Verfahren zur Herstellung von ss-Carotin. Die vorliegende Erfindung betrifft die Totalsynthese des f-Carotins.
Das neue Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man 2;6-Dimethyl-8-[2',6',6'-_ trimethylcyclohexen-(1')-yl]-oktatrien-(2,4,6)- al-(1) mit Acetylendimagnesiumbromid kon densiert, die erhaltene Dioxyverbindung mit 40 Kohlenstoffatomen in beliebiger Reihen folge einerseits dehydratisiert und anderseits an der Dreifachbindung mit 1 Mol Wasserstoff hydriert und die am Schluss erhaltenen cis- Formen zum All-trans-,6-Carotin isomerisiert.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von ss-Carotin, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2 Mol 8-[2',6',6' Trimethylcyclahexen - (1') -y1] -2,6 - dimethyl- oktatrien- (2,4, 6) -a1- (1) mit 1 Mol Acetylen- dimagnesiumbromid kondensiert, das erhaltene 1,18 - Di - [2',6',6'-trimethylcyclohexen- (1') -y1] - 3,7,12,16 - tetramethyl - 8;
11- dioxy- oktadeka- hexaen- (2;4,6,12,14,16) -in-(9) dehydratisiert, das gebildete 1,18-Di-[2',6';6'-trimethylcyelo hexen-(1')-yl]-3,7,12,16-tetramethyl-oktadeka- oktaen-(1,3,5,7,11,13,15;17)-in-(9) an. der Drei fachbindung partiell hydriert und das ent stehende Hydrierungsprodukt zum Alltrans f-Carotin isomerisiert.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungs form der Erfindung besteht darin, dass man 2,6-Dimethyl-8- [2',6',6'-trimethylcyclohexen- (Y) -y1] -oktatrien- (2,4,6) -a1- (1). in Äther- Lösung mit Acetylendimagnesiumbromid kon densiert, das gebildete 1,18-Di- [2',6',6'-tri- methylcyclohexen - (1') - y1] - 3,7,12,16 - tetra- methyl-8,11-dioxy-oktadekahexaen- (2,4,6,12;14;
16)-in-(9) in Toluollösung mit p-Toluolsul- Tonsäure erwärmt, an die Dreifachbindung des erhaltenen 9,9'-Dehydro-f-carotins mittels eines mit Blei inaktivierten Palladium-Cal- ciiuncarbonat-Katalysators 1 Mol Wasser stoff anlagert und das so erhaltene 9,9'-cis-ss- Carotin durch Einwirkung von Wärme oder Licht in All-trans-ss-Carotin überführt.
1 Mol Acetylendimagnesiumbromid wird mit 2 Äquivalenten 2,6-Dimethyl-8-[2',6',6'-tri- methylcyclohexen- (1') -y1] -oktatrien- (2,4, 6) -a1 (1) umgesetzt. Die Kondensation gelingt in den üblichen Lösungsmitteln, beispielsweise Äthyläther. Das gebildete Magnesiumsalz wird in üblicher Weise hydrolysiert, z. B. mit einer Ammoniumchloridlösung oder mit verdünnter Schwefelsäure.
Das erhaltene 1,18-Di-[2',6',6'- trimethylcyclohexen-- (1') -y1] -3,7,12,16=tetra- methyl-8,11-dioxy-oktadehahexäen-(2,4,6,12,14, 16)-in-(9) (nachfolgend Dioxyhexaenin-Ver- bindung genannt) kann durch Lösungsmittel extraktion oder durch Chromatographie gerei nigt werden.
Es zeigt im Chromatogramm un gefähr die Haftfestigkeit von Xanthophyll; es kann aus 92 % igem Methylalkohol mittels Pe- troläther nicht extrahiert werden. Die reine Verbindung besitzt ein Molekulargewicht von 570.
Sie enthält, wie die Durchhydrerung und die Zerewitinoffbestimmung zeigen, acht Doppelbindungen, eine Trippelbindung und zwei Hydroxylgruppen, Die Dioxyhexaenin- Verbindung mit 40 Kohlenstoffatomen wird zwecks Abspaltung der Hydroxylgruppen und Einführung von zwei neuen Doppelbindungen dehydratisiert.
