CH338841A - Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäuremonoestern mit einer freien Hydroxylgruppe oder ihrer Salze - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Deserpidinsäuremonoestern    mit einer freien     Hydroxylgruppe     oder ihrer Salze    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     Deserpidinsäuremonoestem    mit einer  freien     Hydroxylgruppe    oder deren Salzen.  



  Aus Pflanzen der     Rauwolfia-Arten,    insbeson  dere aus     Rauwolfia        canescens,    liess sich ein neues  Alkaloid mit beruhigender und blutdrucksenkender  Wirkung,     Deserpidin    genannt, in reiner Form gewin  nen. Es besitzt als blutdrucksenkendes Mittel grosse  therapeutische Bedeutung. Es lässt sich aus Pflanzen  material der     Rauwolfia-Arten    isolieren, wie z. B.  nach dem: am Schluss des Beispiels 2 angegebenen  Verfahren. über den chemischen Aufbau des       Deserpidins    ist bis jetzt nichts bekannt geworden.  



  Es hat sich gezeigt, dass man     unerwarteterweise     durch Behandlung von     Deserpidin    mit starken alka  lischen Mitteln zu einer neuen     Carbonsäure    gelan  gen kann. Sie soll den Namen     Deserpidinsäure    tra  gen.     Deserpidinsäure    besitzt, wie sich aus den Unter  suchungen ergeben hat, neben der freien     Carboxyl-          gruppe    eine freie     Hydroxylgruppe    und kann durch  folgende Formel dargestellt werden:

    
EMI0001.0019     
    in der Des den im     Deserpidin    an die veresterte       Hydroxyl-    und     Carboxylgruppe    gebundenen, zwei  wertigen organischen Rest bedeutet.  



  Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstel  lung derjenigen     Deserpidinsäureester    mit freier       Hydroxylgruppe,    in denen die     Carboxylgruppe        mit          Alkanolen,    vorzugsweise niederen, wie     Äthanol,        Pro-          panol,        Butanol,    vor allem aber Methanol, verestert  ist. Solche Ester, wie auch deren Salze, sind neu.    Sie können als Zwischenprodukte zur Herstellung von       Heilmitteln    mit     deserpidinähnlicher        Wirkung    dienen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  eines     Deserpidinsäureesters    mit einer freien     Hydroxyl-          gruppe    oder eines Salzes eines solchen Esters ist da  durch gekennzeichnet, dass man     Deserpidinsäure    oder  ein Salz derselben zu einem Monoester mit freier       Hydroxylgruppe    verestert. Die     Veresterung    kann mit  solchen veresternden Mitteln erfolgen, die eine       Carboxylgruppe    in eine veresterte     Carboxylgruppe     überführen. Man kann dabei die     Deserpidinsäure     direkt oder über ihre funktionellen, reaktionsfähigen  Derivate in ihre Ester umwandeln.

   Vorzugsweise setzt  man     Deserpidinsäure    mit     Diazoalkanen    um oder man  verestert     Deserpidinsäure    mit Alkoholen, insbeson  dere     Alkanolen,    in Gegenwart starker Säuren, wie       Halogenwasserstoffsäuren.     



  Je nach der Arbeitsweise     erhält    man die       Deserpidinsäuremonoester    in freier Form oder als       Salz.    Da     Deserpidinsäureester    eine basische     Gruppe     aufweisen, können sie Salze mit Säuren bilden. So  lässt sich der erhaltene     Deserpidinsäureester    beispiels  weise durch Behandeln mit anorganischen oder orga  nischen Säuren, wie     Halogenwasserstoffsäuren,    Schwe  felsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure,     Oxyäthan-          sulfonsäure,        Toluolsulfonsäure,    Essigsäure, Wein  säure, Zitronensäure, in Salze mit Säuren überführen.

    Aus den Salzen können die     Deserpidinsäureester    in  freier Form gewonnen werden.  



