10 ml     Tetra-          hydrofuran    gewaschen. Die Waschlösungen werden  mit dem Filtrat vereinigt und das Lösungsmittel ab  gedampft. Man erhält farblose Nadeln von     2-Hydroxy-          1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo        [2,3-a]        chinolizin     vom Schmelzpunkt 262-265  (unter Zersetzung).  



  <I>Beispiel 3</I>  Eine Lösung von 1,0 g gemäss Beispiel 1 oder 2  erhaltenem 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-         indolo[2,3-a]chinolizin    in 15 ml trockenem     Pyridin     wird bei 0  mit 7,5 ml     Essigsäureanhydrid    behandelt  und darauf im Dunkeln bei etwa 20  während 16  Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter  Vakuum abgedampft und der amorphe Rückstand  mit 25 ml 2n     Ammoniaklösung    behandelt. Der feste  Rückstand wird gesammelt, mit Wasser gewaschen  und getrocknet.

   Nach der     chromatographischen    Rei  nigung über neutrales Aluminiumoxyd in Benzol er  hält man farblose Nadeln von     2-Acetoxy-1,2,3,          4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin    vom  Schmelzpunkt 188-189  (nach     Umkristallisieren    aus       Benzol/Petroläther;

      Siedebereich     60-80 ).       <I>Beispiel 4</I>  Eine Lösung von 1,0 g gemäss Beispiel 1 oder 2  erhaltenem     2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-          indolo[2,3-a]chinolizin    in 100 ml trockenem     Dioxan     wird unter     Rückfluss    in einer kurzen     Fenske-          Kolonne    erwärmt. Man fügt ein Stückchen Natrium  zu und gibt darauf 1,06 ml     Buttersäureäthylester    zu.  Das Lösungsmittel wird sehr langsam durch die  Kolonne destilliert (50 ml innerhalb 2 Stunden) und  darauf unter Vakuum bis zur Trockne abgedampft.

    Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther  verteilt, durch Filtrieren von wenig     2-Hydroxy-          1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo    [2,3-a]     chinolizin     befreit und die Ätherlösung wird getrocknet. Die       Chromatographie    über neutrales Aluminiumoxyd mit       Äthylacetat/Benzol    (1 : 1) führt zu einem<B>Öl,</B> welches  durch Behandlung mit     äthanolischer    Chlorwasser  stoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid über  geführt wird.

   Durch Auskristallisieren aus Äthanol/       Äthylacetat    erhält man farblose Mikrokristalle von  2 -     Butyroxy    - 1,2, 3,4, 6,7,12,12b -     octahydro    -     indolo-          [2,3-a]chinolizin-hydrochlorid    vom Schmelzpunkt  279-282  (unter Zersetzung).    <I>Beispiel 5</I>    2,0 g von gemäss Beispiel 1 oder 2 erhaltenem  2 -     Hydroxy    - 1,2,3,4,6,7,12,12b -     octahydro    -     indolo-          [2,3-a]chinolizin    werden nach den Angaben des Bei  spiels 4 mit 2,5 g     Benzoesäureäthylester    behandelt.

    Nach dem Verdampfen des     Dioxans    wird das Roh  produkt zwischen Äther und Wasser verteilt. Die  Ätherextrakte werden getrocknet und das Lösungs  mittel abgedampft. Der Rückstand wird mit     äthano-          lischer        Chlorwasserstoffsäure    in das Hydrochlorid  übergeführt und aus wässerigem Methanol auskristal  lisiert. Man erhält das     2-Benzoyloxy-1,2,3,4,6,7,12,     12b -     octahydro    -     indolo    [2,3-a]     chinolizin-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 294,5-295  (unter Zersetzung und  Aufbrausen).  



  Durch Behandeln des Hydrochlorids mit trocke  nem Ammoniak erhält man die freie Base. Das       2-Benzoyloxy    -1,2,3,4,6,7,12,12b -     octahydro-indolo-          [2,3-a]chinolizin    kristallisiert aus     Äthylacetat/Petrol-          äther    (Siedebereich     60-80 )    als hellorange Blättchen  vom Schmelzpunkt 163-165  (unter Zersetzung).

