Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden der d-Isolysergsäure und d-Lysergsäure aus den gleichen 1-Isolysergsäure- und 1-Lysergsäure-Derivaten Aus verschiedenen Mutterkornalkaloiden sind pharmakod'ynamisch hochwirksam und therapeutisch wertvoll die Derivate der d-Lysergsäure, wie z. B.
das Ergobasin, Methylergobasin und Ergotamin. Praktische Bedeutung besitzen auch die Derivate der d-Isolysergsäure, wie z. B. das Ergobasinin, Methyl- ergobasinin oder Ergotaminin, die leicht und in guter Ausbeute in epimere Derivate der d-Lyserg- säure übergeführt werden können.
Eine therapeutisch wertvolle d-Lysergsäurederi- vate, insbesondere einfacher substituierte Amide, wie z. B. das Ergobasin und Methylergobasin, das ist das L-Propanolamid-(2) der d-Lysergsäure und das (+)- Butanolamid-(2) der d-Lysergsäure, sind heute auf partialsynthetischem Wege zugänglich (vgl. z. B. A. Stoll, A.
Hofmann, Helv. Chim. Acta, 26, 944 (1943); britische Patentschrift Nr.573514, Sandoz Ltd. ; M. Semonsky, A. Cerny, V. Zikän, Chem. Listy 50, 116 (1956).
Bei einer partiellen Synthese der beiden erwähnten Stoffe wird zum Trennen der Ge mische von I@Propanolamiden-(2) bzw. (+)-Butanol- amiden-(2) der d- und 1-Isolysergsäure die leicht zugängliche Dibenzoyl-d-weinsäure verwendet. L Propanolamid'-(2) und ebenfalls (+)-Butanolamid-(2) der 1-Isolysergsäure besitzen keine therapeutische Be deutung und ihre Verarbeitung zu einem praktisch anwendbaren Stoff, z.
B. zum Hydrazid der d,l-Iso- lysergsäure über die 1-Lysergsäure und deren Methyl- ester, ist unwirtschaftlich. Besonders in der Phase der alkalischen Spaltung der substituierten 1-Lysergsäure- amide in 1-Lysergsäure treten hohe Verluste an dieser wertvollen Säure auf; die Maximalausbeute an reiner Säure beträgt etwa 35 1/m.
Das L-Propanolamid-(2) bzw. das (+)-Butanol- amid-(2) der 1-Isolysergsäure und 1-Lysergsäure unter- scheiden sich von betreffenden Derivaten der d-Iso- und d-Lysergsäure durch sterische Anordnung der Substituenten an den asymmetrischen Zentren C5 und C8; es sind Diastereomere.
Es wurde gefunden, dass man substituierte Amide der 1-Isolysergsäure und 1-Lysergsäure in gleiche Deri vate der d-Isolysergsäure und d-Lysergsäure über führen kann, indem man eine Lösung eines substi tuierten Amids der 1-Iso- oder 1-Lysergsäure bis zum Erreichen des Gleichgewichtsgehalts an Diastereo- meren auf 110 bis 160 C erhitzt, worauf man aus dem erhaltenen Gemisch das Derivat mindestens einer der beiden d-Säuren abtrennt.
Die Dauer des Erhitzens beträgt dabei 1 bis 10 Stunden. Der Rest kann bis zum Erreichen des erwünschten Ausnützungs- grades des Gemisches an Diastereomeren wiederholt in gleicher Weise verarbeitet werden.
Bei dieser partiellen Razemisierung wird bloss die sterische Anordnung von Substituenten in der Stellung C, und C8 geändert, wogegen die Konfigu ration an einem allfälligen Asymmetriezentrum in der seitlichen Kohlenstoffkette der Carboxamidbindung unverändert bleibt. Der Gleichgewichtszustand z. B.
beim (+)-Butanolamid-(2) der 1-Isolysergsäure und 1-Lysergsäure entspricht einem Verhältnis von (+)- Butanolamiden-(2) der d- und 1-Isolysergsäure zu denen der d- und 1-Lysergsäure von etwa <B>3,5:</B> 3,5:1,5:1,5.
Die partielle Razemisierung des L-Propanolamides-(2) der 1-Isolysergsäure bzw. der 1-Lysergsäure führt zu einem praktisch gleichen Verhältnis von allen vier Stereoisomeren. Auch wenn man bei denselben Be dingungen von entsprechenden Derivaten der d-Iso- lysergsäure bzw. d-Lysergsäure ausgeht, erhält man den gleichen Gleichgewichtszustand.
