Verfahren zur Herstellung von d "(")-ungesättigten 21-Steroidsäuren oder 21-Steroidsäureestern Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 417(2Q)_ungesättigten 21-Steroidsäu- ren oder 21- Steroidsäureestern der Formel
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bei denen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkern (im folgenden der Einfachheit halber mit St bezeich- net) vorzugsweise in 3-Stellung Substituenten trägt,
und wobei Y Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Man geht dabei von Cyclopentanopolyhydrophenanthrenderivaten aus, die in 17-Stellung die Gruppierung
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tragen. Dabei bedeuten X Chlor, Brom oder Jod und R einen einwertigen Rest, z. B. eine veresterte Carb- oxylgruppe oder H.
Beim Umsatz der letztgenannten Ausgangsstoffe mit NaOH oder Natriumalkoholat entstehen die bis her nicht bekannten 417("( -ungesättigten 21-Steroid- säuren oder ihre Ester nach folgender Gleichung:
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Zur Ausführung der Reaktion versetzt man zweckmässig eine alkoholische Lösung der Ausgangs- substanz mit Alkalialkoholat oder einer konzentrier ten Alkalihydroxydlösung. Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbin dungen sind Vorstufen von bekannten Steroiden, ins besondere der physiologisch aktiven Hormone, wie 11fl,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion (Kendalls Verbindung F) und 17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20- trion (Kendalls Verbindung E).
Als Ausgangsstoffe in Betracht kommende Halo genverbindungen können auf folgende Art erhalten werden: Man geht von Steroiden der Formel
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aus und lagert daran in einer Art Claisenkondensation Oxalsäureester (oder auch Ameisensäureester) an.
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Diese Verbindungen liegen in einem Keto-Enol-Gleichgewicht vor:
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An die Enoldoppelbindung lässt sich nun in bekann ter Weise Halogen anlagern.
In den nachstehenden Präparationen ist die obige Darstellungsweise einiger als Ausgangsstoffe ver wendbarer Substanzen näher erläutert: Präparntion <I>1</I> a) 2u einer Mischung von 3,4 cm3 einer 3,4n- methanolischen Natriummethylatlösung, 0,45 cm3 absolutem Äthanol und 20 cm3 trockenem Benzol, aus der zuerst 8 em3 abdestilliert wurden, gibt man nach dem Abkühlen 2,
3 cm3 Äthyloxalat und eine Lösung von 3,28 g 11-Keto-progesteron in 38 cm3 trockenem Benzol. Die Lösung trübt sich und es ent steht ein gelber Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten gerührt, dann 55 cm3 Äther zuge geben, weitere 60 Minuten gerührt und 130 em3 Äther zugesetzt.
Der so entstandene gelbe Nieder- schlag des Natriumenolats des 11-Keto-21-äthoxy- oxalyl-progesterons wird filtriert, und einige Male mit je 50 em3 Äther gewaschen und wiegt nach dem Trocknen 3,65 g.
Die Ätherwaschlaugen enthalten 0,54 g nicht umgesetztes 11-Keto-progesteron. Die Ausbeute an Natriumenolat des 11-Keto-21-äthoxy- oxalyl-progesterons ist 81 % der Theorie oder, be- zogen auf das umgesetzte 11-Keto-progesteron, prak tisch quantitativ.
Das Vorliegen eines Natriumenolats bestätigt sich durch die ausserordentliche Löslichkeit des Produktes in Wasser und die für Enole charak teristische positive Ferrichloridprobe, die beim Auf lösen des Produktes in alkoholischen und wässrigen Ferrichloridlösungen eine hellrote Färbung ergibt.
Beim Ansäuern einer wässrigen Lösung des so erhaltenen Natriumenolats erhält man 11-Keto-21- äthoxyoxalyl-progesteron, das durch Filtration iso liert werden kann. b) In praktisch gleicher Weise kann man das 11-Keto-progesteron durch Umsetzung mit Äthyl- oxalat in Benzol und Kalium in tert. Butylalkohol in das Kaliumenolat des 11-Keto-21-äthoxyoxalyl- progesterons überführen.
In gleicher Weise wie unter a oder<I>b</I> können auch folgende Verbindungen durch Umsetzung von 11- Keto-progesteron mit dem betreffenden Alkyloxalat und Na- oder K-Alkoholat in Benzol, Toluol, Ätha- nol oder andern geeigneten Lösungsmitteln herge stellt werden:
Na-enolat des 11-Keto-21-propoxyoxalyl-proge- sterons, Na-enolat des 11-Keto-21-butoxyoxalyl-proge- sterons, Na-enolat des 11-Keto-21-isobutoxyoxalyl-pro- gesterons, Na-enolat des 11-Keto-21-amyloxyoxalyl-proge- sterons, Na-enolat des 11-Keto-21-hexyloxyoxalyl-proge- sterons,
Na-enolat des 11-Keto-21-heptyloxyoxalyl-pro- gesterons, Na-enolat des 11-Keto-21-octyloxyoxalyl-proge- sterons, die Kaliumanaloga derselben u. a. m.
Beim Ansäuern der wässrigen Lösungen dieser Verbindungen fällt die freie 21-Alkoxyoxalylverbin- dung aus.
Präparation <I>2</I> a) Zu einer Mischung von 3,4 cm3 einer 3,4n- methanolischen Natriummethylatlösung, 0,45 cm3 absolutem Äthanol und 20 ems trockenem Benzol gibt man nach Abdestillieren von 8 cms und Abküh len 2 cm3 Äthylformiat und eine Lösung von 3,28 g (0,01 Mol) 11-Keto-progesteron in 38 cm3 trocke nem Benzol. Die Lösung trübt sich und es entsteht ein gelber Niederschlag.
Die Mischung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann 60 cm3 Äther zugesetzt, weitere 90 Minuten gerührt und nochmals mit 60 cm?, Äther versetzt. Der gelbe Niederschlag des Na-Enolats des 11-Keto-21-formyl- progesterons wird filtriert und mit mehreren 50-cm3- Portionen Äther gewaschen; er wiegt nach dem Trocknen 2,35 g.
Die Ätherlösung enthält 1,21 g nicht umgesetztes 11-Keto-progesteron. Die Ausbeute an Na-enolat des 11-Keto-21-formyl-progesterons ist 62 % oder, bezogen auf das umgesetzte Produkt, praktisch quantitativ.
Das Vorhandensein eines Na- triumenolats ergibt sich aus der ausserordentlichen Wasserlöslichkeit und der positiven Ferrichlorid- probe. Die Struktur wird ferner bestätigt, indem man das Enolat in das freie 11-Keto-21-formyl-pro- gesteron vom Schmelzpunkt 85-90 C überführt, dessen Infrarotabsorptionsspektrum die Struktur be stätigt.
b) Nach der gleichen Arbeitsweise wird 11-Keto- progesteron durch Umsetzung mit Äthylformiat und Kalium in tert. Butylalkohol in das 11-Keto-22-for- myloxy-progesteron umgewandelt.
In der gleichen Weise wie in Präparation 2a oder 2b erhält man durch Reaktion der betreffenden 20- Keto-steroide mit Äthylformiat oder andern Alkyl- formiaten in Gegenwart einer Natriumbase, vorzugs weisen Na-alkoholat, die folgenden Na-enolate:
Na-enolat des 21-Formyl-4,16-pregnadien-3,20- dion, Na-enolat des 3a-Oxy-21-forTnyl-pregnan-11,20- dion (freies Enol, Schmelzpunkt = 95-102 C), Na-enolat des 3a,17a-Diaxy-21-formyl-pregnan- 11,20-dion, Na-enolat des 21-Formyl-4-pregnen-3,20-dion, Na-enolat des 16(17)-Oxydo-21-formyl-4-pre- gnen-3,20-dion,
Na-enolat des 3a,11a-Dioxy-21-formyl-pregnan- 20-on, Na-enolat des 3ay17a-Dioxy-21-formyl-pregnan- 11,20-dion.
