CH320139A

CH320139A - Procédé pour isoler un cétostéroïde à partir d'un mélange le contenant

Info

Publication number: CH320139A
Authority: CH
Inventors: Velluz Leon
Original assignee: Chimiotherapie Lab Franc
Priority date: 1952-12-11
Filing date: 1953-12-08
Publication date: 1957-03-15

Description


  <B>Procédé pour isoler un</B>     cétostéroïde   <B>à</B>     partir   <B>d'un mélange le contenant</B>    La présente invention est relative à un pro  cédé pour isoler un     cétostéroïde    à partir d'un  mélange le contenant. Ce procédé s'applique en  particulier à la purification et l'isolement de  substances, telles que l'hormone femelle ou     es-          trone    ou une hormone corticosurrénale comme  la cortisone.    On sait que les hormones stéroïdes sont fa  briquées actuellement, soit par extraction de  produits naturels complexes, soit par des syn  thèses très laborieuses.

   Aussi sait-on que, le  plus souvent, un     cétostéroïde    recherché pour  ses usages en médecine ou en art vétérinaire  peut être souillé de substances présentant des  caractères de solubilité presque identiques à  ceux du produit principal, de sorte qu'on  n'aboutit pas par cristallisations fractionnées à  des résultats satisfaisants.  



  Un premier progrès a été obtenu en sépa  rant les cétostéroïdes des substances non céto  niques qui les accompagnent, par exemple par  isolement, sous la forme de sa     semi-carbazone,     de la     trans-déhydroandrostérone    parmi les pro  duits neutres d'oxydation du cholestérol, et par  isolement de     l'estrone    des urines de jument, à  l'aide des réactifs T et P de Girard et     Sandu-          lesco,    qui permettent     d'éngager    les cétones en  combinaisons hydrosolubles, sous forme d'hy-         drazones    à fonction ammonium     quaternai?e.     Cependant, les     semi-carbazones,

      pratiquement  toutes insolubles, ne permettent, d'une façon  générale, aucun fractionnement net des cétosté  roïdes entre eux, alors que les réactifs de  Girard et     Sandulesco    exigent des conditions  fines de travail permettant une application res  treinte seulement.  



  D'une manière générale d'ailleurs, les ré  actifs cétoniques     utilisés    jusqu'à présent présen  tent l'inconvénient de ne pas posséder une  action sélective     suffisante    sur les divers cétos  téroïdes ou bien encore ils donnent avec les  cétostéroïdes des dérivés à partir desquels il est       difficile    de régénérer les cétostéroïdes. L'inven  tion se propose de remédier à ces inconvé  nients.  



  La titulaire a en     effet    découvert que     l'hy-          drazide    correspondant à l'acide     diphénylglyco-          lique    ou acide     benzilique    donne avec certains  cétostéroïdes des     hydrazones    peu solubles  qu'on peut séparer sélectivement de mélanges  contenant ces cétostéroïdes et à partir desquel  les il est aisé de régénérer ces cétostéroïdes.  



       L'hydrazide        benzilique,    qu'on désignera  également dans la suite sous le nom de   ré  actif   B  , réagit avec les cétostéroïdes selon  l'équation suivante    
EMI0002.0001     
  
    R <SEP> C6H5
<tb>  C <SEP> = <SEP> O+H2N-NH-OC-C/
<tb>  R <SEP> ' <SEP> C6H5
<tb>  OH
<tb>  (cétostéroïde)
<tb>  (hydrazide <SEP> benzilique <SEP> = <SEP>   <SEP> réactif <SEP> B <SEP>  )
<tb>  R <SEP> C6HS
<tb>  C <SEP> = <SEP> N-NH-OC-C/
<tb>  \C6H5
<tb>  OH
<tb>  (hydrazone <SEP>   <SEP> B <SEP>  )       Le procédé selon     l'invention    consiste donc  à faire réagir     1.'hydrazide        benzilique    sur ledit  mélange contenant un     cétostéroïde    à isoler,

   à  séparer     l'hydrazone        benzilique    dudit     cétosté-          roïde    et à régénérer, à     partir    de cette     hydra-          zone,    ledit     cétostéroïde.    La mise en réaction  avec     l'hydrazide    peut avoir lieu, soit à chaud,  soit à froid. Après séparation de     l'hydrazone          benzilique,        il    peut être avantageux de la puri  fier par     cristallisation    ou     solubilisation.     



