CH241111A - Verfahren zur Herstellung eines Kalzium und den Glukonsäurerest enthaltenden, leichtlöslichen, haltbaren Produktes. - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung eines Kalzium und den Glukonsäurerest enthaltenden,    leichtloslichen,    haltbaren Produktes.



   Bekanntlich lost sich Kalziumglukonat bei gewöhnlicher Temperatur relativ schwer.



  Eine wässrige Lösung dieses Salzes ist bei gewöhnlicher Temperatur schon bei einem Gehalt von ungefähr 3-4 % kalziumglukonat gesättigt. Solche Lösungen sind f r die parenterale Kalziumtherapie wegen ihres zu niedrigen   Kalziumgehaltes    nicht geeignet.



     Losungen    mit mehr als 4 %   Ealzinmglukonat,    z. B. 10%, die an sich wegen des genügend d hohen Kalziumgehaltes f r die Kaliumtherapie in Frage kommen, sind auf die Dauer nicht haltbar.



   Auch das Kalziumlaktat ist bei   gewohn-    licher Temperatur in Wasser relativ schwer   loslich.    So lösen z. B. 80 cm3 Wasser bei gewöhnlicher Temperatur nach   mehrtägigem    Stehen   nur 4 g Ealziumlaktat,    und aus einer durch Erhitzen bereiteten 7, 7%igen Kalziumlaktatlösung scheiden sich schon nach wenigen Tagen beim Lagern   bei + 5  Eri-    stalle aus. Aber auch bei   gewöhulieher    Temperatur kristallisiert schon nach kurzer Zeit   Ealziumlaktat    aus.



   Lösungen von Kalziumglukonat mit einer gewissen zum Teil hinreichenden   Beständig-    keit lassen sich herstellen, wenn der übersättigten Lösung, z. B. einer wϯrigen L¯sung mit 10%   Kalziumglukonat,    Stoffe zugesetzt werden, wie z. B.   Ealziummannonat,    Kalziumsalze von   Eetonsäuren,    wie z.   B.      



  Kalziumaevulinat, Natriumthiosulfat, Bor-    sÏure, Kalziumsaccharat Auch ist vorgeschlagen worden, die Stabilisierung dadurch zu erreichen, daB   Kalziumsalze    der   Bion-    sÏuren, z. B. Kalziumlaktobionat und Kalziummaltobionat, zugesetzt werden, wobei diese Stabilisierung durch   Doppelsalzbildung    erklärt wird. Weiter wurde durch Doppelsalzbildung mit einfachen   Kalziumsalzen,    wie    Ealziumchlorid oder Ealziumformiat, und    ferner durch heisses Filtrieren der   übersättig-    ten   Losungen    von   Kalziumglukonat    mit oder ohne ZusÏtzen und heisses Abfüllen in ge schlossene Gefϯe und anschliessend wiederholtes Erhitzen die Stabilisierung versucht.



   Diese Vorschläge, die zum Teil eine Verlangsamung der Kristallisation von   über-      sättigten Ealziumglukonatlösungen    herbeif hren, besitzen verschiedene Nachteile, die zum Teil darin bestehen, dass   körperfremde    Stoffe als Stabilisatoren benutzt werden, zum Teil auch darin, dass Lösungen entstehen, die wegen   Gewebereizung    nicht intramuskulär injiziert werden können, und wesentlich auch darin, dass   verhältnismäBig    teuere Stabilisatoren angewendet werden.



   Es wurde nun gefunden, dass man ein Kalzium und den   Glukonsäurerest enthalten-    des, leicht lösliches, beständiges, verhÏltnismässig hochkonzentrierte   Losungen    bildendes Produkt erhalten kann, wenn auf   galzium-    glukonat Natriumlaktat, bezw. auf Kalium  laktat      Natriumglukonat    zur Einwirkung gebracht wird. Es können so in einfacher und    d    nicht kostspieliger Weise neutral reagierende konzentrierte Losungen aus   Kalziumglukonat    bezw.   Salziumlaktat    durch Zusatz von Natriumlaktat bezw.   Natriumglukonat    hergestellt werden.

   Versuche haben ergeben, dass solche Lösungen auch bei längerem Stehen auch bei   verhältnismäBig tiefen    Temperaturen kein Auskristallisieren von Kaliumglukonat bezw. Kalziumlaktat zeigen.



