Verfahren zur Herstellung neuer Steroide Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden, die in 11- Stellung einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und eine Hydroxygruppe aufweisen, insbesondere von 11-Methyl-, 11-Äthyl-, 11-Äthinyl-, 11-Vinyl- und 11-Allyl-steroiden, deren Struktur im Ring C durch die nachstehende Teilformel
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charakterisiert ist,
wobei R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel lung der neuen Steroide mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und einer Hydroxygruppe in 11-Stellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 11-Keto-steroide mit Metallverbindungen von ali- phatischen Kohlenwasserstoffen umsetzt.
Gewünsch- tenfalls können in den erhaltenen Umsetzungspro dukten freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- und Oxogruppen ineinander überführt werden.
Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Ver fahren eignen sich in erster Linie 11-Keto-steroide der 5-Alloreihe, wie z. B. 11-Keto-spirostan, 11-Keto- cholestan-, 11-Keto-ergostan-, 11-Keto-stigmastan-, 11-Keto-allopregnanverbindungen, wie auch ihre in 16,17-Stellung ungesättigten und 16,17-Oxidoderi- vate, 11-Keto-androstanverbindungen, ferner die 19-Norderivate der oben genannten Grundstoffe.
Spezifische, besonders wichtige Ausgangsstoffe sind beispielsweise das aus Hecogenin erhältliche 11- Keto-tigogenin, seine Ester und Äther, wie 3-Tetra- hydro-pyranyläther oder 3-Benzyläther, und die daraus herstellbaren Allopregnan-11,20-dione, die in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, z.
B. eine mit einer Carbonsäure veresterte oder mit einem Alkohol verätherte Hy- droxygruppe, z. B. eine Tetrahyd'ropyranyloxy- oder Benzyloxygruppe, oder eine geschützte, z. B. ketali- sierte Oxogruppe, und in 17- und/oder 21-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen.
Sind in den Ausgangsstoffen neben der 11-Ketogruppe weitere freie Ketogruppen vorhanden., die mit der metall organischen Verbindung nicht in Reaktion treten sollen, wie beispielsweise in 3- und/oder 20-Stellung, so werden letztere vor der verfahrensgemässen Um setzung geschützt, das heisst in Ketonderivate, insbe sondere in Ketal'e, wie z.
B. in Äthylenketale, über führt. Ketogruppenhaltige Verbindungen lassen sich auch in der Weise herstellen, dass man die Keto- gruppen in entsprechenden Ausgangsstoffen vor der Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung zu Hydroxygruppen reduziert und letztere danach zu Ketogruppen zurückoxydiert. Die Ausgangsstoffe können auch beliebige Doppelbindungen enthalten, z.
B. in 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 14-,15-, 16-, 17-, 20- oder 20,21-Stellung. Ferner können sie beliebige weitere Substituenten aufweisen, insbesondere auch solche, die mit der Alkylmetallverbindung nicht reagieren.
Zur verfahrensgemässen Umsetzung der 11-Keto- steroide werden mit aliphatischen Kohlenwasserstoff resten, z. B. mit Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Allyl- oder Methallylresten verbundene Metallverbin dungen verwendet, beispielsweise entsprechende Grignard- oder Alkalimetallverbindungen, wie Me- thyl-, Athyl- oder Allylmagnesiumchlorid,
-bromid oder -jodid, Lithiummethyl, Lithiumäthyl, Acetylen natrium, -kalium oder -lithium. Ein Äthinylrest lässt sich anschliessend in einen Äthenyl- oder Athylrest, ein Allyl- in den n-Propylrest und ein Methallyl- in den i-Butylrest umwandeln.
Da die 11-Ketogruppe relativ reaktionsträge ist, werden für die Umsetzung mit der organischen Metallverbindung meistens längere Reaktionszeiten benötigt. Eine Beschleuni gung der Reaktion, das heisst Abkürzung der Reak tionszeit, lässt sich z. B. durch Anwendung höher siedender Lösungsmittel, wie Diisobutyläther, Tetra- hydrofuran oder Dioxan, erreichen.