  Bei der oben beschriebenen Umsetzung können  die Ausgangsstoffe auch in Form der genannten  Salze verwendet werden: So ist es möglich,     Deserpidin-          säure    in Form des Hydrochlorids mit     Diazoalkanen     umzusetzen.  



  In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen  Gewichtsteil und     Volumteil    die gleiche Beziehung      wie     zwischen    Gramm und Kubikzentimeter. Die Tem  peraturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Lösung von 0,75 Gewichtsteilen       Deserpidinsäure    in . 50     Volumteilen    Methanol und  50     Volumteilen    Äther gibt man unter Kühlung in  einem Eisbad und gutem Rühren eine kalte ätherische  Lösung von     Diazoäthan    zu, die aus 6     Volumteilen          Nitrosoäthylurethan    erhalten wurde. Die     Deserpidin-          säure    geht langsam in Lösung, so das     schlussendlich     noch ein Überschuss     Diazoäthan    vorhanden ist. Die  Lösung wird zuerst bei atmosphärischem Druck und  dann im Vakuum eingedampft.

   Der so erhaltene       Deserpidinsäureäthylester    zeigt im     Infrarot-Spek-          trum    (in     Nujol)    starke Banden bei 3381-3280,  2965-2837, 1727-1714, 1458, 1153, 1138, 1100,  738; mittlere bis starke Banden bei 1378, 1332,  1314, 1301, 1283, 1241, 1189, 1049, 1018; mittlere  Banden bei 982, 945, 928; schwache Banden bei  1632, 1587, 901, 886, 851, 691, 648; und Schultern  bei 3048, 1500, 1273, 1224, 963, 865 und 832 cm-'.  



  Zu einer Lösung von     Äthyldeserpidat    in ver  dünnter Essigsäure wird eine gesättigte Natrium  nitratlösung zugegeben, während mehreren Tagen bei  5  stehengelassen, die entstandenen Kristalle filtriert  und mit wenig Wasser gewaschen. Das so erhaltene  salpetersaure Salz des     Deserpidinsäureäthylesters     schmilzt bei 268-271  (Zersetzung). Es kann aus  Methanol umkristallisiert werden, worauf die erhal  tenen Nadeln bei 272-275  (Zersetzung) schmelzen.

    <I>Beispiel 2</I>  0,3     Gewichtsteile,        Deserpidinsäure    werden in 20     Vo-          lumteilen    einer 1 :     1-Mischung    von     Methylenchlorid     und     Dioxan    gelöst und eine Lösung von     Diazo-n-          butan    in Äther langsam unter Kühlung in einem  Eisbad so lange zugegeben, bis kein Stickstoff mehr  entweicht und die schwach orange Farbe bleibt. Die  Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur  stehengelassen, dann im Vakuum vom Lösungsmittel  befreit und der Rückstand in     Methylenchlorid    gelöst.

    Die erhaltene Lösung giesst man auf eine kurze Ko  lonne von 5 Gewichtsteilen     Magnesiumsilikat        ( Flo-          rex ),        eluiert        mit        Methylenchlorid,        das        10        %        Metha-          nol    enthält, und erhält so nach dem Verdampfen des  Lösungsmittels den     Deserpidinsäure-n-butylester.     



  In     nämlicher    Weise erhält man aus     Deserpidin-          säure    durch entsprechende Behandlung mit     Diazo-          methan    in     methanolischer    Lösung den     Deserpidin-          säure-methylester    als gelben, festen Schaum, dessen  Analyse auf die empirische     Formel        C22H2,04N2     stimmt.  



  Der     Deserpidinsäure-methylester    besitzt im Ultra  violett-Spektrum (Äthanol) die folgenden Banden:  Maxima     2,    = 225<I>m</I>      (e   <I>=</I> 33 000), 281-282     mu          (e    _7510), 289     m,u        (e   <I>=</I> 6400),     Minima        A,    = 248     m,u          (e    = 2000), 288     mu        (e   <I>=</I> 6360).

