Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bromie- rung von 3ss,17a-Dioxy-11,20-diketo-verbindungen der Pregnan- oder Allopregnanreihe in 21-Stellung.
Die Herstellung von 21-Brom-3ss,17a-dioxy-5a- pregnan-11,20-dion durch Bromierung von 3ss,17a- Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion ist von Chemerda, Chamberlin, Wilson und Tishler (J. A. C. S.<B>1951,</B> 73, 4052) und von Rosenkranz, Pataki und Djerassi (a. a. O., Seite 4055) umrissen worden. Eine nähere Beschreibung, die auch experimentelle Einzelheiten enthält, ist von Pataki, Rosenkranz und Djerassi (J. A. C.
S. 1952, 74, 5615) gegeben worden, gemäss der eine 0,3 o/oige Lösung von 3ss,17a-Dioxy-5a- pregnan-11,20-dion in Chloroform mit Brom in Chloroform behandelt wird. Das Lösungsmittel wird, nach Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, entfernt und der Rückstand mit Äther ver- rieben. Die Ausbeute soll 65 % der Theorie betragen, wenn man annimmt,
dass das Produkt 100o/oig rein ist.
Anscheinend ist das Produkt aber nicht völlig rein. Wenn man es nämlich zwecks Ersatz des 21-Brom- atoms durch eine Acetoxygruppe mit Natriumjodid in Aceton und dann mit Kaliumbicarbonat in Essig säure behandelt, so wird nicht reines 21-Acetoxy- 3ss,17a-dioxy-5a-pregnan-11,20-dion [Schmelzpunkt 235-237 C, [a] D = -I- 66 (Aceton)] erhalten;
viel mehr wurde gefunden, dass das so erhaltene Material ein Gemisch der gesuchten Acetoxyverbindung mit in 21-Stellung unsubstituierten Stoffen darstellt, woraus sich ergibt, dass bei der Bromierung ein Teil des Ausgangsmaterials nicht reagiert hat. Eine Bro- mierungsmethode, welche zu einem Produkt mit möglichst hohem Gehalt an der 21-Bromverbindung führt, wäre daher wünschenswert.
Ein weiteres Problem besteht darin, dass die Löslichkeit der in Frage stehenden Ausgangsstoffe, der 3ss,17a-Dioxy-11,20-diketo-derivate des Pregnans und Allopregnans, in Chloroform so gering ist, dass bei Konzentrationen über 0,3 % die Bromierung mit in Suspension befindlichen Ausgangsstoffen durchge führt werden muss.
Es wurde nun gefunden, dass die Bromierung die ser Pregnan- und Allopregnanderivate vorteilhaft so ausgeführt wird, dass man zuerst einen Komplex zwi schen dem Ausgangsmaterial und dem Bromwasser stoff oder Chlorwasserstoff bildet und dann diesen Komplex mit Brom behandelt. Bei dieser Arbeits weise lässt sich, wie gefunden wurde, ein Produkt erhalten, das einen höheren Anteil an der 21-Brom- verbindung enthält.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Bromierung der eingangs genannten Steroide in 21-Stellung ist da durch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe zuerst mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in einem inerten, praktisch unpolaren organischen Lö sungsmittel, das 0,5 bis 10 Gew./Vol.o/o eines niedri gen aliphatischen Alkohols enthält, in Bromwasser stoff- oder Chlorwasserstoffkomplexe überführt und diese Komplexe dann mit Brom behandelt.
Geeignete inerte, praktisch unpolare organische Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlen wasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetra- chloräthan und Tetrachlorkohlenstoff, und Kohlen wasserstoffe, wie Benzol und Petroleum. Von diesen Lösungsmitteln wird vorzugsweise Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachloräthan verwendet.
Beispiele von nichtgeeigneten Lösungsmitteln, da sie die Neigung haben, bromiert zu werden und daher nicht inert sind, sind ungesättigte Verbindungen, Äther und Acetonitril.