Die Wasserabspaltung erfolgt zweckmässig mit p-Toluolsulfonsäure in sie dendem Toluol. Diese Dehydratisierung er folgt unter vorangehender Allylumlagerung. Der gebildete Kohlenwasserstoff (9;9'-De- hydro-ss-carotin) kann aus 92 % igem Alkohol mit Petroläther extrahiert werden.
Nicht um gesetzte Dioxyhexaenin-Verbindung, die in der methylallkoholischen Lösung zurückbleibt, kann isoliert und nochmals einer Dehydrati- sierung unterworfen werden. Das durch Was serabspaltung gewonnene 9,9'-Dehydro-ss-caro- tin. wird nun, zweckmässig nach Reinigung, der partiellen, Hydrierung an der Dreifach bindung unterworfen. Hierzu sind die bei Polyenen gebräuchlichen Mittel anwendbar, z.
B. katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, deren Aktivität des Palladiums durch Zugabe von Blei und Chinolin abgestumpft ist. Die Wasserstoff zufuhr wird nach Aufnahme von 1 Mol Was serstoff unterbrochen.
Bei vorsichtigem Auf arbeiten des Hydrierungsproduktes entsteht in sehr guter Ausbeute 9,9'-Mono-cis-ss-carotin. Dieses wird vorteilhaft durch Erwärmen oder; vorzugsweise, Belichten zum All-trans-ss-Caro- tin isomerisiert.
Das erfindungsgemäss erhaltene synthe tische ss-Carotin kann nach den gleichen Me thoden gereinigt werden wie aus natürlichen Materialien gewonnene Carotin-Konzentrate. (Trennen durch Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und Kristallisation.) Es empfiehlt sich die Zugabe von Antioxydan- tien, die auch während des gesamten Ablaufes der Synthese anwesend sein können;
als Anxti- oxydantien eignen sich besonders die Toco- pherole. Beim Aufarbeiten der Synthesepro dukte können cis-Formen des ss-Carotins isoliert werden, die durch Behandeln mit Jod, Wärme oder Belichten zum All-trans-;B'-Carotin iso- merisiert werden.
Die Isomerisierung durch Belichten verläuft im Falle des 9,9'-cis-ss- Carotins einheitlich; sie wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, aus- geführt. Dabei geht die Umlagerung mit Tageslicht wesentlich schneller als mit Licht ; einer Quecksilberlampe.
Die Umlagerung durch Erwärmen erfolgt zweckmässig in Lö sung; bei 70 C stellt sich im Falle des 9,9'- cis-ss-Carotins in Petroläther schon nach 11/2 Stunden ein Gleichgewicht ein, das vor wiegend aus All-trans-ss-Carotin besteht. Das gebildete trans-ss-Carotin kann als die schwerstlösliche Verbindung leicht in reiner Form isoliert werden.
Das direkt oder durch Isomerisierung ge-, wonnene All-trans-ss-Carotin stimmt in allen Eigenschaften mit dem aus natürlichen Ma terialien gewonnenen ss-Carotin überein, und es besitzt insbesondere die gleiche biologische Wirksamkeit.
2,6 - Dimethyl - 8 - [2',6',6'-trimethylcyclo- hexen-(1')-yl]-oktatrien-(2,4,6)-al-(1) kann nach den Angaben in Patent Nr. 296661 her gestellt werden.
<I>Beispiel 1:</I> 8 g 2,6-Dimethyl-8-[2',6',6'-trimethylcyclo- hexen-(1')-yl]..oktatrien-(2,4,6)-al-(1) werden in 20 cm3 Äther gelöst und mit 15 cm3 Ace- tylen-dimagnesiumbromid versetzt. Die Mi schung wird in einer braunen Flasche 12 Stun den geschüttelt. Darauf wird mit Ammonium chloridlösung versetzt, die Ätherlösung ge waschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen und an inaktiviertem Aluminiumoxyd chro- matographiert. Mit Petroläther - Aceton (20: 1) können dunkelgefärbte Nebenprodukte eluiert werden. Das 1,18-Di-[2',6',6'-trimethyl- cyclohexen-(1')-yl] -3,7,12,16-tetramethyl-8,11- dioxy-oktadekahexaen-(2,4,6,12,14,16)-in- (9) wird mit Äther unter Zusatz von 5 % Eisessig eluiert und das Eluat mit Wasser neutral ge waschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird zur Dehydratisierung in 35 cms Toluol gelöst und mit einer Lö sung von 50 mg Toluölsulfonsäure in 10 cm3 Toluol 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Die dunkelrote Lösung wird danach mit Petrol- äther verdünnt, neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen und an Aluminium- oxyd (Aktivitätsstufe I-II) chromatogra- phiert. Es wird mit Petroläther-Benzol (10 :1) entwickelt und ein gelber Vorlauf als Eluat abgetrennt. Dann werden schmutzig gefärbte Anteile am obern Ende der Säule herausge stossen und die breite orangerote Zone mit ab solutem Äther eluiert. Das Eluat hinterlässt nach Abdampfen im Vakuum ein dunkelrotes Öl, das man in Schwefelkohlenstoff löst.