Die Kalium-Enolate dieser und anderer Verbin dungen erhält man durch Ersatz der Natriumbase durch Kalium-tert.butylat.
Die freien Enole der genannten Verbindungen erhält man durch Ansäuern einer wässrigen oder alkalischen Lösung irgend einer der oben genannten Verbindungen mit Salzsäure oder einer andern Säure.
Die entsprechenden 21-Alkoxyoxalylderivate der oben genannten Verbindungen erhält man, indem man statt Alkylformiat ein Alkyloxalat verwendet.
Säuert man eine wässrige Lösung des Kalium- oder @Natriumenolats des 11-Keto-21-formyl-proge- sterons an, so entsteht ein Niederschlag von 11-Keto- 21-formyl-progesteron.
Präparation <I>3</I> a) Zu einer Lösung von 4,5 g (0,01 Mol) des Natriumenolats von 11-Keto-21-äthoxyoxalyl-proge- steron und 2 g Kaliumacetat in 70 cm3 Eisessig gibt man unter Rühren 3,09 g (1,00 cm3; 0,0193 Mol) Brom tropfenweise bei Zimmertemperatur zu. Nach beendeter Zugabe mischt man mit einem grossen Volumen Wasser.
Die wässrige Lösung wird dann von dem ausgefallenen viskosen gelben Produkt ab dekantiert, das dann in Alkohol gelöst wird und durch Zutropfen von Wasser als weisser fester Stoff ausgefällt wird. Nach dem Filtrieren und Trocknen beträgt die Ausbeute an so gebildetem 11-Keto- 21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesteron 4,0 g, was 70 % der Theorie entspricht.
Andere 11-Keto-21;21-dihalogen-21-alkoxyoxa- Iyl-progesterone, in denen das Halogen Chlor, Brom oder Jod und die Alkoxygruppe Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Amyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und dergleichen ist,
lassen sich durch Di- halogenierung eines 11-Keto-21-alkoxyoxalyl-proge- sterons mit Chlor, Brom oder Jod in analoger Weise herstellen.
b) In genau der gleichen Weise wie unter 3a be schrieben, erhält man durch Behandlung von 11-Keto- 21-formyl-progesteron mit 2 Moläquivalenten Chlor das 11-Keto-21,21-dichlor-21-formyl-progesteron. In gleicher Weise erhält man 11-Keto-21,21-di- brom- und 11-Keto-21,21-diiod-21-formyl-progeste- ron, wenn man etwa 2 Moläquivalente Brom oder Jod anstelle des Chlors verwendet.
Analog wie unter 3a und 3b beschrieben, kann man durch Umsetzung der entsprechenden 20-Keto- 21-formyl-steroide oder der Alkalimetallenolate mit etwa 2 Moläquivalenten Halogen folgende Verbin dungen herstellen:
21,21-Dibrom- 21-formyl- 4,16 -pregnadien-3,20- dion, 3a-Oxy-21,21-dibrom-21-formyl-pregnan-11,20- dion (Schmelzpunkt 193-200 C), 3a,17a-Dioxy-21,21-düod-21-formyl-pregnan-11, 20-dion, 16 (17) - Oxydo- 21,21-dibrom- 21-formyl-4-pre- gnen-3,20-dion, 21,21-Dibrom-21-formyl-4-pregnen-3,20-dion, 3 a,11 a -Dioxy- 21,
21-dichlor- 21-formyl-pregnan- 20-on, 3a,17a-Dioxy-21,21-diiodo-21-formyl-pregnan- 11,20-dion, 21,21-Dihalogenanaloga derselben und derglei chen.
Die entsprechenden Alkoxyalylverbindungen, in denen die Alkoxygruppe Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Amyloxy, Hexyloxy, Heptxyloxy, Octyloxy sein kann,
erhält man durch Ersatz des 20-Keto-21- alkoxyoxalyl-steroids oder Alkalimetallenolats durch das betreffende 20-Keto-21-alkoxyoxalyl-steroidoder Alkalimetallenolat desselben.
Die nachstehend beschriebenen Präparationen liefern Verbindungen, die besonders wertvoll sind als Vorläufer von 17a,21-Dioxy-4-pregnen-3,11,20- trion (Kendalls Verbindung E). Präparation <I>4</I> a) 3,3 g lla-Oxy-progesteron [Peterson und Murray, J. Am. Chem. Soc., 74,<B>1871</B> (1952)] wer den in einer Lösung von 0,25g Natrium in 8 cm3 absolutem Äthanol gelöst und 1,4g Äthyloxalat zu gesetzt.
Man lässt 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei die Farbe der Lösung von gelb in braun übergeht. Das so entstandene Natriumenolat des lla-Oxy-21-äthoxyoxalyl-progesterons wird durch Zusatz eines grossen Volumens Äther als gel bes amorphes Produkt isoliert, das sich oberhalb 200 C zersetzt.
Die Struktur dieses Produktes wird durch Infra- rotanalyse bestätigt, die folgende charakteristische Absorption zeigt: (1) starke Absorption bei etwa 1720 cm-', das heisst im Bereich eines konjugierten Esters, was die Anwesenheit einer derartigen Gruppe und somit den Erfolg der Reaktion bestätigt; (2) starke Absorption bei etwa 1631 cm-' und etwa 1465 cm-1, die charakteristisch ist für Metallenolate und anzeigt, dass- es sich um das Natriumenolat han delt;
(3) starke Absorption bei etwa 1670 cm-', die charakteristisch ist für ein einfach konjugiertes Keton und anzeigt, dass die d-3-Ketogruppe des Ausgangs- 11 a-Oxy-pro,esterons unverändert blieb und die Möglichkeit der Kondensation in 2-Stellung verneint. Die Kondensation fand deshalb an der andern akti vierten Stellung statt, nämlich in 21-Stellung.
b) Nach der im wesentlichen gleichen Arbeits weise wie unter a wird 11 a-Oxy-progesteron in das Kaliumenolat des lla,-Oxy-21-äthoxyoxalyl-progeste- rons durch Umsetzung mit Äthyloxalat und Kalium in tert. Butylalkohol übergeführt.
e) In gleicher Weise wie in den Präparationen 4a und 4b erhält man die Natrium- und Kaliumenolate folgender Verbindungen: 11 a-Oxy-21-methoxyoxalyl-progesteron, 11 a-Oxy-21-propoxyoxalyl-progesteron, 11 a-Oxy-21-butoxyoxalyl-progesteron, 11 a.-Oxy-21-amyloxyoxalyl-progesteron, 11 a-Oxy-21-hexyloxyoxalyl-pro,esteron, 11 a-Oxy-21-heptyloxyoxalyl-progesteron,
11 a-Oxy-21-octyloxyoxalyl-progesteron sw. Säuert man die wässrige Lösung eines der oben erwähnten Enolate an, so fällt das freie 11 a-Oxy-21- alkoxyoxalyl-progesteron aus.
Präparation <I>5</I> a) Zu einer Mischung von 3,4 cm-' 3,4n-metha- nolischer Natriummethylatlösung, 0,45 cm3 absolu tem Äthanol und 20 cm- trockenem Benzol, aus der zuvor 8 cm3 abdestilliert wurden, gibt man nach dem Abkühlen 2 cm- Äthylformiat und eine Lösung von 3,26 g (0,01 Mol) lla-Oxy-progesteron in 38 cm3 trockenem Benzol. Unter Trübung der Lö sung fällt ein gelber Niederschlag aus.
Die Mischung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit 60 cm3 Äther versetzt, weitere 90 Minuten gerührt und mit 60 cm3 Äther versetzt. Der gelbe Nieder schlag des Natriumenolats von 11 a-Oxy-21-formyl- progesteron wird auf dem Filter gesammelt und mehrmals mit je 50 cm- Äther gewaschen.