       L'hydrazide        benzilique    est un produit bien  connu et est obtenu selon la méthode de     Cur-          tius        (Journ.        prakt.        Chem.,    1917, [2] 95, p. 196).  



  Les     hydrazones    des cétostéroïdes sont pro  duites, par exemple, en faisant réagir une solu  tion dudit mélange contenant un     cétostéroïde,     dans un solvant à réaction neutre tel que le  méthanol,     l'isopropanol,    le     dioxane    ou le ben  zène, avec ledit     hydrazide        benzilique.    Dans cer  tains cas,     il    est à conseiller d'ajouter au mé  lange une petite quantité d'un acide organique  à     faible    poids moléculaire tel que l'acide acéti  que, quia un effet     catalytique    sur la réaction  qu'il accélère.

   On peut aussi faire réagir     l'hy-          drazide    et ledit mélange contenant un     cétosté-          roïde    dans l'acide acétique pur. La réaction se  produit à froid, après un contact plus ou moins  prolongé des produits de réaction, ou en faisant  chauffer le mélange réactionnel au     reflux.     



  On a trouvé que ledit réactif B ne réagis  sait pas du tout avec un certain nombre de  stéroïdes usuels. Avec     certains    autres, il pro  duit des     hydrazones    de faible     solubilité    dans le  solvant choisi. En employant, par exemple, des  mélanges de cétostéroïdes, il arrive très souvent    qu'un seul     cétostéroïde    soit précipité sous la  forme d'un     hydrazone    B, tandis que les autres  ne réagissent pas, ou bien leurs produits de ré  action sont solubles dans le solvant.  



  Après séparation par filtrage ou essorage,  puis éventuellement recristallisation,     l'hydra-          zone    B est clivée de telle sorte que le     cétosté-          roïde    qui a réagi avec ledit réactif B est régé  néré et récupéré. Selon     l'hydrazone    B spécifi  que obtenue, cette régénération du     cétostéroïde     est obtenue par l'hydrolyse avec des acides mi  néraux ou des acides organiques forts ou par  double décomposition et échange avec un al  déhyde ou une cétone possédant une plus  grande affinité pour le réactif B que le     céto-          stéroïde    combiné.

   C'est pourquoi ledit aldé  hyde ou la cétone est de préférence employé en  excès, par rapport à la quantité nécessaire, afin  de provoquer une rupture d'équilibre. Le     benz-          aldéhyde    ou l'acide pyruvique, par exemple,  conviennent particulièrement bien pour de telles  réactions d'échange, le dernier composé étant  employé avantageusement en solution dans  l'acide acétique dilué.  



  Le réactif B fournit, par exemple, des     hy-          drazones    cristallisées et peu solubles, avec les  cétostéroïdes suivants :     l'estrone,    c'est-à-dire le       3-hydroxy-17-céto-A1,3.5(10)-estratriène    ; la     cis-          testostérone,    c'est-à-dire le     17a-hydroxy-3-          céto-A4-androstène    ; la     nor-cholesténolone,     c'est-à-dire le     3(p-hydroxy-25-céto-A5-27-nor-          cholestène    ;

   les esters de     désoxycorticostérone,     spécialement le     21-acétoxy-3,20-dicéto-A4-pré-          gnène    ; les esters de la cortisone, spécialement  le 17     a-hydroxy-21-acétoxy-3,11,20-tricéto-A4-          prégnène.    Dans des conditions de réaction tout  à fait analogues, on n'observe, par exemple, au  cune     prépicipation    avec les composés suivants  la     trans-déhydroandrostérone,    c'est-à-dire le       3(3-hydroxy-17-céto-A5-androstène    ; la     A4-an-          drostènedione-3,17    ;

   la testostérone     (trans),     c'est-à-dire le     17(3-hydroxy-3-céto-A4-andro-          stène    ; la     prégnénolone,    c'est-à-dire le 3     (3-          hydroxy-20-céto-A5-prégnène    ; la progestérone,  c'est-à-dire le     3,20-dicéto-A4-prégnène    ;     l'équi-          line,    c'est-à-dire le     3-hydroxy-17-céto-A1.3,5c10r7-          estratétraène    pour ne citer ici que les représen  tants stéroïdes les mieux connus.

