CH296181A - Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. - Google Patents
Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3.Info
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Description
Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. 1.a. présente invention concerne la prépa ration de N-dichloracétamides de forinuile gé nérale
EMI0001.0005
dans laquelle R, et R2 sont identiques ou différents et représentent respectivement un atome d'hydrogène ou bien un groupement alcoyle inférieur ou aralcoyle, ou encore un atome ou un groupe d'atomes divalent reliant les deux atomes d'oxygène, tels que -("0-, -CII2-,
-CH-alcoyle ou -CI3-aryle, et R;; re présente un atome d'hydrogène oit 1111 -,.r()upe -#NI02- -lusqu'ici, on a utilisé différents procédé I)our préparer ces composés.
Ainsi, le chlorure d-acide, l'anhydride ou les esters de l'acide di- chloracétique peuvent réagir avec le groupe -\1L-,
de l'amine correspondante pour donner les N-dieliloracétamides de la formule pr6cé- < lente. L'invention met en aeuvre la cyanhy- drine du chloral oui un corps engendrant cette dernière pouir effectuer la N-dichlor- acéty lation de l'amine de départ, ce qui offre un avantage commercial considérable par rap port aux procédés utilisés jusqu'ici.
lie présent brevet a pour objet un procédé pour la préparation de l'une de. ces dichlor- aeétamides, c'est-à-dire d'une forme acétibio- tiquenient active du thréo-1-p-nitrophényl-2- dichloracétamido-propanediol-1,3 qui est une substance connue dont. l'isomère optique D- (-), couramment appelé chloramphénicol , et le racémique DL constituent des antibioti ques très importants.
Le procédé selon l'invention est caracté risé en ce que l'on fait réagir le thréo-1-p-ni- trophényl-2-amino-propanediol-1,3 avec la cyanhy drine du chloral.
On peut utiliser de la cyanhydrine du chloral préparée in situ; on peut alors av an- tageusement choisir dans ce but le chloral ou l'hydrate de chloral en présence d'un cyanure d'un métal alcalin, ce dernier étant préféra- blement employé en quantité inférieure à un équivalent. moléculaire pour un équivalent moléculaire de l'amine soumise à la réaction.
La réaction peut se faire en présence d'une base inorganique ou d'une base organi que tertiaire ou bien d'un excès de l'amine soumise à. la. réaction, ou enfin.. un excès du cyanure de métal alcalin, lorsque celui-ci est présent pour engendrer la cyanhydri.ne du chloral. Lorsqu'on prend la eyanhydrine du chloral telle quelle comme agent, de dichlor- acétyla.tion, on effectue de préférence la réaction en présence de bases organiques ter tiaires fortes, telle que la, triéthylamine;
par contre, lorsqu'on part de cyanhydrine dü chloral préparée in situ, on préfère utiliser les bases inorganiques telles que le carbonate de calcium précipité, l'oxyde de magnésium et le carbonate de sodium. On peut utiliser un milieu réactionnel. aqueux ou non aqueux; parmi les solvants organiques utilisables, le dioxane et la py ri- dine sont les plus appropriés.
Le milieu réae- tionnel préféré est. l'eau quand on part de cyanhydrine du. chloral. préparée in situ, tandis que le dioxane est le solvant préféré lorsqu'on part directement de la cyanhydrine du chloral.
Quand on emploie la cyanhydrine dit chloral telle quelle, on effectue de préférence la réaction à une température comprise entre 0 et 25 C, tandis qu'avec la cyartliydrine du chloral préparée in situ, il est. préférable d'opérer à une température phis élevée, com prise entre 60 et l00 C.
Lorsqu'on utilise la eyanliy daine dut chlo- ral telle quelle, à. part le haut degré de pureté du produit final et. les rendements excellents en ce produit, un. autre avantage consiste dans le fait que la réaction se passe à des températures relativement. basses, rendant ainsi possible d'opérer d'une fa < ,o.ü plus :;üu- ple que selon les procédés antérieurs.
