CH376491A - Procédé de préparation de triphényléthylènes substitués - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de triphényléthylènes substitués
 L'invention a pour objet un procède de   prépa-    ration de   triphényléthylènes    substitues. Ces   substan-    ces se caractérisent en général par leur activité anti  estrogénique    dans le système endocrinien, par leur activité   antiinflammatoire,    leur activité   gonadotrophi-    que   et/ou    leur activité qui leur permet d'abaisser les niveaux du cholestérol dans le sang.



   Les   triphényléthylènes substitués obtenu, s selon    l'invention ont la formule suivante :
EMI1.1     
 dans laquelle le   groupe-OCnH2nA    est attaché en position méta ou para au noyau de benzène, n est un nombre entier compris entre 2 et 4, A est un   grou. pe amino, alcoylamino, dialcoylamino    ou un groupe di   (haloalcoyl)    amino, la partie alcoyle de ces 3 derniers groupes contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe   N-pipéridyle,      N-morpholinyle    ou   N-pyrrolidinyle    ou un groupe   4-méthyl-1-pipéra-    zinyle, où R est de l'hydrogène ou un halogène ou un groupe méthyle ou   méthoxy,    et où X est un halogène.



   Comme antagonistes des estrogènes, ces nouveaux composés sont intéressants dans le traitement de   l'hy-    perestrogénisme et des troubles résultant de cet état, par exemple   l'endométriosis, l'hémophilie ou    les pertes sanguines, le syndrome de   Kleinfelter,    la   dysmé-    norrhée, les troubles de la ménopause et autres maladies semblables. Ils sont actifs aussi bien par voie buccale que par voie parentérale et peuvent par conséquent être administres par l'une ou   l'autre mé-    thode, bien que la voie buccale soit employée de préférence dans la plupart des cas.

   Certains de ces composés possèdent une haute activité en tant qu'antagonistes des estrogènes et sont avantageusement non   estrogéniques.    Quelques-uns de ces composés, dotés d'activité   antiestrogénique,    sont   aussi utérotrophiques.   



   En tant qu'agents antiinflammatoires, les nouveaux produits sont intéressants dans ce sens qu'ils améliorent les symptômes de maladies collagéniques, telles que l'arthrite et le rhumatisme, et également dans tous traitements d'inflammation. Certains de ces produits possèdent   simultanément l'activité anti-    inflammatoire et l'activité   antiestrogénique,    ce qui constitue une association nouvelle, et sont plus particulièrement avantageux pour cette raison.



   Comme agents abaissant le taux de cholestérol sanguin, les nouveaux produits sont intéressants dans le traitement de l'artériosclérose.



   En tant qu'agents   d'inhibition      gonadotrophique,    les nouveaux produits sont intéressants dans le trai  tement    des troubles en liaison avec les problèmes de la fécondité et de la stérilité, et peuvent dans ce but être administrés par voie buccale ou parentérale.



   Les nouveau composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à des doses comprises entre 25 mg et 4 grammes par jour selon les conditions du traitement. Pour divers usages, les produits en question peuvent être incorporés à des crèmes, des onguents ou des lotions à des concentrations pouvant    t    atteindre jusqu'à 10%. Sous forme d'aérosols, la concentration peut être de l'ordre d'environ   0,    05 à 1 %.



   Les nouveaux composés peuvent être isolés et sont généralement utilisables sous la forme de sels d'acides minéraux tels. que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique ou d'acides organiques tels que l'acide citrique ou oxalique. Ils peuvent cependant être utilisés sous la forme de base.



   Ces nouveaux   triphényléthylènes    substitues sont prépares, selon l'invention, par halogénation du tri  phényléthylène    ou du   triphényléthanol    correspondant.



   Les   haloéthylènes peuvent    être préparés par halogénation des éthylènes correspondants en utilisant le brome, le chlore ou le   N-chloro-ou    le N-bromo  succinimide.    Ils peuvent aussi être préparés par halogénation du chlorhydrate ou du   bromhydrate    des éthylènes correspondants comme lorsqu'on opère, respectivement, avec le   N-chloro-ou    le N-bromosuccinimide. Ils peuvent aussi être préparés par halogénation des éthanols correspondants au moyen de brome.



