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Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine substituierte a-Aminosäure der Formel
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worin R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylgruppe und A Halogen oder eine mit einer starken organischen Säure veresterte Oxygruppe bedeutet, mit Phosgen in das entsprechende N-Carb- oxyanhydrid überführt,
daraus durch Einwirkung von Hydroxylamin oder eines Salzes desselben die entsprechende -Amino-hydroxamsäure herstellt und diese in Gegenwart eines basischen Mittels cyclisiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie folgt schematisch dargestellt werden:
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Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden aAminosäuren der Formel I enthalten in ('-Stellung Halogen, zum Beispiel Chlor, oder eine mit einer starken organischen Säure veresterte Oxygruppe, zum Beispiel den Tosyloxy-, Mesyloxy- oder Tri- chloracetoxyrest; sie können zudem wie gesagt in Stellung einen Alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylrest enthalten. So kann also R in der Formel I zum Beispiel Wasserstoff, eine Methyl-, Phenyl- oder p-Nitro-phenylgruppe bedeuten.
Aus optisch aktiven Aminosäuren werden auch optisch aktive Isoxazoli- done erhalten.
In der ersten Reaktionsstufe wird die substituierte a-Aminosäure mit Phosgen umgesetzt. Dabei entsteht ein N-Carboxy-anhydrid der Formel 1I. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol, durchgeführt. Zur Reinigung kann das N-Carboxy-anhydrid gegebenen-
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falls nach Entfärbung mit Aktivkohle aus üblichen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Essigester-Petrol- äther, umkristallisiert werden.
In der zweiten Reaktionsstufe versetzt man das N-Carboxy-anhydrid mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben, wobei mit Vorteil wenigstens der eine der beiden Reaktionspartner in Lösung verwendet wird. Als Lösungsmittel kann zum Beispiel Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Dioxan, Äther oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Zweckmässig werden pro Mol N - Carboxy - anhydrid 2 bis 4 Mole Hydroxylamin eingesetzt. Die Reaktion wird mit Vorteil bei einer Temperatur unterhalb 60 durchgeführt.
Die entstehenden a-Amino-hydroxamsäuren III sind in den meisten Lösungsmitteln schwer löslich und fallen deshalb direkt aus dem Reaktionsgemisch aus. Sie stellen kristalline Verbindungen dar.
Zwecks Cyclisierung wird die substituierte a- Aminohydroxamsäure III mit Vorteil bei einer 70 nicht übersteigenden Temperatur mit basischen Mitteln behandelt. Als solche werden zweckmässig Alkalialkoholate, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat, anorganische alkalische Mittel, wie Alkalihydroxyde und Alkalicarbonate, zum Beispiel Lithiumhydroxyd oder Lithiumcarbonat, ferner organische Basen, wie zum Beispiel Triäthylamin, oder schliesslich basische Austauscherharze, verwendet.
Durch die Behandlung mit den basischen Mitteln erfolgt ein Ringschluss zu den entsprechenden Isoxazolidonen der Formel IV. Die Cyclisierung ist sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Methanol oder Äthanol, durchführbar.
Verwendet man als Lösungsmittel Wasser, so ist es zweckmässig, solche Basen als Cyclisierungsmittel zu gebrauchen, die mit dem Säurerest A ein in niederen Alkoholen oder Ketonen leicht lösliches Salz bilden. Beispiele solcher Basen sind Triäthylamin, Lithiumhydroxyd und Lithiumcarbonat. Der Vorteil dieser Ausführungsform liegt darin, dass man das gebildete Endprodukt nach Einstellung der Lösung auf ein geeignetes PH, zum Beispiel 6,1 bis 6,3, und Versetzen mit niederen Alkoholen oder Ketonen direkt als reine kristalline Substanz gewinnen kann, während das genannte Salz in Lösung bleibt.
Führt man die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durch, so ist als Cycli- sierungsmittel eine solche Base vorteilhaft, die mit dem Endprodukt ein lösliches, mit dem Säurerest A dagegen ein schwerlösliches Salz bildet.
Wird beispielsweise Natriumalkoholat als Cyclisierungsmittel und Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel verwendet, so entsteht das alkohollösliche Natriumsalz des Isoxazolidons und das in Alkohol schwer lösliche Natriumchlorid. Zur Aufarbeitung verfährt man mit Vorteil so, dass das ausgeschiedene Salz abgetrennt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen wird, worauf die Isolierung aus der wässerigen Lösung wie im vorhergehenden Absatz beschrieben durchgeführt werden kann.
Wird als Cyclisierungsmittel ein Austauscher- harz verwendet, so setzt man zweckmässig eine schwach essigsaure Lösung der a-Amino-hydroxam- säure mit einem stark basischen Ionenaustauscher- harz um und eluiert das gebildete Endprodukt mit verdünnten Basen. Zur Isolierung des Isoxazolidons aus der wässerigen Lösung kann man wie oben angegeben verfahren. Ferner kann das Endprodukt auch durch Gefriertrocknung gewonnen werden.