I1 est probable qu'en milieu basique, la cyanhydrine du cliloralse t=ransforme (laits un produit intermédiaire qui est un eéto- nitrile, le dichloropyruvoititrile ou sa forme énolique. La dichloracétylation se fait proba blement selon le schéma suivant. illustré pour l'hydrate de chloral:
EMI0002.0043
Une certaine preuve pour la. probabilité de ce mécanisme de réaction est le fait qu'on peut utiliser le dichloropyruvonitrile ("LC1_1-CO-CN pour effectuer la. dichloracétylation désirée, malgré le fait que les rendements de ce pro- eessus sont. beaucoup plus faibles que ceux du procédé selon l'invention.
Les composés dont la formule générale de structure a été indiquée contiennent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent exister sous forme d'isomères de structure aussi bien que sous forme d'isomères optiques. L'expression isomère de structure se réfère à.
la disposition spatiale, relativement à un même plan, des groupes polaires fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques. Par analogie avec la nomenclature adoptée par Rebstock, Crooks, Controulis, Bartz, Long et Troutman, dans Anr. Soc. 71, pages 2458 à. 2473 (1949), les formes diastéréoisomériques sont désignées par érythro et thréo .
Chacune des deux fox-mes érythro et. thréo peut exister sous trois formes optiques, la forme racémique et deux l'ortn.es optiquetiteiit actives, de sorte que chaque composé petit exister sous six différentes formes: DL-thréo, DL-érythro, D-thréo, 1)-éi;vtliro, L-tliréo et L-érvthro.
Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples suivants: Exeyiil)le <I>1:</I> On ajoute avec précaution, en dix minutes, une solution de 23,4 _;- d'liy cli-ate de ebloi-al dans 10 ema d'eau à Lui mélange agité et chauffé à.
reflux, composé de 21,2 g de DL- thréo-1-p-nitrophény I-?-amino-propanediol-7 #3# de 12g de carbonate de calcium précipité, de 0,95 g de cyanure de sodium. et de 45 (!iii s d'eau. On brasse le rnélan,#e réactionnel. et on chauffe à reflux pendant dix minutes.
En suite, on laisse refroidir le mélange et on ajoute une quantité suffisante d'acide chlor hydrique an mélange réactionnel agité, ;jrts- du'à ce que ce dernier devienne acide au roue Congo.
Le dérivé çlicliloraeétylé, c'est- à-dire le DL-thréo-1-p-nitropliényl-2-cliclilor- acétamiclo-propanediol-1,3, est. séparé par fil- irat.ion. On peut obtenir une quantité supplé mentaire de ce produit par extraction du fil trat aqueux à l'aide d'acétate d'éthyle et éva; poration de l'extrait. Le rendement total est de 28,1 g, ce qui correspond à 87% de la théorie. Après cristallisation dans un mélange (l'acétate d'éthyle et.
(l'éther de pétrole, on obtient un produit à peu près incolore fon dant. à 150 C.
Exemple <B><I>21</I></B><I>:</I> ()ii chauffe sur un bain à vapeur pendant. quelques heures un mélange de 2,12 g de DL <B>1</B> liréo-1-l)-nïtrophényl-2-amino-propanediol-l,S, \? ,20 g d'hydrate de chloral, 3 cni3 de pyri- dine sèche et 0,7 g de cyanure de sodium.
Ensuite, on verse la solution dans de l'eau et on sépare le solide précité par filtration, et on le sèche à 100 C: Après cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-éther de liétrole, le I)L-tliréo-1-p-niti-ophényl-.?-cliclilor- ieétamido-propanediol-1,3 ainsi obtenu fond à 150-151o C'.
Le milieu réactionnel (pyridine) peut aussi être remplacé par le dioxane et. on obtient un résultat similaire. Exe-iyi.t)le <I>3:</I> c )n dissout 4,24 - de DL-t.hréo-1-p-nitro- liIiényl-2-amino-propa.nediol-1,3 dans 25 cin3 (le dioxane chaud pur, et on laisse cristalliser la solution dans un bain d'eau et de glace. Dès que la température atteint 10 C, on ajoute 4,
5 g de cyanhydrine du chloral so- liiie. et on ajoute, après cinq minutes de re pos, dans un espace de temps de cinq minutes, une solution de 5,5 em3 de triéthylamine dans 1? eni#; de dioxane. La dernière addition donne lieu à une réaction exothermique et la température est maintenue en dessous de 30 C par refroidissement à l'aide d'un bain d'eau glacée;
on laisse au repos pendant une nuit et à. la température ordinaire la suspen sion brun pâle et on la verse ensuite sur<B>100</B> g de Oaee et 200 g d'eau. Après avoir laissé ait repos pendant quatre heures, on rend la suspension acide au rouge Congo par adjonc tion (l'acide chlorhydrique concentré. On sé- pare le dérivé dichloracétylé par filtration et on le lave à l'aide d'eau.