   La préparation des triphényléthanols substitués à partir desquels sont préparés les nouveaux   triphényl-    éthylènes correspondants est décrite en détail dans le brevet suisse N  358435. Lorsque A est un groupe amino, les   triphényléthanols    substitués   correspon-    dants peuvent être préparés par hydrogénolyse catalytique des   triphényléthanols    substitués   correspon-    dants dans lesquels A est un groupe   dibenzylamino.   



  Ces derniers composés peuvent être préparés par réaction d'un halogénure de benzylmagnésium convenablement substitué sur une benzophénone   substi-    tuée comportant un groupe-OC,, H,,, [N   (PhCH.,) *,],    et cette benzophénone peut être obtenue par réaction d'une hydroxybenzophénone sur un halogénure de   dibenzylaminoalcoyle.   



   Les   triphényléthylènes    substitués dans lesquels A est un groupe   (di-haloalcoyl)    amino peuvent être préparés en faisant réagir un sel de métal alcalin d'une hydroxybenzophénone sur un halogénure d'alcoyle tel que du   chlorobromure    d'éthylène pour obtenir une haloalcoxybenzophénone, puis en faisant réagir ce dernier dérivé sur un halogénure de   benzylmagné-    sium, puis, après déshydratation, réaction sur une dialcanolamine convenable suivie d'une réaction avec un agent halogénant tel qu'un halogénure de   thionyle.   



   Préparation 1   
 1-[p-(B-méthylaminoéthoxy) phényl1-1-phényl-
 2-p-anisyléthylène   
 Un mélange de 20 g de   1- [p- (B-m6thylamino-      éthoxy)    phényl]-1-phényl-2-p-anisyléthanol dans 200 cc   d'éthanol    contenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffé à reflux pendant trois heures. Le solvant et l'excès de   HC1    sont alors éliminés sous vide, et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et le méthanol. La cristallisation à partir de la solution dans l'acétate d'éthyle-méthanol donne le chlorhydrate du   l- [p- (B-méthylaminoéthoxy) phényl]-   
   l-phényl-2-p-anisyléthylène,    fondant à   201 .   



   Ce produit possède une activité utérotrophique
 antagoniste aux estrogènes, une activité inhibitrice   gonadotrophique    et une activité antiinflammatoire.



   Préparation 2    1- (p- (B-aminoethoxy) phenyl-l-phenyl-
 2-p-anisylethylene   
 Une solution de chlorure de B-dibenzylaminoéthyle dans 200 cc de toluène (préparée à partir de 100 grammes du chlorohydrate et d'un excès de solution d'hydroxyde de potassium) est ajoutée à un mélange de 67 g de 4-hydroxybenzophénone et de 19 g de   méthoxyde    de sodium dans 300 cc d'éthanol en agitant et avec reflux. Après 6 heures de chauffage avec reflux, le solvant est éliminé, et un extrait du résidu à l'éther est lavé avec un excès d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau. La couche éthérée est alors concentrée au bainmarie, et l'on obtient des cristaux de   4- (B-dibenzyl-    amino-) éthoxybenzophénone, fondant à   101-102t.   



  Cette cétone (87 grammes) est mise en suspension dans 400 cc d'éther sec, et l'on ajoute 500 cc d'une solution dans l'éther contenant 0, 20 mole de chlorure de p-méthoxybenzylmagnésium, et le mélange est agité pendant 3 heures. Un excès d'une solution à 10 % de chlorure d'ammonium est alors ajouté, en continuant à agiter. La couche éthérée est séparée et est concentrée au bain-marie. Le résidu huileux est dissous dans 500 cc   d'éthanol    et est ajouté à 12 g de catalyseur au palladium sur charbon ; le mélange est alors hydrogéné sous une pression d'environ 3 atmosphères jusqu'à ce qu'environ l'équivalent de 2 moles d'hydrogène soient absorbées. Le mélange est filtré, le filtrat est concentré au bain-marie, et de l'éther ajouté au résidu huileux.

   On obtient des cristaux de   l-[p-(B-aminoéthoxy) phényl]-l-phényl-    2-p-anisyléthanol, fondant à 131, 5-132,   Se.   