Dar auf wird mit Alkohol versetzt und im Va kuum bis zur beginnenden Trübung einge engt. Nach 12stündigem Stehen bei -10 C ist das 9,9'-Dehydro-ss-carotin auskristallisiert. Die roten Nadeln schmelzen nach Umkristalli- Bieren aus Benzol-Methanol bei 147 C (im evakuierten Röhrchen). Ultraviolett-Absorp- tionsmaximum: @ = 436 my (a = 105000).
113 mg 9,9'-Dehydro-ss-carotin werden zur Reinigung in 10 cm3 Benzol (thiophenfrei) gelöst und mit 200 mg Pt-Si02 (13 % igem Pla tin auf Kieselgel) geschüttelt. Der Katalysator wird abgesaugt und dreimal mit je 10 cm3 Benzol gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden unter vermindertem Drucke eingeengt und zur Hydrierung auf 10 cm3 mit Benzol aufgefüllt.
Unter Zusatz von 0,05 g Chinolin wird in Gegenwart von 300 mg mit Blei inakti viertem Pd-CaC03-Katalysator bis zur Auf nahme von 5,0 cm3 hydriert (berechnet für 1 Mol H2 = 5,1 cm3). Der Katalysator wird abfiltriert und mit Petroläther ausgewaschen. Die roten Lösungen werden mit 5 % iger Schwefelsäure und Wasser gewaschen und auf- 5 cm3 eingeengt.
Zur Isomerisierung von cis- ; Formen des ss-Carotins wird das Konzentrat in 100 c m3 Petroläther vom Siedepunkt 40 bis 60 C gelöst, mit 2 mg Jod in 5 em3 Benzol versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt.
Darauf wird unter vermindertem Drucke auf 5 cm3 eingeengt, mit 20 cm3 Petroläther ver setzt und an einer Aluminiumoxydsäule (4 X 35 cm, Aktivitätsstufe IV) chromato- graphiert. Es wird mit Petroläther vom Siede punkt 40 bis 60 C eluiert. Die erste Fraktion enthält 9,9'-Dehydro-ss-carotin. Aus der zwei ten Fraktion können Kristalle vom Schmelz punkt 170 C isoliert werden.
Die dritte Frak tion ergibt dunkelviolettrote Kristalle vom Schmelzpunkt 172 C, die- nach Umkristalli sation aus Schwefelkohlenstoff-Alkohol im eva kuierten Röhrchen bei 178 bis 179 C schmel zen. Sie bestehen aus ss-Carotin. Der Misch schmelzpunkt mit natürlichem ss-Carotin (Schmelzpunkt 179 C) zeigt keine Schmelz- punktsdepression;
die Chloroformlösung gibt mit Antimontrichlorid die für fl-Carotin typi sche Blaufärbung, und das Ultraviolett-Spek- trum zeigt den für ss-Carotin charakteristi schen Verlauf.
