Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-4-oxyden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von 1,4-Benzodiazepin-4-oxyden der For mel I
EMI0001.0005
worin R, Wasserstoff oder Alkyl, R2 Phenyl, durch die Nitrogruppe oder Halogen substituiertes Phenyl oder Alkoxyphenyl, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl und R5 Wasserstoff, Alkyl,
Alkenyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten.
Die Symbole R in der vorstehenden Formel in der Bedeutung für Alkyl und Alkenyl umfassen Gruppen mit verzweigter und unverzweigter Kette, vorzugsweise niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, oder niedere Alkenylgruppen, wie Allyl, Butenyl, Isobutenyl und dergleichen.
Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Formel sind solche, worin R1 und R4 Wasserstoff, R, Phenyl und R3 Halogen bedeuten. Besonders be vorzugt sind solche Verbindungen der vorstehenden Formel, in welcher R1 und R4 Wasserstoff, R, Phenyl und R3 Halogen und R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid der For mel II
EMI0001.0049
worin X Halogen bedeutet, mit Ammoniak oder einem primären Amin der Formel III R6- NHz, IIl worin R6 eine Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe bedeutet, umsetzt. Dabei wird der Pyrimidinring zu einer 1,4-Diazepin-Struktur um gewandelt.
Das erhaltene Reaktionsprodukt kann mit einer Säure in ein Salz übergeführt werden. Als Salzbildner eignen sich z. B. Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpeter säure, Phosphorsäure und dergleichen.
Die Reaktion mit Ammoniak und einem primären Amin wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungs mittel, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, durch geführt. Die primären Amine, welche als Ausgangs stoffe verwendet werden können, sind z.
B. Alkyl- oder Alkenylamine, vorzugsweise acyclische niedere Alkyl- oder niedere Alkenylamine, welche ausserdem durch Hydroxy-, Alkoxy- oder andere Gruppen substituiert sein können. Derartige primäre Amine sind z.
B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Iso- propylamin, Allylamin, Äthanolamin, Propanolamin, Methoxyäthylamin, Äthoxybutylamin usw.
Eine be- vorzugte Klasse von Ausgangsstoffen sind Ammo niak und Amine der Formel R7NH2, worin R; niederes Alkyl, niederes Alkenyl, durch die Hydroxy- gruppe substituiertes niederes Alkyl oder durch eine niedere Alkoxygruppe substituiertes niederes Alkyl bedeutet.
Um die bevorzugte Gruppe von Verbindungen zu erhalten, geht man von 2-Halogenmethyl-4-phenyl- 6-halogen-chinazolin-3-oxyd aus, wobei 2-Chlor- methyl - 4 - phenyl - 6 -chlor - chinazolin-3-oxyd und dessen Hydrohalogenide besonders bevorzugt sind.
Die Halogenide der vorstehenden Formel II sind neue Verbindungen, welche dadurch erhalten werden können, dass man ein Orthoaminobenzophenon mit Hydroxylamin in das entsprechende Oxim umwan delt, dieses zu einem a-Halogenacyl-ortho-amino- benzop'nenonoxim (z.
B. mit einem a-Halogenacyl- halogenid, wie Chloracetylchlorid) acyliert und das so erhaltene Produkt durch die Einwirkung von sauren Mitteln, wie Chlorwasserstoff, konzentrierter Schwefelsäure oder dergleichen, dehydratisiert, wobei Ringschluss eintritt.
Die Verfahrensendprodukte können als Sedativa verwendet werden. Die Substanzen können oral oder parenteral in der Form der Base oder ihrer medi zinisch verwendbaren Salze in der üblichen Form, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Injektions lösungen oder dergleichen, verabreicht werden. Die Verfahrensendprodukte können auch zur Appetit steigerung bei Tieren verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben und korrigiert. <I>Beispiel 1</I> 98 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin- 3-oxyd-hydrochlorid werden in 600 ml eiskaltes 25 % iges methanolisches Methylamin eingetragen. Die Mischung wird anfänglich auf etwa 30 gekühlt und hierauf bei Raumtemperatur gerührt.
Nach 15 Stunden wird das sich abscheidende Reaktions produkt abfiltriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methy- lenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingedampft und der kristallisierte Rückstand mit einer geringen Menge Aceton zum Sieden erhitzt, um die löslicheren Verunreinigungen zu lösen. Die Mischung wird hierauf während 10 Stunden auf 5 gekühlt und filtriert.
Das als kristalli siertes Produkt erhaltene 2-Methylamino-5-phenyl-7- chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei gelbliche Blättchen erhalten werden; Schmelzpunkt 236-236,5 .
Eine Lösung von 2-Methylamino-5-phenyl-7- chlor-3H-1,4-benzod'iazepin-4-oxyd in einer äquiva lenten Menge von äthanolischer Salzsäure versetzt man mit Äther und Petroläther. Das sich abschei dende Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Metha nol umkristallisiert; Schmelzpunkt 212-213 .