Der Äther enthält etwas unverändertes 11 a-Oxy-proge- steron. Das Vorhandensein des Natriumenolats er gibt sich aus der ausserordentlich guten Löslichkeit des Produktes in Wasser und der positiven Ferri- cWoridprobe für Enole. Die Struktur wird weiterhin bestätigt durch Überführung des Enolats in das freie lla-Oxy-21-formyl-progesteron, dessen Infrarotab- sorptionsspektrum die Struktur bestätigt.
b) Nach genau der gleichen Methode wie in Prä paration 4a führt man lla-Oxy-progesteron mit Äthylformiat und Kalium in tert. Butylalkohol in das Kaliumenolat des lla-Oxy-21-formyl-progesterons über.
Beim Ansäuern der wässrigen Lösungen des Ka lium- oder Natriumenolats fällt das 11 a-Oxy-21-for- myl-progesteron aus.
Präparation <I>6</I> a) 144 mg (6,25 Millimol) Natrium werden unter Stickstoffatmosphäre in .5 cm- absolutem Äthanol ge löst und der Lösung 8 cm3 Benzol- und 0,8 cm3 (0,9 g; 6,15 Millimol) Äthyloxalat zugesetzt.
Die Mischung wird im Eiswasserbad gekühlt und in lang samem Strom mit einer Lösung von 1,90 g (6,03 Miilimoi) 11 ss-Oxy-progesteron in 5 cm3 absolutem Ätaanol und 25 cm3 trockenem Benzol versetzt, man rührt 21/., Stunden bei Zimmertemperatur und gibt dann im Abstand von einer Stunde je 100 cm3 Äther zu.
Man filtriert vom blassgelben Niederschlag ab und wäscht mit Äther. Ausbeute 1,68 g (62 %).
Das gelbe feste Produkt, das Natriumenolat des 11 ss-Oxy-21-äthoxyoxalyl-progesterons, wird durch tlberführung in das bekannte Oxycorticosteronacetat identifiziert und zeigt folgende charakteristische Ab sorption im Infrarotspektrum: (1) starke Absorption bei etwa<B>1716</B> cm-1, die im Bereich eines konjugier ten Esters liegt; (2) starke Absorption bei etwa 1634 cm-' und 1470 cm-', die für Metallenolate charakteristisch ist;
(3) starke Absorption bei etwa 1670 cm-', die für einfach konjugierte Ketone cha rakteristisch ist, wodurch die theoretische Struktur bestätigt wird.
b) Man arbeitet im wesentlichen nach der gleichen Methode wie in Präparation 6a und führt 11/3 Oxy- progesteron in das Kaliumenolat von 11 f- Oxy-21-for- myl-progesteron über, indem man mit Äthylformiat und Kalium in tert. Butylalkohol umsetzt.
Beim Ansäuern des Kalium- oder Natriumenolats erhält man 11 ss-Oxy-21-formyl-progesteron. Präparation <I>7</I> a) Zu einer Lösung von 4,52 g (0,01 Mol) des Natriumenolats von lla-Oxy-21-äthoxyoxalyl-pro- gesteron in 150 cm3 Methanol gibt man tropfenweise unter Rühren 1 cm3 (0,02 Mol) Brom.
Das so ent standene 11a-Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl- progesteron wird isoliert, indem man das Reaktions gemisch in ein grosses Volumen Wasser giesst und das ausgefallene Produkt abtrennt.
In gleicher Weise erhält man andere 1 la-Oxy-21, 21-dihalogen-21-alkoxyoxalyl-progesterone, in. denen das Halogen Brom, Chlor oder Jod und die Alkoxy- gruppe Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw. sein kann, durch Dihalogenierung des entsprechenden lla-Oxy- 21-alkoxyoxalyl-progesterons oder seines Alkalimetall- enolats mit Chlor, Brom oder Jod.
b) In genau der gleichen Weise wie in Präpara- tion 7a beschrieben, erhält man durch Behandlung von 11a-Oxy-21-formyl-progesteron mit etwa 2 Mol- äquivalenten Chlor das lla-Oxy-21,21-dichlor-21- formyl-progesteron.
In analoger Weise stellt man lla-Oxy-21,21-di- brom- und diiod-21-formyl-progesteron her, indem man das Chlor durch Brom bzw. Jod ersetzt.
c) In genau der gleichen Weise wie in Präpara- tion 7a erhält man durch Behandlung des Natrium- enolats von llss-Oxy-21-äthoxyoxalyl-progesteron mit etwa 2 Moläquivalenten Brom das llss-Oxy-21, 21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesteron.
In gleicher Weise stellt man andere 11 ss-Oxy-21, 21- dihalogen - 21- alkoxyoxalyl-progesterone her, in denen die Alkoxygruppe Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw. ist, indem man ein 11ss-Oxy-21-alkoxyoxalyl- progesteron oder dessen Alkalimetallenolat mit etwa 2 Mol Chlor, Brom oder Jod behandelt.
In gleicher Weise kann man Ilss-Oxy-21,21-di- halogen-21-formyl-progesterone erhalten, wenn man das l 1ss, Ox)r-21-äthoxyoxalyl-progesteron durch 11fl, Oxy-formyl-progesteron oder ein Alkalimetallenolat desselben ersetzt.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 5,90 g (0,01 Mol) 11-Keto- 21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesteron (herge stellt nach Präparation 1) in 150 cm3 Methanol gibt man 3,24 g (0,06 Mol) Natriummethylat (Handels produkt). Die Mischung wird 3 Stunden bei etwa 25 C gehalten, wonach man mit Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat ge trocknet und das Lösungsmittel bei normalem Druck abdestilliert. Man erhält in quantitativer Ausbeute 3,6 g 3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21-säure-me- thylester als ein Öl.
Das Öl wird über eine Säule von 170 g Florisiln (Markenprodukt, ein synthetisches Magnesiumsilikat) chromatographiert. Man entwik- kelt mit 400-cm3-Portionen Lösungsmittel folgender Zusammensetzung und Reihenfolge: dreimal Methy- lenchlorid, fünfmal Methylenchlorid plus 5 1/a Ace ton, einmal Aceton.
Die mit Methylenchlorid plus 5 % Aceton erhaltenen Eluate werden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 1,5 g kristal linen 3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21-säure-me- thylester, der nach Umkristallisieren aus Aceton und Skellysolve B bei 213-214 C schmilzt.
Analyse: berechnet für C22Hz,04: C 74,17; H 7,92 gefunden: C 74,57; H 8,21. <I>Beispiel 2</I> In gleicher Weise wie im Beispiel 1 stellt man 3,11-diketo-4,17 (20)-pregnadien - 21- säure-äthylester her, indem man mit Natriumäthylat in Äthanol statt mit Natriummethylat in Methanol arbeitet.
In analoger Weise kann man andere Ester der 3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21-säure erhalten, indem man das Natriummethylat durch ein entspre chendes anderes Alkalimetallalkoholat in alkoholi scher Lösung ersetzt. Solche Ester sind z. B. Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylester und der gleichen.
<I>Beispiel 3</I> In genau der gleichen Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus dem Natriumenolat des 11-Keto-21,21- dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesterons mit 3,4 g KOH (0,06 Mol) in 10 cm3 Wasser (anstelle von Natrium- methylat) das Kaliumsalz der 3,11-Diketo-4,17(20)- pregnadien-21-säure. Die Säure wird isoliert durch Waschen des Reaktionsgemisches mit Methylenchlo- rid,
Ansäuern mit verdünnter Salzsäure und Extrak tion des so erhaltenen öligen Niederschlages mit Ben zol. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die 3,11-Diketo-4,17(20)-pre- gnadien-21-säure schmilzt nach mehrmaligem Um kristallisieren bei 255-260 C.