Analog kann man auch weitere substituierte Amide der 1-Isolysergsäure und 1-Lysergsäure ver arbeiten, wenn diese in der seitlichen Kohlenstoff kette eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten, an welchen unter den herrschenden Arbeitsbedingungen keine Veränderung der Konfi guration eintritt. Auch genügend stabile substituierte Amide der 1-Isolysergsäure und 1-Lysergsäure ohne asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkette können nach dem erfindungsgemässen Verfahren ver arbeitet werden.
Aus den durch partielle Razemisierung gewonne nen Gemischen der Diastereomere kann das in einer grösseren Menge gegenwärtige d-Derivat leicht isoliert werden. So kann man z. B. zunächst das Derivat der d-Isolysergsäure abtrennen und dann den Rückstand aufs neue teilweise razemisieren und das neu ent standene d-Isolysergsäurederivat wieder abtrennen. Durch solche ausschöpfende partielle Razemisierung, die 5- bis 6mal wiederholt werden kann, erhält man z.
B. aus dem (+)-Butanolamid-(2) der 1-Isolyserg- säure reines (+)-Butanolamid-(2) der d-Isolyserg- säure in einer Ausbeute von 60-65 O/o. Das Produkt kann zur Epimerisation zwecks Darstellung des thera peutisch wertvollen Methylergobasins verwendet wer den.
Mit praktisch gleichem Ergebnis können auch substituierte Amide der 1-Iso- und 1-Lysergsäure der in pharmazeutischen Betrieben üblichen Qualität zu Derivaten der d-Isolysergsäure und d-Lysergsäure verarbeitet werden.
Die partielle Razemisierung der 1-Isolysergsäure- und 1-Lysergsäurederivate durch Erhitzen wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind z. B.
einige höhersiedende aliphatische Alkohole, wie n-Butanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol, Äthylen- glykol, ferner organische Basen wie n-Butylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Piperidin, Morpholin, Äthylendiamin, Äthynolamin, 2-Aminobutanol-(1), Cyclopentanolamin, oder auch eine alkoholische Lö sung von Ammoniak.
Auch Phenol kann zu diesem Zwecke verwendet werden. Ungeeignet oder weniger geeignet sind z. B.: Wasser, Diamylamin, Trihexyl- amin, Anilin, Pyridin, Xylol. Auch blosses Erhitzen der 1-Derivate ohne Lösungsmittel ist ungeeignet.
Der Gleichgewichtszustand und die damit ver knüpfte Ausbeute an den einzelnen Verbindungen ist prinzipiell von der Art des benutzten Mediums, von der Temperatur und von der Dauer der Erhitzung abhängig. Auch die Intensität der gleichzeitig ver laufenden unerwünschten Spaltungsvorgänge hängt von diesen Faktoren ab. Der Gleichgewichtszustand wird in den meisten Fällen nach etwa 4stündigem Erwärmen auf eine Badtemperatur von 135-140 C erreicht, wenn ein geeignetes Lösungsmittel, wie z. B. Benzylamin, verwendet wird. Durch weiteres Erhitzen wird der Gleichgewichtszustand nicht mehr geändert.
Zum Abtrennen der d-Derivate aus den Gleich gewichtsgemischen kann in manchen Fällen die gute Kristallisierbarkeit der Salze dieser Basen mit einigen organischen Säuren, wie z. B. Dibenzoyl-d-weinsäure, ausgenutzt werden. So können z. B. (+)-Butanol- amid-(2) und L-Propanolamid-(2) der d-Isolyserg- säure aus den Gemischen in der Form von sauren Dibenzoyl-d-tartraten, die aus methanolischen Lö sungen selektiv kristallisieren, abgetrennt werden.
Auch kann man die Isolysergsäurederivate von den Lysergsäurederivaten durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxyd glatt abtrennen und die Trennung der so gewonnenen Gemische von Isolysergsäurederi- vaten mittels Dibenzoyl-d-weinsäure fortsetzen.