   Im     Infrarot-Spek-          trum        (Nujol)    zeigt er starke Banden bei 3362, 2942,  2851, 1724, 1466, 1140, 1102, 742; mittlere Ban-    den bei 1378, 1356, 1333, 1317, 1303, 1287, 1275,  1258, 1243, 1225, 1203, 1166, 1157, 1053, 1040,  1013, 993, 986, 680; mittlere bis schwache Banden  bei 923, 880, 651; schwache Banden bei 959, 900,  850, 837, 805; Schultern bei 3022, 1090 cm-'.  



  Zu einer Lösung von 0,03 Gewichtsteilen des       Methylesters        in        1,2        Volumteilen        einer        10        %        igen     Essigsäure gibt man wenig einer gesättigten Natrium  nitratlösung zu. Nach dem Stehen bei Raumtempe  ratur während mehreren Tagen wird das kristalline  Material     abfiltriert    und das Methanol umkristallisiert.

    Man erhält so Prismen des salpetersauren Salzes des       Deserpidinsäure-methylesters    vom F. 271-276 , das  der empirischen<B>Formel</B>     C22H2804N2    -     HNO3    ent  spricht. Andere Salze, z. B. solche mit Salzsäure,  Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure,  Zitronensäure,     Oxyäthansulfonsäure,        Toluolsulfon-          säure    u. a., lassen sich aus dem     Methylester    der       Deserpidinsäure    in analoger Weise gewinnen.  



  In     ähnlicher    Weise, ausgehend von     Diazoäthan,          Diazopropan    oder     -butan,    werden die entsprechenden       Deserpidinsäureäthyl-,        -propyl-    oder     -butylester    er  halten. Anstelle der     Diazoalkane    kann man aber auch       Deserpidinsäure    mit den entsprechenden Alkoholen  in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salz  säure, umsetzen. Dabei ist es möglich, das     Vereste-          rungsmittel    in äquivalenten Mengen oder im Über  schuss zu verwenden.  



  Die als Ausgangsmaterial verwendete     Deserpidin-          säure    lässt sich z. B. wie folgt erhalten:  500 Gewichtsteile getrocknetes, fein gemahlenes  Wurzelmaterial von     Rauwolfia        canescens    werden  zuerst während einer Stunde mit 2000     Volumteilen,     dann während 45 Minuten mit 1000     Volumteilen     und anschliessend 2mal während 30 Minuten mit je  1000     Volumteilen    kochendem Methanol extrahiert  und die Extrakte jeweils heiss filtriert.

   Man engt die  vereinigten Extrakte im Vakuum auf 75     Volumteile     einer dicken, sirupähnlichen Lösung ein, gibt dann  unter gutem Mischen 75     Volumteile    Methanol und  150     Volumteile    einer 15     o/oigen    Essigsäure zu  und extrahiert 2mal mit je 100     Volumteilen        Hexan.     Die     Hexanextrakte    zieht man mit 15     Volumteilen     15     o/oiger    Essigsäure aus,

   vereinigt die     Essigsäureaus-          züge    und extrahiert sie 3mal mit je 75     Volumteilen     und 1mal mit 50     Volumteilen        Äthylenchlorid.    Die  ersten 3 Auszüge werden vereinigt, mit 60     Volum-          teilen    2-n.     Natriumcarbonatlösung    und 60     Volum-          teilen    destilliertem Wasser gewaschen und der vierte       Äthylenchloridextrakt    mit den bereits verwendeten  Waschlösungen gewaschen.