In den Verfahrensprodukten können geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen, falls dies nicht schon im Verlaufe der genannten Umsetzungen geschehen ist, wieder in Freiheit gesetzt werden. So lassen sich Ketale, wie Äthylenketale, durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmertempe ratur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Brenztraubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure spalten.
Unter ähnlichen sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrahydropyranyläther gespalten. Benzyläther können ausserdem leicht mit Wasser stoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palla dium, auf Trägersubstanzen, wie Tierkohle oder Erd- alkalicarbonaten, gespalten werden. Freie Hydroxyl- gruppen können in bekannter Weise verestert werden.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dienen; von besonderem Interesse sind die 11AMethyl- pregnanderivate, die in den Ringen und in der Seiten kette die Substituenten und die Konfiguration von therapeutisch wirksamen Pregnanverbindungen auf weisen, wie das in 11 -Stellung methylierte Hydro- cortison, Prednisolon, 9a-Fluor-hydrocortison, 9a- Fluor-prednisolon,
9a-Fluor-16a-hydroxyprednisolon, 6a - Methyl - prednisolon, 6a - Methyl - 9a-fluor-pred- nisolon oder Aldosteron.
In den folgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 2,5g Magnesiumspäne (mit Jod aktiviert) wer den mit 120 em3 Tetrahydrofuran bedeckt, worauf man gasförmiges Methylbromid einleitet. Nach 20 Minuten setzt die Reaktion ein, die nach weiteren 45 Minuten beendet ist. Die dunkel gefärbte Reak tionslösung von Methylmagnesiumbromid wird mit 220 cm3 Tetrahydrofuran verdünnt und anschliessend mit einer Lösung von 1,5 g 11-Keto-tigogenin (Allo- spirostan-3ss-ol-l1-on) versetzt.
Die Reaktions mischung kocht man 65 Stunden im Stickstoffstrom unter Rühren, kühlt dann ab und gibt Eis und ge sättigte Ammoniumchloridlösung zu. Die Tetra- hydrofuranlösung wird nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum ein gedampft, und der Rückstand aus Aceton umkristal lisiert, wobei 1,2 g 11-Methyl-11-hydroxy-tigogenin (11-Methyl-allospirostan-3ss,11-diol) vom F. 217 bis 220 erhalten werden. Aus der Mutterlauge lassen sich weitere 200 mg der gleichen 11-Methyl-Verbin- dung gewinnen.
Das 1.R.-Absorptionsspektrum von 11-Methyl-11-hydroxy-tigogenin enthält keine Car- bonyl-Bande.
Anstelle von 11-Keto-tigogenin kann auch ein Ester davon, z. B. 11-Keto-tigogenin-3-acetat, als Ausgangsstoff verwendet werden. <I>Beispiel 2</I> Aus 12,5 g mit Jod aktivierten Magnesium spänen, 500 cm3 Tetrahyd'rofuran und Methyl- bromidgas wird wie in Beispiel 1 beschrieben eine Methylmagnesiumbromidlösung hergestellt, die mit einer Lösung von 15 g Allopregnan-3/3-ol-11,20- dion-3-acetat-20-äthylenketal in 500 cm3 Tetra- hydrofuran versetzt wird.
Das Reaktionsgemisch lässt man in Stickstoffatmosphäre 43 Stunden kochen, kühlt ab, zersetzt mit Eis und gesättigter Ammonium chloridlösung, wäscht die Tetrahydrofuranlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Roh produkt (15,8 g) wird aus Aceton umkristallisiert, und man erhält 11,25 g 11-Methyl-allopregnan- 3ss,11-diol-20-on-20-äthylenketal vom F. 181-182 , das auf Grund des 1.R.-Absorptionsspektrums frei von ketonischen Anteilen ist.
Aus der Mutterlauge lassen sich zwei weitere kristalline Fraktionen der oben genannten 11-Methyl-Verbindung gewinnen, die etwas weniger rein sind: 1,5 g vom F. 175-179 und 1,08 g vom F. 146-149". In der letzteren Frak tion ist noch etwas Allopregnan-3ss-ol-11,20-dion-20- äthylenketal enthalten.