<I>Beispiel 1</I> 1,79 g (+)-Butanolamid-(2) der 1-Isolysergsäure (mit 16,50/c eines Kristall-Lösungsmittels), das ist 1,5 g des reinen Stoffes, Smp. 90 bis 94'' C, 4,5 cm" Benzylamin unter Stickstoffatmosphäre
EMI0002.0082
(c = 0,435, Chloroform) werden mit 4 Stunden in einem auf 135-140 C erhitzten Ölbad unter Anschluss von direktem Licht erwärmt. Der Rückflusskühler wird mit einem KOH-Verschluss ver sehen.
Aus dem dunkel gefärbten Gemisch wird am Vakuum bei 75-100 C das Benzylamin abdestilliert, und das Gemisch der Basen wird nach 1stündigem Trocknen in folgender Weise zu sauren Dibenzoyl- d-tartraten verarbeitet:
Der Destillationsrückstand nach dem Abdestillieren des Benzylamins wird in 18 cm3 absol. Methanol gelöst, und zur warmen Lösung wird eine Lösung von 1,83g Dibenzoyl-d- weinsäure in 5,5 cm3 absol. Methanol zugesetzt. Nach einer Filtration und nach Impfen der Lösung mit einem Kristall des sauren Dibenzoyl-d-tartrates des (+)-Butanolamids-(2) der d-Isolysergsäure wird die Lösung über Nacht in einem Eisschrank zur Kristalli sation stehengelassen.
Das ausgeschiedene Salz des Methylergometrinins (0,94 g) wird abgesaugt, mit einer kleinen Menge '.Methanol gewaschen (die ver einigten Filtrate werden im folgenden als F1 bezeich net), und aus 90 /a igem Methanol umkristallisiert.
Das gewonnene saure Dibenzoyl-d-tartrat des Methyl- ergometrinins bildet fast farblose nadelförmige Kri- stalle-mit den gleichen Eigenschaften wie eine auten- tische Probe: Smp. 215-217" C (korr., Zersetzung),
EMI0002.0118
(c = 0,465, 90 11/oiges Methanol); die analytischen Werte stimmen mit den berechneten überein.
Das Filtrat F1, enthaltend vorwiegend (=-)- Butanolamid-(2) der d- und 1-Lysergsäure und 1-Iso- lysergsäure, wird zur Trockene verdampft und der Rückstand (2,6 g) aus einem Gemisch von 2,6 em3 Methanol und 52 cm" Aceton umkristallisiert.
Das ausgeschiedene rohe saure Dibenzoyl-d-tartrat des (+)-Butanolamids-(2) der 1-Isolysergsäure (1,1 g) wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen (die vereinig ten Filtrate werden im folgenden als F2 bezeichnet) und wiederholt aus demselben Lösungsmittelgemisch umkristallisiert.
Das gewonnene reine saure Salz des (+)-Butanolamids-(2) der 1-Isolysergsäure bildet fast farblose nadelförmige Kristalle; seine Eigenschaften stimmen mit denen der autentischen Probe überein. Der Stoff schmilzt bei 164-166 C (korr., Zer setzung), (c = 0,525, Methanol). Die analytischen
EMI0003.0003
Werte entsprechen der Brutto formel: Czo1-1z502N3 # C1aH140a * C3Hs0.
Durch Trocknen bei 1000C/0,2 mm verliert der Stoff 7,5511/o seines Gewichts (für 1 Mol Aceton berechnet 7,68%). Der kristallösungsmittelfreie Stoff weist eine spezifische Drehung (c = 0,484, Methanol) auf.
EMI0003.0017
Das Filtrat F., enthaltend vorwiegend saure Di- benzoyl-d-tartrate der (+)-Butanolamide-(2) der d- und 1-Lysergsäure wird am Vakuum zur Trockene verdampft; aus dem Rückstand werden durch über schüssiges Natriumcarbonat in wässrigem Äthanol die Basen freigemacht und in Äther aufgenommen.
Nach Verdampfen der vereinigten alkoholätherischen Extrakte zur Trockene wird das rohe amorphe Ge misch der d-.und 1-Lysergsäurederivate (0,62 g) zu nächst aus 31 cm3 Chloroform und dann aus 600 cm3 Benzol umkristallisiert. Dadurch wird eine molekulare Verbindung des (+)-Butanolamids-(2) der d- und 1-Lysergsäure in der Form von kurzen Prismen erhal ten. Die molekulare Verbindung hat Smp.212 bis 213 C (korr., Zersetzung). Beim Trocknen bei 100 /0,2 mm weist der Stoff praktisch keinen Ge wichtsverlust auf.