<I>Beispiel 2:</I> 23 g 2,6-Dimethyl-8-[2',6',6'-trimethylcyclo- hexen-(1')-yl]-oktatrien-(2,4,6)-a1-(1) werden in 50 cm3 absolutem Äther gelöst und mit 30 cms Acetylendimagnesiumbromid 12 Stun den, zweckmässig in einer dunklen Flasche, ge-, schüttelt. Darauf wird mit Ammonchlorid- Lösung zersetzt, die Ätherlösung gewaschen, ge trocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird zwischen Petroläfher und 98 % igem Methanol verteilt, -wobei das ge suchte 1,18-Di- [2',6',6'-trimethylcyclohexen- (1') -y1] - 3,7,12,16,tetramethyl- 8,11- dioxy- oktadekahexaen-(2,4,6,12;14,16)-in-(9) in die alkoholisch wässrige Phase übergeht. Es ist ein hoch viskoses gelbes Öl mit Maximum bei 280 mu (s =<B>59000).</B>
16 g der genannten Dioxyverbindung wer den in 150 ems Toluol -gelöst und in der Siedehitze mit 300 mg p-Toluolsulfonsäure in heissem Toluol versetzt. Die Wasserabspaltung erfolgt sofort unter heftigem Aufsieden und unter Rotfärbung der Lösung. Man lässt 15 Minuten sieden, kühlt ab, wäscht mit Bicar- bonat und Wasser, trocknet die Lösung und. dampft unter Anwendung von Vakuum vor sichtig bei maximal 50 C Badtemperatur ein.
Der Rückstand wird in Petroläther gelöst und an einer Säule mit Aluminiumoxyd (Aktivitäts stufe I-II) chromatographiert. Das Chro- matogramm wird mit steigenden Mengen Ben-, zol entwickelt, wobei ein gelber Vorlauf als Eluat und missfarbene Polymerisationspro- dukte im obern Teil der Säule abgetrennt wer den.
Zuletzt wird die orange gefärbte Haupt zone mit Petroläther-Alkohol eluiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 2 g eines roten Öls, die in Schwefelkohlenstoff auf genommen und mit Alkohol versetzt werden. Beim Verdampfen eines Teils des Schwefelkoh- lenstoffes im Vakuum scheiden sich hellrote Kristalle (900 mg) ab.
Man erhält nach zwei- maligem Umkristallisieren aus Benzol-Me- thanol metallisch glänzende, rote Blättchen, die im evakuierten Röhrchen bei 155 bis 156 C schmelzen. Ultraviolett - Absorptionsmaxima 433, 458 mu (in Hexan), 442, 470 mu (in Benzol), 460, 490 mu (in Schwefelkohlen stoff). Farbreaktion mit Antimontrichlorid in Chloroform: Zunächst grün, erst sehr lang sam blau.
220 mg dieses Kristallisates (9,9'-Dehydro- ss-carotin) werden in 15 em3 Benzol gelöst und zur Reinigung mit 200 mg Pt-Si02 und 300 mg Pt-Kohle 12 Stunden stehen gelassen. Man saugt ab, wäscht mit 15 ems Benzol und hydriert die vereinigten Filtrate mittels 600 mg Pd-CaC03-Katalysator unter Zusatz von 15 mg Chinolin. Innerhalb von 20 Minuten wird 1 Mol Wasserstoff aufgenommen.
Das Spek trum zeigt jetzt ein Hauptmaximum bei 450 mA und ein Nebenmaximum bei 340 m/i. Der Katalysator wird abgesaugt, die Hydrier- lösung mit Hexan verdünnt und mit verdünn ter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Zur Isomerisierung wird mit Hexan auf 600 em3 aufgefüllt und in Portionen von je 100 cms mit je 700 y Jod in 1 cm3 Hexan 1 Stunde stehen gelassen.
Darauf wird sofort an Säulen mit Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I-II) chromatographiert. Die orangen Zonen von Trans-ss-Carotin, die sich nach dem Entwik- keln mit Petroläther-Benzol (10 :1) ausbilden, werden vereinigt und mit Petroläther-Alkohol eluiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei tiefer Temperatur im Vakuum hinterbleibt ein bereits kristalliner Rückstand, den man aus Benzol-Methanol umkristallisiert.
Die er haltenen violettroten Blättchen schmelzen im evakuierten Röhrchen bei 179 bis 180 C und zeigen mit natürlichem All-trans-ss-Carotin (Schmelzpunkt 178 C) keinerlei Schmelz punktsdepression.
Ultraviolett - Absorptions maxima 452, 480 mu (in Hexan). Die als Ne benprodukt anfallenden eis-Isomeren geben bei erneuter Isomerisierung mit Jod eine weitere Menge reines Trans-ss-Carotin. Die Ausbeute kann ausserdem durch nochmalige Chromatographie der Mutterlaugen vergrössert \werden. Gesamtausbeute von reinem All- trans-ss-Carotin aus Dehydro-ss-Carotin: 33 %.