Zur Acetylierung der während der Reaktion mit Methylmagnesiumbromid in Freiheit gesetzten 3(7 Hydroxygruppe löst man 200 mg 11 -,Methyl-allo- pregnan - 3ss,11 - diol - 20 - an - 20 - äthylenketal vom F.<B>181</B> bis 182 in 2 cm3 Pyridin und 2 cm- Acetanhydrid und lässt 14 Stunden. bei Raum temperatur stehen.
Alsdann wird die Reaktions lösung im Vakuum bei etwa 40 eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid-Äther (1 : 3) ge löst und diese Lösung mit eiskalter, verdünnter Salz säure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kri stallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man das 11-Methyl-allopregnan-3ss,11-diol-20-on-3- acetat-20-äthylenketal vom F. 140-143 . Diese Verbindung wird durch Chromsäure-Pyridin-Komplex (15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur) nicht ver ändert.
Zur Spaltung der 20-Ketal-Gruppe werden 13,9 g 11-Methyl-allopregnan-3ss,11-diol-20-on-20-äthylen- ketal vom F. 181-182 in 370 cm3 Aceton gelöst und nach Zugabe von 1,48 g p-Toluolsulfonsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Reaktionslösung wird hierauf mit Natriumbikarbonat- lösung neutralisiert, im Vakuum auf etwa r!3 ein- P Cr engt, wobei das Reaktionsprodukt auskristalli siert, und dieses abgenutscht. Den Rückstand wäscht man mehrmals mit Wasser und trocknet ihn. Durch Kristallisation aus Aceton erhält man 12,1 g 11-Me- thyl-allopregnan-3ss,11-diol-20-on vom F. 180 bis 186 . Die reine Verbindung schmilzt bei 185-186 .
Zur Acetylierung in 3-Stellung werden 9,14 g 11-Methyl-allopregnan-3ss,11-diol-20-on in 50 cm3 Pyridin und 50 cm3 Acetanhydrid gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 40 im Vakuum ein geengt, dann in Äther aufgenommen, und der Äther nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum verdampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther erhält man 8,2 g des 11@Methyl - allopregnan - 3 ss,11-diol-20-on-3-acetates vom F. 214-215 . Die Verbindung wird von Chromsäure-Pyridin-Komplex nicht verändert.
<I>Beispiel 3</I> 1,5 g d5 - 3,3 -Athylendioxy -17a - methyl-17ss- acetoxy-11-oxo-androsten (hergestellt durch Acetylie- rung von 11-Keto-17a-methyl'-testosteron mittels Acet- anhydrid-Pyridin bei 130 , und 3-Ketalisierung des erhaltenen 11-Keto-17a-methyl-testosteronacetates mittels Äthylenglykol-p-toluolsulfonsäure in Benzol lösung)
werden nach den Angaben in Beispiel 1 mit einer Tetrahydrofuranlösung von Methylmagnesium- bromid (aus 2,5g Magnesium) 36 Stunden am Rück fluss gekocht. Das nach Aufarbeitung erhaltene 45 - 3,3 -Äthylend'ioxy-11 a,17a- dimethyl -androsten- 11/3,17ss-diol lässt sich nach den Angaben in Beispiel 2 zum 11 a,17a-Dimethyl-1 l ss-hydroxy-testosteron spalten.
<I>Beispiel 4</I> Zu einer aus 5,0 g Magnesiumspänen (mit Jod aktiviert) und 22,0 g Allylbromid in 200 cm3 wasser freiem Tetrahydrofuran hergestellten Allylmagnesium- bromidlösung tropft man eine Lösung von 3,0 g Allopregnan-3/3-ol-11,20-dion-3-acetat-20-äthylen- ketal in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 55 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren gekocht.
Dann lässt man das Reaktionsgemisch er kalten, zersetzt es mit Eis und einer 20prozentigen, wässrigen Ammoniumchloridlösung und verdünnt mit 300 cm3 Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum bei 40 eingedampft, wo-. bei 3,3 g rohes lla-Allyl-allopregnan-3ss,11ss diol- 20-on-20-äthylenketal in Form eines schwach gelben Öls erhalten werden.