<I>Beispiel 4</I> In gleicher Weise wie im Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von irgendeiner der in den Präpara- tionen 3a und 3b beschriebenen Dihalogenverbindun- gen mit einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Na- oder KOH, in Gegenwart von Wasser und Ansäuern der Reaktionsmischung die 3,11-Diketo - 4,17 (20) - pre- gnadien-21-säure.
<I>Beispiel 5</I> In eine Lösung von 4,50 g (0,01 Mol) des Na- triumenolats des 11-Keto-21-äthoxyoxalyl-progeste- rons und 2 g Kaliumacetat in 150 cm3 Methanol tropft man unter Rühren 3,09 g (1,00 cm3, <B>0,0193</B> Mol) Brom. Hernach gibt man 3,24 g (0,06 Mol) Natriummethylat in 40 cm3 Methanol zu und hält die Mischung 16 Stunden bei etwa 25 C.
Dann mischt man mit einem grossen Volumen Wasser und extrahiert nacheinander mit einer Portion Benzol und zwei Portionen Methylenchlorid. Die kombinier ten Extrakte werden über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 cm3 Methylenehlorid gelöst und über 100 g Florisil chromatographiert und genau wie im Beispiel 1 beschrieben,
eluiert. Die Eluate mit Methylenchlorid plus 5 /a Aceton enthalten 1,2 g 3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21- säure-methylester vom Schmelzpunkt 155-188 C. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Skellysolve B steigt der Schmelzpunkt auf 207-212 C.
In analoger Weise stellt man 3,11-Diketo-4,17 (20)-pregnadien-21-säure-methylester und andere -alkylester aus 11 - Keto - 21 - formyl - progesteron, andern 11-Keto-21-alkoxyoxalyl-progesteronen oder Alkalimetallenolaten derselben, die im Beispiel 1 und 2 beschrieben sind, her, ohne die als Zwischenpro dukte entstehenden 21,21-Dihalogenverbindungen zu isolieren.
In gleicher Weise wie in den Beispielen 1, 2 oder 5 werden folgende Verbindungen durch Um setzung von 20-Keto-21-formyl-21,21-dihalogen-ste- roiden oder 20-Keto-21-alkoxyoxalyl-21,21-dihalo- gen-steroiden mit Natriummethylat in Methanol her gestellt:
3a-Oxy-11-keto-17(20)-pregnen-21-säuremethyl- ester (freie Säure, Schmelzpunkt 285-288 C) aus 3a-Oxy-21-formyl-21,21-dihalogen-pregnan-11, 20-dion oder 3a-Oxy-21-alkoxyoxalyl-21,21-dihalogen-pregnan- 11,20-dion, 3-Keto-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester aus 21-Formyl-21,21-dihalogen-4-pregnen-3,20-dion oder 21 Alkoxyoxalyl-21,21-dihalogen-4-pregnen-3, 20-dion, 3 a,11 a-Dioxy -17 (20)
- pregnen - 21- säuremethyl- ester aus 3 a,11 a-Dioxy-21-formyl - 21,21- dihalogen- pregnan-20-on oder 3a,11arDioxy-21-alkoxyoxalyl- 21,21-dihalogen-pregnan-20-on und andere J1i(2o)- 21-Säuremethylestersteroide aus andern 20-Keto-21- formyl-21,21-dihalogen-steroiden oder andern 20- Keto-21-alkoxyoxalyl-21,
21-dihalogen-steroiden durch Umsetzung mit Na- oder K-Methylat oder dergleichen in. Methanol. Andere Ester als der Methylester der 21-Säure werden in gleicher Weise hergestellt, indem man anstelle des Alkalimetallmethylats in Methanol das betreffende Alkalimetallalkoholat, z. B. Na- oder K-äthylat, -propylat usw., vorzugsweise in demjeni gen Alkohol, von dem es abgeleitet ist, gelöst verwen det.
<I>Beispiel 6</I> Man stellt durch Umsetzung von Progesteron mit Äthyloxalat und einem Moläquivalent Natriummethy- lat das Na-Salz des 21-Äthoxyoxalyl-progesterons her. Diese Verbindung gibt durch Reaktion mit etwa 2 Moläquivalenten Brom 21,21-Dibrom-21-äthoxy- oxalyl-progesteron, das nach Zusatz von Natrium- methylat in den Methylester der 3-Keto-4,17(20)- pregnadien-21-säure übergeht.
Durch Zugabe von Wasser wird das gewünschte Produkt ausgefällt.
<I>Beispiel 7</I> Zu einer Lösung von 29,4 g (0,05 Mol) 11 a- Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesteron in 550 cm3 Methanol gibt man eine Lösung von 16,5 g (0,3 Mol) Natriummethylat in 500 cm3 Methanol. Die Mischung wird 16 Stunden bei etwa 25 C gehal ten, mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt und dann einmal mit etwa der gleichen Menge Benzol und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet und hernach das Lösungs mittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 cm3 Methylenchlorid gelöst und über 875 g Florisil chromatographiert. Die Säule wird mit Portionen zu 1,250 cm3 von Lösungsmitteln folgender Zusammen setzung und Reihenfolge entwickelt:
viermal Methy- lenehlorid plus 5 % Aceton, viermal Methylenchlorid plus 10 1/m Aceton, viermal Methylenchlorid plus 15 % Aceton, zweimal Methylenchlorid plus 20 O/o Aceton und zweimal Aceton.
Die Eluate mit Methy- lenchlorid plus 10<B>Oh,</B> Aceton und das erste Eluat mit Methylenchlorid plus 15 % Aceton werden ver- einigt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Destil- lationsrückstand von 7 g wird aus einer Mischung von Athylacetat und
Skellysolve B umkristallisiert und man erhält den kristallinen Methylester der 3-Keto-lla-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure vom Schmelzpunkt 205-210 C.
Analyse: berechnet für C2#,H3004: C 73,75; H 8,48 gefunden: C 73,77; H 8,38 C 74,10; H 8,59.
In gleicher Weise stellt man andere Ester der 3-Keto-Ila-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure her, z. B. den Methyl-, Propyl-, Butyl- usw. -ester, indem man das methanolische Natriummethylat durch das entsprechende Alkalimetallalkoholat in einem Alka- nol ersetzt.
<I>Beispiel 8</I> Ir, gleicher Weise wie im Beispiel 7 stellt man den 3-Keto-11f-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure- äthylester her, indem man das Natriummethylat durch äthanolisches Natriumäthylat ersetzt und das 1 1 (i-Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesteron durch 11(1-Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-pro- gesteron oder ein anderes 11l-Oxy-21,21-dihalogen- 21-alkoxyoxalyl-progesteron oder 11f'-Oxy-21,
21- dibrom-21-formyl-progesteron oder ein anderes 11ss- Oxy-21,21-dihalogen-21-formyl-progesteron. <I>Beispiel 9</I> In genau gleicher Weise wie im Beispiel 7 stellt man 3-Keto-lla-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure aus l1cc-Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progeste- ron her, indem man das Natriummethylat durch 3,4 g KOH (0,6 Mol) ersetzt. Die Säure wird aus dem Gemisch isoliert, indem man Wasser zusetzt, mit Methylenchlorid wäscht und die gewaschene Mischung ansäuert.
Die ausgefällte 3-Keto-11 a-oxy- 4,17(20)-pregnadien-21-säure wird abgetrennt und nach dem Trocknen aus einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton plus Skellysolve B, umkristallisiert.
<I>Beispiel 10</I> Gleich wie im Beispiel 9 beschrieben, stellt man durch Umsetzung einer der in den Präparationen 7a und 7b beschriebenen Dihalogenverbindungen mit einer Base, vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxyd in Gegenwart von Wasser und nachheriges Ansäuern des Reaktionsgemisches, z. B. mit Mineralsäure, wie IiC1, H.=S04 und dergleichen, die 3-Keto-lla-oxy- 4,17(20)-pregnadien-21-säure her.