<I>Beispiel 3:</I> 3 Gewichtsteile analog hergestelltes 9,9'- Dehydro-,B-earotin vom Schmelzpunkt 156 C werden unter Ausschluss von Licht und bei möglichst tiefer Temperatur in Benzol mit tels partiell vergiftetem Palladium-Calcium-, carbonat-Katalysator hydriert. Nach Auf nahme von 1 Mol Wasserstoff wird der Ka talysator abfiltriert, die Benzollösung im Va kuum eingeengt und durch Anspritzen mit Methanol zur Kristallisation gebracht.
Unter Anwendung einer Zentrifuge werden die Kri stalle abgetrennt, mit Methanol gewaschen und in wenigen'Minuten noch zweimal aus Benzol/ Methanol umkristallisiert. Das im Hoch vakuum bei 20 C getrocknete 9,9'-Mono-cis-ss- Carotin schmilzt bei 151 C. Absorptions maxima in Hexan: 338 mu (s = 52000), 450 m,u (s = 92 500) und 477 mA. (s = 76 000).
1 Gewichtsteil cis-ss-Carotin wird in 100 bis 250 Raumteilen Hexan unter Kohlensäure 2 bis 4 Stunden dem diffusen Tageslicht ausgesetzt. Die Lösung zeigt darauf das reine Absorp tionsspektrum des All-trans-ss-Carotins. Zur Isolierung des gebildeten ss-Carotins wird die Hexanlösung an eine Säule mit Aluminium oxyd adsorbiert und das Chromatogramm mit Cyclohexan/Benzol entwickelt.
Die orange ge färbte Hauptzone wird mit Cyclohexan/Alko- hol eluiert. Nach dem Verdampfen des Lö sungsmittels im Vakuum werden aus Benzol 1Vlethanol rote Kristalle vom Schmelzpunkt 178 C erhalten, Absorptionsmaxima in Hexan 452 mu und 480 my. Die Ausbeute aus cis-ss- Carotin ist beinahe quantitativ.
Die Isomerisierung kann auch folgender massen durchgeführt werden: 1 Gewichtsteil cis-ss-Carotin wird in 100 bis 250 Raumteilen Hexan unter Kohlensäure im Dunkeln 2 bis 3 Stunden im Wasserbad auf 70 C erwärmt. Die Lösung zeigt darauf weit- gehend das Absorptionsspektrum des All trans-ss-carotins. Die Aufarbeitung kann nach obigen Angaben erfolgen.
Process for the production of ß-carotene. The present invention relates to the total synthesis of f-carotene.
The new process is characterized in that 2; 6-dimethyl-8- [2 ', 6', 6 '-_ trimethylcyclohexen- (1') - yl] -oktatrien- (2,4,6) - al - (1) condensed with acetylenedimagnesium bromide, the dioxy compound obtained with 40 carbon atoms in any order on the one hand dehydrated and on the other hand hydrogenated at the triple bond with 1 mol of hydrogen and the cis forms obtained at the end to all-trans, 6-carotene isomerized.
The subject of the patent is a process for the production of β-carotene, which is characterized in that 2 moles of 8- [2 ', 6', 6 'trimethylcyclahexene - (1') -y1] -2,6 - dimethyl octatriene - (2,4, 6) -a1- (1) condensed with 1 mole of acetylenedimagnesium bromide, the obtained 1,18 - di - [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -y1] - 3,7,12,16-tetramethyl-8;
11-dioxy-octadecahene- (2; 4,6,12,14,16) -in- (9) is dehydrated, the 1,18-di- [2 ', 6'; 6'-trimethylcyelo hexen- (1 ') - yl] -3,7,12,16-tetramethyl-octadeca-octaen- (1,3,5,7,11,13,15; 17) -in- (9). the triple bond is partially hydrogenated and the resulting hydrogenation product isomerized to Alltrans f-carotene.
A particularly advantageous embodiment of the invention consists in that 2,6-dimethyl-8- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (Y) -y1] -octatriene- (2,4,6) -a1 - (1). condensed in ether solution with acetylenedimagnesium bromide, the 1,18-di- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexene- (1 ') - y1] -3,7,12,16-tetra-methyl -8,11-dioxy-octadecahexaen- (2,4,6,12; 14;
16) -in- (9) heated in toluene solution with p-toluenesulonic acid, 1 mol of hydrogen is added to the triple bond of the 9,9'-dehydro-f-carotene obtained by means of a lead-inactivated palladium-calcium carbonate catalyst and the 9,9'-cis-ss-carotene thus obtained is converted into all-trans-ss-carotene by the action of heat or light.