        Il est très surprenant de constater qu'il  existe d'aussi     grandes    différences de solubilité  entre les     hydrazones        benziliques    des cétosté  roïdes, d'autant plus que les     hydrazones    déri  vées d'acides très voisins comme l'acide     mandé-          lique    et l'acide     diphénylacétique    ne présentent  pas de telles différences de solubilité. Les     hy-          drazones        mandéliques    sont presque toutes solu  bles dans les conditions de réaction habituelles    lorsque l'on emploie le méthanol ou l'éthanol  comme solvants.  



  Les     hydrazones        diphénylacétiques,    d'autre  part, ne présentent pas de     différences    de solu  bilité ; presque toutes ces     hydrazones    sont in  solubles de sorte qu'on ne peut faire aucune  précipitation sélective, comme on le voit sur le  tableau suivant  
EMI0003.0015     
  
    TABLEAU
<tb>  Précipitation <SEP> des <SEP> hydrazones
<tb>  Cétostéroïdes <SEP> Hydrazones <SEP> di- <SEP> Hydrazones <SEP> phénylacétiques <SEP> benziliques
<tb>  (réactif <SEP> B)
<tb>  à <SEP> chaud <SEP> I <SEP> à <SEP> froid <SEP> à <SEP> chaud <SEP> I <SEP> à <SEP> froid
<tb>  acétate <SEP> de <SEP> norcholesténolone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .

   <SEP> -I- <SEP> -f- <SEP> - <SEP>   A'( )-27-norcholestène-3,25-dione <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> -I- <SEP> -f- <SEP> - <SEP>   estrone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> - <SEP> -E- <SEP> -E- <SEP> -I  équiline <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> - <SEP> -I- <SEP> - <SEP>   trans-déhydroandrostérone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> -I- <SEP> -I- <SEP> - <SEP>   acétate <SEP> de <SEP> trans-déhydroandrostérone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> -i- <SEP> -I- <SEP> - <SEP>   4l( ,)-androstène-3,17-dione <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> -I- <SEP> -I- <SEP> - <SEP>   androstan-17a-ol-3-one <SEP> . <SEP> . <SEP> .

   <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> -i- <SEP> -I- <SEP>   androstane-17ot-benzoyloxy-3-one <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> -1- <SEP> -I- <SEP> - <SEP> -I  testostérone <SEP> (cis) <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> -f- <SEP> -I- <SEP> -I- <SEP> -I  testostérone <SEP> (trans) <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> -I- <SEP> -I- <SEP> - <SEP>   acétate <SEP> de <SEP> testostérone <SEP> (trans) <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> -!- <SEP> -I- <SEP> - <SEP>   propionate <SEP> de <SEP> testostérone <SEP> (trans) <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> -I- <SEP> -I- <SEP> - <SEP>   17a-méthyl-testostérone <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .

   <SEP> -f- <SEP> -I- <SEP> - <SEP> -       En conséquence,     l'hydrazide        benzilique    per  met d'effectuer la séparation du     cétostéroïde     envisagé, dilué dans une grande quantité d'au  tres représentants sans valeur et/ou de purifier  le stéroïde en question lorsqu'il est souillé de  composés voisins avec lesquels il a tendance à       syncristalliser.     



  Tel est, en premier lieu, le cas de l'isole  ment de     l'estrone    dans des résidus de fabrica  tion à hautes teneurs en     équilénine    et     équiline.     La solubilité de     l'hydrazone    B de     l'estrone,    dont  la formule est la suivante  
EMI0003.0025     
    est respectivement 5 fois et 50 fois plus faible  dans le méthanol que la solubilité des dérivés  correspondants de     l'équilénine    de formule  
EMI0003.0027     
    et de     l'équiline    de formule  
EMI0003.0029     
      Ainsi,