On extrait le filtrat aqueux avec de l'acétate d'éthyle. et, après con- ee.nt.ration jusqu'à un petit volume, on ajoute une petite quantité d'éther de pétrole, ce qui provoque la séparation d'une quantité sup plémentaire du dérivé dieliloracétylé. Le ren dement en I)L-thréo-1-p-nitrophényl-'?-dichlor- acétamido-propanediol-1,3 (eommunément dé- signé par ehloramphénicol. racémique) est de 6,1 g, ce qui correspond à. 99% de la théorie: point de fusion: 149-151 <B>C</B>. Le solide obtenu est, cristallisé et presque incolore.
Exemple .1: Dans cet exemple, on remplace les 5,5 cin3 de triéthylamine dans 12 em3 de dioxane, Liti- lisé dans l'exemple 3, par 2,6 g de carbonate de sodium anhydre. Le rendement en DL- thréo -1-p-nitrophény 1-2-dichloracétamido-pro- panediol-1,3 n'est toutefois pas si élevé que dans l'exemple 3.
<I>Exemple 5:</I> On ajoute 4,3 g de cyanhydrine du chlo- ral à 15 eni , de pyridine sèche et immédiate ment après on ajoute 4,2 g de DL-thréo-1-p- nitrophényl-2-amino-propa.nediol-1,3 à la solu tion refroidie. La température du mélange réactionnel s'élève à 40 C, et on chauffe le mélange encore pendant quinze minutes sur Lui bain à vapeur. Ensuite, on verse la solu tion brun clair sur de la glace et de l'eau et on l'acidifie après une heure de repos à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.
On filtre le DL-thréo-1-p-nitrophényl- 2- dichloracétamido- propanediol-1,3 et on le cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pé trole. Le produit obtenu est identique à celui de l'exemple 3.
Claims (1)
- REV14,NDICATION: Procédé de préparation d'une forme anti- biotiquement active du thréo-1-p-nitrophényl- 2-idieliloracétamido-propanediol-1,3, caracté risé en ce que l'on fait réagir le thréo-1-p-ni- trophényl-2-amino-propanediol-1,3 avec la cyanhydrine du chloral, SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on tait réagir de la cyanhydrine du chloral préparée in situ à partir du chlo- ral et d'un cyanure d'un métal alcalin. 2. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que la quantité du cyanure utilisée est inférieure à un équivalent moléculaire pour un équivalent moléculaire du 1-p-nitropliényl-2-amino-pro- panediol-1,3 nais en réaction. 3.Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée en pré sence d'une base inorariique. 4. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la. réaction est effectuée en pré sence d'une base organique tertiaire. 5. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée en pré sence cl'au excès de thréo-1-p-nit.rophényl-2- aniino-propanediol-1,3. 6. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence .de car bonate de calcium. 7.Procédé selon la revendication et la sous -revendication 1, caractérisée er, ce que la réaction est effectuée en présence d'oxyde de magnésium. 8. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence de carbo nate clé sodium. 9. Procédé selon la. revendication et la sous-revendieation 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un excès de cyanure du métal alcalin. 10. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant, organique à. une température com prise entre 0 et 25 C. 11.Procédé selon la revendication et la sous-revendication 10, caractérisé en ce que le solvant. organique est le dioxane. 12. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 10, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en. présence de tri- éthyla.mine. 13. Procédé selon la. revendication et, la sous-revendication 1, earaetérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un milieu aqueux à une température comprise entre 60 et 1.00 C.
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ID=25734947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH296181D CH296181A (fr) | 1950-05-19 | 1951-05-19 | Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH296181A (fr) |
-
1951
- 1951-05-19 CH CH296181D patent/CH296181A/fr unknown
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