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Mischung von 202 g 2-Amino-5-chlor- benzophenon, 190 g Hyd'roxylamin-hydrochlorid, 500 ml Pyridin und 1200 ml Alkohol werden wäh rend 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück stand wird mit einer Mischung von Äther und Wasser behandelt. Das Wasser wird abgetrennt, und die ätherische Schicht, welche eine beträchtliche Menge von ausgeschiedenem Reaktionsprodukt ent hält, wird mit etwas Wasser gewaschen und mit Petroläther verdünnt.
Das als kristallisiertes Reak tionsprodukt erhaltene 2 - Amino - 5 -chlor - benzo- phenon-a-oxim wird abfiltriert und aus einer Mi schung von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei farblose Prismen gebildet werden; Schmelz punkt 164-167 .
Die Äther/Petroläther-Mutterlauge wird einge dampft, der Rückstand in Äther gelöst und mehrere Male mit Wasser gewaschen, um alles Pyridin zu entfernen. Die ätherische Lösung wird mit Natrium sulfat getrocknet, filtriert, mit Petroläther verdünnt und während 20 Stunden bei 0 gehalten. Die aus geschiedenen Kristalle, welche eine Mischung von w und ss-Oxim enthalten, werden abfiltriert. Die Mutterlauge wird zu einem sirupösen Rückstand eingedampft, worauf der in diesem enthaltene kristallisierte Niederschlag abfiltriert wird.
Der ab filtrierte Niederschlag wird aus einer Mischung von Äther/Petroläther umkristallisiert, wobei Prismen von 2-Amino-5-chlor-benzophenon-/3-oxim erhalten werden; Schmelzpunkt 129-132 .
Zu einer gerührten, auf 10-15 gekühlten Lö sung von 26,2 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzo- phenon-a-oxim in 150 ml Dioxan werden 12,4 g (0,11 Mol) Chloracetylchlorid und eine äquivalente Menge 3n Natriumhydroxyd in kleinen Portionen zugegeben. Das Chloracetylchlorid und das Natrium hydroxyd werden alternierend in solcher Weise zu gesetzt, d'ass die Temperatur unter 15 bleibt und die Mischung neutral oder gering alkalisch ist. Nach 30 Minuten ist die Reaktion beendet.
Die Mischung wird mit Salzsäure leicht angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther extrakt wird getrocknet und im Vakuum einge dampft. Nach Zusatz von Äther zum öligen Rück stand kristallisiert das 2-Chloracetamido-5-chlor- benzophenonoxim in farblosen Blättchen aus; Schmelzpunkt 165-167 .
110 ml (1,47 Mole) Chloracetylchlorid werden zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 172,5 g (0,7 Mol) 2 Amino-5-chlor-benzophenon-a-oxim in 1 Liter Eisessig zugesetzt. Die Mischung wird wäh rend 10 Minuten auf 50 erhitzt, hierauf bei Raum temperatur während 15 Stunden gerührt. Die aus geschiedenen gelben Prismen von 2-Chlormethyl-4- phenyl - 6 -chlor-chinazolin-3-oxyd-hydrochlorid wer den abfiltriert und schmelzen bei 128-150 mit Zersetzung.
Die essigsaure Mutterlauge, welche den Rest des Reaktionsproduktes enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid ge löst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung ge waschen. Die organische Lösung wird getrocknet, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Äther und Petroläther verdünnt. Es scheiden sich feine gelbe Nadeln von 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor- chinazolin-3-oxyd aus. Die reine Base wird aus einer Mischung von Methylenchlorid, Äther und Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei 133 bis 134 .
Eine Lösung von 1 g 2-Chloracetamido-5-chlor- benzophenon-oxim in 25 ml Eisessig wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Mischung wird' auf etwa 60 erwärmt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wird hierauf im Vakuum eingedampft; der Rückstand be steht aus reinem 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor- chinazolin-3-oxyd.
<I>Beispiel 2</I> Eine Suspension von 40 g 2-Chlormethyl-4- phenyl - 6 - chlor - chinazolin - 3 - oxyd in 400 ml 15 laigem äthanolischem Ammoniak wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das aus geschiedene 2-Amino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzo- diazepin-4-oxyd wird abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Me thanol werden leicht gelbliche Prismen erhalten; Schmelzpunkt 255-256 .
Eine Lösung der Base in einer äquivalenten Menge von In methanolischer Salzsäure wird mit Äther und Petroläther verdünnt. Es scheidet sich das 2-Amino -5 --phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4- oxyd-hydrochlorid als farblose wasserlösliche Blätt chen vom Schmelzpunkt 245-246 ab.
<I>Beispiel 3</I> Eine Suspension von 20 g 2-Chlormethyl-4- phenyl - 6 -chlor - chinazolin - 3 - oxyd in 100 ml 33 a/aigem äthanolischem Äthylamin wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das aus geschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2-Äthyl- amino-4-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd als leicht gelblich gefärbte Prismen mit dem Schmelz punkt von 231-233 .
