Verfahren zur Herstellung von l. Oxy-4. keto-2-alkoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Oxy-4-keto2-alkoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalin, dessen Alkoxygruppe1-5 C-Atome aufweist, dadureh gekennzeichnet, dass man Zink und Essigsäure mit einem 1, 4-Diketo-2 a] koxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaph thalin reagieren lässt, dessen Alkoxygruppe 1-5 C-Atome aufweist.
Die erfindungsgemäss erhältliehen Verbin dungen besitzen die Strukturformel
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worin Rein Alkylradikal mit 1-5 C-Atomen bedeutet.
Diese Verbindungen sind ausserordentlich wertvolle Zwischenprodukte f r die Herstel- lung zahlreicher organischer Verbindungen, insbesondere von Steroiden.
Sie weisen drei asymmetrische Kohlenstoff- atome auf, so dass sie also in acht optisch aktiven isomeren lgodifikationen und vier Racematen existieren. Die im folgenden verwendeten Ausdrücke eis und trans zeigen die räumliche Stellung der CH3-Gruppe und des H in den Stellungen 4a und 8a an.
Beispiel 1
Einer Lösung von 50, 0 g dl-trans-1, 4-Diketo2-methoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalin in 162 cm3 Wasser und 500 cm3 Essigsäure wurden bei 20-25 C 100 g Zink- staub zugesetzt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur etwa fiinf Stunden gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wurde mit 100 cm3 Methanol ausgewaschen und die Wasehflüssigkeit dem Filtrat zugesetzt. Die Lösung wurde dann dureh Destillation unter vermindertem Druck auf einen Drittel des urspr nglichen Volumens eingedampft. Die eingedickte Lösung wurde in einer Mischung von 150 cm 3 Chloroform und 150 cm3 Wasser gelöst, die sich abscheidende wässerige Schicht abgetrennt und zweimal mit 50 em3 Chloroform extrahiert.
Diese Extrakte wurden mit der ursprünglichen Chloroformsehicht ver- einigt. Die chloroformische Lösung wurde dann nacheinander je zweimal mit 50 cm3 Wasser, 5%iger Natriumcarbonatl¯sung und wieder Wasser gewasehen. Die gewaschene Lösung wurde über entwÏssertem Natriumsulfat getrocknet und dann das Chloroform unter vermindlertem Drwek abdestilliert.
Dabei bleiben 45, 2 g dl-trans-1-Oxy-4-keto-2-methoxy-4a methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalin zu r ck, woraus durch Umkristallisation aus Petroläther (hauptsächlich aus n-Hexan bestehend) ein bei 82-83 schmelzendes, reines Produkt erhalten wurde, das folgende Analy- senwerte ergab : Bereehnet für C18H16O3: C 69, 21 H 7, 74 CH30 14, 90% Gefunden :
C 68, 94 H 7, 84 CH30 14, 81 /o
Beispiel 2
Das Vorgehen von Beispiel 1 wurde mit dl-eis-1, 4-Diketo,-2-methoxy-4a-methyl- 1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalin wiederholt.
Dabei wurde praktisch reines dl-cis-1-Oxy-4 keto-2-methoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexa hydronaphthalin erhalten.
Beispiel 3
Das Vorgehen von Beispiel 1 wurde mit dem folgenden Ansatz wiederholt :
5, 3 g d-trans-1,4-Diketo-2-Ïthoxy-4a methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydro- naphthalin
50, 0 g Essigsäure
16, 2 g Wasser
10,0 g Zink.
Praktiseh reines d-tra. ns l-0y-4-keto-2- Ïthoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaph thalin wurde erhalten.
Beispiel 4
Das Vorgehen von Beispiel 1 wurde mit d'em folgenden Ansatz wiederholt :
4, 6 g dl-trans-1, 4-Diketo-2-propoxy-
4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexa hydronaphthalin
42, 0 g EssigsÏure
13, 4 g Wasser
8, 4 g Zink.
Es wurde. praktisch reines dil-trans-l-Oxy4-keto-2-propoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalin erhalten.