   Das vorliegend beanspruchte Verfahren zur Herstellung eines Kalium und den Glukonsäurerest enthaltenden Produktes ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Glukonsäure und ein Salz der Milchsäure aufeinander einwirken läBt, wobei Kalzium und Natrium die gationen dieser Salze bilden, und dass man das Verhältnis des   Kal-    ziumsalzes zum Natriumsalz bei   1    Mol Kalzium auf 2 Mol Natrium wählt.



   Es können z.   B.    entweder 5, 6 Teile   (100 %    ig) Natriumlaktat auf 10, 8 Teile   Kal-    ziumglukonat oder 10, 9 Teile Natriumglukonat   auf 7, 7'reile Balziumlaktat    zur Einwirkung kommen. Dieses Einwirkenlassen der Salze kann so geschehen, da. die Salze gemeinsam gelöst werden oder daB zu einer Losung des einen Salzes das andere Salz hinzugegeben wird, oder dass die Säuren mit den entsprechenden Mengen Kaliumoder   Natriumhydroxyd-,-oxyd      oder-car-    bonat neutralisiert werden. Es kann orteilhaft sein, darauf einige Zeit zu erhitzen.



   Hierbei entstehen   Anlagerungsverbindun-    gen der Kalzium-und Natriumsalze, die viel loslicher sind als die Ca-Komponenten allein.



  Die   lonenverhältnisse    der Lösungen werden so verschoben, dass sie bei parenteraler   Injek-      tion,    wie sich zeigte, weit besser vertragen werden als die entsprechenden   Kalziumsalze    allein und dass auch das Hitzegefühl nicht in dem Masse in Erscheinung tritt, wie bei diesen und auch bei andern therapeutisch verwendeten   Kalziumsalzen.   



   Die bessere Verträglichkeit geht daraus hervor, dass   z.    B. von der weissen Maus bei der intravenösen Injektion des erfindungsgemässen Produktes 0, 125 bis 0, 14 mg Ca pro   1    g Maus vertragen werden, wÏhrend bei Injektionen von Kalziumglukonat-bezw. Kalziumlaktatlösungen nur 0, 045 bis 0, 05 mg Ca bezw. 0, 04 bis 0, 0475 mg Ca pro   1      g Maus    vertragen werden. Es tritt also eine sehr erhebliche Verträglichkeitssteigerung ein.



   Die therapeutische Wirkung des Kalziums in den so hergestellten Lösungen bleibt, wie sich zeigte, erhalten. Dies ist um so überraschender, als bisher in der Literatur allgemein die Anschauung vertreten wurde, da. bei der parenteralen Kalziumtherapie unbedingt die gleichzeitige   Verab-      folgung    von Natriumsalzen vermieden werden muss.



   In manchen Fällen ist es angebracht, das Verfahrensprodukt in fester Form zu isolieren, da seine   Verschickung    in fester Form einfacher ist als die   Verschickung    der Lösungen.   AuBerdem    ist es bei Vorliegen des isolierten   Verfahrensproduktes    möglich, auch sehr   hochprozentige    Lösungen, die bei lÏngerem Stehen auskristallisieren würden, frisch herzustellen und zu benutzen.



   Die Isolierung kann   z.    B. dadurch ge  schehen, dass    eine durch die Umsetzung erhaltene Lösung eingedampft wird,   zweck-    mässig im Vakuum und bei niedriger Tempe ratur, oder auch dadurch, dass die Kaliumund Natriumsalze in konzentrierter Form aufeinander zur Einwirkung gebracht werden.



  Dabei kann so vorgegangen werden, dass eines der Salze sich in trockener fester Form befindet. Falls das andere Salz sich nicht schon in zur Umsetzung geeignetem Zustande befindet, kann die Reaktion dureh Zufiigung von geringen Flüssigkeitsmengen bewirkt werden. Das isolierte Verfahrensprodukt hat vor Ealziumglukonat bezw.   Ealziumlaktat    den grossen Vorteil, dass es bei gewöhnlicher Temperatur leichter in Wasser in Lösung geht, so dass bei peroraler Verabreichung eine raschere Resorption herbeigeführt wird ; ein weiterer Vorteil ist, dass das Verfahrensprodukt einen weit besseren Geschmack aufweist als z.