1 mole of acetylenedimagnesium bromide is mixed with 2 equivalents of 2,6-dimethyl-8- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -y1] -octatriene- (2,4,6) -a1 (1 ) implemented. The condensation takes place in the usual solvents, for example ethyl ether. The magnesium salt formed is hydrolyzed in the usual way, e.g. B. with an ammonium chloride solution or with dilute sulfuric acid.
The 1,18-di- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -y1] -3,7,12,16 = tetra-methyl-8,11-dioxy-octadehahexäen- ( 2,4,6,12,14, 16) -in- (9) (hereinafter referred to as the dioxyhexaenine compound) can be purified by solvent extraction or by chromatography.
In the chromatogram it shows approximately the adhesive strength of xanthophyll; it cannot be extracted from 92% methyl alcohol using petroleum ether. The pure compound has a molecular weight of 570.
As shown by hydration and the Zerewitinoff determination, it contains eight double bonds, one triple bond and two hydroxyl groups. The dioxyhexaenine compound with 40 carbon atoms is dehydrated for the purpose of splitting off the hydroxyl groups and introducing two new double bonds.
The elimination of water is expediently carried out with p-toluenesulfonic acid in the toluene. This dehydration he follows with a previous allyl rearrangement. The hydrocarbon formed (9; 9'-dehydro-ss-carotene) can be extracted from 92% alcohol with petroleum ether.
Unreacted dioxyhexaenine compound which remains in the methyl alcoholic solution can be isolated and again subjected to dehydration. The 9,9'-dehydro-ss-carotene obtained by splitting off water. is now, expediently after purification, subjected to partial hydrogenation at the triple bond. For this purpose, the means customary for polyenes can be used, e.g.
B. catalytic hydrogenation in the presence of palladium catalysts, the activity of the palladium is blunted by the addition of lead and quinoline. The supply of hydrogen is interrupted after taking up 1 mol of hydrogen.
If the hydrogenation product is carefully worked up, 9,9'-mono-cis-ss-carotene is obtained in very good yield. This is advantageous by heating or; preferably, exposure isomerized to the all-trans-ss-carotene.
The synthetic ss-carotene obtained according to the invention can be purified using the same methods as carotene concentrates obtained from natural materials. (Separation by solvent extraction, chromatography and crystallization.) It is advisable to add antioxidants, which can also be present during the entire course of the synthesis;
The tocopherols are particularly suitable as oxidants. When the synthesis products are worked up, cis forms of ss-carotene can be isolated, which are isomerized to all-trans-; B'-carotene by treatment with iodine, heat or exposure to light.
The isomerization by exposure to light proceeds uniformly in the case of 9,9'-cis-ss-carotene; it is expediently carried out in an inert solvent such as hexane. The rearrangement goes much faster with daylight than with light; a mercury lamp.
The rearrangement by heating is expediently carried out in solution; At 70 C, in the case of 9,9'-cis-ss-carotene in petroleum ether, an equilibrium is established after only 11/2 hours, which consists mainly of all-trans-ss-carotene. The trans-ss-carotene that is formed can easily be isolated in pure form as the most difficultly soluble compound.
The all-trans-ss-carotene obtained directly or by isomerization corresponds in all properties to the ss-carotene obtained from natural materials, and in particular it has the same biological effectiveness.
2,6 - Dimethyl - 8 - [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') - yl] -octatrien- (2,4,6) -al- (1) can according to the information in Patent No. 296661 can be made.
<I> Example 1: </I> 8 g of 2,6-dimethyl-8- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') - yl] .. octatriene- (2,4, 6) -al- (1) are dissolved in 20 cm3 of ether and treated with 15 cm3 of acetylene dimagnesium bromide. The mixture is shaken in a brown bottle for 12 hours. Then ammonium chloride solution is added, the ether solution is washed, dried and evaporated.
The residue is taken up in petroleum ether and chromatographed on inactivated aluminum oxide. With petroleum ether - acetone (20: 1) dark colored by-products can be eluted. The 1,18-di- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl] -3,7,12,16-tetramethyl-8,11-dioxy-octadecahexaen- (2, 4,6,12,14,16) -in- (9) is eluted with ether with the addition of 5% glacial acetic acid and the eluate is washed neutral with water, dried and evaporated.