   lorsqu'on isole     l'estrone    de l'urine de  jument gravide par la méthode connue qui con  siste à extraire l'urine hydrolysée par un sol  vant des lipides, à saponifier cet extrait et. à  séparer de     l'insaponifiable    brut, par traitement  aux réactifs T ou P de Girard, la fraction céto  nique, celle-ci donne, après fractionnement     par     la soude pour séparer les     cétophénols,    dont  fait partie     l'estrone,    un mélange de cristaux  constitués     d'estrone,        d'équipne    et     d'équilénine.     Après une ou deux recristallisations,

   le mélange  cède la majeure partie de     l'estrone    sous forme  pure, mais une     partie    de l'hormone demeure  dans les- eaux-mères sous forme de mélange  quasi inextricable avec les deux satellites,     équi-          line    et     équilénine.    On peut séparer de ce mé  lange la majeure partie de     l'équilénine    à l'état  de picrate G.     Sandulesco,    Wang, A. Girard,  C. R.     Acad.        Sciences,-1933,   <I>136,</I> 137, mais ce  traitement néglige la récupération de     l'estrone     qui est cependant le constituant le plus pré  cieux.

   Or, même dans ce cas, on obtient encore  une précipitation sélective de l'hormone femelle  sous la forme de son     hydrazone    B. Les satelli  tes de     l'estrone,    c'est-à-dire principalement       l'équiline,    forment des     hydrazones    qui, dans les  mêmes conditions, ne précipitent que peu ou  même ne précipitent absolument pas. On régé  nère ensuite     l'estrone    par hydrolyse avec un    rendement pratiquement     quantitatif    (Exemple  1).  



  Le procédé suivant l'invention trouve en  core une autre application industrielle dans la  préparation de la cortisone. Au cours de la syn  thèse de cette hormone, on peut être conduit à  oxyder le     11,20-dicéto-3u,17a-dihydroxy-21-          acétoxy-prégnane    en     3,11,20-tricéto-17a-          hydroxy-21-acétoxy-prégnane,    et il se trouve  alors que de faibles quantités de produit non  oxydé gênent considérablement les réactions  suivantes. Là encore, la purification par re  cristallisation est 'peu satisfaisante pour élimi  ner l'impureté. Le passage par     l'hydrazone    B  permet de résoudre     facilemnt    le problème.

   Le  11,20 -     dicéto    - 3     a,17a    -     dihydroxy-    21-     acétoxy        -          prégnane    ne forme pas     d'hydrazone    B insolu  ble en méthanol, alors que le dérivé du produit  oxydé est remarquablement peu soluble (Exem  ple 4).  



  D'autre part, dans la série de la cortisone  comme dans la série     estrogène,    une seule     liaison     éthylénique dans la structure stéroïde apparaît  suffisante pour     modifier    considérablement le  caractère de solubilité des     hydrazones        benzili-          ques.    On a vu plus haut que     l'hydrazone    B de       l'équiline    était 50 fois plus soluble en méthanol  que celle de     l'estrone.    De même,     l'hydrazone    B  de l'acétate de cortisone de formule  
EMI0004.0048     
    est soluble dans le     dichloréthane,

      tandis que     l'hydrazone    B du dérivé saturé en 4 (5) de formule  
EMI0004.0051     
  
    O <SEP> OH
<tb>  @- <SEP> <B>CO-CH</B>#OCOCHs
<tb>  I
<tb>  CuH,,
<tb>  C-CO-NH-N<B>/\//</B>
<tb>  /I
<tb>  C6H5 <SEP> OH <SEP> ne <SEP> l'est <SEP> plus <SEP> (Exemple <SEP> 5).         D'un point de vue pratique, on peut égale  ment choisir un solvant dans lequel les     hy-          drazones    B formées seront toutes solubles, puis  en précipiter l'une par addition d'un autre sol  vant, ou encore distiller le solvant à sec, puis  reprendre les     hydrazones    B restantes par un  solvant dans lequel telle ou telle     hydrazone    B  sera soluble ou insoluble.  



  Les exemples suivants illustrent l'inven  tion. Comme solvants neutres, on peut utiliser,  en lieu et place de ceux mentionnés dans les  exemples, d'autres solvants équivalents tels que       l'isopropanol,    le     dioxane,    le benzène et, au lieu  de l'acide acétique     utilisé    comme catalyseur,  employer d'autres acides organiques tels que les  acides formique ou     tartrique,    seuls ou en mé  lange.  