        <I>Beispiel 6</I>  Eine Lösung von 0,76 g     2-Oxo-3-methyl-1,2,3,     <B>4,6,7,12,12b</B> -     octahydro    -     indolo    [2,3-a]     chinolizin    in  50 ml Methanol wird bei etwa 20      gerührt    und     portio-          nenweise    mit 0,13 g     Kaliumborhydrid    versetzt. Das  Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt und dann die  Lösung unter vermindertem Druck verdampft. Der  Rückstand wird mit 10 ml 2n     Natriumhydroxydlösung     und mit 20 ml Wasser behandelt. Das Produkt wird  auf 0  abgekühlt, gesammelt, mit Wasser gewaschen  und getrocknet.

   Nach dem Kristallisieren aus     Athyl-          acetat        erhält    man farblose     Mikrokristalle    von       2-Hydroxy    -     3-methyl    -1,2,3,4,6,7,12,12b -     octahydro-          indolo[2,3-a]chinolizin    vom Schmelzpunkt 270-272   (unter Zersetzung).  



  <I>Beispiel 7</I>  Eine Lösung von 1,5 g     2-Oxo-9,10-dimethoxy-          1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo    [2,3-a]     chinolizin     in 150 ml trockenem     Tetrahydrofuran    wird unter  Rühren zu einer Suspension von 0,5 g     Lithium-          Aluminiumhydrid    in 50 ml trockenem     Tetrahydro-          furan    getropft. Die Lösung wird dann während einer  Stunde bei etwa 20  gerührt und dann während einer  Stunde unter     Rückfluss    erhitzt.

   Die Lösung wird abge  kühlt und mit 1 ml     Äthylacetat        versetzt,    worauf man  vorsichtig 1 ml Wasser und 5 ml 2n     Natriumhydr-          oxydlösung    zugibt. Die Suspension wird filtriert, der  feste Rückstand zweimal mit 20 ml     Tetrahydrofuran     gewaschen, und das Filtrat und die Waschlösungen  zusammen unter vermindertem Druck verdampft.  Beim Kristallisieren des Rückstandes aus Äthanol  erhält man farblose Mikrokristalle von 2-Hydroxy       9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-          [2,3-a]chinolizin    vom Schmelzpunkt 245-248  (unter  Zersetzung).  



  <I>Beispiel 8</I>  0,5 g     2-Oxo-9-chlor-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-          indolo[2,3-a]chinolizin    werden entsprechend den An  gaben in Beispiel 6 mit 0,1g     Kaliumborhydrid    redu  ziert. Beim Auskristallisieren des Produktes aus 5     1/o       Methanol enthaltendem Äthanol     erhält    man das  2 -     Hydroxy    - 9     -chlor-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-          indolo[2,3-a]chinolizin    vom Schmelzpunkt 285-286   (unter Zersetzung).



      Process for the preparation of indolo-quinolizines The present invention relates to a process for the preparation of substituted 1,2,3,4,6,7,12; 12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizines of the formula
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    where R2 is hydrogen or alkyl, and R ″ and R4 are each hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, which is characterized in that corresponding 2-oxo-octahydro-indolo-quinolizines are reduced.

    The carbinol formed as a reduction product can be acylated. As acyl radicals such. B. acetyl, propionyl, isobutyryl or benzoyl, phenacetyl and others into consideration. The radicals R2, R3 and R4 can, for.

   B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl and the like represent. R., and R4 can also mean methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy radicals or chlorine, bromine or iodine. R3 and R4 can e.g. B. are in positions 9 and 10 of the above formula.



  The reduction of the oxo compound mentioned can, for. B. by hydrogenation in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum or palladium. According to another Ausfüh approximately form treating the oxo compound with an alkali metal metal hydride, for. B. with lithium aluminum hydride, in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran or dioxane, or with sodium or potassium borohydride in methanol.

      If you want to get the acyl derivatives, treat the carbinol obtained with a corre sponding acid derivative, z. An acid anhydride, an acid ester, etc. If e.g.