Die gewonnenen Isoxazolidone sind farblose kristallisierte Verbindungen, die in Wasser leicht, in inerten organischen Lösungsmitteln dagegen relativ schwer löslich sind. Sie zeichnen sich durch ausgeprägte antibiotische und sedative Eigenschaften aus und können deshalb als Heilmittel verwendet werden. Beispiel 1 N-Carboxy-arthydrid 50 Gewichtsteile a-Amino-@f-chlor - propionsäure werden in 500 Raumteilen trockenem Dioxan suspendiert. Unter Rühren und gelindem Erwärmen auf etwa 35 leitet man bis zur klaren Lösung Phosgen ein. Während weiteren 30 Minuten führt man noch einen schwachen Phosgen-Strom zu und dampft dann die Lösung im Vakuum bei 40 bis 45 zur Trockne ein.
Das zurückbleibende Kristallisat wird in 250 Raumteilen Essigester bei 40 gelöst und mit 5 Gewichtsprozent Aktivkohle entfärbt. Man dampft die Lösung bis zu einem Volumen von 150 bis 200 Raumteilen ein und versetzt mit dem gleichen Volumen Petroläther. Ausbeute (einbezogen aufgearbeitete Mutterlaugen): 55 Gewichtsteile N- Carboxy-anhydrid, Schmelzpunkt 136-137 .
Hydroxamsäure Zu einer gekühlten Lösung von 20 Gewichtsteilen des so erhaltenen N-Carboxy-anhydrids in 200 Raumteilen Äthanol gibt man unter Rühren auf einmal die Lösung von 14 Gewichtsteilen Hydroxylamin in 100 Raumteilen Äthanol. Dabei tritt starke C02- Entwicklung auf, und aus der klaren Lösung kristallisiert nach Stehen bei 0 das Reaktionsprodukt aus.
Ausbeute nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 20 : 12,5 Gewichtsteile reine a-Amino f'-chlor- propionhydroxamsäure, Schmelzpunkt 105-107 (Zersetzung). 4-Amino-3-isoxazolidort 20 Gewichtsteile a - Amino - ss - chlor - propion- hydroxamsäure werden in 100 Raumteilen Wasser suspendiert und im Verlaufe einer Stunde 65 Raumteile etwa 2-n wässerige Lithiumhydroxydlösung unter Rühren bei Zimmertemperatur zufliessen gelassen, wobei eine klare Lösung entsteht. Im Verlaufe einer weiteren Stunde werden noch 50 Raumteile der Li- thiumbase zugesetzt.
Das Wasser wird dann durch Gefriertrocknung entfernt, der Rückstand in 30 Raumteilen Wasser aufgenommen, das PH der Lösung mit Salzsäure-Wasser 1: 1 auf 6,2 eingestellt, 150 Raumteile abs. Äthanol zugefügt und bei 0
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kristallisieren gelassen. Nach Filtrieren, Waschen des Niederschlages mit abs. Äthanol und Trocknen erhält man 6,5 Gewichtsteile reines 4-Amino-isox- azolidon, Schmelzpunkt 139-140 (Zersetzung).
Beispiel 2 N-Carboxy-anhydrid 50 Gewichtsteile a-Amino f'-chlor-propionsäure werden in 500 Raumteilen abs. Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit Wasser leitet man während 30 Minuten Phosgen ein; dann wird die Kühlung unter weiterer Phosgen-Zufuhr entfernt. Die Temperatur steigt auf etwa 30 , und nach weiteren 30 Minuten geht das Produkt in Lösung.
Nun dampft man im Vakuum zur Trockne ein (Temperatur 40 ), löst den kristallinen Rückstand in 250 Raumteilen trockenem Essigester, entfärbt die Lösung gegebenenfalls mit 6 Gewichtsteilen Aktivkohle und versetzt mit 400 Raumteilen Petroläther. Ausbeute: 49 Gewichtsteile N - Carboxy-anhydrid, Schmelzpunkt 134-l35 . Hydroxamsäure Zu einer Lösung von 60 Gewichtsteilen des so erhaltenen N-Carboxy-anhydrids in 400 Raumteilen Äthanol gibt man unter Rühren bei 5 , möglichst rasch, eine auf 5 gekühlte Lösung, bestehend aus 55,6 Gewichtsteilen Hydroxylamin-chlorhydrat, 200 Raumteilen Wasser, 80 Gewichtsteilen Triäthylamin und 200 Raumteilen Äthanol. Dabei tritt mässig starke CO.,-Entwicklung ein.
Nach Stehen bei 0 kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 20 erhält man 51 Gewichtsteile reine a-Amino ss-chlor-propion- hydroxamsäure. Schmelzpunkt 105-106 (Zersetzung). 4-Amirio-3-isoxazolidon 27 Gewichtsteile a-Amino - ss - chlor-propion- hydroxamsäure werden in 500 Raumteilen abs. Ätha- nol suspendiert und im Verlaufe von 40 Minuten 190 Raumteile einer Natriumäthylat-Lösung (hergestellt aus 23 Gewichtsteilen Natrium in 1000 Raumteilen abs. Äthanol) unter Rühren bei Zimmertemperatur zufliessen gelassen.