Eine Lösung der Base in einer äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure wird mit Äther und Petroläther verdünnt. Es fällt 2-Äthylamino-5 phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd-hydro- chlorid als farblose wasserlösliche Prismen mit dem Schmelzpunkt von 208-209 aus.
<I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 15 g 2-Chlormethyl-4-phenyl- 6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 60 ml Methanol und 30 ml n-Butylamin wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und die Mutter- lauge im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in überschüssiger verdünnter eiskalter Salzsäure ge löst und die neutralen Verunreinigungen mit Äther extrahiert und verworfen. Die Mischung wird hierauf mit eiskalter Natriumhydroxydlösung alkalisch ge stellt und die basischen Produkte mit Äther extra hiert, die ätherische Lösung zu einem kleinen Vo lumen eingedampft und zur Kristallisation stehen gelassen.
Das so erhaltene 2-Butylamino-5-phenyl-7- chlor-3H-1,4-benzod'iazepin-4-oxyd kristallisiert aus Aceton in Form von leicht gelblichen Prismen mit dem Schmelzpunkt von 202-203 .
Eine Lösung von 2-Butylamino-5-phenyl-7-chlor- 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten Menge von In methanolischer Salzsäure wird mit Aceton, Äther und Petroläther verdünnt. Das aus geschiedene Produkt wird aus Isopropanol mit einem Zusatz von Aceton und Äther umkristalli- siert, wobei das Hydrochlorid in Form von dünnen farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 171-173 erhalten wird.
<I>Beispiel 5</I> Eine Lösung von 30g 2-Chlormethyl-4-phenyl- 6-chlor-chinazolin-3-oxyd in einer gekühlten Mi schung von 120 ml Methanol und 60 ml Allylamin wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das ausgeschiedene 2-Allyl- amino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd abfiltriert wird. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in eiskalter 1n Salzsäure gelöst. Die neutralen Verunreinigungen extrahiert man mit Äther.
Der saure wässerige Teil wird durch Zusatz von eiskalter Natriumhydroxyd- lösung alkalisch gemacht und das basische Reak tionsprodukt mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum ein gedampft und das Produkt nach Zusatz von Aceton und Petroläther kristallisiert, wobei zusätzlich Kri stalle von 2 -Allylamino - 5 - phenyl-7-chlor-3H-1,4- benzodiazepin-4-oxyd erhalten werden. Nach Um kristallisation aus Methanol werden leicht gelb lich gefärbte Prismen mit dem Schmelzpunkt von 202-2.04 erhalten.
Die Base wird in einer äquivalenten Menge von In methanolischer Salzsäure gelöst und das Hydro- chlorid durch Zusatz von Aceton, Äther und Petrol- äther ausgefällt. Das erhaltene Hydrochlorid bildet farbloses Blättchen, die sich bei 180 dunkel färben und bei 221-227 unter Zersetzung schmelzen. <I>Beispiel 6</I> Eine Mischung von 10 g 2-Chlormethyl-4-phenyl- 6-chlor-chinazolin-3-oxyd, 40 ml Äthanolamin und 100 ml Methanol werden während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wird hierauf mit Äther und Petroläther verdünnt und während 16 Stunden bei 5 stehengelassen. Die ausgefallenen Prismen werden abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum eingedampft. Der Rück stand wird im Überschuss in einer Mischung von Eis und 3n Salzsäure gelöst. Man extrahiert die neutralen Verunreinigungen und verwirft sie.
Der wässerige Teil wird mit eiskalter 3n Natrium hydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung, welche das 2-Hy- droxyäthyl;amino - 5 - phenyl - 7 -chlor-3H-1,4-benzo- diazepin-4-oxyd enthält, wird getrocknet, im Vakuum zu einem geringen Volumen eingedampft und mit den vorher erhaltenen Prismen vereinigt. Durch Um kristallisation aus Methanol werden leicht gelbliche Prismen vom Schmelzpunkt 216-218 erhalten.
Eine Lösung von 2 Hydroxyäthylamino-5-phenyl- 7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äqui valenten Menge von 1n methanolischer Salzsäure wird mit Äther und Petroläther verdünnt. Das aus gefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert; Schmelzpunkt 210-211 mit Zersetzung.
<I>Beispiel 7</I> Eine Lösung von 12 g 2-Chlormethyl-4-phenyl- 6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 70 ml warmem Dioxan wird gekühlt und mit 30 ml ss-Methoxyäthylamin, welches etwa 30%. Wasser enthält, vereinigt. Die Mischung wird während 3 Tagen bei Raumtempera tur stehengelassen, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in eiskalter 1n Salzsäure gelöst. Die neutralen Verunreinigungen extrahiert man mit Äther.