Vorzugsweise enthält das inerte, praktisch un- polare Lösungsmittel zwischen 1,0-3,0 Gew./Vol: /o eines niedrigeren aliphatischen Alkohols, zum Bei- spiel Äthanol. Handelsübliches Chloroform, das mit einer kleinen Menge Äthanol stabilisiert ist, kann ohne Zusatz weiteren Alkohols benutzt werden. Der erhaltene Halogenwasserstoffkomplex wird dann mit Brom behandelt. Bei Verwendung reinen Ausgangsmaterials wird vorzugsweise nur die theoretische Menge Brom zugegeben, wäh rend bei unreinem Ausgangsmaterial ein geringer Überschuss über die theoretische Menge zweckmässig ist. Das Produkt kann z.
B. durch Zusatz von Äther und Abtrennen des gebildeten Niederschlages, z. B. durch Filtration, isoliert werden. Das Produkt stellt eine Mischung von wenig unverändertem Aus gangsmaterial mit dem gesuchten 21-Bromderivat dar.
Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 10 und 35 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 21-Bromverbindungen können in üblicher Weise in die entsprechenden 21-Ester umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit dem Kalium salz einer Carbonsäure, wie Kaliumacetat.
<I>Beispiel 1</I> 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion (146 g) wird in handelsüblichem Chloroform (3 Liter), das Bromwasserstoff (40 g) enthält, suspendiert und die Mischung bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Unter weiterem Rühren wird eine Bromlösung (75 g) in handelsüblichem Chloroform (750 cm3) ständig während 45 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wird unter Rühren Äther (3 Liter) zugesetzt und der suspendierte feste Stoff abfiltriert, mit Äther (0,5 Liter) gewaschen und luftgetrocknet.
Auf diese Weise werden 155 g rohes 21-Brom-3ss,17a-dioxy- 5a-pregnan-11,20-dion, das etwas unverändertes 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion enthält, erhal ten, das sich zur Umwandlung in die 21-Acetoxy- verbindung eignet.
<I>Beispiel 2</I> 3ss,17a - Dioxy-5a-pregnan -11,20 - dion (500 g) wird in Chloroform (7,5 Liter; 1,4 Gew./Vol.1/o Alkohol), der Chlorwasserstoff (52,5 g) enthält, suspendiert und das Gemisch 5 Minuten bei Raum temperatur gerührt. Unter heftigem Weiterrühren wird eine Lösung von Brom (230 g) in Chloroform (2,5 Liter) in solcher Menge zugesetzt, dass in der Suspension ein geringer Überschuss an Brom aufrecht erhalten wird. Die gesamte Zugabezeit beträgt 50 Mi nuten.
Dann wird unter Rühren Äther (7,5 Liter) zugesetzt und der suspendierte feste Stoff abfiltriert, mit Äther (2 Liter) gewaschen und luftgetrocknet. Man erhält auf diese Weise 628 g rohes 21-Brom- 3ss,17a-dioxy-5a-pregnan-11,20-dion. Eine zweite Ausbeute wird durch zweimaliges Waschen der kom binierten Mutterlaugen mit Wasser (je 5 Liter) er halten, um Halogenwasserstoffe zu entfernen. Dann wird auf dem Dampfbad unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton (0,2 Liter) ausgelaugt und der zurückbleibende feste Stoff abfiltriert. Nach Lufttrocknung erhält man 20 g des 21-Bromids.
<I>Beispiel 3</I> 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan- 11,20-dion (10 g) wird in Tetrachloräthan (150 cm-3) suspendiert und 5n-Chlorwasserstoff in Äthanol (6,2 cm3) unter Rüh ren bei Raumtemperatur zugegeben. Unter weiterem heftigem Rühren wird dann eine Lösung von Brom in Tetrachloräthan (40,2 em3) 1,42n) im Verlauf von 17 Minuten zugesetzt. Der suspendierte feste Stoff wird abfiltriert, mit Äther (100 em3) gewaschen und luftgetrocknet.