To dehydrate the residue, it is dissolved in 35 cms of toluene and heated to boiling for 15 minutes with a solution of 50 mg of toluene sulfonic acid in 10 cm3 of toluene. The dark red solution is then diluted with petroleum ether, washed neutral and evaporated in vacuo.
The residue is taken up in petroleum ether and chromatographed on aluminum oxide (activity level I-II). It is developed with petroleum ether-benzene (10: 1) and a yellow forerun is separated off as an eluate. Then dirty colored parts are pushed out at the top of the column and the broad orange-red zone is eluted with absolute ether. After evaporation in vacuo, the eluate leaves a dark red oil which is dissolved in carbon disulfide.
Then alcohol is added and the mixture is concentrated in a vacuum until it starts to become cloudy. After standing at -10 ° C. for 12 hours, the 9,9'-dehydro-ss-carotene has crystallized out. The red needles melt after being recrystallized from benzene-methanol at 147 ° C. (in the evacuated tube). Ultraviolet absorption maximum: @ = 436 my (a = 105,000).
113 mg of 9,9'-dehydro-β-carotene are dissolved in 10 cm3 of benzene (thiophene-free) for purification and shaken with 200 mg of Pt-SiO2 (13% platinum on silica gel). The catalyst is filtered off with suction and washed three times with 10 cm3 of benzene each time. The combined solutions are concentrated under reduced pressure and made up to 10 cm3 with benzene for hydrogenation.
With the addition of 0.05 g of quinoline, in the presence of 300 mg of lead-inactivated Pd-CaCO3 catalyst, hydrogenation is carried out until it absorbs 5.0 cm3 (calculated for 1 mol of H2 = 5.1 cm3). The catalyst is filtered off and washed out with petroleum ether. The red solutions are washed with 5% sulfuric acid and water and concentrated to 5 cm3.
For isomerization of cis-; Forming the ss-carotene, the concentrate is dissolved in 100 c m3 petroleum ether with a boiling point of 40 to 60 C, mixed with 2 mg iodine in 5 em3 benzene and heated to the boil for 30 minutes.
It is then concentrated to 5 cm3 under reduced pressure, treated with 20 cm3 of petroleum ether and chromatographed on an aluminum oxide column (4 × 35 cm, activity level IV). It is eluted with petroleum ether with a boiling point of 40 to 60 C. The first fraction contains 9,9'-dehydro-ss-carotene. Crystals with a melting point of 170 ° C. can be isolated from the second fraction.
The third fraction yields dark purple-red crystals with a melting point of 172 ° C, which, after recrystallization from carbon disulfide alcohol, melt at 178 to 179 ° C in an evacuated tube. They are made up of SS-carotene. The mixed melting point with natural β-carotene (melting point 179 C) shows no melting point depression;
the chloroform solution with antimony trichloride gives the typical blue color for fl-carotene, and the ultraviolet spectrum shows the curve characteristic of ß-carotene.
<I> Example 2: </I> 23 g of 2,6-dimethyl-8- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') - yl] -octatriene- (2,4,6 ) -a1- (1) are dissolved in 50 cm3 of absolute ether and shaken with 30 cms of acetylenedimagnesium bromide for 12 hours, conveniently in a dark bottle. It is then decomposed with ammonium chloride solution, the ethereal solution is washed, dried and evaporated in vacuo.
The residue is partitioned between petroleum ether and 98% methanol, with the 1,18-di- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -y1] -3,7,12,16 , tetramethyl- 8,11- dioxy- octadekahexaen- (2,4,6,12; 14,16) -in- (9) passes into the alcoholic aqueous phase. It is a highly viscous yellow oil with a maximum at 280 mu (s = <B> 59000). </B>
16 g of the dioxy compound mentioned were dissolved in 150 ems of toluene and 300 mg of p-toluenesulfonic acid in hot toluene were added at the boiling point. The elimination of water occurs immediately with vigorous boiling and red coloration of the solution. The mixture is boiled for 15 minutes, cooled, washed with bicarbonate and water, and the solution is dried. Evaporate carefully using a vacuum at a maximum bath temperature of 50 C.