  Les points de fusion     figurant    dans les exem  ples sont des points de fusion instantanés déter  minés au bloc de     Maquenne.       <I>Exemple 1</I>    <I>Séparation</I>     estrone-équiline       100 g d'un mélange de cétones contenant  de     l'estrone    sont dissous, à chaud, dans 2 litres  de méthanol et 80     cm3    d'acide     acétique        cristal-          lisable.    On ajoute 125 g de réactif B et fait  bouillir à     reflux    pendant deux heures.

   S'il s'agit  d'un produit riche en     estrone,        l'hydrazone    com  mence à se séparer pendant la durée de l'ébul  lition. S'il s'agit d'un produit pauvre, on     amorce     la cristallisation. On essore et lave au méthanol.  



       L'hydrazone    obtenue est reprise par 2     litres     de méthanol bouillant. Il s'agit ici d'une diges  tion alcoolique et non d'une recristallisation.  Après repos jusqu'au lendemain, on essore et  on lave à plusieurs reprises avec du méthanol.

    Le produit séché et contrôlé présente les cons  tantes suivantes    F = 169-170 C,<B>MD</B> =     -I-        751,     (c = 1 0/0,     dioxane).       L'hydrolyse de     l'hydrazone    fournit     l'es-          trone,       F = 262- C,     [a]D    =     -f-    163  (c = 1     o/o,        dioxane),       avec un rendement quantitatif.

      <I>Exemple 2</I>  <I>Séparation</I>     cis-testostérone   <I>et</I>     trans-testosté-          rone     On traite, comme décrit à l'exemple 1, un  mélange de     trans-    et     cis-testostérone    provenant  des recristallisations de testostérone technique  pesant 58 g.

   On obtient 20 g de combinaison B  de     cis-testostérone.    Les     eaux-mères    sont éva  porées à sec et le résidu hydrolysé     comme    pré  cédemment fournit 44 g de produit brut qui,  par     recristallisation,    donnent 30,8 g de     trans-          testostérone.       <I>Exemple 3</I>    <I>Purification de l'acétate de cortisone</I>    On traite 40 g d'acétate de cortisone impur,  obtenus selon un quelconque des procédés  classiques de synthèse de cette hormone,  F = 2300 C,

   par 30 g de     réactif    B     dans          1000        cm3        d'alcool        méthylique    à 1     %        d'acide     acétique. Par refroidissement, on     obtient        l'hy-          drazone    de l'acétate de cortisone,    F = 1960 C,     [a]D    =     -I-    235 à 2400  (c = 1     o/o,    chloroforme).

      L'hydrolyse de     l'hydrazone    est     effectuée    de  la façon suivante  On traite 50 g     d'hydrazone    de l'acétate de  cortisone par un mélange de 200     cm3    d'acide  acétique glacial, 20     cms    d'acide pyruvique et  10     cm3    d'eau. Les cristaux formés sont filtrés  et la masse lavée avec une solution de bicarbo  nate de sodium puis à l'eau. Après séchage, on  obtient l'acétate de     cortisone,       F = 2470 C,     [a]D    =     -f-        177o     (c = 1     a/o,    acétone).

      <I>Exemple 4</I>  <I>Purification du</I>     3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-21-          acétoxy-prégnane       On traite     par    le réactif B, au reflux, du       méthanol        contenant    1     %        d'acide        acétique,        20        g     de     3,11,

  20-tricéto-17a-hydroxy-21-acétoxy-          prégnane        contenant        comme        impureté        20        %        de     11,20-     dicéto    - 3     a,17at-        dihydroxy-21-        acétoxy        -          prégnane.    Par refroidissement, on recueille  23 g de cristaux F =     210o    C,

   représentant en           hydrazone        95        %        du        dérivé        3-carbonylé        mis        en     jeu. La décomposition de     l'hydrazone        benzili-          que    effectuée selon l'exemple 3     fournit    le<B>3,11,</B>       20-tricéto-17at-hydroxy-21-acétoxy-prégnane,     F =<B>2310</B> C,<B>[ ID</B> =     -I-    820  (c = 1 0/0, acétone).