Man erhält auf diese Weise 11,55 g rohes 21-Brom-33,17a-dioxy-5a-pregnan-11,20-dion. Eine weitere Ausbeute von 1,65 g wird durch Waschen der Mutterlaugen mit Wasser, Vakuumver dampfung zur Trockne und Auslaugen mit Aceton gewonnen.
<I>Beispiel 4</I> 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion (100 g) wird in Methylenchlorid (1,4 Liter) suspendiert und 8,5n-Chlorwasserstoff in Äthanol (37,6 cm3) unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Unter weite rem Rühren wird eine Lösung von Brom (15,4 cm3) in Methylenchlorid (500 cm3) während 26 Minuten zugefügt. Der feste Stoff wird abfiltriert, mit Äther (500 cm3) gewaschen und luftgetrocknet.
Auf diese Weise erhält man 100,2 g rohes 21-Brom-3ss,17a- dioxy-5a-pregnan-11,20-dion. Eine zweite Fraktion von 11,5g wird durch Vereinigen der Mutterlaugen und Waschäther, Waschen mit Wasser, Vakuumver dampfung zur Trockne und Auslaugen mit Aceton gewonnen.
<I>Beispiel 5</I> 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion (10 g) wird in Petroläther (150 em3, Siedepunkt 80-100 C, der vorher mit konzentrierter Schwefelsäure und anschlie ssend mit Wasser gewaschen, getrocknet, destilliert und dann mit handelsüblichem Methylalkohol ge sättigt worden ist) suspendiert. Man bläst Chlor wasserstoffgas in die gut gerührte Suspension, bis nichts mehr absorbiert wird. Dann setzt man eine Lösung von Brom in gereinigtem Petroläther (46,5 cm3 von 1,24n) so schnell tropfenweise zu, wie die Brom farbe verschwindet.
Der überstehende Petroläther wird von dem erhaltenen gummiartigen Rückstand abgegossen, der dann mit Aceton (50 cm3) und Äther (50 cm3) verrieben wird und einen rötlichen festen Stoff ergibt. Man erhält so 7,8 g rohes 21- Brom-3ss,17a-dioxy-5a-pregnan-11,20-dion.
<I>Beispiel 6</I> 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion (10 g) wird in Benzol (150 cm3) suspendiert und 5n-Chlorwasser- stoff in Äthanol (6,2 cm3) zugesetzt. Die Suspension wird heftig gerührt und dann eine Lösung von Brom in Benzol (44,5 cm3, 1,29n) tropfenweise so schnell zugesetzt, wie die Bromfarbe verschwindet. Der suspendierte feste Stoff wird abgetrennt, mit wenig Äther gewaschen und luftgetrocknet.
Man er hält so 11,2 g rohes 21-Brom-3ss,17a-dioxy-5a- pregnan-11,20-dion, das sich zur Umwandlung in das 21-Acetoxy-3,B,17a-dioxy-5a-pregnan-11,20-dion eignet.
Process for the production of steroids The invention relates to a process for the bromination of 3ss, 17a-dioxy-11,20-diketo compounds of the pregnane or allopregnane series in the 21-position.
The preparation of 21-bromo-3ss, 17a-dioxy-5a-pregnane-11,20-dione by bromination of 3ss, 17a-dioxy-5a-pregnane-11,20-dione is from Chemerda, Chamberlin, Wilson and Tishler ( JACS <B> 1951, </B> 73, 4052) and outlined by Rosenkranz, Pataki and Djerassi (op. Cit., Page 4055). A more detailed description, which also contains experimental details, is from Pataki, Rosenkranz and Djerassi (J. A. C.
S. 1952, 74, 5615), according to which a 0.3% solution of 3ss, 17a-dioxy-5a-pregnane-11,20-dione in chloroform is treated with bromine in chloroform. After washing with sodium bicarbonate solution and water, the solvent is removed and the residue is triturated with ether. The yield should be 65% of theory if one assumes
that the product is 100% pure.