Dabei geht die Hydroxamsäure langsam in Lösung. Innerhalb von weiteren 1i/2 Stunden werden noch 160 Raumteile Alkoholat-Lösung zugesetzt. Nach Stehen über Nacht bei 0 dampft man das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 ab, nimmt den Rückstand in 60 Raumteilen Wasser auf und verfährt weiter wie in Beispiel 1. Ausbeute: 7,0 Gewichtsteile 4-Amino-3-isoxazolidon, Schmelzpunkt 142 (Zersetzung).
Beispiel 3 56 Gewichtsteile gemäss Beispiel 1 oder 2 hergestellte a-Amino - @3 - chlor-propionhydroxamsäure werden in 200 Raumteilen Wasser suspendiert und im Verlaufe einer Stunde unter Rühren bei 35 800 Raumteile einer bei Zimmertemperatur gesättib ten, wässerigen Triäthylamin-Lösung zufliessen gelassen. Zu der nun klaren Lösung werden innerhalb einer weiteren Stunde noch 350 Raumteile Basenlösung zugesetzt. Dann entfernt man das Wasser und die überschüssige Base durch Gefriertrocknung, nimmt den Rückstand in 80 Raumteilen Wasser auf und verfährt wie in Beispiel 1 angegeben.
Ausbeute: 24 bis 28 Gewichtsteile 4-Amino-3-isoxazolidon. Beispiel 4 27,7 Gewichtsteile nach den Angaben von Beispiel 1 oder 2 hergestellter a-Amino f-chlor-propion- hydroxamsäure werden in 80 Raumteilen Wasser suspendiert und im Verlaufe einer Stunde unter Rühren bei 30 bis 34 56,8 Raumteile Triäthylamin zugetropft, wobei eine klare Lösung entsteht. Man filtriert bei 0 , stellt das PH der Lösung mit Salzsäure auf 6,1 bis 6,2, versetzt mit 800 Raumteilen abs. Äthanol und lässt bei 0 kristallisieren.
Nach Filtrieren und Waschen des Niederschlages erhält man 15,1 Gewichtsteile 4-Amino-3-isoxazolidon. Beispiel 5 N-Carboxy-anhydrid 15 Gewichtsteile D-a-Amino -,6 - chlor-propion- säure, [a] D = + 15,65 (c = 7; Wasser) werden in 250 Raumteilen trockenem Dioxan suspendiert. Unter Rühren und gelindem Erwärmen auf etwa 35 leitet man Phosgen ein, bis die Lösung klar wird. Während weiteren 30 Minuten führt man noch einen schwachen Phosgen-Strom zu und dampft dann die Lösung im Vakuum bei 40 bis 45 zur Trockne ein.
Das zurückbleibende Kristallisat wird in 5 Stunden im Vakuum über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, in 80 Raumteilen Essigester bei 40 gelöst, mit 5 Gewichtsprozent Aktivkohle entfärbt und mit 160 Raumteilen Petroläther versetzt, wobei das Carb- oxy-anhydrid ausfällt. Ausbeute: 12 Gewichtsteile reines D-N-Carboxy-anhydrid, Schmelzpunkt 120 bis 122 , [a] D = + 29 (c = 2; Essigester).
Hydroxamsäure Zu einer gekühlten Lösung von 19 Gewichtsteilen des so erhaltenen D-N-Carboxy-anhydrids in 63 Raumteilen Äthanol gibt man unter Rühren bei 5 möglichst rasch eine auf 5 gekühlte Lösung, bestehend aus 18,2 Gewichtsteilen Hydroxylamin- chlorhydrat, 63 Raumteilen Wasser, 25,1 Gewichtsteilen Triäthylamin und 200 Raumteilen Äthanol. Dabei tritt mässig starke C02-Entwicklung ein. Nach einiger Zeit bei 0 fällt das Reaktionsprodukt aus.
Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 20 erhält man 8,7 Gewichtsteile D-a-Amino-fB'-chlor- propionhydroxamsäure, Schmelzpunkt 89-91 (Zersetzung), [a] D = -22,8 (c = 1; 1 n Salzsäure). D-4-Amino-3-isoxazolidon 8,6 Gewichtsteile D -,a - Amino-ss'-chlor-propion- hydroxamsäure werden in 25 Raumteilen Wasser
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suspendiert und im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren bei 30 bis 340 17,4 Raumteile Triäthylamin zugetropft, wobei eine klare Lösung entsteht. Man filtriert bei 0 , stellt das pli der Lösung mit Salzsäure auf 6,1 bis 6,2, versetzt mit 250 Raumteilen Äthanol und lässt bei 0 kristallisieren.
Man erhält 2,5 Gewichtsteile D-4-Amino-3-isoxazolidon, Schmelzpunkt 156 (Zersetzung), [u] D = + 116o (c = 1,0; Wasser).