Beispiel 5
Das Vorgehen von Beispiel 1 wurde mit dem folgenden Ansatz wiederholt :
1, 2 g 1-cis-1, 4-Diketo-2-butoxy-4a methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexa hydronaphthalin
20, 0 g Essigsäure
8, 0 g Wasser
4, 4 g Zink.
Es wurde praktisch reines L-cis-1-Oxy-4- keto-2-butoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexa hydronaphthalin erhalten.
Beispiel 6
Das Vorgehen von Beispiel 1 wurde mit dem folgenden Ansatz wiederholt :
1, 3 g 1-trans-1,4-Diketo-2-pentoxy-4a methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydro- naphthalin 20, 0 g Essigsäure
8, 0 g Wasser
4, 5 g Zink.
Es wurde praktisch reines l-trans-1-Oxy-4- keto-2-pentoxy-4a-methyh-l, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydrona. phthalin erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann statt auf die in den Beispielen beschriebene Weise auch in za. hlreichen andernAusführungs- formen durchgeführt werden. So kann zum Beispiel die beschriebene Reduktion entweder in An-oder Abwesenheit eines organischen Losungsmittels durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe usw.
Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Besonders gute Er gebnisse wurden bei Reaktionstemperat. uren zwischen 10 und 60 C erhalten.
Auch die Mengen der Reaktionsteilnehmer können stark variieren. Im allgemeinen wird mit einem beträchtlichen Zinküberschuss gearbeitet, wobei das nieht verbrauehte Metall nach der Reaktion durch Filtration zurück- gewonnen wird. Es können etwa 2 bis etwa 20 Äquivalente Zink auf ein Äquivalent des 1, 4-Diketo-2-alkoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a hexahydronaphthalins verwendet werden. Zinkwolle, granuliertes Zink oder Zinkstaub sind brauchbar ; Zinkstaub eignet sich aber am besten.
Die Essigsäuremenge wird vor allem im Hinblick auf das zu schaffende flüssige Re- aktionsmedium bemessen. WÏsserige Essigsäure ist sehr geeignet und ergibt ausgezeich- nete Resultate. Bei einer bevorzugten Ausf hrungsform der Erfindung wird mit Essig- sÏure gearbeitet, welche zwischen etwa 1 und 50 /o, vorzugsweise zwischen 1 und 30 Was ser enthalt. Die Verwendung von wässeriger EssigsÏure f hrt zu au¯erordentlich hohen Ausbeuten und macht die Reaktionsmischung besser handbar.
Nach beendeter Reaktion kann das entstandene 1-Oxy-2-alkoxy-4a-methylL : 1, 4, 4a, 5, 8, 8a hexahydronaphthalin auf irgendeine der ge bräuchlieben Arten aus der Reaktionsmisehung gewonnen werden. Eine sehr geeignete Methode besteht darin, das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel zu extrahieren und aus dem Extrakt zu isolieren.
Process for the preparation of l. Oxy-4. keto-2-alkoxy-4a-methyl-1,4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalene
The present invention relates to a process for the preparation of 1-oxy-4-keto2-alkoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalene, the alkoxy group of which has 1-5 carbon atoms, characterized in that zinc and acetic acid are allowed to react with a 1, 4-diketo-2 a] koxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalene whose alkoxy group has 1-5 carbon atoms.
The compounds obtained according to the invention have the structural formula
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in which pure denotes an alkyl radical with 1-5 carbon atoms.
These compounds are extremely valuable intermediate products for the production of numerous organic compounds, in particular steroids.
They have three asymmetric carbon atoms, so that they exist in eight optically active isomeric modifications and four racemates. The terms cis and trans used in the following indicate the spatial position of the CH3 group and the H in positions 4a and 8a.
example 1
A solution of 50.0 g of dl-trans-1,4-diketo2-methoxy-4a-methyl-1,4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalene in 162 cm3 of water and 500 cm3 of acetic acid were added at 20-25 ° C 100 g zinc dust added. The mixture was stirred at this temperature for about five hours and then filtered. The filter residue was washed out with 100 cm3 of methanol and the washing liquid was added to the filtrate. The solution was then evaporated to one third of its original volume by distillation under reduced pressure. The concentrated solution was dissolved in a mixture of 150 cm 3 of chloroform and 150 cm 3 of water, and the aqueous layer which separated out was separated off and extracted twice with 50 cm 3 of chloroform.