EMI0003.0034
(c = 0,451, Pyridin).
Bei qualitativer und semiquantitativer Auswer tung des Präparates durch Papierchromatographie wird nur die Anwesenheit von (+)-Butanolamiden-(2) der d- und 1-Lysergsäuren im Verhältnis 1 : 1 fest gestellt. Die analytischen Werte entsprechen der Bruttoformel C#,OH=5O..,N3.
<I>Beispiel 2</I> Die partielle Razemisation des (+)-Butanolamids- (2) der 1-Lysergsäure unter Verwendung von d,1-2- Aminobutanol-(2) als Medium wird auf dieselbe Weise, bei gleichen Arbeitsbedingungen und prak tisch mit demselben Ergebnis wie in Beispiel 1 durchgeführt.
<I>Beispiel 3</I> 4,0 g rohes (+)-Butanolamid-(2) der 1-Isolyserg- säure mit 14,411/o Kristallösungsmittel (das ist 3,42 g lösungsmittelfreier Stoff) werden 4 Stunden mit 12 cm-'-' Benzylamin unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 erwärmt.
Das gewonnene Gemisch ergibt nach gleicher Verarbeitung ein rohes Gemisch der 4 diastereomeren (+)-Butanolamide-(2). Zwecks Ab trennung des anwesenden Methylergobasinins wird die Basenmischung (3,96 g) in 40 cm3 absol. Metha nol gelöst, und dieser Lösung wird eine Lösung von 4,14 g Dibenzoyl-d-weinsäure in 10 cm3 absol. Methanol zugesetzt.
Die filtrierte Lösung wird mit einem Kristall des sauren Dibenzoyl-d-tartrats des (+)-Butanolamids-(2) der d-Isolysergsäure geimpft und über Nacht in einem Kühlschrank bei + 5 C kristallisieren gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle des erwünschten Produktes, gegebenenfalls begleitet von einer kleinen Menge des sauren Dibenzoyl-d- tartrats des Benzylamins, werden abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Es werden 1,6 g des rohen sauren Methylergobasininsalzes gewonnen.
Die Mutterlauge nach dem Absaugen dieses Stoffes wird zusammen mit der Waschflüssigkeit unter Vakuum zur Trockene verdampft, und die aus den Salzen auf übliche Weise freigemachten Basen werden in der oben beschriebenen Weise bis zur Erschöpfung partiell razemisiert, wobei das. Gewichts verhältnis von Basengemisch zu Benzylamin einge halten wird.
Nach 5maliger Wiederholung dieser Operation werden die gewonnenen Anteile des Methylergo- basinin-dibenzoyl-d-tartrats vereinigt und die Base aus ihnen in üblicher Weise freigemacht. Es werden 2,10 g (61% d. Th.) (+)-Butanolamid-(2) der d-Iso- lysergsäure mit einem geringen Gehalt an Methyl- ergobasinin gewonnen.
Smp. 185-188 C (korr., Zersetzung),
EMI0003.0091
(Chloroform). Durch Trocknen bei 100 C/0,2 mm verliert der Stoff etwa 3 %. seines Gewichts.
Methylergobasinin dieser Qualität kann in einer wässrig-alkoholischen Kalilauge zu therapeutisch wert vollem Methylergobasin epimerisiert werden, wobei die Ausbeute praktisch dieselbe ist wie bei analytisch reinem Methylergobasinin.
<I>Beispiel 4</I> 2,74 g rohes L-Propanolamid-(2) der Msolyserb säure, enthaltend 4,5% Feuchtigkeit
EMI0003.0106
(c = 0,476, Chloroform) .
werden unter Anwendung von 8,2 em3 Benzylamin bei der ersten Operation erschöpfend partiell razemisiert, wobei sonst dieselben Arbeitsbedingungen wie in den Beispielen 1 und 3 eingehalten werden. Es werden 1,64 g (61% d. Th.) Ergobasinin gewonnen;
die Qualität des Stoffes ist für die Verarbeitung zu Ergobasin geeignet. Smp. 185 bis 187 C (korr., Zersetzung),
EMI0003.0123
(Chloroform). Durch Trocknen bei 100 C/0,2 mm entsteht ein Gewichtsverlust von 2,5 0/0.