   Man dampft die ver  einigten, über Natriumsulfat getrockneten und fil  trierten     Äthylenchloridextrakte    im Vakuum bis zu  Gewichtskonstanz ein, löst 1 Gewichtsteil des Rück  standes in 1,5     Volumteilen    warmem Methanol und  lässt bei 5  18 Stunden stehen. Dann filtriert man die  ausgeschiedenen Kristalle, die zu einem grossen Teil  aus     Reserpin    bestehen, ab, wäscht mit kaltem Metha  nol nach und befreit den Rückstand im Vakuum vom  Lösungsmittel. 2 Gewichtsteile des so erhaltenen rot-      braunen, festen Schaumes werden 2mal mit je 25     Vo-          lumteilen    Benzol durchgearbeitet und filtriert.

   Die       benzollösliche    Fraktion giesst man auf eine Säule von  40 Gewichtsteilen     aktiviertem    Aluminiumoxyd       (Woelm,    Wirksamkeit 1), welche dann zuerst 3mal  mit je 50     Volumteilen    Benzol und dann 6mal mit  je 50     Volumteilen    einer Mischung     Benzol-Aceton     (9 : 1)     eluiert    wird. Die erste     Benzol-Aceton-Fraktion     verwendet man zur Extraktion des oben erhaltenen       benzolunlöslichen    Teils.

   Aus der zweiten Fraktion  gewinnt man nach dem     Entfernen    des Lösungsmittels  einen leicht gebräunten, festen Schaum, der nach dem       Umkristallisieren    aus Methanol farblose, prismatische  Nadeln von noch schwach unreinem     Deserpidin    er  gibt. Man     adsorbiert    1 Gewichtsteil davon an 20     Vo-          lumteile    aktiviertem Aluminiumoxyd     (Woelm,    Wirk  samkeit 1),     eluiert    mit Benzol und 0,1<B>%</B> Methanol  enthaltendem Benzol und     kristallisiert    aus Methanol  um.

   Man     erhält    so farblose, prismatische     Nadeln    von  reinem     Deserpidin,    das bei 228-232  schmilzt.  



  Zu einem Gewichtsteil     Deserpidin    in 20     Volum-          teilen    Methanol gibt man eine Lösung von 2 Ge  wichtsteilen     Kaliumhydroxyd    in 10     Volumteilen    Was  ser, kocht die Mischung am     Rückfluss    unter Stick  stoff während 2 Stunden, wobei alles     Deserpidin    in  Lösung geht. Die erhaltene Lösung wird über Glas  wolle filtriert, gekühlt und mit Eisessig (etwa 3     Vo-          lumteile)    auf ein PH von ungefähr 6 eingestellt. Dann  dampft man die Lösung im Vakuum zu einem weissen,  festen Schaum ein, behandelt mit 25     Volumteilen       Äther und filtriert.

   Der ätherunlösliche Anteil wird  nochmals 2mal     mit    je 25     Volumteilen    Äther behan  delt, wobei jeweils     abfiltriert    und der weisse äther  unlösliche Rückstand einmal mit 100     Volumteilen     Aceton, dann 5mal mit je 50     Volumteilen    Aceton  durchgeknetet wird, wobei man jeweils die Mischungen  filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum zur Trockne  eingedampft, wobei der aus den ersten 4 Aceton  extraktionen erhaltene feste,     weisse    Schaum vereinigt  und aus Methanol     umkristallisiert    wird. Man erhält  so weisse Prismen vom F. 267-269  (Zersetzung).

    Das Produkt wird in einem grossen Volumen Metha  nol und     Methylenchlorid    gelöst, filtriert und auf  ein kleines Volumen eingedampft und die erhaltenen  Kristalle     abfiltriert.    Nach zwei solchen Umkristalli  sationen erhält man     Deserpidinsäure    in Form von  weissen Prismen, die bei 270-273  unter Zersetzung       schmilzt.    Die Analyse ergab die empirische Formel       C,1H,604N,.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäure- estern mit freier Hydroxylgruppe oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Deserpidinsäure oder ein Salz derselben zu einem Monoester mit freier Hydroxylgruppe verestert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Deserpidinsäure oder ein Salz davon mit einem Diazoalkan umsetzt.