Der saure wässerige Anteil wird gekühlt, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das basische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird über Natriumsulfat ge trocknet und sofort filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und liefert einen kristallisierten Niederschlag von rohem Reaktionsprodukt, welches durch wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton ge reinigt wird. Man erhält 2-Methoxyäthylamino-5- phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von gelblichen Prismen mit dem Schmelzpunkt von 225-226 .
Die erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge von 1n methanolischer Salzsäure gelöst und das Hydrochlorid durch Zusatz von Äther in kri stallisierter Form ausgefällt; Schmelzpunkt 207 bis 209 .
<I>Beispiel 8</I> Eine Lösung von 7 g 2-(a-Bromäthyl)-4-phenyl- 6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 30 ml warmem Dioxan wird gekühlt und zu einer eiskalten 209/o,igen Lösung von Methylamin in Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit Äther und extrahiert das Reaktionsprodukt mit eiskalter verdünnter Salzsäure. Die saure Lösung wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das basische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird getrocknet, im Vakuum ein gedampft und der Rückstand aus Aceton kristalli siert, wobei man 2-Methylamino-3-methyl-5-phenyl- 7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin4-oxyd als leicht gelb liche Prismen mit dem Schmelzpunkt von 246 bis 247 erhält.
Die so erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge von 1n methanolischer Salzsäure gelöst. Durch Zusatz von Aceton, Äther und Petroläther fällt man das 2-Methylamino-3-methyl-5-phenyl-7- chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd-hydrochlorid aus und kristallisiert es aus Methanol mit einem Zusatz von Aceton und Äther um; Schmelzpunkt l90-191 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 24,6 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon- a-oxim (erhalten nach den Angaben in Beispiel 1) werden unter Erhitzen in 120 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit 34,2 g (0,2 Mol) a-Brompropionylchlorid versetzt, wobei die Tempe ratur bei etwa 30 gehalten wird. Die Mischung wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung neutral ge waschen.
Die Methylenchloridlösung wird mit Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von Äther und Petroläther fällt 2-(a Bromäthyl)-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in kristallisierter Form aus. Das Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Petrol- äther bei 183-184 . <I>Beispiel 9</I> 8 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6,7-dichlor-chinazo- lin-3-oxyd werden unter Rühren in 135 ml einer 35o/cigen Lösung von Methylamin in Methanol ge löst.
Man lässt während 20 Stunden bei Raumtempe ratur stehen und filtriert hierauf das kristallisierte Produkt ab. Die Mutterlauge wird im Vakuum ein gedampft, das Konzentrat in eiskalter 1n Salzsäure gelöst und mit Äther gewaschen. Aus der sauren wässerigen Lösung fällt man mit eiskaltem Alkali das Reaktionsprodukt aus und extrahiert mit Äther.
Die ätherische Lösung wird im Vakuum eingedampft, die zurückbleibenden Kristalle in Methanol suspendiert und abfiltriert. Aus den zwei Anteilen von rohem kristallisierten Material erhält man durch Umkristalli sation aus Methanol 2-Methylamino-5-phenyl-7,8- dichlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von gelblichen Prismen mit dem Schmelzpunkt von 233 bis 234 .
Zu einer Suspension der Base in Methanol wird eine äquivalente Menge methanolischer Salzsäure gegeben, die Lösung im Vakuum eingeengt und das Hydrochlorid in kristallisierter Form durch Zusatz von Äther-Petroläther ausgefällt. Nach Umkristalli- sieren aus Methanol mit einem Zusatz von Äther und Petroläther schmilzt das farblose Hydrochlorid bei 231-232<B>0</B>.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu 400 g geschmolzenem 3,4-Dichlor-anilin (80 bis l00 ) werden portionsweise 600 ml Benzoyl- chlorid unter Rühren zugesetzt, wobei eine heftige Chlorwasserstoffentwicklung eintritt. Das Rühren und Erhitzen wird fortgesetzt, und bei 180 werden 400 g wasserfreies Zinkchlorid zugesetzt, wobei aber mals eine Chlorwasserstoffentwicklung eintritt. Die Mischung wird hierauf während 11/2 Stunden auf 220-235 erhitzt, hierauf auf 120 abgekühlt und mit 1 Liter siedender 0,5n Salzsäure behandelt.
Die Mischung wird gerührt und während einiger Minuten am Rückfluss erhitzt, hierauf durch Zusatz von Eis gekühlt. Die wässerige Schicht wird dekantiert und das zurückbleibende Harz mit einem Liter sie dendem Wasser behandelt. Nach Kühlung wird das Wasser dekantiert und das Harz während 72 Stunden mit einer Mischung von 2 Liter Alkohol und einem Liter konzentrierter Chlorwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt. Der sich bildende kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert und verworfen.