   Le 1- [p-   (B-aminoéthoxy)      phényl]-1-phényl-2-p-      anisyléthanol    est déshydraté en le mélangeant avec
 100 cc d'éthanol contenant de l'anhydride chlorhydrique en excès, et en chauffant à reflux pendant 3 heures. Le solvant est remplacé par de l'éther et un excès d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, en extrayant l'éther basique par   l'éther.    Après lavage à   l'eau    et séchage sur sulfate de magnésium anhydride, l'éther est remplacé par de   l'éthanol    et la base libre dans   l'éthanol    est traitée par une solution   
 alcoolique d'acide oxalique.

   On obtient l'oxalate    du   1- [p- (B-amino6thoxy) ph6nyl]-l-ph6nyl-2-p-anisyl-    éthylène, fondant à   183"avec décomposition.   



   Ce produit possède de faibles activités estrogéniques utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, d'inhibition   gonadotrophique    et   antiinflammatoire.   



   Préparation 3    1-[p-(B-diméthylamnoéthoxy) phényll-l-phényl-
 2-p-anisylethylene   
 Lorsque du 1- [p-   (B-diméthylaminoéthoxy) phé-      nyl]-l-phényl-2-p-anisyléthanol    est chauffé pendant 2 heures au bain-marie dans un excès d'acide chlor
 hydrique à   10%,    on obtient une huile qui, après cristallisation d'abord dans   l'isopropanol puis    dans l'acétone, donne le chlorhydrate   du l-[p-(B-diméthyl-      aminoéthoxy)-phényl]-1-phényl-2-p-anisylthylène,    fondant à   143-1630.   



   Ce produit possède des activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibi  trices    et antiinflammatoires.



   Préparation 4   
I- [p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl]-1-phenyl-
 2-p-anisyléthylène   
 Lorsque du l-[p-(B-diéthylaminoéthoxy) phényl]  l-phényl-2-p-anisyléthanol    est   déshydraté conformé-    ment à la préparation 2 puis traité par l'acide citrique dans la   butanone,    le citrate de   l-[p-(B-diéthyl-    aminoéthoxy)   phényl]-1-phenyï-2-p-anisyléthylèns-di-    hydrogène est obtenu ; ce composé fond à 110  avec décomposition.



   Ce produit possède des activités non estrogéniques utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antiinflammatoires.



   Préparation 5    1- [m- (B-diethylaminoethoxy) phenylJ-l-phervyl-
 2-p-anisylethylene   
 30 grammes de citrate de 1-[m-(B-diÚthylamino  éthoxy)    phényl]-l-phényl-2-p-anisyléthanol-di-hydrogène sont transformés en base libre par une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % et sont alors traités par de l'anhydride chlorhydrique en solution alcoolque comme dans l'exemple 2. Le solvant est éliminé et le résidu est repris par le benzène sec et dilué par   t'éther.    Après plusieurs jours de repos, on obtient des cristaux de chlorhydrate de   l-[m-(B-diéthylami-      noéthoxy)    phÚnyl]-1-phÚnyl-2-p-anisylÚthyl¯ne, fondant à   157-162 .   



   Ce produit possède des activités   estrogéniques    antagonistes aux estrogènes et antiinflammatoires.



   Préparation 6 1-[p-(B-diÚthylaminoÚthoxy)phÚnyl]-1-phÚnyl    2-p-chlorophenylethylene   
 Après chauffage à reflux de 1-[p-(B-diÚthylami  noéthoxy) phényl]-1-phényl-2-p-chlorophényléthanol    en présence d'une solution alcoolique d'anhydride chlorhydrique comme dans la préparation 1, le produit est cristallisé à partir de la solution dans   l'iso-      propanol    pour donner le chlorhydrate du 1- [p- (B  diéthylaminoéthoxy) phényl]-l-phényl-2-p-chlorophé-      nyléthylène,    fondant à   196-197 .   



   Ce produit possède des activités   utérotrophiques    antagonistes aux estrogènes et antiinflammatoires.



   Préparation 7   
I- (p-B- (B, B'-bis (chloroethyljamino) ethoxy} phenyl]-   
 1-phÚnyl-2-p-anisylÚthyl¯ne
 A un mélange de 198 g de 4-hydroxybenzophénone et de 54 g de   méthoxyde    de sodium dans 500 cc   d'éthanol,    on ajoute 572 g de   chlorobromure d'éthy-    lène.

   Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures, l'Úthanol est remplacé par de l'éther et la solution est lavée par une solution à 10 % de soude caustique, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et, après réduction du volume de la solution, on sépare de la 4-(B-chloroéthoxy) benzophénone, fondant à   77-780.    A une solution de 122 g de cette cétone dans 300cc de benzène sec, on ajoute   1350cc    d'une solution éthérée contenant   0,    5 mole de chloru, re de   p-méthoxybenzylmagnésium.    Le mélange est agité pendant 2 heures, décomposé par l'acide chlorhydrique à 10 %, le solvant est éliminé et le résidu huileux est chauffé à reflux dans une solution alcoolque d'anhydride chlorhydrique pendant 3 heures.

   Le produit huileux, après élimination de l'alcool et du chlorhydrate, est chauffé à reflux dans   200    cc   d'al-    cool   isoamylique    contenant 78 g de diéthanolamine pendant   24    heures. Après élimination de l'alcool   iso-    amylique, le résidu est secoué avec de l'éther et une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on 1'extrait par de l'acide chlorhydrique à 10 %, la couche aqueuse est rendue alcaline et extraite à   1'éther.   



   Le résidu huileux (150 g) est dissous dans 500 cc de benzène sec, et l'on ajoute lentement 90 g de chlorure de   thionyle    en refroidissant. Après agitation pendant 3 heures, le benzène et le SOC12 en excès sont éliminés, le résidu est repris dans le chlorure de méthylène et dilué par l'éther pour donner un produit solide. Trois cristallisations dans le benzène sec donnent le 1-   [p- {B-    (B, B'-bi   [chloroethyl]    amino)  éthoxy} phényl]-1-phényl-2-p-anisyléthylène sous    forme de chlorhydrate, fondant à 140  avec décomposition.



   Ce produit possède de faibles activités estrogéniques utérotrophiques, gonadotrophiques inhibitrices, et   antiiflammatoires.   



   Exemple 1 1-[p-(B-dimÚthylaminoÚthoxy)phÚnyl]-1-phÚnyl   2-p-anisylchloroethylene   
 Un mélange de 25 g de chlorhydrate de 1- [p- (B  dimóthylaminoéthoxy) phényl]-1-phényl-2-p-anisyl-    éthylène et de 9, 4 g de   N-chlorosuccinimide dans    300cc de chloroforme sec est chauffé à reflux pendant 18 heures.

   La solution est lavée avec un excès d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium, séchée sur carbonate de potassium anhydre, et le solvant est remplacé par de la   butanone.    Une solution de   12 g    d'acide citrique dans la   butanone    est ajoutée, et l'on obtient le citrate de   1- [p- (B-diméthylaminoéthoxy)-      phényl]-l-phényl-2-p-anisylchloroéthylène-di-hydro-    gène, fondant à   100-102 .   



   Ce produit possède des activités   estrogéniques    antagonistes aux estrogènes, antiinflammatoires, et est capable d'abaisser le taux du cholestérol sanguin.



   Exemple 2 1-   phényl1-1-phényl-   
 2-p-anisylbromoÚthyl¯ne
 A une solution de 50 g de   l-[p-(B-diméthyl-      aminoéthoxyphényl]-1-phényl-2-p-anisyléthanol    dans 250 cc d'acide acétique ? glacial ? on ajoute lente ment, tout en agitant, une solution de 40 g de brome dans   250    cc d'acide acétique. Après avoir agité le malange pendant une heure à la température   ordi-    naire, on ajoute un excès d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium ; on extrait à   l'éther,    et la solution éthérée est lavée à l'eau et séchée. L'éther est remplacé par de la butanone et l'on ajoute une solution de 32, 6 g d'acide citrique dans   l'éthanol.   



  Après des recristallisations répétées du produit dans la   butanone,    on obtient le citrate du   l- [p- (B-dimé-      thylaminoethoxy)    phényl]-1-phényl-2-p-anisylbromo  éthylène-di-hydrogène, fondant à 114-116 .   



   Ce composé possède une activité   gonadotrophi-    que inhibitrice.



   Exemple 3   I-p- (B-diethylaminoethoxy) phenylj-   
   1,    2-diphÚnylchloroÚthyl¯ne
 Un mélange de   20 g    de   l- [p- (B-diéthyIamino-      éthoxy)      phényl]-1,    2-diphÚnylÚthanol dans 200cc Úthanol contenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le solvant et l'excès d'anhydride chlorhydrique sont éliminés sous vide, et le résidu est dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène.