Das Infrarotabsorptions- spektrum dieses Produktes in Methylenchlorid zeigt keine Carbonylabsorption.
<I>Beispiel 5</I> Eine Lösung von Methallyhnagnesiumbromid in 350 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran (hergestellt aus 8,3g Magnesium, einer Spur Jod und 40,0 g Methallylbromid) wird mit einer Lösung von 5,0 g Allopregnan-3,B-ol-11,20-dion-3-acetat-20-äthylenketal in 170 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt.
Das während 60 Stunden in einer Stickstoffatmo sphäre gekochte und gerührte Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Eis und einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit 400 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 ein gedampft.
Der ölige Rückstand, 5,6 g rohes 11 a- Methallyl- allopregnan-3ss,11f'-diol-20-on-20-äthylen- ketal, zeigt keine Carbonylabsorption im Infrarot spektrum.
Process for the preparation of new steroids The present invention relates to a process for the preparation of steroids which have an aliphatic hydrocarbon radical and a hydroxyl group in the 11-position, in particular 11-methyl-, 11-ethyl-, 11-ethynyl-, 11-vinyl - And 11-allyl steroids, whose structure in ring C is given by the sub-formula below
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is characterized
where R is an aliphatic hydrocarbon radical.
The method according to the invention for the production of the new steroids with an aliphatic hydrocarbon radical and a hydroxyl group in the 11-position is characterized in that 11-keto steroids are reacted with metal compounds of aliphatic hydrocarbons.
If desired, free or functionally modified hydroxyl and oxo groups can be converted into one another in the reaction products obtained.
The starting materials for the present process are primarily 11-keto-steroids of the 5-allore series, such as. B. 11-keto-spirostane, 11-keto-cholestane, 11-keto-ergostane, 11-keto-stigmastane, 11-keto-allopregnane compounds, as well as their 16,17-unsaturated and 16,17- Oxide derivatives, 11-keto-androstane compounds, also the 19-north derivatives of the above-mentioned basic substances.
Specific, particularly important starting materials are, for example, the 11-keto-tigogenin obtainable from hecogenin, its esters and ethers, such as 3-tetrahydropyranyl ether or 3-benzyl ether, and the allopregnan-11,20-diones which can be prepared therefrom, which are described in FIG Position a free or functionally modified hydroxyl group, e.g.
B. a hydroxy group esterified with a carboxylic acid or etherified with an alcohol, z. B. a Tetrahyd'ropyranyloxy- or benzyloxy group, or a protected, z. B. ketalized oxo group, and have a hydrogen atom or a free, esterified or etherified hydroxyl group in the 17- and / or 21-position.
If, in addition to the 11-keto group, there are other free keto groups in the starting materials that should not react with the organometallic compound, such as in the 3- and / or 20-position, the latter are protected from the implementation according to the method means in ketone derivatives, in particular special in Ketal'e such.
B. Ethylene ketals, over leads. Compounds containing keto groups can also be prepared in such a way that the keto groups in the corresponding starting materials are reduced to hydroxyl groups before the reaction with the organometallic compound and the latter are then oxidized back to keto groups. The starting materials can also contain any double bonds, e.g.
B. in the 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 14-, 15-, 16-, 17-, 20- or 20,21-position. Furthermore, they can have any further substituents, in particular also those which do not react with the alkyl metal compound.
For the implementation of the 11-keto steroids according to the method, residues with aliphatic hydrocarbons, eg. B. metal compounds connected with methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, allyl or methallyl radicals are used, for example corresponding Grignard or alkali metal compounds such as methyl, ethyl or allyl magnesium chloride,
-bromide or iodide, lithium methyl, lithium ethyl, acetylene sodium, potassium or lithium. An ethynyl radical can then be converted into an ethenyl or ethyl radical, an allyl into the n-propyl radical and a methallyl into the i-butyl radical.
Since the 11-keto group is relatively inert, longer reaction times are usually required for the reaction with the organic metal compound. An acceleration of the reaction, that is to say shortening the reaction time, can be z. B. by using higher boiling solvents such as diisobutyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, achieve.