These extracts were combined with the original chloroform layer. The chloroform solution was then washed twice in succession with 50 cm3 of water, 5% sodium carbonate solution and again with water. The washed solution was dried over dehydrated sodium sulfate and then the chloroform was distilled off under reduced pressure.
45.2 g of dl-trans-1-oxy-4-keto-2-methoxy-4a methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalene remain, from which by recrystallization from petroleum ether (mainly from n-hexane) a pure product melting at 82-83 was obtained, which gave the following analytical values: Calculated for C18H16O3: C 69, 21 H 7, 74 CH30 14, 90% Found:
C 68.94 H 7.84 CH30 14.81 / o
Example 2
The procedure of Example 1 was repeated with dl-eis-1, 4-diketo, -2-methoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalene.
Practically pure dl-cis-1-oxy-4 keto-2-methoxy-4a-methyl-1,4, 4a, 5, 8, 8a-hexa-hydronaphthalene was obtained.
Example 3
The procedure of Example 1 was repeated with the following approach:
5, 3 g of d-trans-1,4-diketo-2-Ïthoxy-4a methyl-1,4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalene
50.0 g acetic acid
16.2 g of water
10.0 g zinc.
Practically pure d-tra. ns l-0y-4-keto-2-Ïthoxy-4a-methyl-1,4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalene was obtained.
Example 4
The procedure of Example 1 was repeated using the following approach:
4, 6 g dl-trans-1, 4-diketo-2-propoxy-
4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexa hydronaphthalene
42.0 g acetic acid
13.4 g of water
8.4 g zinc.
It was. practically pure dil-trans-1-oxy4-keto-2-propoxy-4a-methyl-1,4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalene was obtained.
Example 5
The procedure of Example 1 was repeated with the following approach:
1.2 g of 1-cis-1, 4-diketo-2-butoxy-4a methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexa-hydronaphthalene
20.0 g acetic acid
8.0 g water
4.4 grams of zinc.
Practically pure L-cis-1-oxy-4-keto-2-butoxy-4a-methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexa-hydronaphthalene was obtained.
Example 6
The procedure of Example 1 was repeated with the following approach:
1.3 g of 1-trans-1,4-diketo-2-pentoxy-4a methyl-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalene, 20.0 g of acetic acid
8.0 g water
4.5 g zinc.
It became practically pure l-trans-1-oxy-4-keto-2-pentoxy-4a-methyh-1,4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydrona. get phthalene.
The inventive method can instead of in the manner described in the examples in za. numerous other embodiments can be carried out. For example, the reduction described can be carried out either in the presence or absence of an organic solvent. Examples of suitable solvents are benzene, toluene, aliphatic hydrocarbons, etc.
The reaction temperature can vary within wide limits. Particularly good results were obtained at the reaction temperature. ures between 10 and 60 C.
The amounts of the reactants can also vary widely. In general, a considerable excess of zinc is used, and the metal that has not been used is recovered by filtration after the reaction. About 2 to about 20 equivalents of zinc to one equivalent of 1,4-diketo-2-alkoxy-4a-methyl-1,4, 4a, 5, 8, 8a hexahydronaphthalene can be used. Zinc wool, granulated zinc, or zinc dust are useful; However, zinc dust is best.
The amount of acetic acid is measured primarily with regard to the liquid reaction medium to be created. Aqueous acetic acid is very suitable and gives excellent results. In a preferred embodiment of the invention, acetic acid is used which contains between about 1 and 50 / o, preferably between 1 and 30 water. The use of aqueous acetic acid leads to extremely high yields and makes the reaction mixture easier to handle.
After the reaction has ended, the 1-oxy-2-alkoxy-4a-methylL: 1, 4, 4a, 5, 8, 8a hexahydronaphthalene formed can be obtained from the reaction mixture in any of the usual ways. A very suitable method is to extract the product with an organic solvent and isolate it from the extract.