<I>Beispiel 11</I> In im wesentlichen gleicher Weise, wie in den Beispielen 7 und 8 beschrieben, stellt man den Me- thylester der 3-Keto-lla-oxy-4,17(20)-pregnadien- 21-säure aus dem Natriumenolat des lla-Oxy-21- äthoxyoxalyl-progesterons her, indem man letzteres mit etwa 2 Moläquivalenten Brom umsetzt und ohne Isolierung der entstandenen 21,21-Dibromverbindung mit Natriummethylat behandelt.
In gleicher Weise erhält man den Methylester der 3-Keto-lla;-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure und andere Alkylester aus 11 a-Oxy-21-formyl-pro- gesteron oder andern lla-Oxy-21-alkoxyoxalyl-pro- gesteronen der Präparationen <I>4a</I> und<I>4b</I> ohne Iso lierung der als Zwischenprodukt gebildeten 21,21- Dihalogenverbindung,
indem man die betreffende 21-Formyl- oder 21.Alkoxyoxalylverbindung mit etwa 2 Moläquivalenten Halogen in Methanol oder einem andern Alkanol behandelt und zum Reaktions gemisch Natriummethylat oder ein anderes Alkali- alkoholat zugibt und schliesslich ansäuert.
In gleicher Weise erhält man 3-Keto-1 1f oxy-4,17 (20)-pregnadien-21-säure und deren Alkylester durch Umsetzung von 11ss-Oxy-21-alkoxyoxalyl-21,21-di- halogen-progesteron mit einer Base, wie NaOH oder KOH, vorzugsweise in Gegenwart von- Wasser, oder mit einem Natrium- oder Kaliumalkoholat nach dem in den Beispielen 7 und 11 beschriebenen Arbeits weisen.
In gleicher Weise wie in den vorangehenden Prä parationen und Beispielen beschrieben, lassen sich z. B. noch folgende Verbindungen herstellen: 3a.lla-Dioxy-pregnan-17(20)-pregnen-21-säure- methylester aus 3 a.,11 a-Dioxy-pregnan-20-on, 3f'-Oxy-11-keto-17(20)-pregnen-21-säureäthyl- ester aus 313-Oxy-pregnan-11,20-dion, 3a-Acetoxy-1lss-oxy-17(20)-pregnen-21-säure aus 3 a-Acetoxy-1 lf-oxy-pregnen-20-on, 31#-Acetoxy-11-keto-17(20)
-allopregnen-21-säure- methylester aus 3%1-Acetoxy-allopregnen-11,20-dion, 3 - Keto - 9 (11) - oxydo-17 (20) -pregnen- 21-säure- propylester aus 9(11)-Oxydo-pregnan-3,20-dion und dergleichen.
Process for the production of d "(") -unsaturated 21-steroid acids or 21-steroid acid esters The present invention relates to a process for the production of 417 (2Q) -unsaturated 21-steroid acids or 21-steroid acid esters of the formula
EMI0001.0009
in which the cyclopentanopolyhydrophenanthrene nucleus (hereinafter referred to as St for the sake of simplicity) preferably has substituents in the 3-position,
and where Y is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon radical. The starting point here is cyclopentanopolyhydrophenanthrene derivatives which have the group in the 17-position
EMI0001.0018
carry. X is chlorine, bromine or iodine and R is a monovalent radical, e.g. B. an esterified carboxyl group or H.
When the last-mentioned starting materials are reacted with NaOH or sodium alcoholate, the previously unknown 417 ("(-unsaturated 21-steroidal acids or their esters are formed according to the following equation:
EMI0001.0027
To carry out the reaction, an alcoholic solution of the starting substance is expediently mixed with alkali metal alcoholate or a concentrated alkali metal hydroxide solution. Some of the compounds obtainable according to the invention are precursors of known steroids, in particular of the physiologically active hormones such as 11fl, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione (Kendall's compound F) and 17a, 21-dioxy-4 -pregnen-3,11,20- trione (Kendall's compound E).
Halogen compounds which can be considered as starting materials can be obtained in the following way: The starting materials are steroids of the formula
EMI0002.0007
and deposits oxalic acid esters (or formic acid esters) on it in a kind of Clais condensation.
EMI0002.0011
These compounds exist in a keto-enol equilibrium:
EMI0002.0013
Halogen can now be added to the enol double bond in a known manner.
In the following preparations, the above representation of some substances that can be used as starting materials is explained in more detail: Preparation <I> 1 </I> a) 2u of a mixture of 3.4 cm3 of a 3.4 N-methanolic sodium methylate solution, 0.45 cm3 of absolute ethanol and 20 cm3 of dry benzene, from which 8 cm3 were first distilled off, are added after cooling down 2,
3 cm3 of ethyl oxalate and a solution of 3.28 g of 11-keto-progesterone in 38 cm3 of dry benzene. The solution becomes cloudy and a yellow precipitate is formed. The reaction mixture is stirred for 90 minutes, then 55 cm3 of ether are added, the mixture is stirred for a further 60 minutes and 130 cm3 of ether are added.
The yellow precipitate of the sodium enolate of 11-keto-21-ethoxoxy-oxalyl-progesterone thus formed is filtered and washed a few times with 50 cubic meters of ether each time and, after drying, weighs 3.65 g.
The ether wash liquors contain 0.54 g of unreacted 11-keto-progesterone. The yield of sodium enolate of 11-keto-21-ethoxy-oxalyl-progesterone is 81% of theory or, based on the converted 11-keto-progesterone, practically quantitative.
The presence of a sodium enolate is confirmed by the extraordinary solubility of the product in water and the positive ferric chloride sample, which is characteristic of enols and which gives a light red color when the product is dissolved in alcoholic and aqueous ferric chloride solutions.
When an aqueous solution of the sodium enolate thus obtained is acidified, 11-keto-21-ethoxyoxalyl-progesterone is obtained, which can be isolated by filtration. b) In practically the same way, 11-keto-progesterone can be obtained by reaction with ethyl oxalate in benzene and potassium in tert. Convert butyl alcohol into the potassium enolate of 11-keto-21-ethoxyoxalyl progesterone.
In the same way as under a or <I> b </I>, the following compounds can also be prepared by reacting 11-keto-progesterone with the relevant alkyl oxalate and sodium or potassium alcoholate in benzene, toluene, ethanol or other suitable solvents getting produced:
Na enolate of 11-keto-21-propoxyoxalyl progesterone, Na enolate of 11-keto-21-butoxyoxalyl progesterone, Na enolate of 11-keto-21-isobutoxyoxalyl progesterone, Na- enolate of 11-keto-21-amyloxyoxalyl-progesterone, Na enolate of 11-keto-21-hexyloxyoxalyl-progesterone,
Na enolate of 11-keto-21-heptyloxyoxalyl-progesterone, Na-enolate of 11-keto-21-octyloxyoxalyl-progesterone, the potassium analogs of the same and the like. a. m.
When the aqueous solutions of these compounds are acidified, the free 21-alkoxyoxalyl compound precipitates.
Preparation <I> 2 </I> a) To a mixture of 3.4 cm3 of a 3.4N methanolic sodium methylate solution, 0.45 cm3 of absolute ethanol and 20 ems of dry benzene, after 8 cm3 has been distilled off and cooled, 2 cm3 are added Ethyl formate and a solution of 3.28 g (0.01 mol) of 11-keto-progesterone in 38 cm3 of dry benzene. The solution becomes cloudy and a yellow precipitate forms.
The mixture is stirred for one hour at room temperature, then 60 cm3 of ether are added, the mixture is stirred for a further 90 minutes and another 60 cm3 of ether is added. The yellow precipitate of the Na enolate of 11-keto-21-formyl progesterone is filtered and washed with several 50 cm3 portions of ether; it weighs 2.35 g after drying.