Protected hydroxyl or oxo groups in the process products can be set free again, if this has not already happened in the course of the reactions mentioned. For example, ketals, such as ethylene ketals, can be cleaved by treatment with mineral acids or sulfonic acids at room temperature, advantageously in the presence of a ketone such as acetone or pyruvic acid, or by gentle heating with dilute acetic acid.
Enol ethers or tetrahydropyranyl ethers are also cleaved under similar acidic conditions. Benzyl ethers can also be easily mixed with water in the presence of a catalyst, e.g. B. Palla dium, are split on carrier substances such as animal charcoal or alkaline earth carbonates. Free hydroxyl groups can be esterified in a known manner.
The products of the process can serve as medicinal products or as intermediate products for their manufacture; Of particular interest are the 11 AMethyl pregnane derivatives, which have the substituents and the configuration of therapeutically effective pregnane compounds in the rings and in the side chain, such as hydrocortisone methylated in the 11 position, prednisolone, 9a-fluoro-hydrocortisone, 9a - fluoro-prednisolone,
9a-fluoro-16a-hydroxyprednisolone, 6a - methyl - prednisolone, 6a - methyl - 9a-fluoro-prednisolone or aldosterone.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 2.5 g magnesium turnings (activated with iodine) who covered with 120 cubic meters of tetrahydrofuran, whereupon gaseous methyl bromide is introduced. The reaction begins after 20 minutes and ends after a further 45 minutes. The dark colored reaction solution of methylmagnesium bromide is diluted with 220 cm3 of tetrahydrofuran and then a solution of 1.5 g of 11-keto-tigogenin (allo-spirostan-3ss-ol-l1-one) is added.
The reaction mixture is boiled for 65 hours in a stream of nitrogen with stirring, then cooled and ice and saturated ammonium chloride solution are added. After washing with water and drying over sodium sulfate, the tetrahydrofuran solution is evaporated in vacuo, and the residue is recrystallized from acetone, 1.2 g of 11-methyl-11-hydroxy-tigogenin (11-methyl-allospirostane-3ss, 11 -diol) of mp 217-220 can be obtained. A further 200 mg of the same 11-methyl compound can be obtained from the mother liquor.
The 1st R. absorption spectrum of 11-methyl-11-hydroxytigogenin does not contain any carbonyl bands.
Instead of 11-keto-tigogenin, an ester thereof, e.g. B. 11-keto-tigogenin-3-acetate, can be used as a starting material. <I> Example 2 </I> A methylmagnesium bromide solution is prepared from 12.5 g of iodine-activated magnesium shavings, 500 cm3 of tetrahydrofuran and methyl bromide gas as described in Example 1, which is mixed with a solution of 15 g of allopregnan-3 / 3-ol-11,20-dione-3-acetate-20-ethylene ketal in 500 cm3 of tetrahydrofuran is added.
The reaction mixture is left to boil in a nitrogen atmosphere for 43 hours, cooled, decomposed with ice and saturated ammonium chloride solution, the tetrahydrofuran solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product obtained (15.8 g) is recrystallized from acetone, and 11.25 g of 11-methyl-allopregnan- 3ss, 11-diol-20-one-20-ethylene ketal of mp 181-182 are obtained The basis of the 1st R. absorption spectrum is free of ketonic components.
Two further crystalline fractions of the abovementioned 11-methyl compound, which are somewhat less pure, can be obtained from the mother liquor: 1.5 g of 175-179 and 1.08 g of 146-149 " the latter fraction still contains some allopregnan-3ss-ol-11,20-dione-20-ethyl ketal.
For the acetylation of the 3 (7 hydroxyl group released during the reaction with methylmagnesium bromide, 200 mg of 11 -, methylallo-pregnane - 3ss, 11 - diol - 20 - an - 20 - ethylene ketal of F. <B> 181 </ B> up to 182 in 2 cm3 pyridine and 2 cm acetic anhydride and let stand for 14 hours at room temperature.