Apparently the product is not completely pure. If you treat it with sodium iodide in acetone and then with potassium bicarbonate in acetic acid to replace the 21-bromine atom with an acetoxy group, the result is not pure 21-acetoxy-3ss, 17a-dioxy-5a-pregnane-11.20- dione [melting point 235-237 C, [a] D = -I- 66 (acetone)];
Rather, it was found that the material obtained in this way is a mixture of the acetoxy compound sought with substances unsubstituted in the 21-position, from which it follows that part of the starting material did not react during the bromination. A bromination method which leads to a product with the highest possible content of the 21-bromine compound would therefore be desirable.
Another problem is that the solubility of the starting materials in question, the 3ss, 17a-dioxy-11,20-diketo-derivatives of pregnane and allopregnane, is so low in chloroform that bromination occurs at concentrations above 0.3% must be carried out with starting materials in suspension.
It has now been found that the bromination of these pregnan and allopregnan derivatives is advantageously carried out by first forming a complex between the starting material and the hydrogen bromide or hydrogen chloride and then treating this complex with bromine. In this way of working, it has been found that a product can be obtained which contains a higher proportion of the 21-bromine compound.
The inventive method for the bromination of the aforementioned steroids in the 21-position is characterized in that the starting materials are first solvent with hydrogen bromide or hydrogen chloride in an inert, practically non-polar organic solvent that is 0.5 to 10 wt / vol. o contains a lower aliphatic alcohol, converted into hydrogen bromine or hydrogen chloride complexes and these complexes then treated with bromine.
Suitable inert, practically non-polar organic solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as chloroform, methylene chloride, tetrachloroethane and carbon tetrachloride, and hydrocarbons such as benzene and petroleum. Of these solvents, chloroform, methylene chloride and tetrachloroethane are preferably used.
Examples of unsuitable solvents, as they tend to be brominated and therefore not inert, are unsaturated compounds, ethers and acetonitrile.
The inert, practically non-polar solvent preferably contains between 1.0-3.0 wt / vol: / o of a lower aliphatic alcohol, for example ethanol. Commercially available chloroform, which is stabilized with a small amount of ethanol, can be used without adding any further alcohol. The hydrogen halide complex obtained is then treated with bromine. When using pure starting material, preferably only the theoretical amount of bromine is added, while with impure starting material a slight excess over the theoretical amount is advisable. The product can e.g.
B. by adding ether and separating the precipitate formed, z. B. by filtration, isolated. The product is a mixture of little unchanged starting material with the sought-after 21-bromo derivative.
The reaction can be carried out at temperatures between 10 and 35 ° C., preferably at room temperature.
The 21-bromine compounds obtained by the process according to the invention can be converted into the corresponding 21-esters in a customary manner, e.g. B. by treatment with the potassium salt of a carboxylic acid, such as potassium acetate.
<I> Example 1 </I> 3ss, 17a-Dioxy-5a-pregnane-11,20-dione (146 g) is suspended in commercially available chloroform (3 liters) containing hydrogen bromide (40 g) and the mixture is added Room temperature stirred for 10 minutes. A bromine solution (75 g) in commercially available chloroform (750 cm3) is added continuously over a period of 45 minutes at room temperature while stirring. Then ether (3 liters) is added with stirring and the suspended solid substance is filtered off, washed with ether (0.5 liters) and air-dried.
In this way, 155 g of crude 21-bromo-3ss, 17a-dioxy-5a-pregnane-11,20-dione, which contains somewhat unchanged 3ss, 17a-dioxy-5a-pregnane-11,20-dione, are obtained, which is suitable for conversion into the 21-acetoxy compound.