The ether solution contains 1.21 g of unreacted 11-keto-progesterone. The yield of Na enolate of 11-keto-21-formyl-progesterone is 62% or, based on the converted product, practically quantitative.
The presence of a sodium enolate results from the extraordinary water solubility and the positive ferric chloride sample. The structure is further confirmed by converting the enolate into the free 11-keto-21-formyl-progesterone with a melting point of 85-90 ° C., the infrared absorption spectrum of which confirms the structure.
b) Using the same procedure, 11-keto-progesterone is obtained by reacting with ethyl formate and potassium in tert. Butyl alcohol converted into 11-keto-22-for-myloxy-progesterone.
In the same way as in preparation 2a or 2b, the following Na enolates are obtained by reacting the 20-keto-steroids in question with ethyl formate or other alkyl formates in the presence of a sodium base, preferably sodium alcoholate:
Na enolate des 21-formyl-4,16-pregnadiene-3,20-dione, Na-enolate des 3a-oxy-21-forTnyl-pregnane-11,20-dione (free enol, melting point = 95-102 C) , Na enolate des 3a, 17a-diaxy-21-formyl-pregnan- 11,20-dione, Na enolate des 21-formyl-4-pregnen-3,20-dione, Na enolate des 16 (17) - Oxydo-21-formyl-4-pregnen-3,20-dione,
Na enolate des 3a, 11a-dioxy-21-formyl-pregnan-20-one, Na-enolate des 3ay17a-dioxy-21-formyl-pregnan-11,20-dione.
The potassium enolates of these and other compounds are obtained by replacing the sodium base with potassium tert-butoxide.
The free enols of the compounds mentioned are obtained by acidifying an aqueous or alkaline solution of any of the compounds mentioned above with hydrochloric acid or another acid.
The corresponding 21-alkoxyoxalyl derivatives of the abovementioned compounds are obtained by using an alkyl oxalate instead of alkyl formate.
If an aqueous solution of the potassium or sodium enolate of 11-keto-21-formyl-progesterone is acidified, a precipitate of 11-keto-21-formyl-progesterone is formed.
Preparation <I> 3 </I> a) To a solution of 4.5 g (0.01 mol) of the sodium enolate of 11-keto-21-ethoxyoxalyl-progesterone and 2 g of potassium acetate in 70 cm3 of glacial acetic acid is added Stir in 3.09 g (1.00 cm3; 0.0193 mole) of bromine dropwise at room temperature. When the addition is complete, mix with a large volume of water.
The aqueous solution is then decanted from the viscous yellow product which has precipitated out, which is then dissolved in alcohol and precipitated as a white solid by adding water dropwise. After filtration and drying, the yield of 11-keto-21,21-dibromo-21-ethoxyoxalyl-progesterone thus formed is 4.0 g, which corresponds to 70% of theory.
Other 11-keto-21; 21-dihalogen-21-alkoxyoxa- Iyl-progesterone in which the halogen is chlorine, bromine or iodine and the alkoxy group is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and the like,
can be prepared in an analogous manner by dihalogenation of an 11-keto-21-alkoxyoxalyl progesterone with chlorine, bromine or iodine.
b) In exactly the same way as described under 3a, 11-keto-21,21-dichloro-21-formyl-progesterone is obtained by treating 11-keto-21-formyl-progesterone with 2 molar equivalents of chlorine. 11-keto-21,21-dibromo- and 11-keto-21,21-diiodo-21-formyl-progesterone are obtained in the same way if about 2 molar equivalents of bromine or iodine are used instead of the chlorine.
Analogously as described under 3a and 3b, the following compounds can be produced by reacting the corresponding 20-keto-21-formyl steroids or the alkali metal enolates with about 2 molar equivalents of halogen:
21,21-dibromo-21-formyl-4,16 -pregnadiene-3,20-dione, 3a-oxy-21,21-dibromo-21-formyl-pregnane-11,20-dione (melting point 193-200 C) , 3a, 17a-Dioxy-21,21-düod-21-formyl-pregnan-11, 20-dione, 16 (17) - Oxydo- 21,21-dibromo-21-formyl-4-pregnen-3, 20-dione, 21,21-dibromo-21-formyl-4-pregnen-3,20-dione, 3 a, 11 a -dioxy- 21,
21-dichloro-21-formyl-pregnan-20-one, 3a, 17a-dioxy-21,21-diiodo-21-formyl-pregnan-11,20-dione, 21,21-dihalogen analogues thereof and the like.
The corresponding alkoxyalyl compounds in which the alkoxy group can be methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hexyloxy, heptxyloxy, octyloxy,
is obtained by replacing the 20-keto-21-alkoxyoxalyl steroid or alkali metal enolate with the relevant 20-keto-21-alkoxyoxalyl steroid or alkali metal enolate thereof.
The preparations described below provide compounds which are particularly valuable as precursors of 17a, 21-dioxy-4-pregnene-3,11,20-trione (Kendall's compound E). Preparation <I> 4 </I> a) 3.3 g of IIIa-oxy-progesterone [Peterson and Murray, J. Am. Chem. Soc., 74, <B> 1871 </B> (1952)] who dissolved the in a solution of 0.25 g of sodium in 8 cm3 of absolute ethanol and added 1.4 g of ethyl oxalate.
It is left to stand for 6 hours at room temperature, the color of the solution changing from yellow to brown. The resulting sodium enolate of 11a-oxy-21-ethoxyoxalyl-progesterone is isolated as a yellow amorphous product by adding a large volume of ether, which decomposes above 200.degree.
The structure of this product is confirmed by infrared analysis, which shows the following characteristic absorption: (1) strong absorption at about 1720 cm- ', that is in the region of a conjugated ester, which confirms the presence of such a group and thus the success of the reaction ; (2) strong absorption at about 1631 cm- 'and about 1465 cm-1, which is characteristic of metal enolates and indicates that it is the sodium enolate;
(3) strong absorption at around 1670 cm- ', which is characteristic of a singly conjugated ketone and indicates that the d-3-keto group of the starting 11 a-oxy-pro, esterons remained unchanged and the possibility of condensation in 2 - Position negated. The condensation therefore took place in the other activated position, namely in the 21 position.
b) In essentially the same way as under a, 11 a-Oxy-progesterone is converted into the potassium enolate of Ila, -Oxy-21-ethoxyoxalyl-progesterone by reaction with ethyloxalate and potassium in tert. Butyl alcohol transferred.
e) The sodium and potassium enolates of the following compounds are obtained in the same way as in preparations 4a and 4b: 11 a-Oxy-21-methoxyoxalyl-progesterone, 11 a-Oxy-21-propoxyoxalyl-progesterone, 11 a-Oxy-21 -butoxyoxalyl-progesterone, 11 a.-Oxy-21-amyloxyoxalyl-progesterone, 11 a-Oxy-21-hexyloxyoxalyl-pro, esterone, 11 a-Oxy-21-heptyloxyoxalyl-progesterone,
11 a-Oxy-21-octyloxyoxalyl-progesterone sw. If the aqueous solution of one of the enolates mentioned above is acidified, the free 11 a-Oxy-21-alkoxyoxalyl-progesterone precipitates.
Preparation <I> 5 </I> a) To a mixture of 3.4 cm- 3.4n-methanolic sodium methylate solution, 0.45 cm3 of absolute ethanol and 20 cm3 of dry benzene, from which 8 cm3 had previously been distilled off are, after cooling, 2 cm ethyl formate and a solution of 3.26 g (0.01 mol) lla-oxy-progesterone in 38 cm3 dry benzene. A yellow precipitate separates out and the solution becomes cloudy.
The mixture is stirred for one hour at room temperature, 60 cm3 of ether are added, the mixture is stirred for a further 90 minutes and 60 cm3 of ether are added. The yellow precipitate of the sodium enolate of 11 a-oxy-21-formyl-progesterone is collected on the filter and washed several times with 50 cm ether each time.