      <I>Exemple 5</I>  <I>Séparation du</I>     3,11,20-tricéto-17a,21-dihydroxy-          prégnane   <I>et de l'acétate de cortisone</I>  43 g de résidu provenant de l'évaporation       d'eaux-mères    de cortisone qui renferment du       3,11,20-tricéto-17a,21-dihydroxy-prégnane    sont       acétylés    par traitement à l'anhydride acétique  et à la     pyridine.    Le produit réactionnel, sous  forme de gomme jaune,

   est dissous à     l'ébulli-          tion        dans        300        cm3        de        méthanol        contenant    1     %     d'acide acétique.

   On ajoute ensuite une solution  bouillante de 26 g de réactif B (excès de 10 0/0)       dans        200        cm3        de        méthanol    à 1     %        d'acide        acé-          tique    et porte au reflux au bain-marie. La com  binaison B     cristallise    rapidement. On aban  donne au repos une nuit. On essore la masse       cristallisée,    lave au méthanol puis à l'acide  chlorhydrique normal pour     éliminer    l'excès de  réactif B, puis à l'eau, et sèche à 1200 C.

   On       obtient        45,8        g        (68,5        %)        de        combinaison        B        fon-          dant    vers 200-2100 C.  



  On reprend ce mélange de combinaisons B  (45,8 g) par 200     cm3    de     dichloréthane.    On tié  dit au bain-marie pendant quelques minutes,  puis refroidit à température ambiante et essore  l'insoluble. On répète deux fois l'opération  avec -200     cm3    puis 50     cm3    de     dichloréthane.     Après séchage, on obtient 26 g de combinaison  B du     3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-21-acétoxy-          prégnane,        soit        56,5        %        du        mélange,

          F        =        210n        C.     



  Les     dichloréthanes    d'extraction sont réunis  et distillés à sec sous vide. On obtient 18,5 g  (40 0/0) de combinaison B de l'acétate de cor  tisone cristallisant par addition d'acide acétique  aqueux.  



  Par clivage des deux combinaisons B sui  vant les exemples précédents, on récupère,  d'une part, l'acétate de cortisone et, d'autre  part, le     3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-21-          acétoxy-prégnane.       De manière analogue, on peut se servir des       hydrazones        benziliques    suivantes pour isoler les  cétostéroïdes correspondants :     hydrazones        ben-          ziliques    de l'acétate de     11-désoxycorticosté-          rone    : plaquettes, F = 1430 C ; de la     norchol-          esténolone    :

   paillettes, F =     2551,    C ; de     l'an-          drostane-17a-benzoyloxy-3-one    : microcristaux,  F = 1550 C ; de     l'équiline,    F =     182a    C (solu  ble dans le méthanol) ; de     l'équilénine,    F =  1700 C (soluble dans le méthanol).

Claims

REVENDICATION Procédé pour isoler un cétostéroïde à partir d'un mélange le contenant, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydrazide benzilique sur ledit mélange, qu'on sépare l'hydrazone benzilique du cétostéroïde à isoler et qu'on régénère, à partir de cette hydrazone, ledit cétostéroïde. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la mise en réaction avec l'hy- drazide, a lieu à chaud. 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la mise en réaction avec l'hy- drazide a lieu à froid. 3. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction avec l'hydrazide en présence d'un solvant neutre. 4. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant, le méthanol. 5. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant, l'isopropanol. 6.

Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant, le dioxane. 7. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant, le benzène. 8. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la réaction avec l'hydrazide est effectuée en présence d'un agent acide. 9. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on purifie l'hydrazone benzilique par cristallisation après sa séparation. 10.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on purifie l'hydrazone benzilique par solubilisation après sa séparation. 11. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la régénération du cétosté- roïde, à partir de l'hydrazone, est effectuée par hydrolyse au moyen d'un acide. 12. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la régénération du cétostéroïde est effectuée par échange fonctionnel au moyen d'un composé contenant un groupement carbo nyle. 13.

Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 12, caractérisé en ce qu'on emploie, comme composé contenant un grou pement carbonyle, un aldéhyde. 14. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 12, caractérisé en ce qu'on emploie, comme composé contenant un groupe ment carbonyle, une cétone.