Das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf 300 ml Alkohol und genügend 50 11/a iges Kaliumhydroxyd unter Erhitzen zugesetzt werden, so dass eine alkalische Reaktion aufrecht erhalten wird. Die Mischung wird gerührt und wäh rend 2 Stunden erhitzt. Der Alkohol wird teilweise abdestilliert und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit In Salzsäure gewaschen, bis der Zusatz von Alkali zu dem sauren Extrakt nur eine leichte Trübung verursacht.
Die Benzolschicht wird hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther versetzt. Das rohe Reaktionsprodukt von 2-Amino-4,5-dichlor-benzo- phenon wird in gelben Prismen abgeschieden. Aus einer Mischung von Alkohol und Petroläther um kristallisiert, schmilzt es bei 107-108 .
Eine Mischung von 106,5 g (0,4 Mol) 2-Amino- 4,5-dichlor-benzophenon, 108 g Hydroxylamin- hydrochlorid, 600 ml Alkohol und 200 ml Pyridin wird gerührt und während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird hierauf im Vakuum zu einem geringen Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird so lange mit einer geringen Menge von In Salzsäure gewaschen, bis die Neutralisation des Säureextraktes mit Natriumhydroxyd keine Trübung verursacht. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der dunkle, ölige Rück stand wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit Wasser verdünnt, wobei ein rohes kristallisiertes Re aktionsprodukt erhalten wird, welches abfiltriert und durch Behandlung mit Kohle in Äther gereinigt wird. Durch Zugabe von Petroläther wird das Reaktions produkt in kristallisierter Form aus der Ätherlösung erhalten. Die verdünnten Alkohol- und Äther/Petrol- äther-Mutterlaugen werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Erhitzen in 5n Kalium hydroxyd gelöst. Nach Kühlung fällt das Kalium salz des 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon-oxims aus.
Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, in Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Das 2-Amino-4,5-dichlor- benzophenon-oxirn wird mit Äther extrahiert und durch Zusatz von Petroläther ausgefällt. Nach Um kristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther erhält man farblose Nadeln vom Schmelz punkt 150-151 .
Zu einer Lösung von 15,5 g (55,2 Minimole) 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon-oxim in 75 ml Essigsäure werden 8,4 ml (110,8 Millimole) Chlor- acetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur stehengelasseri, hierauf während 30 Minuten auf 60 erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Me- thylenchlorid gelöst, mit einer Mischung von 3n Na- triumcarbonat und Eis gewaschen, mit Wasser ge waschen, getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt.
Nach Zusatz von Äther und Petroläther kristallisiert das 2-Chlormethyl-4-phenyl- 6,7-dichlor-chinazolin-3-oxyd in feinen gelblichen Nadeln, welche nach Umkristallisation aus einer Mi schung von Methylenchlorid, Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 159-160 aufweisen.
<I>Beispiel 10</I> 16,4 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-brom-chinazo- lin-3-oxyd werden bei Raumtemperatur mit 80 ml einer 300/aigen Lösung von Methylamin in Metha nol verrührt. Es fällt 2-Methylamino-5-phenyl-7- brom - 3H - 1,4 -benzod'iazepin-4-oxyd aus, welches nach 24 Stunden abfiltriert und aus Aceton um kristallisiert wird; Schmelzpunkt 242-243 .
Die so erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge von methanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rück stand aus einer Mischung von Methanol und Äther kristallisiert. Man erhält 2-Methylamino-5-phenyl-7- brom-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen; Schmelzpunkt 239 bis 240 mit Zersetzung.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Mischung von 66 g 2-Amino-5-brom- benzophenon, 66 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 350 ml Alkohol und 120 ml Pyridin wird während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt, hierauf im Va kuum zu einem kleinen Volumen eingedampft. Man setzt zu der Mischung Wasser, Äther und Petrol- äther zu, wobei sich Kristalle bilden, welche nach einigen Stunden abfiltriert werden. Nach Stehen während einiger Tage wird eine zweite Ausbeute von ausgeschiedenen Kristallen erhalten, welche abfiltriert werden.
Das erhaltene kristallisierte 2-Amino-5- brom-benzophenon-oxim wird aus Äther umkristalli siert und bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 192-193 .
Zu einer auf 50 erwärmten Suspension von 20,3 g (70 Millimole) 2-Amino-5-brom-benzo- phenon-oxim in 100 ml Essigsäure werden 15,8 g (140 Minimole) Chloracetylchlorid zugesetzt. Man lässt die Lösung während 48 Stunden bei Raum temperatur stehen.
Die Reaktionsmischung, welche grosse Prismen des Hydrochlorids von 2-Chlormethyl- 4-phenyl-6-brom-chinazolin-3-oxyd enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylen- chlorid gelöst und durch Schütteln mit einer eiskalten Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert. Die Me- thylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther versetzt.
Das in Form von Nadeln kristallisierte 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-brom-china- zolin-3-oxyd wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 189-190 .
<I>Beispiel 11</I> Eine Suspension von 14 g 2-Chlormethyl-4- phenyl-6-bromchinazolin-3-oxyd in 400 ml 15 /migem äthanolischem Ammoniak wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-Amino-5-phenyl-7- brom-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von flachen weissen Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 261-262 .