The ether contains somewhat unchanged 11 a-oxy-progesterone. The presence of the sodium enolate results from the extremely good solubility of the product in water and the positive ferric chloride test for enols. The structure is further confirmed by converting the enolate into the free lla-oxy-21-formyl-progesterone, whose infrared absorption spectrum confirms the structure.
b) Using exactly the same method as in preparation 4a, Ila-oxy-progesterone with ethyl formate and potassium in tert. Butyl alcohol into the potassium enolate of lla-oxy-21-formyl-progesterone.
When the aqueous solutions of potassium or sodium enolate are acidified, the 11α-oxy-21-formyl-progesterone precipitates.
Preparation <I> 6 </I> a) 144 mg (6.25 millimoles) of sodium are dissolved in .5 cm absolute ethanol under a nitrogen atmosphere and 8 cm3 of benzene and 0.8 cm3 (0.9 g; 6.15 millimoles) of ethyl oxalate was added.
The mixture is cooled in an ice-water bath and a solution of 1.90 g (6.03 millimoles) of 11--oxy-progesterone in 5 cm3 of absolute ethanol and 25 cm3 of dry benzene is added in a slow stream, and the mixture is stirred for 21/1 hours at room temperature and then add 100 cm3 of ether every hour.
The pale yellow precipitate is filtered off and washed with ether. Yield 1.68g (62%).
The yellow solid product, the sodium enolate of 11 ss-oxy-21-ethoxyoxalyl-progesterone, is identified by conversion into the well-known oxycorticosterone acetate and shows the following characteristic absorption in the infrared spectrum: (1) strong absorption at around <B> 1716 </ B > cm-1, which is in the range of a conjugated ester; (2) strong absorption at about 1634 cm- 'and 1470 cm-' which is characteristic of metal enolates;
(3) strong absorption at around 1670 cm- 'characteristic of singly conjugated ketones, thereby confirming the theoretical structure.
b) One works essentially according to the same method as in preparation 6a and converts 11/3 oxy-progesterone into the potassium enolate of 11 f-oxy-21-formyl-progesterone by adding ethyl formate and potassium in tert. Butyl alcohol.
When the potassium or sodium enolate is acidified, 11 ss-oxy-21-formyl-progesterone is obtained. Preparation <I> 7 </I> a) To a solution of 4.52 g (0.01 mol) of the sodium enolate of IIIa-oxy-21-ethoxyoxalyl-progesterone in 150 cm3 of methanol is added dropwise with stirring 1 cm3 (0.02 moles) bromine.
The resulting 11a-oxy-21,21-dibromo-21-ethoxyoxalyl progesterone is isolated by pouring the reaction mixture into a large volume of water and separating the precipitated product.
In the same way, other 11a-oxy-21, 21-dihalo-21-alkoxyoxalyl-progesterones, in which the halogen can be bromine, chlorine or iodine and the alkoxy group methoxy, ethoxy, propoxy, etc., are obtained by dihalogenation of the corresponding IIIa-oxy-21-alkoxyoxalyl-progesterone or its alkali metal enolate with chlorine, bromine or iodine.
b) In exactly the same way as described in preparation 7a, treatment of 11a-oxy-21-formyl-progesterone with about 2 molar equivalents of chlorine gives Ila-oxy-21,21-dichloro-21-formyl -progesterone.
Ila-oxy-21,21-di-bromo- and diiodo-21-formyl-progesterone are produced in an analogous manner by replacing the chlorine with bromine or iodine.
c) In exactly the same way as in preparation 7a, treatment of the sodium enolate of llss-oxy-21-ethoxyoxalyl-progesterone with about 2 molar equivalents of bromine gives llss-oxy-21,21-dibromo-21-ethoxyoxalyl -progesterone.
In the same way, other 11ss-oxy-21, 21-dihalogeno-21-alkoxyoxalyl-progesterones, in which the alkoxy group is methoxy, ethoxy, propoxy, etc., are prepared by adding an 11ss-oxy-21-alkoxyoxalyl-progesterone or its alkali metal enolate treated with about 2 moles of chlorine, bromine or iodine.
In the same way one can obtain Ilss-Oxy-21,21-di-halogen-21-formyl-progesterone if the l 1ss, Ox) r-21-ethoxyoxalyl-progesterone is obtained with 11fl, oxy-formyl-progesterone or an alkali metal enolate the same replaced.
<I> Example 1 </I> is added to a solution of 5.90 g (0.01 mol) of 11-keto-21,21-dibromo-21-ethoxyoxalyl-progesterone (produced according to preparation 1) in 150 cm3 of methanol 3.24 g (0.06 mol) of sodium methylate (commercial product). The mixture is kept at about 25 ° C. for 3 hours, after which it is diluted with water and extracted twice with methylene chloride.
The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off under normal pressure. 3.6 g of 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-acid methyl ester are obtained in quantitative yield as an oil.
The oil is chromatographed on a column of 170 g of Florisiln (branded product, a synthetic magnesium silicate). With 400 cm3 portions of solvent, the following composition and sequence are developed: three times methylene chloride, five times methylene chloride plus 5 1 / a acetone, once acetone.
The eluates obtained with methylene chloride plus 5% acetone are combined and the solvent is removed. 1.5 g of crystalline methyl 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-acid which melts at 213-214 ° C. after recrystallization from acetone and Skellysolve B are obtained.
Analysis: Calculated for C22Hz, 04: C, 74.17; H 7.92 Found: C 74.57; H 8.21. <I> Example 2 </I> In the same way as in Example 1, 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-acid ethyl ester is prepared by using sodium ethylate in ethanol instead of sodium methylate in Methanol works.
In an analogous manner, other esters of 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-acid can be obtained by replacing the sodium methylate with a corresponding other alkali metal alcoholate in an alcoholic solution. Such esters are e.g. B. propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl esters and the like.
<I> Example 3 </I> In exactly the same way as in Example 1, 11-keto-21,21-dibromo-21-ethoxyoxalyl-progesterone is obtained from the sodium enolate with 3.4 g of KOH (0.06 mol ) in 10 cm3 of water (instead of sodium methylate) the potassium salt of 3,11-diketo-4,17 (20) - pregnadien-21-acid. The acid is isolated by washing the reaction mixture with methylene chloride,
Acidification with dilute hydrochloric acid and extraction of the resulting oily precipitate with benzene. The benzene extract is washed with water and dried, and the benzene is then distilled off under reduced pressure. The 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadien-21-acid melts after repeated recrystallization at 255-260 C.
<I> Example 4 </I> In the same way as in Example 3, reaction of any of the dihalogen compounds described in Preparations 3a and 3b with an alkali metal hydroxide, e.g. B. Na or KOH, in the presence of water and acidification of the reaction mixture, the 3,11-diketo - 4,17 (20) - pregnadien-21-acid.
<I> Example 5 </I> A solution of 4.50 g (0.01 mol) of the sodium enolate of 11-keto-21-ethoxyoxalyl-progesterone and 2 g of potassium acetate in 150 cm3 of methanol is added dropwise Stir 3.09 g (1.00 cm3, 0.0193 mole) bromine. Then 3.24 g (0.06 mol) of sodium methylate in 40 cm3 of methanol are added and the mixture is kept at about 25 ° C. for 16 hours.
Then mix with a large volume of water and extract successively with one portion of benzene and two portions of methylene chloride. The combined extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in 100 cm3 of methylene chloride and chromatographed over 100 g of Florisil and exactly as described in Example 1,
eluted. The eluates with methylene chloride plus 5 / a acetone contain 1.2 g of 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-acid methyl ester of melting point 155-188 C. After recrystallization from a mixture of acetone and Skellysolve B increases the melting point to 207-212 C.