   On obtient le chlorhydrate du   l- [p- (B-diéthylamino-      éthoxy)      phényl]-1,    2-diphÚnylÚthyl¯ne, fondant à 148  1570.    Ce chlorhydrate est traité par le N-chloro  succinimide    selon le mode opératoire de l'exemple 1.



  Le produit ainsi obtenu est transformé en la base libre et est traité par l'acide citrique. On obtient le citrate du 1-   [p-(B-diéthylaminoéthoxy) phényl]-1,    2-di  phénylchloroéthylène-di-hydrogène,    fondant à 116, 5  118 .   



   Le   1- [p- (B-diéthylaminoéthoxy) phényl]-1, 2-diphé-      nyléthanol    intermédiaire était obtenu en traitant la   4-(B-diéthylaminoéthoxy) benzophénone par    le chlorure de   benzylmagnésium.    Il fond à   95-96 .   



   Ce produit possède des   activités utérotrophiques    antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices, et antiinflammatoires, et il provoque un abaissement des taux du cholestérol sanguin.



   Exemple 4 1-[p-(B-diÚthylaminoÚthoxy)phÚnyl]   1, 2-diphénylbromoéthylène   
 Le chlorhydrate du   l-[p-(B-diéthylaminoéthoxy)-      phényl]-1,    2-diphÚnylÚthyl¯ne (de l'exemple 3) est transformé en la base libre. On prépare le bromhydrate et on le chauffe à reflux dans le chloroforme en présence de N-bromosuccinimide selon le mode   opératoiredécritdansl'exemple    1. La base libre du produit résultant est traitée par l'acide citrique pour donner le citrate du l- [p- (B-diéthylaminoéthoxy) phényl]-1,   2-diphénylbromoéthylène-di-hydrogène,    fondant à   125-1270.   



   Ce produit possède de faibles activités   estrogéni-    ques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antiinflammatoires, et il provoque un abaissement des taux du cholestérol sanguin.



   Exemple 5 1-   [p- (B-diethylaminoethoxy)    phÚnyl]-1-phÚnyl   2-p-anisylchloroéthylène   
 20 g de   1-    [p-   (B-diéthylaminoéthoxy)    phényl]-l  phényl-2-p-anisyléthanol    sont déshydratés comme dans l'exemple 3. Le solvant est évapore et le chlorhydrate brut est dissous dans le chloroforme et est traité par le   N-chlorosuccinimide    comme dans l'exemple 1. La base libre est isolée, traitée par 9, 6 g d'acide citrique, et l'on obtient le citrate du 1- [p- (B  diéthylaminoéthoxy)    phényl]-1-phényl-2-p-anisylchlo  roéthylène-di-hydrogène,    fondant avec décomposition à   1279.   



   Ce produit possède de   faibles activités estrogéni-    ques   antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques    inhibitrices et antiinflammatoires, et il provoque un abaissement des taux du cholestérol sanguin.



   Exemple 6    1- (p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl]-l-phenyl-
 2-p-chlorophenylchloroetlaylene   
 A une solution de   20g    de chlorhydrate du   1- [p-      (B-diéthylaminoéthoxy)    phényl]-l-phényl-2-p-chloro  phényléthylène    dans   200 ce    de chloroforme sec, on ajoute lentement, en agitant, une solution de 4, 3 g de chlore dans 90 cc de tétrachlorure de carbone ; cette opération se prolonge pendant une heure. Le mélange est secoué avec un excès d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis est séché sur carbonate de potassium anhydre.

   Le solvant est Úliminé et est remplacé par de la   butanone,    et   l'on    ajoute un équivalent moléculaire d'acide citrique dissous dans la   butanone.    On obtient le citrate de 1- [p-   (B-diéthylaminoéthoxy) phényl]-1-phényl-2-p-      chlorophénylchloroéthylène-di-hydrogène,    fondant à   111-1120.   



   Ce produit possède de faibles activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antiinflammatoires.