8,8 g der so erhaltenen Base werden in 200 ml .Methanol suspendiert und mit einer äquivalenten Menge von 5n methanolischer Salzsäure versetzt. Die entstehende Lösung wird mit Äther und Petrol- äther verdünnt, wobei sich feine Nadeln abscheiden, welche abfiltriert und aus Methanol mit einem Zusatz von Äther und Petroläther umkristallisiert werden. Das erhaltene 2-Amino-5-phenyl-7-brom-3H-1,4- benzodiazepin-4-oxyd-hydrochlorid bildet feine Na dein mit dem Schmelzpunkt von 243-244 .
<I>Beispiel 12</I> 25 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd werden in 200 ml eiskaltes 25 %iiges methanolisches Methylamin eingetragen. Die Mischung wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle ab filtriert und mit Wasser und Äther gewaschen.
Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man reines 2-Methylamino - 5 - phenyl - 3H-1,4-benzodliazepin-4- oxyd, welches Rosetten von farblosen Nadeln bildet, welche bei 190-191 schmelzen.
Eine Lösung von 2-Methylamino-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten Menge von 1n methanolischer Salzsäure wird mit Aceton, Äther und Petroläther verdünnt. Das aus gefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus der selben Lösungsmittelmischung umkristallisiert, wobei farblose Prismen vom Schmelzpunkt 225-226 er halten werden.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 70 g (0,33 Mol) einer Mischung von a- und ss-Oximen des 2 Aminobenzophenons in 400 ml Eisessig wird 74,5 g (0,66 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtempe ratur stehengelassen, mit Chlorwasserstoffgas gesät tigt und im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz von Äther erhält man Kristalle von 2-Chlormethyl-4- phenyl-chinazolin-3-oxyd, welche abfiltriert werden.
Die Mutterlauge, welche den Rest des Reaktions produktes enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die or ganische Lösung wird getrocknet, zu einem gerin gen Volumen eingeengt und mit Petroläther ver dünnt, wobei eine zusätzliche Menge des Reaktions produktes erhalten wird. Aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert bildet das 2-Chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd gelbe Nadeln, welche bei 160-161 schmelzen.
<I>Beispiel 13</I> Eine Lösung von 15 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6- methyl-chinazolin-3-oxyd in 50 ml Benzol wird zu 150 ml 35 %@igem methanolischem Methylamin zu- gesetzt. Die Mischung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und hierauf im Va kuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird, in überschüssiger verdünnter eiskalter Salzsäure ge löst und durch Extraktion mit Äther von neutralen Verunreinigungen befreit, welche verworfen werden.
Die Mischung wird hierauf mit eiskalter Natrium hydroxydlösung alkalisch gestellt und das basische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die äthe rische Lösung wird getrocknet und im Vakuum ein gedampft und der Rückstand aus Aceton mit einem Zusatz von Petroläther kristallisiert. Durch Umkri stallisation aus Aceton erhält man das 2-Methyl- amino-5-phenyl-7-methyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von leicht gelben Prismen, welche bei 214 bis 215 schmelzen.
Die erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge von 1n methanolischer Salzsäure gelöst, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer geringen Menge von Methanol mit einem Zusatz von Aceton, Äther und Petroläther kristalli siert. Man erhält das reine Hydrochlorid von 2-Me- thylamino-5-phenyl-7 methyl-3H-1,4-benzodiazepin- 4-oxyd in Form, von farblosen rhombischen Prismen, welche bei 224-225 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Mischung von 90 g rohem 2-Amino-5-me- thyl-benzophenon, 90 g Hyd'roxylamin-hydrochlorid, 50 ml Pyridin und 400 ml Alkohol werden wäh rend 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit etwas Methanol, Wasser, Äther und Petroläther ver setzt. Man rührt die Mischung, wobei sich eine grössere Menge eines kristallisierten Niederschlages bildet. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung von Äther und Petroläther gewaschen.
Die Äther/Petrolätherschicht des Filtrats wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther und Petroläther kristallisiert und liefert nach Kristalli sation aus einer Mischung von Äthanol und Petrol- äther reines 2-Amino-5-methyl-benzophenon-oxim in Form von farblosen Prismen, welche bei 186-l87 schmelzen.
Zu einer auf 50' erwärmten Lösung von 33,9 g (0,15 Mol) 2-Amino-5-methyl-benzophenon-oxim in 150 ml Eisessig werden 33,8 g (0,3 Mol) Chlor- acetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf während 30 Minuten auf 60 erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit eiskaltem, wässerigem Natriumcarbonat gewa schen.
Die organische Lösung wird getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt, worauf man durch Zusatz von Äther das 2-Chlormethyl-4-phenyl-6- methyt chinazolin-3-oxyd ausfällt, welches nach Kristallisation aus einer Mischung von Methylen- chlorid und Äther längliche Blättchen bildet, welche bei 152-153 schmelzen.