In an analogous manner, 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-acid methyl ester and other alkyl esters are prepared from 11-keto-21-formyl-progesterone and others from 11-keto-21-alkoxyoxalyl-progesterones or alkali metal enolates of the same, which are described in Examples 1 and 2, without isolating the 21,21-dihalo compounds formed as intermediate products.
In the same way as in Examples 1, 2 or 5, the following compounds are produced by reaction of 20-keto-21-formyl-21,21-dihalo-steroids or 20-keto-21-alkoxyoxalyl-21,21-dihalo - gene steroids made with sodium methylate in methanol:
3a-Oxy-11-keto-17 (20) -pregnen-21-acid methyl ester (free acid, melting point 285-288 C) from 3a-Oxy-21-formyl-21,21-dihalogen-pregnan-11, 20 -dione or 3a-oxy-21-alkoxyoxalyl-21,21-dihalogen-pregnan- 11,20-dione, 3-keto-4,17 (20) -pregnadiene-21-acid methyl ester from 21-formyl-21,21- dihalogen-4-pregnen-3,20-dione or 21 alkoxyoxalyl-21,21-dihalogen-4-pregnen-3, 20-dione, 3 a, 11 a-dioxy -17 (20)
- pregnen - 21- acid methyl ester of 3 a, 11 a-dioxy-21-formyl - 21,21- dihalogenous pregnan-20-one or 3a, 11arDioxy-21-alkoxyoxalyl- 21,21-dihalogenous pregnan-20 -on and other J1i (2o) - 21-acid methyl ester steroids from other 20-keto-21-formyl-21,21-dihalogenosteroids or other 20-keto-21-alkoxyoxalyl-21,
21-dihalosteroids by reaction with Na or K methylate or the like in methanol. Esters other than the methyl ester of 21-acid are prepared in the same way by replacing the alkali metal methylate in methanol with the alkali metal alcoholate in question, e.g. B. Na or K ethylate, propylate, etc., preferably dissolved in demjeni conditions alcohol from which it is derived, used.
<I> Example 6 </I> The Na salt of 21-ethoxyoxalyl-progesterone is produced by reacting progesterone with ethyl oxalate and one molar equivalent of sodium methylate. This compound reacts with about 2 molar equivalents of bromine to give 21,21-dibromo-21-ethoxy-oxalyl-progesterone, which after addition of sodium methylate is converted into the methyl ester of 3-keto-4,17 (20) pregnadiene-21- acid passes over.
The desired product is precipitated by adding water.
<I> Example 7 </I> To a solution of 29.4 g (0.05 mol) of 11 a-oxy-21,21-dibromo-21-ethoxyoxalyl-progesterone in 550 cm3 of methanol is added a solution of 16, 5 g (0.3 mol) of sodium methylate in 500 cm3 of methanol. The mixture is kept at about 25 ° C. for 16 hours, the same volume of water is added and the mixture is then extracted once with about the same amount of benzene and twice with methylene chloride.
The combined extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is then distilled off. The residue is dissolved in 500 cm3 of methylene chloride and chromatographed over 875 g of Florisil. The column is developed with 1.250 cm3 portions of solvents of the following composition and sequence:
four times methylene chloride plus 5% acetone, four times methylene chloride plus 10 1 / m acetone, four times methylene chloride plus 15% acetone, twice methylene chloride plus 20% acetone and twice acetone.
The eluates with methylene chloride plus 10% acetone and the first eluate with methylene chloride plus 15% acetone are combined and the solvent is distilled off. The distillation residue of 7 g is made from a mixture of ethyl acetate and
Skellysolve B recrystallizes and the crystalline methyl ester of 3-keto-lla-oxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-acid with a melting point of 205-210 ° C. is obtained.
Analysis: Calculated for C2 #, H3004: C, 73.75; H 8.48 Found: C 73.77; H 8.38 C 74.10; H 8.59.
In the same way, other esters of 3-keto-Ila-oxy-4,17 (20) -pregnadien-21-acid are produced, e.g. B. the methyl, propyl, butyl, etc. ester by replacing the methanolic sodium methylate with the corresponding alkali metal alcoholate in an alkanol.
<I> Example 8 </I> Ir, in the same way as in Example 7, the 3-keto-11f-oxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-acid ethyl ester is prepared by replacing the sodium methylate with ethanol Sodium ethylate replaced and the 1 1 (i-oxy-21,21-dibromo-21-ethoxyoxalyl-progesterone by 11 (1-oxy-21,21-dibromo-21-ethoxyoxalyl-progesterone or another 11l-oxy-21 , 21-dihalogen-21-alkoxyoxalyl-progesterone or 11f'-oxy-21,
21-dibromo-21-formyl-progesterone or another 11ss-oxy-21,21-dihalogen-21-formyl-progesterone. <I> Example 9 </I> In exactly the same way as in Example 7, 3-keto-lla-oxy-4,17 (20) -pregnadien-21-acid is prepared from l1cc-oxy-21,21-dibromo- 21-ethoxyoxalyl-progesterone can be produced by replacing the sodium methylate with 3.4 g of KOH (0.6 mol). The acid is isolated from the mixture by adding water, washing with methylene chloride and acidifying the washed mixture.
The precipitated 3-keto-11 a-oxy-4,17 (20) -pregnadien-21-acid is separated and, after drying, from a solvent, such as. B. acetone plus Skellysolve B, recrystallized.
<I> Example 10 </I> As described in Example 9, one prepares by reacting one of the dihalogen compounds described in preparations 7a and 7b with a base, preferably an alkali metal hydroxide in the presence of water and then acidifying the reaction mixture, e.g. B. with mineral acid, such as IiC1, H = SO4 and the like, the 3-keto-lla-oxy-4,17 (20) -pregnadien-21-acid.
<I> Example 11 </I> In essentially the same way as described in Examples 7 and 8, the methyl ester of 3-keto-lla-oxy-4,17 (20) -pregnadiene-21- acid from the sodium enolate of lla-oxy-21-ethoxyoxalyl-progesterone by reacting the latter with about 2 molar equivalents of bromine and treating with sodium methylate without isolating the 21,21-dibromo compound formed.
The methyl ester of 3-keto-11a-oxy-4,17 (20) -pregnadien-21-acid and other alkyl esters are obtained in the same way from 11a-oxy-21-formylprogesterone or other 11a-oxy -21-alkoxyoxalyl-progesterones of the preparations <I> 4a </I> and <I> 4b </I> without isolation of the 21,21-dihalo compound formed as an intermediate,
by treating the 21-formyl or 21-alkoxyoxalyl compound in question with about 2 molar equivalents of halogen in methanol or another alkanol and adding sodium methylate or another alkali metal alcoholate to the reaction mixture and finally acidifying it.
In the same way, 3-keto-1 1f oxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-acid and its alkyl esters are obtained by reacting 11ss-oxy-21-alkoxyoxalyl-21,21-dihalogen progesterone with a Base, such as NaOH or KOH, preferably in the presence of water, or with a sodium or potassium alcoholate according to the procedure described in Examples 7 and 11.
In the same way as described in the preceding preparations and examples, z. B. produce the following compounds: 3a.lla-Dioxy-pregnan-17 (20) -pregnen-21-acid methyl ester from 3 a., 11 a-Dioxy-pregnan-20-one, 3f'-Oxy-11- Ethyl keto-17 (20) -pregnen-21-acid ester from 313-oxy-pregnane-11,20-dione, 3a-acetoxy-1lss-oxy-17 (20) -pregnen-21-acid from 3 a-acetoxy -1 lf-oxy-pregnen-20-one, 31 # -acetoxy-11-keto-17 (20)
-allopregnen-21-acid methyl ester from 3% 1-acetoxy-allopregnen-11,20-dione, 3-keto-9 (11) -oxydo-17 (20) -pregnen-21-acid propyl ester from 9 (11 ) -Oxydo-pregnane-3,20-dione and the like.