   If, for example, an acid anhydride such as acetic anhydride, propionic anhydride, but- ter acid anhydride is used as the acylating agent, the reaction is conveniently carried out in the presence of a tertiary base such as pyridine; if, on the other hand, an ester of the corresponding acid is used, the acylation is best carried out in the presence of an alkaline agent such as sodium metal or an alkali metal alcoholate, e.g.

   B. sodium methanolate.



  Depending on whether R2 is hydrogen or alkyl, the products of the process contain 2 or 3 asymmetric carbon atoms. The reduction therefore gives rise to 2 or 4 different racemates, whereby the ratio between the different racemates can vary with the test conditions.



  The quinolizines obtained according to the invention can be converted into salts in a manner known per se. For salt formation, the carbinols obtained or their acyl derivatives can be mixed with inorganic acids, such as. B. hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric or phosphoric acid, or with organic acids, such as. B.

   Acetic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, ascorbic acid, p-toluenesulfonic acid, are converted. If you want to form the free base from an acid addition salt, the salt can be mixed with alkali, e.g. B. sodium hydroxide, are treated.

   If it is a salt of an acyl derivative, the alkali treatment must be carried out under particularly mild conditions so that the acyloxy group is not hydrolyzed at the same time. Some of the oxo compounds used as starting materials are new compounds.

   You can by condensation of a correspondingly substituted 1-carboxymethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrid [2,3-b] indole with an optionally substituted acrylic acid ester, cyclization of the diester formed according to Dieckmann and subsequent hydrolysis and decarboxylation of the cyclization product obtained.



  The end products of the process according to the invention have valuable pharmacological properties. They can be used as sedatives or hypotensives.



  <I> Example 1 </I> 1.78 g of 2-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a] quinolizine are in a mixture of 100 ml of dry ether and 25 ml of dry dioxane are dissolved and added to a suspension of 0.3 g of lithium aluminum hydride in a mixture of 100 ml of dry ether and 25 ml of dry dioxane. The mixture is heated under reflux and stirring for one hour and then left to stand for 16 hours.

   A little water is then added to destroy the metal complex, with the lithium and aluminum precipitating out as hydroxides. The lithium and aluminum hydroxides are filtered off and washed with dioxane. This dioxane is combined with the filtrate, the solvents are evaporated and the residue is crystallized from benzene. Yellow-brown needles of 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a] quinolizine with a melting point of 251-253 (with decomposition) are obtained.

   After treating a methanolic solution of the product with charcoal, filtering and cooling the solution, first a portion of colorless needles with a melting point of 253-255 (with decomposition) and then a portion with a melting point of 262-265 (with decomposition) precipitate. <I> Example 2 </I> A solution of 2.0 g of 2-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine in 25 ml dry tetrahydrofuran is added to a suspension of 0.4 g of lithium aluminum hydride in 10 ml of dry tetrahydrofuran.

   The mixture is heated under reflux and stirring for 2 hours, then cooled and treated successively with 1 ml of ethyl acetate, 0.5 ml of water and 2.0 ml of 2N sodium hydroxide solution. The solution is filtered and the solid residue is washed twice with 10 ml of tetrahydrofuran. The washing solutions are combined with the filtrate and the solvent is evaporated. Colorless needles of 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine with a melting point of 262-265 (with decomposition) are obtained.



  <I> Example 3 </I> A solution of 1.0 g of 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3- a] quinolizine in 15 ml of dry pyridine is treated at 0 with 7.5 ml of acetic anhydride and then left to stand in the dark at about 20 for 16 hours. The solvent is evaporated off in vacuo and the amorphous residue is treated with 25 ml of 2N ammonia solution. The solid residue is collected, washed with water and dried.

   After chromatographic purification over neutral aluminum oxide in benzene, colorless needles of 2-acetoxy-1,2,3, 4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine with a melting point of 188 are obtained -189 (after recrystallization from benzene / petroleum ether;

      Boiling range 60-80). <I> Example 4 </I> A solution of 1.0 g of 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3- a] quinolizine in 100 ml of dry dioxane is heated under reflux in a short Fenske column. A piece of sodium is added and 1.06 ml of ethyl butyrate is then added. The solvent is very slowly distilled through the column (50 ml within 2 hours) and then evaporated to dryness under vacuum.