The residue is dissolved in petroleum ether and chromatographed on a column with aluminum oxide (activity level I-II). The chromatogram is developed with increasing amounts of benzene, with a yellow forerun as eluate and discolored polymerisation products being separated off in the upper part of the column.
Finally the orange colored main zone is eluted with petroleum ether alcohol. After the solvent has evaporated, 2 g of a red oil remain, which are taken up in carbon disulfide and mixed with alcohol. When part of the carbon disulfide evaporates in vacuo, light red crystals (900 mg) separate out.
After recrystallizing twice from benzene-methanol, red flakes with a metallic sheen and melting at 155 to 156 ° C. in the evacuated tube are obtained. Ultraviolet absorption maxima 433, 458 mu (in hexane), 442, 470 mu (in benzene), 460, 490 mu (in carbon disulfide). Color reaction with antimony trichloride in chloroform: initially green, only very slowly blue.
220 mg of this crystallizate (9,9'-dehydro- ss-carotene) are dissolved in 15 cubic meters of benzene and left to stand for 12 hours for purification with 200 mg Pt-SiO2 and 300 mg Pt-carbon. It is filtered off with suction, washed with 15 ems of benzene and the combined filtrates are hydrogenated using 600 mg of Pd-CaCO 3 catalyst with the addition of 15 mg of quinoline. 1 mol of hydrogen is absorbed within 20 minutes.
The spectrum now shows a main maximum at 450 mA and a secondary maximum at 340 m / i. The catalyst is filtered off with suction, the hydrogenation solution is diluted with hexane and washed with dilute sulfuric acid and water. For isomerization, the mixture is made up to 600 cubic meters with hexane and left to stand for 1 hour in portions of 100 cms each with 700 μg iodine in 1 cm3 hexane.
It is then immediately chromatographed on columns with aluminum oxide (activity level I-II). The orange zones of trans-ss-carotene, which form after developing with petroleum ether-benzene (10: 1), are combined and eluted with petroleum ether-alcohol. After evaporation of the solvent at low temperature in vacuo, an already crystalline residue remains, which is recrystallized from benzene-methanol.
The purple-red leaflets obtained melt in the evacuated tube at 179 to 180 C and, with natural all-trans-ss-carotene (melting point 178 C), do not show any melting point depression.
Ultraviolet absorption maxima 452.480 mu (in hexane). The ice isomers obtained as a by-product give a further amount of pure trans-ss-carotene when isomerized again with iodine. The yield can also be increased by repeated chromatography of the mother liquors. Total yield of pure all-trans-ß-carotene from dehydro-ß-carotene: 33%.
<I> Example 3: </I> 3 parts by weight of analogously prepared 9,9'- dehydro-, B-earotin with a melting point of 156 C are mixed with partially poisoned palladium-calcium, with the exclusion of light and at the lowest possible temperature in benzene hydrogenated carbonate catalyst. After taking up 1 mole of hydrogen, the Ka is filtered off, the benzene solution is concentrated in vacuo and made to crystallize by spraying with methanol.
Using a centrifuge, the crystals are separated off, washed with methanol and recrystallized twice from benzene / methanol in a few minutes. The 9,9'-mono-cis-ss-carotene, dried in a high vacuum at 20 ° C., melts at 151 ° C. Absorption maxima in hexane: 338 mu (s = 52,000), 450 m, u (s = 92,500) and 477 mA. (s = 76,000).
1 part by weight of cis-ss-carotene in 100 to 250 parts by volume of hexane is exposed to diffuse daylight under carbonic acid for 2 to 4 hours. The solution then shows the pure absorption spectrum of the all-trans-ss-carotene. To isolate the ß-carotene formed, the hexane solution is adsorbed on a column with aluminum oxide and the chromatogram is developed with cyclohexane / benzene.
The main zone, colored orange, is eluted with cyclohexane / alcohol. After evaporation of the solvent in vacuo, red crystals with a melting point of 178 C are obtained from benzene 1Vlethanol, absorption maxima in hexane 452 μm and 480 μm. The yield from cis-ss-carotene is almost quantitative.
The isomerization can also be carried out as follows: 1 part by weight of cis-ss-carotene is heated in 100 to 250 parts by volume of hexane under carbonic acid in the dark for 2 to 3 hours in a water bath at 70 ° C. The solution then largely shows the absorption spectrum of all trans-ss-carotene. Working up can be carried out according to the above information.