<I>Beispiel 14</I> Eine Suspension von 10 g 2-Chlormethyl-4- phenyl-6,7-dimethyl-chinazolin-3-oxyd in 100 ml 35 o/oigem methanolischem Methylamin wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das aus geschiedene 2-Methylamino-5-phenyl-7,8-d'imethyl- 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd wird abfiltriert und aus Aceton kristallisiert, wobei leicht gelblich ge färbte Prismen erhalten werden, welche bei 259 bis <B>2610</B> schmelzen.
Die erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge von In methanolischer Salzsäure gelöst, die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen ein geengt und mit Aceton verdünnt. Man erhält 2-Me- thylamino - 5 - phenyl- 7, 8 - dimethyl-3 H-1,4-benzodi- azepin-4-oxyd-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen, welche abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen werden; Schmelzpunkt 230-231'.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 70 g 2-Amino-4,5-dimethyl- benzophenon und 70g Hydroxylamin-hydrochlorid in 120 ml Pyridin und 400 ml Alkohol wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird hierauf im Vakuum eingeengt, mit etwas Wasser ver dünnt und gekühlt.
Nach Kratzen an der Wand setzt Kristallisation ein, worauf man eine zusätzliche Menge Wasser hinzufügt. Die Mischung wird wäh rend 2 Stunden auf 5' gekühlt und hierauf die ausge schiedenen Kristalle abfiltriert. Das erhaltene rohe 2-Amino-4,5-d!imethyl-benzophenon-a-oxim erweicht bei 120' und schmilzt bei 173-177'.
Eine grössere Menge des rohen Oxims wird aus einer Mischung von Dioxan und Petroläther umkristallisiert. Die aus geschiedenen Prismen, welche bei 180 schmelzen, werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther werden schwach gelbliche Prismen erhalten, welche bei 183-184 schmelzen.
Die Dioxan / Petroläther -Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther mit einem Zusatz von Petroläther kristallisiert. Das sich ausscheidende Gemisch von Prismen und Na deln wird abfiltriert und mechanisch getrennt. Die Nadeln werden aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei 2-Amino-4,5-di- methyl-benzophenon-,B-oxim in Form von leicht gelb lich gefärbten Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 124-125 erhalten werden.
Zu einer gerührten Lösung von 7,2 g 2-Amino- 4,5-dimethyl-benzophenon-oxim (30 Millimole) in 300 ml Äther werden 50 ml Wasser und hierauf alternierend, unter äusserlicher Eiskühlung 2,5 ml (33 Millimole) Chloracetylchlorid und 11 ml 3n Na triumhydroxyd derart zugefügt, dass die Lösung neutral bleibt. Man erhält als reines Reaktionspro dukt 2 - Chloracetamid'o-4,5-dimethyl-benzophenon- oxim, welches abfiltriert wird.
Die Atherschicht wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Dioxan und Pe- troläther umkristallisiert; Schmelzpunkt 182-183 .
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 30 g (0,125 Mol) einer Mischung von a- und ss-Oximen des 2-Amino-4,5-dimethyl-benzophenons in 300 m1 Eisessig werden 18,8 ml (0,25 Mol) Chloracetyl- chlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und im Vakuum eingedampft. Nach Kristallisation aus Benzol erhält man 2-Chlormethyl-4-phenyl-6,7-di- methyl-chinazolin-3-oxyd in Form von gelben Na deln oder Prismen, welche bei 169-170' schmelzen.
Dasselbe Produkt erhält man durch Behandeln einer Lösung von 2-CWoracetamido-4,5-dimethyl- benzophenon-oxim in Eisessig mit Chlorwasserstoff. <I>Beispiel 15</I> 15 g 2-Chlormethyl-4-(4'-methoxy-phenyl)-china- zolin-3-oxyd werden unter Rühren in 150 ml 35 o/oigem methanolischem Methylamin eingetragen, wobei nach 20 Minuten eine vollständige Lösung erhalten wird. Diese wird nach 2 Stunden im Va kuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und liefern nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther 2-Methylamino - 5-(4'-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzo- diazepin-4-oxyd in Form von farblosen Prismen, welche bei 251-252' schmelzen.
Eine Lösung der erhaltenen Base in einer äqui valenten Menge von In methanolischer Salzsäure wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer geringen Menge von Methanol mit einem Zusatz von Aceton und Äther kristallisiert.