Beispiel 6 DL-allo-4-(a-Chlor-äthyl)-2,5-dioxo-oxazolidin (N-Carboxy-anhydrid) 40 Gewichtsteile DL-allo-a-Amino fl-chlor-butter- säure, Schmelzpunkt 180 (Zersetzung) [hergestellt aus dem von M. Kinoshita und S. Umezawa, Chem. Abstr. 46, 3005b (1952), beschriebenen DL-allo- o.-Amino-f-chlor-buttersäure-hydrochlorid, Schmelzpunkt 196-197o (Zersetzung), durch Neutralisation mit Diäthylamin in Wasser-Äthanol] werden in 336 Raumteilen trockenem Dioxan suspendiert. Unter Rühren leitet man bei 35 bis 500 Phosgen bis zur klaren Lösung ein.
Während weiteren 30 Minuten führt man noch einen schwachen Phosgen-Strom zu und dampft dann die Lösung im Vakuum bei 40 bis 450 zur Trockne ein. Das zurückbleibende Kristallisat wird in 165 Raumteilen Essigester bei 4011 gelöst und mit 4 Gewichtsprozent Aktivkohle entfärbt.
Man dampft die Lösung im Vakuum bis zu einem Volumen von 70 Raumteilen ein und versetzt mit dem gleichen Volumen Petroläther. Ausbeute (einbezogen aufgearbeitete Mutterlaugen): 45,5 Gewichtsteile DL-allo-4-(a-Chlor-äthyl) - 2,5 - dioxo- oxazolidin, Schmelzpunkt 85-86o.
DL-allo-a-Amizzo-f,-chlor-bzztyrlzydroxaznsäure (Hydroxamsäure) Zu einer Suspension von 40 Gewichtsteilen des so erhaltenen N-Carboxy-anhydrids in 240 Raumteilen Äthanol gibt man unter Rühren bei 20, möglichst rasch, eine auf 20 gekühlte Lösung, bestehend aus 35 Gewichtsteilen Hydroxylamin - chlorhydrat, 120 Raumteilen Wasser, 49,5 Gewichtsteilen Tri- äthylamin und 120 Raumteilen Äthanol. Dabei tritt mässig starke C02- Entwicklung ein. Nach Stehen bei 0o kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 2011 erhält man 32,8 Gewichtsteile reine DL-allo-a Amino-f- chlor-butyrhydroxamsäure, Schmelzpunkt 129-130o (Zersetzung). DL-threo-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon-3 3,3 Gewichtsteile Hydroxamsäure werden in 17,5 Raumteilen Wasser suspendiert, 4,6 Gewichtsteile Triäthylamin im Verlaufe von 5 Minuten zugegeben und bei 30 bis 350 während 50 Minuten bis zur völligen Lösung gerührt. Man filtriert, stellt das pii der Lösung mit Salzsäure auf 6,0 bis 6,2, versetzt mit 100 Raumteilen Äthanol und lässt bei 0o kristallisieren.
Man erhält 1,1 Gewichtsteile reines DL-threo-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon mit folgenden Charakteristika: Schmelzpunkt etwa 160 (Zersetzung; im vorgeheizten Block, je nach Bedingungen etwas verschieden).
Papierchromatographie (Papier Schleicher-Schüll Nr.2043b, absteigend), Lösungsmittel: i-Propanol/ konz. NH40H / H,"0 80: 2 : 18, RI, = 0,22, Nachweis mit Ninhydrin. UV-Absorption: A max. = 226 mlz., r = 3820, in Wasser.
Beispiel 7 DL-threo-4-(a-Chlor-ätlzyl)-2,5-dioxo-oxazolidin (N-Carboxy-anhydrid) 21,3 Gewichtsteile DL-threo - a - Amino f-chlor- buttersäure, Schmelzpunkt 155 (Zersetzung) [hergestellt aus dem von M. Kinoshita und S. Umezawa, Chem. Abstr. 46, 30059 (1952) beschriebenen DLthreo-a - Amino - fl - chlor-buttersäure-hydrochlorid, Schmelzpunkt 1890 (Zersetzung) durch Neutralisation mit Diäthylamin in Wasser-Äthanol] werden in 200 Raumteilen trockenem Dioxan suspendiert.
Unter Rühren leitet man bei 35 bis 5011 Phosgen bis zur klaren Lösung ein. Während weiteren 30 Minuten führt man noch einen schwachen Phosgen- Strom zu und dampft dann die Lösung im Vakuum bei 40 bis 450 zur Trockne ein. Das zurückbleibende Kristallisat wird in 70 Raumteilen Essigester bei 40o gelöst und mit 4 Gewichtsprozent Aktivkohle entfärbt. Man dampft die Lösung im Vakuum bis zu einem Volumen von 40 Raumteilen ein und versetzt mit dem gleichen Volumen Petroläther. Ausbeute (einbezogen aufgearbeitete Mutterlaugen): 27,5 Gewichtsteile DL-threo-4-(a-Chlor-äthyl)-2,5-dioxo- oxazolidin, Schmelzpunkt 108-109o.