    The residue is partitioned between water and ether, freed by filtration from a little 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a] quinolizine and the ether solution is dried . The chromatography over neutral aluminum oxide with ethyl acetate / benzene (1: 1) leads to an <B> oil </B> which is converted into the corresponding hydrochloride by treatment with ethanolic hydrochloric acid.

   Colorless microcrystals of 2-butyroxy-1,2, 3,4, 6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a] quinolizine hydrochloride with a melting point of 279-282 are obtained by crystallization from ethanol / ethyl acetate (with decomposition). <I> Example 5 </I> 2.0 g of 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a] obtained according to example 1 or 2 ] Quinolizine are treated according to the information in Example 4 with 2.5 g of ethyl benzoate.

    After the dioxane has evaporated, the raw product is distributed between ether and water. The ether extracts are dried and the solvent evaporated. The residue is converted into the hydrochloride with ethanolic hydrochloric acid and crystallized out from aqueous methanol. The 2-benzoyloxy-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine hydrochloride with a melting point of 294.5-295 (with decomposition and effervescence) is obtained.



  Treating the hydrochloride with dry ammonia gives the free base. The 2-benzoyloxy -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a] quinolizine crystallizes from ethyl acetate / petroleum ether (boiling range 60-80) as light orange flakes from Melting point 163-165 (with decomposition).

        <I> Example 6 </I> A solution of 0.76 g of 2-oxo-3-methyl-1,2,3, <B> 4,6,7,12,12b </B> - octahydro - indolo [2,3-a] quinolizine in 50 ml of methanol is stirred at about 20 and 0.13 g of potassium borohydride are added in portions. Stirring is continued for 2 hours and then the solution is evaporated under reduced pressure. The residue is treated with 10 ml of 2N sodium hydroxide solution and with 20 ml of water. The product is cooled to 0, collected, washed with water and dried.

   After crystallization from ethyl acetate, colorless microcrystals of 2-hydroxy-3-methyl -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a] quinolizine with a melting point of 270 are obtained -272 (with decomposition).



  <I> Example 7 </I> A solution of 1.5 g of 2-oxo-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3- a] quinolizine in 150 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise with stirring to a suspension of 0.5 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of dry tetrahydrofuran. The solution is then stirred for one hour at about 20 and then refluxed for one hour.

   The solution is cooled and treated with 1 ml of ethyl acetate, whereupon 1 ml of water and 5 ml of 2N sodium hydroxide solution are carefully added. The suspension is filtered, the solid residue is washed twice with 20 ml of tetrahydrofuran, and the filtrate and the washing solutions are evaporated together under reduced pressure. When the residue is crystallized from ethanol, colorless microcrystals of 2-hydroxy 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a] quinolizine with a melting point are obtained 245-248 (with decomposition).



  <I> Example 8 </I> 0.5 g of 2-oxo-9-chloro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a] quinolizine are correspondingly The information in Example 6 was reduced with 0.1 g of potassium borohydride. When the product crystallizes out from ethanol containing 5 1 / o methanol, 2-hydroxy-9-chloro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a] quinolizine is obtained from melting point 285-286 (with decomposition).

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of substituted 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizines of the formula EMI0003.0046 where R2 is hydrogen or alkyl and R3 and R4 are each hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, characterized in that corresponding 2-oxo-octahydro-indolo-quinolizines are reduced. SUBCLAIMS 1.

Process according to patent claim, characterized in that the carbinol formed as the reduction product is acylated. 2. The method according to claim and sub-claim 1, characterized in that the product obtained is converted into an acid addition salt. 3. The method according to claim, characterized in that an alkali metal aluminum hydride or an alkali metal borohydride is used for the reduction.

4. The method according to claim and the sub-claims 1-3, characterized in that 2-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine as starting material is used.