Process for the preparation of substituted amides of d-isolysergic acid and d-lysergic acid from the same 1-isolysergic acid and 1-lysergic acid derivatives. The derivatives of d-lysergic acid, such as z. B.
the ergobasin, methylergobasin and ergotamine. The derivatives of d-isolysergic acid, such as. B. Ergobasinin, Methylergobasinin or Ergotaminin, which can be converted easily and in good yield into epimeric derivatives of d-lysergic acid.
A therapeutically valuable d-lysergic acid derivatives, in particular more simply substituted amides, such as. B. Ergobasin and Methylergobasin, that is L-propanolamide- (2) of d-lysergic acid and (+) - butanolamide- (2) of d-lysergic acid, are nowadays accessible by partially synthetic methods (cf.e.g. BA Stoll , A.
Hofmann, Helv. Chim. Acta, 26,944 (1943); British Patent No. 573514, Sandoz Ltd. ; M. Semonsky, A. Cerny, V. Zikän, Chem. Listy 50, 116 (1956).
In a partial synthesis of the two substances mentioned, the easily accessible dibenzoyl-d-tartaric acid is used to separate the mixtures of I @ propanolamides (2) or (+) - butanolamides (2) of the d- and 1-isolysergic acid used. L propanolamide '- (2) and also (+) - butanolamide- (2) of 1-isolysergic acid have no therapeutic significance and their processing into a practically applicable substance, eg.
B. to the hydrazide of d, l-iso- lysergic acid via 1-lysergic acid and its methyl ester is uneconomical. In the phase of alkaline cleavage of the substituted 1-lysergic acid amides in 1-lysergic acid, high losses of this valuable acid occur; the maximum yield of pure acid is about 35 1 / m.
The L-propanolamide- (2) or the (+) - butanolamide- (2) of 1-isolysergic acid and 1-lysergic acid differ from the relevant derivatives of d-iso- and d-lysergic acid in the steric arrangement of the Substituents on the asymmetric centers C5 and C8; they are diastereomers.
It has been found that substituted amides of 1-isolysergic acid and 1-lysergic acid can be converted into the same derivatives of d-isolysergic acid and d-lysergic acid by using a solution of a substituted amide of 1-iso- or 1-lysergic acid heated to 110 to 160 ° C. to achieve the equilibrium content of diastereomers, whereupon the derivative of at least one of the two d-acids is separated off from the mixture obtained.
The duration of the heating is 1 to 10 hours. The remainder can be repeatedly processed in the same way until the desired degree of utilization of the mixture of diastereomers has been achieved.
In this partial racemization, only the steric arrangement of substituents in the C and C8 positions is changed, whereas the configuration at any center of asymmetry in the lateral carbon chain of the carboxamide bond remains unchanged. The state of equilibrium z. B.
in the case of (+) - butanolamide- (2) of 1-isolysergic acid and 1-lysergic acid, a ratio of (+) - butanolamide- (2) of d- and 1-isolysergic acid to that of d- and 1-lysergic acid of about < B> 3.5: 3.5: 1.5: 1.5.
The partial racemization of L-propanolamide- (2) of 1-isolysergic acid or 1-lysergic acid leads to a practically equal ratio of all four stereoisomers. Even if one starts with corresponding derivatives of d-isosergic acid or d-lysergic acid under the same conditions, the same state of equilibrium is obtained.
Analogously, other substituted amides of 1-isolysergic acid and 1-lysergic acid can also be processed if they contain one or more asymmetric carbon atoms in the side carbon chain, which under the prevailing working conditions do not change the configuration. Sufficiently stable substituted amides of 1-isolysergic acid and 1-lysergic acid without an asymmetric carbon atom in the side chain can also be processed by the process according to the invention.
The d-derivative present in a large amount can easily be isolated from the mixtures of the diastereomers obtained by partial racemization. So you can z. B. first separate the derivative of d-isolysergic acid and then partially racemize the residue again and separate the newly formed d-isolysergic acid derivative again. By such exhaustive partial racemization, which can be repeated 5 to 6 times, one obtains z.
B. from the (+) - butanolamide- (2) of the 1-isolysergic acid pure (+) - butanolamide- (2) of the d-isolysergic acid in a yield of 60-65%. The product can be used for epimerization in order to display the therapeutically valuable methylergobasin.