   Exemple 7 1-[p-(B-diÚthylaminoÚthoxy)phÚnyl]-1-p   chlorophenyl-2-p-anisylchloroéthylene   
 21 g de   1- [p- (B-diethylaminoethaxy) phenyl]-1-p-    chlorophényl-2-p-anisyléthanol sont déshydratés comme dans l'exemple 3 et traités par 8, 8 g de N  chlorosuccinimide    comme dans l'exemple 5. On procède sur la solution   chloroformique    à des lavages répétés par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est remplacé par de l'acétate d'éthyle. On obtient le chlorhydrate du 1- [p- (B-di   éthylaminoéthoxy) phényl]-1-p-chlorophényl-2-p-ani-      sylchloroéthylène,    fondant à   185".   



   Ce produit possède des activités utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antiinflammatoires. 



   Exemple 8 1-[p-(B-dibutylaminoÚthoxy)phÚnyl]-1-phÚnyl
 2-p-anisylchloroÚthyl¯ne
 En suivant le mode opératoire décrit dans   l'exem-    ple 7, et en partant de 14 g de   l-[p-(B-dibutylamino-      éthoxy)      phényl]-l-phényl-2-p-anisyléthanol,    on   ob-    tient le chlorhydrate de   l-[p-(B-dibutylaminoéthoxy)-    phényl]-l-phényl-2-p-anisylchloroéthylène, fondant à   149-153O.   



   Ce produit possède des activités utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antiinflammatoires.



   Exemple 9   ]-      [p-(γ-diÚthylaminopropoxy)phÚnyl]-1,   2   diphenylchloroethylene   
 Un mélange de 113 g du sel de sodium de la 4-hydroxybenzophénone et d'un excès de chlorure de   y-diéthylaminopropyle    dans 300 cc de   toluènesec    est chauffé à reflux pendant 20 heures, puis lavé avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau, et enfin distillé. On obtient la   4-      (-       diéthylaminopropoxy) benzophénone bouillant à 2200    sous 0, 6 mm, n25/D = 1,5680. Une solution de 80 g de cette cétone dans 200 cc de benzène sec est traitée par   600    cc d'une solution éthérée contenant 0, 33 mole de chlorure de   benzylmagnésium.

   Après dé-    composition du mélange à l'aide d'une solution de chlorure d'ammonium, on forme le citrate de ce produit, c'est-à-dire le citrate   de l-[p-(y-diéthylamino-      propoxyphényl]-1, 2-diphényléthanol-di-hydrogène,    fondant à   121 .    Cet   éthanol    substitué est transformé en la base libre par traitement au moyen d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, qui est à son tour déshydratée et chlorée conformément au mode opératoire de l'exemple 7 pour donner le chlorhydrate du   l-[p-(y-diéthylaminopropoxy) phényl]-1,    2  diphénylchloroéthylène,    fondant à   110-1120.   



   Exemple 10 1-[p-(B-pipÚridnoÚthoxy)phÚnyl]-1-phÚnyl
 2-p-anisylchloroÚthyl¯ne
 Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 7 et en utilisant 26 g de   l-[p-(B-pipéridino-      éthoxy)    phÚnyl]-1-phÚnyl-2-p-anisylÚthanol, on obtient le chlorhydrate du 1-[p-(B-pipÚridinoÚthoxy)phÚnyl]  l-phényl-2-p-anisylchloroéthylène,    fondant à 186  187,,.   



   Ce produit possède de faibles activités   estrogéni-    ques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antiinflammatoires.



   Exemple 11 1-[p-(B-morpholinoÚthoxy)-phÚnyl]-1,2   d iphénylchloroéthylène   
 Lorsque du chlorhydrate de 1- [p- (B-morpholino  éthoxy)      phényl]-1,    2-diphÚnylÚthyl¯ne est traité par un équivalent de   N-chlerosuccinimiJde    dans le chloroforme, on obtient le 1-[p-(B-morpholinoÚthoxy)phÚ  nyl]-1,      2-diphénylchloroéthylène,    dont le chlorhydrate fond à   2030.   



   Le 1- [p- (B-morpholinoethoxy) phényl]-1, 2-diphé  nyléthylène    est obtenu comme suit :
 La   4-(B-morpholinoéthoxy) benzophénone    est préparée en chauffant à reflux pendant 16 heures un mélange de   100g de 4-hydroxybenzophénone    et de 29 g de   méthoxyde    de sodium dans 400 cc d'éthanol avec une solution de N-B-chloroéthylmorpholine (préparée à partir de 100 g de son chlorhydrate) dans 200 cc de benzène. Les solvants et le chlorure de sodium précipité sont éliminés, le résidu est repris par l'éther, lavé par une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium.