DL-thz-eo-a-Aznizzo-ss-chloz--bzztyrhydroxaznsäzzre Zu einer Suspension von 26,5 Gewichtsteilen des so erhaltenen N-Carboxy-anhydrids in 160 Raumteilen Äthanol gibt man unter Rühren bei 20, möglichst rasch, eine auf 2 gekühlte Lösung, bestehend aus 23,2 Gewichtsteilen Hydroxylamin-chlorhydrat, 80 Raumteilen Wasser, 32,8 Gewichtsteilen Triäthyl- amin und 80 Raumteilen Äthanol. Dabei tritt mässig starke CO.- Entwicklung ein. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Stehen bei OG aus.
Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 200 erhält man 18,5 Gewichtsteile reine DL-threo-a-Amino-f'-chlor-butyr- hydroxamsäure, Schmelzpunkt 132-133o (Zersetzung). DL-allo-5-Metizyl-4-azrzirzo-isoxazolidon-3 3,3. Gewichtsteile Hydroxamsäure werden in 40 Raumteilen Wasser suspendiert, 4,6 Gewichtsteile Triäthylamin im Verlaufe von 5 Minuten zugegeben und bei 30 bis 350 während 50 Minuten bis zur praktisch völligen Lösung gerührt. Man filtriert, stellt das pli der Lösung mit Salzsäure auf 6,0 bis 6,2,
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versetzt mit 250 Raumteilen Äthanol und lässt bei 0 kristallisieren.
Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen bei 20' erhält man 1,0 Gewichtsteil reines DL-allo-5-Methyl-4-amino-isoxazolidon-3 mit folgenden Charakteristika: Schmelzpunkt 160 (Zersetzung; im vorgeheizten Block, je nach Bedingungen etwas verschieden). Papierchrornatographie (Papier Schleicher-Schüll Nr. 2043 b, absteigend; Lösungsmittel: i-Propanol/ konz. Nl-I4OH/H@O 80: 2: 18): RI, = 0,27, Nachweis mit Ninhydrin.
U. V. Absorption: A, max. = 224 mis, e = 4200, in Wasser.
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Process for the preparation of isoxazolidones The present invention relates to a process for the preparation of isoxazolidones. The process according to the invention is characterized in that a substituted α-amino acid of the formula
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where R is hydrogen, an alkyl, aryl or substituted aryl group and A is halogen or an oxy group esterified with a strong organic acid, converted with phosgene into the corresponding N-carboxy anhydride,
the corresponding -amino-hydroxamic acid is produced therefrom by the action of hydroxylamine or a salt thereof and this is cyclized in the presence of a basic agent.
The method according to the invention can be shown schematically as follows:
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The a-amino acids of the formula I to be used as starting materials contain halogen in the ('position, for example chlorine, or an oxy group esterified with a strong organic acid, for example the tosyloxy, mesyloxy or trichloroacetoxy radical; they can also, as said in Position contain an alkyl, aryl or substituted aryl radical, so R in the formula I can mean, for example, hydrogen, a methyl, phenyl or p-nitro-phenyl group.
Optically active isoxazolidones are also obtained from optically active amino acids.
In the first reaction stage, the substituted a-amino acid is reacted with phosgene. This produces an N-carboxy anhydride of the formula 1I. The reaction is preferably carried out in an anhydrous organic solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or toluene. The N-carboxy anhydride can be given for cleaning.
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if, after decolorization with activated charcoal, they are recrystallized from customary solvents such as ethyl acetate petroleum ether.
In the second reaction stage, hydroxylamine or a salt thereof is added to the N-carboxy anhydride, at least one of the two reactants being advantageously used in solution. For example, water, methanol, ethanol, propanol, dioxane, ether or tetrahydrofuran can be used as the solvent. Expediently, 2 to 4 moles of hydroxylamine are used per mole of N-carboxy anhydride. The reaction is advantageously carried out at a temperature below 60.
The α-amino-hydroxamic acids III formed are sparingly soluble in most solvents and therefore precipitate directly from the reaction mixture. They represent crystalline compounds.
For the purpose of cyclization, the substituted α-aminohydroxamic acid III is advantageously treated with basic agents at a temperature not exceeding 70. As such, alkali metal alcoholates, such as sodium methylate or sodium ethylate, inorganic alkaline agents, such as alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates, for example lithium hydroxide or lithium carbonate, and also organic bases such as triethylamine, or finally basic exchange resins, are expediently used.
The treatment with the basic agents results in a ring closure to the corresponding isoxazolidones of the formula IV. The cyclization can be carried out both in water and in organic solvents, such as, for example, methanol or ethanol.