With practically the same result, substituted amides of 1-iso- and 1-lysergic acid of the quality customary in pharmaceutical companies can also be processed into derivatives of d-isolysergic acid and d-lysergic acid.
The partial racemization of the 1-isolysergic acid and 1-lysergic acid derivatives by heating is carried out in a solvent. Suitable are e.g. B.
some higher-boiling aliphatic alcohols such as n-butanol, cyclohexanol, benzyl alcohol, ethylene glycol, and organic bases such as n-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, piperidine, morpholine, ethylenediamine, ethynolamine, 2-aminobutanol- (1), cyclopentanolamine, or else an alcoholic solution of ammonia.
Phenol can also be used for this purpose. Unsuitable or less suitable are e.g. E.g .: water, diamylamine, trihexylamine, aniline, pyridine, xylene. Mere heating of the 1-derivatives without a solvent is also unsuitable.
The state of equilibrium and the associated yield of the individual compounds is in principle dependent on the type of medium used, the temperature and the duration of the heating. The intensity of the undesired cleavage processes running at the same time also depends on these factors. The equilibrium state is reached in most cases after about 4 hours of heating to a bath temperature of 135-140 C, if a suitable solvent, such as. B. benzylamine is used. Further heating does not change the state of equilibrium.
To separate the d derivatives from the equilibrium mixtures, the good crystallizability of the salts of these bases with some organic acids, such as. B. dibenzoyl-d-tartaric acid, can be used. So z. B. (+) - Butanolamide- (2) and L-propanolamide- (2) of d-isolysergic acid from the mixtures in the form of acidic dibenzoyl-d-tartrates, which crystallize selectively from methanolic solutions, separated will.
The isolysergic acid derivatives can also be separated smoothly from the lysergic acid derivatives by column chromatography on aluminum oxide and the separation of the mixtures of isolysergic acid derivatives obtained in this way can be continued using dibenzoyl-d-tartaric acid.
<I> Example 1 </I> 1.79 g of (+) - butanolamide- (2) of 1-isolysergic acid (with 16.50 / c of a crystal solvent), that is 1.5 g of the pure substance, mp .90 to 94 "C, 4.5 cm" benzylamine under a nitrogen atmosphere
EMI0002.0082
(c = 0.435, chloroform) are heated for 4 hours in an oil bath heated to 135-140 ° C. with connection to direct light. The reflux condenser is provided with a KOH seal.
The benzylamine is distilled off from the dark-colored mixture in vacuo at 75-100 ° C., and the mixture of the bases, after drying for 1 hour, is processed into acidic dibenzoyl-d-tartrates as follows:
The distillation residue after the benzylamine has been distilled off is absolute in 18 cm3. Dissolved methanol, and a solution of 1.83 g of dibenzoyl-d-tartaric acid in 5.5 cm3 absolute is added to the warm solution. Methanol added. After filtration and after inoculation of the solution with a crystal of the acidic dibenzoyl-d-tartrate of (+) - butanolamide- (2) of d-isolysergic acid, the solution is left to crystallize overnight in a refrigerator.
The precipitated methylergometrinine salt (0.94 g) is filtered off with suction, washed with a small amount of methanol (the combined filtrates are hereinafter referred to as F1), and recrystallized from 90% methanol.
The obtained acid dibenzoyl-d-tartrate of methylergometrinine forms almost colorless needle-shaped crystals with the same properties as an authentic sample: mp. 215-217 "C (corr., Decomposition),
EMI0002.0118
(c = 0.465, 90 11% methanol); the analytical values agree with the calculated ones.
The filtrate F1, containing predominantly (= -) - butanolamide- (2) of d- and 1-lysergic acid and 1-isolysergic acid, is evaporated to dryness and the residue (2.6 g) from a mixture of 2.6 recrystallized em3 methanol and 52 cm "acetone.
The precipitated crude acidic dibenzoyl-d-tartrate of (+) - butanolamide- (2) of 1-isolysergic acid (1.1 g) is filtered off with suction, washed with acetone (the combined filtrates are referred to below as F2) and repeatedly extracted Recrystallized the same solvent mixture.
The pure acidic salt of (+) - butanolamide- (2) of 1-isolysergic acid obtained forms almost colorless needle-shaped crystals; its properties agree with those of the authentic sample. The substance melts at 164-166 C (corr., Decomposition), (c = 0.525, methanol). The analytical
EMI0003.0003
Values correspond to the gross formula: Czo1-1z502N3 # C1aH140a * C3Hs0.