Man erhält das Hydrochlorid von 2-Methylamino-5-(4'- methoxyphenyl) - 3H-1,4 -benzodiazepin-4-oxyd als farblose Rosetten von Platten, welche bei 218 bis 219 schmelzen. Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Mischung von 82 g 2-Amino-4'-methoxy- benzophenon, 90 g Hydroxylamin - hydrochlorid, 150 ml Pyridin und 400 ml Alkohol wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird hierauf zur Trockne eingedampft und mit Wasser und Äther verdünnt. Die wässerige Schicht wird ab getrennt und verworfen. Die ätherische Schicht wird einige Male mit Wasser gewaschen, abgetrennt und mit Petroläther verdünnt. Das auskristallisierte Re aktionsprodukt wird nach 2 Tagen abfiltriert und durch Behandlung mit Kohle und siedendem Me thanol gereinigt.
Die heisse Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei 2 Amino-4'-methoxy-benzophenon- oxim in Form von farblosen Prismen ausfällt, welche aus Methanol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 123-126 aufweisen.
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 48,4 g (0,2 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-benzophenon-oxim in 500 ml Essigsäure werden 47,4 g (0,42 Mol) Chlor- acetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird wäh rend 72 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei gelbe Prismen des Hydrochlorids von 2-Chlor- methyl-4-(4'-methoxyphenyl)-chinazolin-3-oxyd aus fallen, welche abfiltriert werden; Schmelzpunkt 175 bis 177 .
Die freie Base erhält man durch Suspendieren des Hydrochlorids in Methylenchlorid und Behan deln mit einem überschuss einer verdünnten eiskalten wässerigen Natriumhydroxydlösung. Die Methylen- chloridlösung wird abgetrennt, getrocknet, im Va kuum eingeengt und der Rückstand aus Methylen- chlorid mit einem Zusatz von Petroläther um kristallisiert. Man erhält 2-Chlormethyl-4-(4'-meth- oxyphenyl)-chinazolin-3-oxyd mit dem Schmelzpunkt von 179-180 .
Nach Entfernung des 2-Chlormethyl-4-(4'-meth- oxyphenyl)-chinazolin-3-oxyd-hydrochlorids wird die essigsaure Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid ge löst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewa schen. Die organische Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das sich aus dieser Lösung abscheidende kristallisierte 2-Chloracetamid'o-4'- methoxy-benzophenon-oxim wird abfiltriert und schmilzt bei 167-169 .
Man verwandelt dieses Pro dukt in das Hydrochlorid des 2-Chlormethyl-4-(4'- methoxyphenyl)-chinazolin-3-oxyds durch Behandeln mit Chlorwasserstoffgas in einer Eisessiglösung.
<I>Beispiel 16</I> Eine Suspension von 25 g 2-Chlormethyl-4-(4'- chlorphenyl) - 6,7 - dimethyl - chinazolin - 3 - oxyd in 250 ml 30 %igem methanolischem Methylamin wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das ausgeschiedene 2 - Methylamino - 5 - (4' - chlor phenyl) - 7, & - dimethyl-3H,1,4-benzodiazepin-4-oxyd wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 258-259 . Die erhaltene Base wird in der 20fachen Menge von Methanol suspendiert und durch Zusatz einer äquivalenten Menge von 1n methanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer geringen Menge von Wasser mit einem Zusatz von Äthanol, Aceton und Äther umkristallisiert.
Man erhält 2-Methylamino-5- (4'-chlorphenyl) - 7, 8-dimethyl-3 H-1,4-benzodiazepin- 4-oxyd-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln, welche bei 247-248 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden: Eine Mischung von 130g 2-Amino-4,5-dimethyl- 4'-chlorbenzophenon, 130 g Hydroxylamin-hydro- chlorid, 700 ml Alkohol und 240 ml Pyridin wird während 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mi schung wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und abermals ein gedampft, um die grösste Menge des Pyridins zu ent fernen. Nach Zusatz von Benzol filtriert man den sich ausgeschiedenen Teil des Reaktionsproduktes ab.
Die Benzolschicht wird hierauf vom Wasser getrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge dampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Äther und Petroläther und erhält eine zusätzliche Menge des Reaktionsproduktes. Nach Umkristallisation aus Äther und Petroläther schmelzen die erhaltenen farblosen Nadeln von 2 - Amino - 4,5 - dimethyl-4'-chlor-benzophenon-oxim bei 156-157 .
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 90 g (0,33 Mol) 2-Amino-4,5-d'imethyl-4'-chlor-benzo- phenon-oxim in 500 ml Eisessig werden 74,5 g (0,66 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mi schung wird während 16 Stunden bei Raumtempera tur gerührt und hierauf während einer halben Stunde Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methy- lenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonat- lösung gewaschen.
Die organische Lösung wird ge trocknet, im Vakuum auf ein geringes Volumen ein geengt, mit Aceton verdünnt und bei Atmosphären druck eingedampft, um die grösste Menge des Me- thylenchlorids zu entfernen. Das in Form von Prismen kristallisierende Reaktionsprodukt liefert nach dem Umkristallisieren aus Aceton 2-Chlormethyl-4-(4'- chlorphenyl)-6,7-dimethyl-chinazolin-3-oxyd mit dem Schmelzpunkt von 192-193 (gelbe Prismen).