   B.   Kalziumlaktat,    was bei seiner therapeutischen Verwendung per os von   gröss-    ter Bedeutung ist, da bekanntlich der spezifische unangenehme   Kalziumgeschmack    anderer leicht löslicher   Kalziumsalze    ihre Anwendung erschwert.



      13eispiel o :   
10, 8 Teile   Balziumglukonat    werden in 80 Teilen ausgekochtem hei¯em Wasser gelöst und in die   Losung    unter Rühren 9,   3    Teile
60% iges Natriumlaktat (= 5, 6 Teile   100 % iges Natriumlaktat)    gegeben. Nach dem Abkühlen wird die   Losung    mit ausgekochtem destilliertem Wasser auf 100 Volumenteile aufgefüllt, filtriert, in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.



   Es kann auch der   Ealziumglukonat-    lösung Milchsäure zugesetzt werden und dann mit z. B. Natriumearbonat neutralisiert werden, oder auch das   Kalziumglukonat    zusammen mit Milchsäure und Natriumlaktat gelöst und dann neutralisiert werden.



   Beispiel 2 :    7,      7    Teile 98,   5% iges Kalzi-Limlaktat    werden in 50 Teilen ausgekochtem heissem Wasser gelost. Der Lösung wird eine solche von 8, 9 Teilen   Glukonsäurelakton    in 30 Teilen heissem Wasser, die mit 2, 65 Teilen Natriumcarbonat neutralisiert wurde, gegeben. Es wird nun einige Zeit unter   Rück-      flusskühlung    erhitzt und dann die abgekühlte Losung mit ausgekochtem destilliertem Wasser auf 100 Volumenteile aufgefüllt, filtriert, in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.



   Beispiel 3 :
10, 8 Teile   Ealziumglukonat    werden mit    9, 3 Teilen Natriumlaktat (Sirup, 60%ig),    zweckmässig in der   Knetmaschine,    innig vermengt. Die erhaltene homogene Masse von teigiger Konsistenz wird stehen gelassen, bis sie fest und trocken geworden ist und zu einem Pulver verrieben werden kann.



   Beispiel 4:
8, 9 Teile Glukonsäurelacton werden in 30   cmX Wasser gelöst    und mit 2, 65 Teilen Natriumearbonat neutralisiert. Die Lösung wird erhitzt und 7, 7 Teile 98,   5 % iges Kal-    ziumlaktat zugegeben und weiter erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist.



   Beim Stehen erstarrt die Lösung   allmäh-    lich vollständig unter Bildung eines kristallinen Produktes, das im Vakuum vollends getrocknet wird.



   Zur Begründung der Patentierbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens kann folgendes erwähnt werden :
Wird eine Lösung des nach dem genannten Verfahren hergestellten Produktes und eine   Vergleichslösung    von Kalziumglukonat derselben Elektrolyse unterworfen, so kann   mittels Uberführungsmessungen    eine anodische Wanderung des Kaliums in der Lösung des genannten   Produktes nachgewie-    sen werden. Diese anodische Wanderung des Kalziums spricht für die Anwesenheit eines Salzkomplexes, welcher sich bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gebildet hat.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines Kalzium und den Glukonsäurerest enthaltenden leichtlöslichen, beständigen Produktes, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Glukonsäure und ein Salz der Milchsäure auf einander einwirken läBt, wobei Kalzium und Natrium die Kationen dieser Salze bilden, und dass man das Verhältnis des Ealziumsalzes zum Natriumsalz bei 1 Mol kalium auf 2 Mol Natrium wählt.

   UNTERANSPRÜCHE : 1. Verfahren nach Patentanspruch, da Durch gekennzeichnet, da¯ das Einwirkenlassen der Salze in Gegenwart eines L¯sungsmittels durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruoh l, dadurch gekennzeichnet, dass zur Gewinnung hochkonzentrierter haltbarer Lösungen das Einwirkenlassen bei Ge- genwart geringer Lösungsmittelmengen durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Salzlösung einige Zeit erwÏrmt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dal3 das Verfahrensprodukt in fester Form durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen wird.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahrensprodukt in fester Form durch Einwirkenlassen von konzentrierten Salzlösungen gewonnen wird.