<I> Example 2 </I> 3ss, 17a - Dioxy-5a-pregnane -11.20 - dione (500 g) is dissolved in chloroform (7.5 liters; 1.4 w / v 1 / o alcohol) , containing hydrogen chloride (52.5 g), suspended and the mixture stirred for 5 minutes at room temperature. While stirring vigorously, a solution of bromine (230 g) in chloroform (2.5 liters) is added in such an amount that a slight excess of bromine is maintained in the suspension. The total addition time is 50 minutes.
Then ether (7.5 liters) is added with stirring and the suspended solid material is filtered off, washed with ether (2 liters) and air-dried. In this way, 628 g of crude 21-bromo-3ss, 17a-dioxy-5a-pregnane-11,20-dione are obtained. A second crop is obtained by washing the combined mother liquors twice with water (5 liters each) to remove hydrogen halides. Then it is evaporated to dryness on the steam bath under vacuum. The residue is leached with acetone (0.2 liters) and the solid material that remains is filtered off. After air drying, 20 g of the 21-bromide are obtained.
<I> Example 3 </I> 3ss, 17a-Dioxy-5a-pregnan- 11,20-dione (10 g) is suspended in tetrachloroethane (150 cm-3) and 5N-hydrogen chloride in ethanol (6.2 cm3) added with stirring at room temperature. With further vigorous stirring, a solution of bromine in tetrachloroethane (40.2 cubic meters (1.42n)) is then added over the course of 17 minutes. The suspended solid is filtered off, washed with ether (100 em3) and air-dried.
In this way 11.55 g of crude 21-bromo-33,17a-dioxy-5a-pregnane-11,20-dione are obtained. Another yield of 1.65 g is obtained by washing the mother liquors with water, vacuum evaporation to dryness and leaching with acetone.
<I> Example 4 </I> 3ss, 17a-Dioxy-5a-pregnane-11,20-dione (100 g) is suspended in methylene chloride (1.4 liters) and 8.5N hydrogen chloride in ethanol (37.6 liters) cm3) was added with stirring at room temperature. With further stirring, a solution of bromine (15.4 cm3) in methylene chloride (500 cm3) is added over a period of 26 minutes. The solid is filtered off, washed with ether (500 cm3) and air-dried.
In this way 100.2 g of crude 21-bromo-3ss, 17a-dioxy-5a-pregnane-11,20-dione are obtained. A second fraction of 11.5 g is obtained by combining the mother liquors and washing ether, washing with water, vacuum evaporation to dryness and leaching with acetone.
<I> Example 5 </I> 3ss, 17a-Dioxy-5a-pregnane-11,20-dione (10 g) is dissolved in petroleum ether (150 cm3, boiling point 80-100 C, previously with concentrated sulfuric acid and then with Washed water, dried, distilled and then saturated with commercial methyl alcohol ge) suspended. Chlorine hydrogen gas is blown into the well-stirred suspension until nothing is absorbed. A solution of bromine in purified petroleum ether (46.5 cm3 of 1.24n) is then added dropwise as quickly as the bromine color disappears.
The supernatant petroleum ether is poured off from the gummy residue obtained, which is then triturated with acetone (50 cm3) and ether (50 cm3) and gives a reddish solid substance. 7.8 g of crude 21-bromo-3ss, 17a-dioxy-5a-pregnane-11,20-dione are obtained in this way.
<I> Example 6 </I> 3ss, 17a-Dioxy-5a-pregnane-11,20-dione (10 g) is suspended in benzene (150 cm3) and 5N-hydrogen chloride in ethanol (6.2 cm3) added. The suspension is vigorously stirred and then a solution of bromine in benzene (44.5 cm3, 1.29N) is added dropwise as quickly as the bromine color disappears. The suspended solid is separated off, washed with a little ether and air-dried.
This gives him 11.2 g of crude 21-bromo-3ss, 17a-dioxy-5a-pregnane-11,20-dione, which is converted into 21-acetoxy-3, B, 17a-dioxy-5a-pregnane -11,20-dione is suitable.