If water is used as the solvent, it is expedient to use such bases as the cyclizing agent which, with the acid radical A, form a salt which is easily soluble in lower alcohols or ketones. Examples of such bases are triethylamine, lithium hydroxide and lithium carbonate. The advantage of this embodiment is that after adjusting the solution to a suitable pH, for example 6.1 to 6.3, and adding lower alcohols or ketones, the end product formed can be obtained directly as a pure crystalline substance, while said salt remains in solution.
If the reaction is carried out in the presence of an organic solvent, an advantageous cyclizing agent is a base which forms a soluble salt with the end product, but a sparingly soluble salt with the acid residue A.
If, for example, sodium alcoholate is used as the cyclizing agent and methanol or ethanol as the solvent, the alcohol-soluble sodium salt of isoxazolidone and the sodium chloride, which is sparingly soluble in alcohol, are formed. For work-up, the procedure is advantageously such that the precipitated salt is separated off, the solvent is evaporated and the residue is taken up in water, whereupon the isolation from the aqueous solution can be carried out as described in the preceding paragraph.
If an exchange resin is used as the cyclizing agent, it is expedient to react a weakly acetic acid solution of α-amino-hydroxamic acid with a strongly basic ion exchange resin and to elute the end product formed with dilute bases. The procedure described above can be used to isolate the isoxazolidone from the aqueous solution. The end product can also be obtained by freeze-drying.
The isoxazolidones obtained are colorless, crystallized compounds that are easily soluble in water but relatively sparingly soluble in inert organic solvents. They are characterized by pronounced antibiotic and sedative properties, so they can be used as remedies. Example 1 N-carboxy hydride 50 parts by weight of a-amino @ f-chloro propionic acid are suspended in 500 parts by volume of dry dioxane. Phosgene is introduced with stirring and gentle warming to about 35 until the solution is clear. A weak stream of phosgene is fed in for a further 30 minutes and the solution is then evaporated to dryness in vacuo at 40 to 45.
The remaining crystals are dissolved in 250 parts by volume of ethyl acetate at 40 and decolorized with 5 percent by weight of activated carbon. The solution is evaporated to a volume of 150 to 200 parts by volume and the same volume of petroleum ether is added. Yield (including processed mother liquors): 55 parts by weight of N-carboxy anhydride, melting point 136-137.
Hydroxamic acid The solution of 14 parts by weight of hydroxylamine in 100 parts by volume of ethanol is added all at once to a cooled solution of 20 parts by weight of the N-carboxy anhydride thus obtained in 200 parts by volume of ethanol, while stirring. In this case, strong CO 2 evolution occurs and the reaction product crystallizes out of the clear solution after standing at 0.
Yield after washing with ethanol and drying at 20: 12.5 parts by weight of pure α-amino f'-chloropropionic hydroxamic acid, melting point 105-107 (decomposition). 4-Amino-3-isoxazolidort 20 parts by weight of a - amino - ss - chloro - propionic hydroxamic acid are suspended in 100 parts by volume of water and 65 parts by volume of about 2N aqueous lithium hydroxide solution are allowed to flow in over the course of one hour with stirring at room temperature, a clear solution being allowed to flow in arises. In the course of a further hour, 50 parts by volume of the lithium base are added.
The water is then removed by freeze-drying, the residue is taken up in 30 parts by volume of water, the pH of the solution is adjusted to 6.2 with hydrochloric acid-water 1: 1, 150 parts by volume abs. Ethanol added and at 0
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left to crystallize. After filtering, washing the precipitate with abs. Ethanol and drying gives 6.5 parts by weight of pure 4-amino-isoxazolidone, melting point 139-140 (decomposition).
Example 2 N-carboxy anhydride 50 parts by weight of a-amino f'-chloropropionic acid are abs in 500 parts by volume. Suspended tetrahydrofuran. Phosgene is passed in for 30 minutes with stirring and cooling with water; then the cooling is removed with further addition of phosgene. The temperature rises to about 30 and after a further 30 minutes the product goes into solution.
It is then evaporated to dryness in vacuo (temperature 40), the crystalline residue is dissolved in 250 parts by volume of dry ethyl acetate, the solution is decolorized with 6 parts by weight of activated charcoal, if necessary, and 400 parts by volume of petroleum ether are added. Yield: 49 parts by weight of N-carboxy anhydride, melting point 134-135. Hydroxamic acid To a solution of 60 parts by weight of the N-carboxy-anhydride thus obtained in 400 parts by volume of ethanol is added, with stirring at 5, as quickly as possible, a solution, cooled to 5, consisting of 55.6 parts by weight of hydroxylamine chlorohydrate, 200 parts by volume of water, 80 Parts by weight of triethylamine and 200 parts by volume of ethanol. Thereby a moderately strong CO. Development occurs.
After standing at 0, the reaction product crystallizes out. After washing with ethanol and drying at 20, 51 parts by weight of pure α-amino β-chloropropionic hydroxamic acid are obtained. Melting point 105-106 (decomposition). 4-Amirio-3-isoxazolidone 27 parts by weight of a-amino - ss - chloropropionic hydroxamic acid are abs in 500 parts by volume. Ethanol suspended and 190 parts by volume of a sodium ethylate solution (prepared from 23 parts by weight of sodium in 1000 parts by volume of absolute ethanol) allowed to flow in over the course of 40 minutes with stirring at room temperature.