By drying at 1000C / 0.2 mm the substance loses 7.5511 / o of its weight (calculated for 1 mol of acetone 7.68%). The substance free from crystal solvents shows a specific rotation (c = 0.484, methanol).
EMI0003.0017
The filtrate F., containing mainly acidic dibenzoyl-d-tartrates of (+) - butanolamide- (2) of d- and 1-lysergic acid, is evaporated to dryness in a vacuum; the bases are freed from the residue by excess sodium carbonate in aqueous ethanol and taken up in ether.
After the combined alcohol-ethereal extracts have evaporated to dryness, the crude amorphous mixture of d- and 1-lysergic acid derivatives (0.62 g) is recrystallized first from 31 cm3 of chloroform and then from 600 cm3 of benzene. As a result, a molecular compound of (+) - butanolamide- (2) of d- and 1-lysergic acid is obtained in the form of short prisms. The molecular compound has a melting point of 212 to 213 C (corr., Decomposition). When drying at 100 / 0.2 mm, the fabric shows practically no loss of weight.
EMI0003.0034
(c = 0.451, pyridine).
With qualitative and semi-quantitative evaluation of the preparation by paper chromatography, only the presence of (+) - butanolamide (2) of d- and 1-lysergic acids in a ratio of 1: 1 is determined. The analytical values correspond to the gross formula C #, OH = 5O .., N3.
<I> Example 2 </I> The partial racemization of (+) - butanolamide- (2) of 1-lysergic acid using d, 1-2-aminobutanol- (2) as medium is carried out in the same way, under the same working conditions and carried out practically table with the same result as in Example 1.
<I> Example 3 </I> 4.0 g of crude (+) - butanolamide- (2) of 1-isolysergic acid with 14.411 / o crystal solvent (that is 3.42 g of solvent-free substance) are used for 4 hours with 12 cm -'- 'Benzylamine heated under the same conditions as in Example 1.
After the same processing, the obtained mixture gives a crude mixture of the 4 diastereomeric (+) - butanolamides- (2). For the purpose of separating the methylergobasinins present, the base mixture (3.96 g) in 40 cm3 is absol. Metha nol dissolved, and this solution is a solution of 4.14 g of dibenzoyl-d-tartaric acid in 10 cm3 absol. Methanol added.
The filtered solution is inoculated with a crystal of the acidic dibenzoyl-d-tartrate of (+) - butanolamide- (2) of d-isolysergic acid and left to crystallize in a refrigerator at + 5 ° C. overnight. The precipitated crystals of the desired product, optionally accompanied by a small amount of the acidic dibenzoyl-d-tartrate of benzylamine, are filtered off with suction and washed with methanol. 1.6 g of the crude acidic methylergobasinine salt are obtained.
The mother liquor after suctioning off this substance is evaporated to dryness together with the washing liquid under vacuum, and the bases freed from the salts in the usual way are partially racemized in the manner described above until they are exhausted, the weight ratio of base mixture to benzylamine being included will hold.
After repeating this operation 5 times, the obtained portions of the methylergobasinin-dibenzoyl-d-tartrate are combined and the base is freed from them in the usual way. 2.10 g (61% of theory) of (+) - butanolamide- (2) of d-isolysergic acid with a low content of methylergobasinin are obtained.
M.p. 185-188 C (corr., Decomposition),
EMI0003.0091
(Chloroform). By drying at 100 ° C / 0.2 mm, the fabric loses about 3%. its weight.
Methylergobasin of this quality can be epimerized in an aqueous-alcoholic potassium hydroxide solution to form therapeutically valuable methylergobasin, whereby the yield is practically the same as with analytically pure methylergobasinin.
<I> Example 4 </I> 2.74 g of crude L-propanolamide- (2) msolyserbic acid, containing 4.5% moisture
EMI0003.0106
(c = 0.476, chloroform).
are exhaustively partially racemized using 8.2 em3 benzylamine in the first operation, otherwise the same working conditions as in Examples 1 and 3 are observed. 1.64 g (61% of theory) of ergobasinine are obtained;
the quality of the fabric is suitable for processing into Ergobasin. M.p. 185 to 187 C (corr., Decomposition),
EMI0003.0123
(Chloroform). Drying at 100 ° C / 0.2 mm results in a weight loss of 2.5%.