The reaction solution is then evaporated in vacuo at about 40, the residue is dissolved in methylene chloride-ether (1: 3) and this solution is washed with ice-cold, dilute hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. By crystallization of the residue from methanol, the 11-methyl-allopregnan-3ss, 11-diol-20-one-3-acetate-20-ethylene ketal of mp 140-143 is obtained. This compound is not changed by the chromic acid-pyridine complex (stirring for 15 hours at room temperature).
To cleave the 20-ketal group, 13.9 g of 11-methyl-allopregnan-3ss, 11-diol-20-one-20-ethylene ketal with a melting point of 181-182 are dissolved in 370 cm3 of acetone and, after addition of 1 , 48 g of p-toluenesulfonic acid left to stand for 18 hours at room temperature.
The reaction solution is then neutralized with sodium bicarbonate solution, concentrated in vacuo to about r! 3 -P Cr, the reaction product crystallizing out, and this is suction filtered. The residue is washed several times with water and dried. Crystallization from acetone gives 12.1 g of 11-methylallopregnan-3ss, 11-diol-20-one with a melting point of 180 to 186. The pure compound melts at 185-186.
For acetylation in the 3-position, 9.14 g of 11-methyl-allopregnan-3ss, 11-diol-20-one are dissolved in 50 cm3 of pyridine and 50 cm3 of acetic anhydride and left to stand for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo at about 40, then taken up in ether, and the ether is evaporated in vacuo after washing with dilute hydrochloric acid and water and drying over sodium sulfate.
Crystallization of the residue from methylene chloride-ether gives 8.2 g of 11 @ methyl-allopregnan-3 ss, 11-diol-20-one-3-acetate with a melting point of 214-215. The connection is not changed by the chromic acid-pyridine complex.
<I> Example 3 </I> 1.5 g d5 - 3,3-ethylenedioxy -17a-methyl-17ss- acetoxy-11-oxo-androstene (produced by acetylation of 11-keto-17a-methyl'- testosterone using acetic anhydride pyridine at 130, and 3-ketalization of the 11-keto-17a-methyl-testosterone acetate obtained using ethylene glycol-p-toluenesulfonic acid in benzene solution)
are refluxed for 36 hours according to the information in Example 1 with a tetrahydrofuran solution of methylmagnesium bromide (from 2.5 g of magnesium). The 45-3,3-ethylenedioxy-11a, 17a-dimethyl-androstene-11 / 3,17ss-diol obtained after work-up can be converted into 11 a, 17a-dimethyl-1 l ss- according to the information in Example 2 split hydroxy testosterone.
<I> Example 4 </I> A solution of 3.0 g of allopregnan-3 is added dropwise to an allyl magnesium bromide solution prepared from 5.0 g of magnesium turnings (activated with iodine) and 22.0 g of allyl bromide in 200 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran / 3-ol-11,20-dione-3-acetate-20-ethylene ketal in 100 cm3 anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture is then boiled for 55 hours in a nitrogen atmosphere with stirring.
The reaction mixture is then allowed to cool, it is decomposed with ice and a 20 percent aqueous ammonium chloride solution and diluted with 300 cm3 of methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo at 40, where-. 3.3 g of crude IIIa-allyl-allopregnan-3ss, 11ss of diol-20-one-20-ethylene ketal are obtained in the form of a pale yellow oil.
The infrared absorption spectrum of this product in methylene chloride shows no carbonyl absorption.
<I> Example 5 </I> A solution of methallyl magnesium bromide in 350 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran (made from 8.3 g of magnesium, a trace of iodine and 40.0 g of methallyl bromide) is mixed with a solution of 5.0 g of allopregnan-3, B. -ol-11,20-dione-3-acetate-20-ethylene ketal in 170 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran was added.
The reaction mixture, which is boiled and stirred for 60 hours in a nitrogen atmosphere, is cooled, decomposed with ice and a saturated aqueous ammonium chloride solution and diluted with 400 ml of methylene chloride. The organic layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 in vacuo.
The oily residue, 5.6 g of crude 11 a-methallyl-allopregnan-3ss, 11f'-diol-20-one-20-ethylene ketal, shows no carbonyl absorption in the infrared spectrum.