The hydroxamic acid slowly goes into solution. 160 parts by volume of alcoholate solution are added over a further 1½ hours. After standing overnight at 0, the solvent is evaporated off in vacuo at 40, the residue is taken up in 60 parts by volume of water and the procedure is continued as in Example 1. Yield: 7.0 parts by weight of 4-amino-3-isoxazolidone, melting point 142 (decomposition ).
Example 3 56 parts by weight of a-amino - @ 3 - chloropropionic hydroxamic acid prepared in accordance with Example 1 or 2 are suspended in 200 parts by volume of water and allowed to flow in over the course of one hour with stirring at 35,800 parts by volume of an aqueous triethylamine solution saturated at room temperature. 350 parts by volume of base solution are added to the now clear solution within a further hour. The water and the excess base are then removed by freeze-drying, the residue is taken up in 80 parts by volume of water and the procedure described in Example 1 is followed.
Yield: 24 to 28 parts by weight of 4-amino-3-isoxazolidone. Example 4 27.7 parts by weight of α-amino f-chloro-propionic hydroxamic acid prepared according to the instructions in Example 1 or 2 are suspended in 80 parts by volume of water and 56.8 parts by volume of triethylamine are added dropwise over the course of one hour with stirring at 30 to 34. a clear solution emerges. It is filtered at 0, the pH of the solution is adjusted to 6.1 to 6.2 with hydrochloric acid, and 800 parts by volume of abs are added. Ethanol and lets crystallize at 0.
After filtering and washing the precipitate, 15.1 parts by weight of 4-amino-3-isoxazolidone are obtained. Example 5 N-carboxy anhydride 15 parts by weight of D-α-amino-, 6-chloropropionic acid, [a] D = + 15.65 (c = 7; water) are suspended in 250 parts by volume of dry dioxane. Phosgene is passed in with stirring and gentle warming to about 35 until the solution becomes clear. A weak stream of phosgene is fed in for a further 30 minutes and the solution is then evaporated to dryness in vacuo at 40 to 45.
The remaining crystals are dried in vacuo over solid potassium hydroxide for 5 hours, dissolved in 80 parts by volume of ethyl acetate at 40, decolorized with 5 percent by weight of activated charcoal and 160 parts by volume of petroleum ether are added, the carboxy anhydride precipitating. Yield: 12 parts by weight of pure D-N-carboxy anhydride, melting point 120 to 122, [a] D = + 29 (c = 2; ethyl acetate).
Hydroxamic acid To a cooled solution of 19 parts by weight of the DN carboxy anhydride thus obtained in 63 parts by volume of ethanol, a solution cooled to 5 is added as quickly as possible with stirring at 5, consisting of 18.2 parts by weight of hydroxylamine chlorohydrate, 63 parts by volume of water, 25, 1 part by weight of triethylamine and 200 parts by volume of ethanol. This leads to a moderately strong development of CO 2. After some time at 0, the reaction product precipitates.
After washing with ethanol and drying at 20, 8.7 parts by weight of da-amino-fB'-chloropropionic hydroxamic acid, melting point 89-91 (decomposition), [a] D = -22.8 (c = 1; 1N hydrochloric acid) are obtained ). D-4-amino-3-isoxazolidone 8.6 parts by weight of D -, a - amino-ß'-chloro-propionic hydroxamic acid in 25 parts by volume of water
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suspended and over the course of 30 minutes with stirring at 30 to 340 17.4 parts by volume of triethylamine was added dropwise, a clear solution being formed. It is filtered at 0, the pli of the solution is adjusted to 6.1 to 6.2 with hydrochloric acid, 250 parts by volume of ethanol are added and the mixture is left to crystallize at 0.
2.5 parts by weight of D-4-amino-3-isoxazolidone, melting point 156 (decomposition), [u] D = + 116o (c = 1.0; water) are obtained.
Example 6 DL-allo-4- (a-chloro-ethyl) -2,5-dioxo-oxazolidine (N-carboxy-anhydride) 40 parts by weight of DL-allo-a-amino fl-chloro-butyric acid, melting point 180 ( Decomposition) [prepared from the method described by M. Kinoshita and S. Umezawa, Chem. Abstr. 46, 3005b (1952), described DL-allo- o.-amino-f-chloro-butyric acid hydrochloride, melting point 196-197o (decomposition), by neutralization with diethylamine in water-ethanol] are suspended in 336 parts by volume of dry dioxane. At 35 to 500 phosgene is passed in with stirring until a clear solution is obtained.
A weak stream of phosgene is fed in for a further 30 minutes and the solution is then evaporated to dryness in vacuo at 40 to 450. The remaining crystals are dissolved in 165 parts by volume of ethyl acetate at 4011 and decolorized with 4 percent by weight of activated carbon.