   Pendant qu'on élimine l'éther, il se sépare de la 4-(B-morpholinoÚthoxy)benzophÚnone, dont on obtient 121 g, fondant à   83-840.   



   Analyse : calculée pour   CgH., IN03 :   
 C 73, 28 H 6, 80 N 4, 50
 Trouve : C 73, 03 H 7, 19 N 4, 76
 Le Grignard de 26 g de chlorure de benzyle dans 250 cc d'éther sec est ajouté à 51 g de   4- (B-morpho-      linoéthoxy)    benzophénone dans 100 cc de benzène sec, et après une heure d'agitation le produit de la rÚaction est décomposé par une solution à 10 % de chlorure d'ammonium. La couche organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, le solvant est remplace par de l'éther d'où se sépare le 1- [p- (BmorpholinoÚthoxy)   phényl]-1,    2-diphÚnylÚthanol, fondant à   113-114 .   



   Analyse : calculée pour   Ci6HigNO,. 3 :   
 C 77, 40 H   7, 25    N 3, 47
 Trouvé : C 77, 11 H 7, 28 N 3, 67
 Une solution de   31 g    de 1- [p- (B-morpholino  éthoxy)      phényl]-1,    2-diphÚnylÚthanol dans 200 cc   d'al-    cool contenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffée à reflux pendant une heure. Le solvant et l'excès de   HC1    sont éliminés sous vide et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle chaud contenant un peu de méthanol. On obtient des cristaux de chlorhydrate de   l- [p- (B-morpholinoéthoxy) phényl]-    1, 2-diphÚnylÚthyl¯ne qui fondent à   151-1810.   



   Analyse : calculée pour   Co ; HS7NO.    HCl:
 C 74, 00 H 6, 69 N 3, 32
 Trouvé : C 73, 92 H 6, 50 N 3, 31
 Exemple 12    7-p--J/:y/aMMOgf/!op/:eMy-7-p/y/-
 2-p-anisylbromoéthylène   
   20 g    de l'éthylène substitué de la préparation 4 sont convertis en bromhydrate et traités au N-brom  succinimide.    Après isolement de la base libre, celle-ci est traitée par 7, 8 g d'acide citrique, et l'on obtient le citrate de   l- [p- (B-diéthylaminoéthoxy) phényl]-l-      phényl-2-p-anisylbro, moéthylène-di-hydrogène,    fondant à   130 .    



   Tous les produits obtenus dans les exemples cidessus présentent les activités décrites pour chacun d'entre eux lorsqu'ils sont administrés par voie paren  térale    (injection sous-cutanée). Le produit de   l'exem-    ple 4 présente aussi une activité antagoniste aux estrogènes lorsqu'il est administré par voie buccale.



  De même, les produits des exemples 3, 6, 16, 22 et 28 possèdent une activité   antiinflammatoire lors-    qu'ils sont administrés par voie buccale.



   Les produits ont présenté l'activité décrite au cours d'essais sur des souris et des rats. Les composés conformes à l'invention sont intéressants pour le traitement des troubles ci-dessus décrits chez l'homme et sont également intéressants en vue du traitement d'animaux tels que les chiens, les bovins et les chevaux pour des troubles inflammatoires, pour   résou-    dre divers problèmes posés par la fécondité et la stérilité, pour l'hyperestrogénisme et autres troubles associés, et pour l'artériosclérose.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de triphénylethylènes substitués de formule : EMI6.1 dans laquelle le groupe-OC"H., A est attache en position méta ou para au noyau benzénique, fa est un nombre entier compris entre 2 et 4, A est un groupe amino, alcoylamino, dialcoylamino ou un groupe di (haloalcoyl) amino, la partie alcoyle de ces 3 derniers groupes contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe N-pipéridyle, N-morpholinyle, N-pyrrolidinyle ou un groupe 4-méthyl-1-pipérazi- nyle, R est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, et X est un halogène,

   caracté- rise en ce qu'on procède à l'halogénation du triphé nyléthylène ou du triphenyléthanol correspondants.