The solution is evaporated in vacuo to a volume of 70 parts by volume and the same volume of petroleum ether is added. Yield (including processed mother liquors): 45.5 parts by weight of DL-allo-4- (α-chloro-ethyl) -2,5-dioxo-oxazolidine, melting point 85-860.
DL-allo-a-Amizzo-f, -chlor-bzztyrlzydroxaznsäure (hydroxamic acid) To a suspension of 40 parts by weight of the N-carboxy anhydride thus obtained in 240 parts by volume of ethanol, a solution cooled to 20 is added as quickly as possible with stirring at 20 , consisting of 35 parts by weight of hydroxylamine - chlorohydrate, 120 parts by volume of water, 49.5 parts by weight of triethylamine and 120 parts by volume of ethanol. At the same time, a moderately strong C02 development occurs. After standing at 0o, the reaction product crystallizes out.
After washing with ethanol and drying in 2011, 32.8 parts by weight of pure DL-allo-a-amino-f-chlorobutyrhydroxamic acid, melting point 129-130o (decomposition) are obtained. DL-threo-5-methyl-4-amino-isoxazolidone-3 3.3 parts by weight of hydroxamic acid are suspended in 17.5 parts by volume of water, 4.6 parts by weight of triethylamine are added over the course of 5 minutes and at 30 to 350 for 50 minutes up to stirred complete solution. It is filtered, the pii of the solution is adjusted to 6.0 to 6.2 with hydrochloric acid, 100 parts by volume of ethanol are added and the mixture is left to crystallize at 0 °.
1.1 parts by weight of pure DL-threo-5-methyl-4-amino-isoxazolidone with the following characteristics are obtained: melting point about 160 (decomposition; in the preheated block, slightly different depending on the conditions).
Paper chromatography (Schleicher-Schüll paper No. 2043b, descending), solvent: i-propanol / conc. NH40H / H, "0 80: 2: 18, RI, = 0.22, detection with ninhydrin. UV absorption: A max. = 226 mlz., R = 3820, in water.
Example 7 DL-threo-4- (a-chloro-ätlzyl) -2,5-dioxo-oxazolidine (N-carboxy-anhydride) 21.3 parts by weight DL-threo-a-amino f-chlorobutyric acid, melting point 155 ( Decomposition) [prepared from the method described by M. Kinoshita and S. Umezawa, Chem. Abstr. 46, 30059 (1952) described DLthreo-a-amino-fl-chlorobutyric acid hydrochloride, melting point 1890 (decomposition) by neutralization with diethylamine in water-ethanol] are suspended in 200 parts by volume of dry dioxane.
Phosgene is passed in at 35 to 50% with stirring until a clear solution is obtained. A weak stream of phosgene is fed in for a further 30 minutes and the solution is then evaporated to dryness in vacuo at 40 to 450. The remaining crystals are dissolved in 70 parts by volume of ethyl acetate at 40 ° and decolorized with 4 percent by weight of activated carbon. The solution is evaporated in vacuo to a volume of 40 parts by volume and the same volume of petroleum ether is added. Yield (including processed mother liquors): 27.5 parts by weight of DL-threo-4- (α-chloro-ethyl) -2,5-dioxo-oxazolidine, melting point 108-109o.
DL-thz-eo-a-Aznizzo-ss-chloz - bzztyrhydroxaznsäzzre To a suspension of 26.5 parts by weight of the N-carboxy anhydride thus obtained in 160 parts by volume of ethanol is added, with stirring at 20, as quickly as possible, one cooled to 2 Solution consisting of 23.2 parts by weight of hydroxylamine chlorohydrate, 80 parts by volume of water, 32.8 parts by weight of triethylamine and 80 parts by volume of ethanol. There is a moderately strong CO. Development. The reaction product crystallizes out on standing at OG.
After washing with ethanol and drying at 200, 18.5 parts by weight of pure DL-threo-α-amino-f'-chlorobutyrhydroxamic acid, melting point 132-133o (decomposition) are obtained. DL-allo-5-methyl-4-azrzirzo-isoxazolidone-3 3.3. Parts by weight of hydroxamic acid are suspended in 40 parts by volume of water, 4.6 parts by weight of triethylamine are added over the course of 5 minutes and the mixture is stirred at 30 to 350 for 50 minutes until practically complete solution. It is filtered, the pli of the solution with hydrochloric acid to 6.0 to 6.2,
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mixed with 250 parts by volume of ethanol and allowed to crystallize at 0.
After washing with ethanol and drying at 20 ', 1.0 part by weight of pure DL-allo-5-methyl-4-amino-isoxazolidone-3 is obtained with the following characteristics: Melting point 160 (decomposition; in the preheated block, slightly different depending on the conditions) . Paper chromatography (Schleicher-Schull paper No. 2043 b, descending; solvent: i-propanol / conc. Nl-I4OH / H @ O 80: 2: 18): RI, = 0.27, detection with ninhydrin.
U.V. absorption: A, max. = 224 mis, e = 4200, in water.