Verfahren zur Oxydation von ungesättigten Ringbetonen. Es ist bekannt, bei der Oxydation von un gesättigten Verbindungen mit dem Cy clo- penta,nohydrophenanthrengerüst die Kern doppelbindungen dem Einfluss des Oxyda tionsmittels dadurch zu entziehen, dass man an sie vor der Oxydation Halogen, vor allem Brom, anlagert. Durch diesen Umweg einer Halogenierung vor und einer Enthalogenie- rung nach der Oxydation erhält man in den meisten Fällen eine bedeutend bessere Aus beute an Oxydationsprodukten als wenn man direkt, d. h.
ohne eine solche Blockierung der Kerndoppelbindungen, oxydieren würde. Zum Beispiel ist es bedeutend vorteilhafter, anstatt der Sterine selbst, wie Cholesterin, Stigma sterin u. a., deren Dibromide der Oxydation zu unterwerfen. Diese Massnahme hat in Be zug auf die ungesättigten Ketone der Cyclo- pentanohydrophenanthrenreihe, wie. zum Bei spiel Cholestenon, bis jetzt gegenüber der di rekten Oxydation aber keinerlei Vorteile ge zeigt.
Dies ist vermutlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass bei der Einwirkung von Halogen auf solche ungesättigte Betone ganz verschiedene Halogenverbindungen ent stehen können, während im allgemeinen bei der Halogenierung von beispielsweise unge sättigten Sterinen einheitliche Additionsver bindungen gebildet werden.
Wenn man solch ein uneinheitliches Gemisch verschiedener Halogenierungsprodukte oxydiert und darauf enthalogeniert, so laufen wegen der Anwesen heit von Halogenverbindungen, die auf Grund ihrer Struktur zu andern als den gewünschten Substanzen führen, störende Nebenreaktionen einher, wodurch die weitere Behandlung der Reaktionsprodukte sehr erschwert wird und die Ausbeuten niedrig bleiben.
Es wurde nun gefunden, dass die auf dem Gebiet der Oxydation von Sterinen und an dern ungesättigten Verbindungen der Cyclo- pentano@hydrophenanthrenreihe durch eine Ha- logenierung der Kerndoppelbindungen erziel ten Vorteile sich auch bei der Oxydation von un;
esättirten Ketonen dieser Gruppe unter vollständiger oder teilweiser Abspaltung der Seitenkette ei-zielen lasen, wenn man von wohldefinierten Halogenierungsprorlnliten der entsprechenden Ketone ausgeht.
Es wurde ferner gefunden, dass zur Dar stellung von Stoffen, die entweder direkt Hormonwirksamkeit besitzen oder sich leicht in hormonwirksame Substanzen überführen lassen. jene gesättigten oder ungesiittigten Halouenv erbindungen der Cyclopentanolij-dro- phenanthrenreihe zu oxydieren sind. die bei.
der Entha.lo1..enierung mittels Zink in J 4. 5-Ketone-(3) übergeführt werden. So kommen bei der Darstellung von zum Beispiel Androstendion und Progesteron diejenigen Halogenverbindungen in Frage, die bei der Enthalo- enierunb mittels Zinkstaub, zum Beispiel@Cholestenon, ergeben. Solche Verbin dungen sind z.
B. 6-Brom--4 4. 5-eholestenon, 4. ,5 . 6-Tribromcholestanon, 4. 6.6-Tribrom- 4 . 5-cholestenon, 5 . 6-Dibrom-cholestanon. 5 . 6-Dibrom-stigmasteron u. a.
Die dieser Arbeitsregel entsprechenden Ha.lobenverbindiingen können entweder für sich allein oder in Gemischen der Oxydation unterworfen werden.
Solche Gemische unter scheiden sieh natür1ieli grundsätzlich von den uneinheitlichen Gemischen verschiedenster Halogenierungsproduhte, wie sie sich nci der gewöhnlichen Einwirkung von Halogen auf cyclische Ketone bilden, da. erstere frei sind von Halogenverbindungen, die nicht. in A4 . 5- Ketone-(3) übergeführt. und infolgedessen auch nicht zu den gewünschten Stoffen oxy diert werden können.
Das vorliegende Patent betrifft ein Ver fahren zur Herstellung von _14. 5-Ketonen der Cyclopentanopolyhydroplienanthrenreihe durch Oxydation von Halogenierungspro- dukten ungesättigter Ringketone, welche das C'z-(@lopentanohydrophenanthi-engeriistund eine Seitenkette enthalten, und darauf folgende Enthalogenierung, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass das 3usgangsprorlukt frei gehalten ist von solchen @a@ogenverbinr@un- gen,
welche bei der Enthalogenierung nicht. in d 4 . 5-Ketone übergehen würden. Da wohldefinierte Halogenierungsprorluktc von ungesättigten Ketonen mit dem Cyclo- pentanohydrophenanthrengeriist unter be stimmten Bedingungen ivergl. z.
B. Inhoffen, Berichte der Deutschen chemischen Gesell- sehaft. Band 6;3, Seiten 1131. 170?, \?141; Ruzieka, Helvetica Chimica Acta. Il:ind 19, Seite 1149; E. Daue, Hoppe-Seylers Zeit schrift für physiologische Chemie. Band ?45.
Seite 86: Butenandt und Mitarb.. Annalen der Chemie. Band 531. Seite 176 ff.) mit guten Ausbeuten erhalten -erden können und da sich anderseits durch einen einfachen Vor versuch mittels Zinkstaub und weiterhin durch Identifizierung der hierdurch entste henden Ketone durch Schmelzpunkt, spezi fische Drehung usw. leicht entscheiden lässt.
ob eine Halogenverbindung für das Verfahren geeignet ist, ist man durch die Erfindung nunmehr in die Lage versetzt, ungesättigte Ketone der Cyclopentanohydrophenanthren- reihe vollkommen in eine für die Oxydation zur Gewinnung von 4 4 . 5-Ketonen besonders geeignete Form iiberzufiihi@en.
Die Oxydation und die Aufarbeii-ung der Ox5-ria1ionsprorluhte kann in bekamntcr Weise 're schehen.
Als Oxydationsmittel kommen vor all;i@i Chronis7,iure, ferner Kaliumpermangana'. Bleitetraacetat, Derivate des '\Vasserstoff- peroxyds. etc. in Frage. vorzugsweise in Ge genwart von Verdünnungsmitteln. -i(, zum Beispiel Eisessig.
Tetrichlorkohlrpnstoff usw. In manchen Fällen können aneh e@chtro@y- tische Oxydationsmethoden vorteilhaft sein. Die Oxydation wird vorzugsweise bei Zimmer temperatur vorgenommen, doch können na türlich auch, falls wibischenswert, niedrigere und höhere Temperaturen gebraucht werden.
Nach Beendigunb- der Oxydation wird ein etwa noch vorhandener Überschuss an Oxyda- tionsmittel zweckmässig durch leicht oxydier- bare Stoffe, wie z. B. Methanol. Formaldehyd oder schweflige Säure zerstört.
Die Enthalogenierung des Oxydations materials kann in üblicher Weise. am besten durch Behandlung mit Zinkstaub erfolgen. Doch kann in manchen Fällen auch die An- wendung von andern Mitteln, wie Kalium- jodid, katalytisch erregter Wasserstoff, rat sam sein. Es ist zweckmässig, dass vor der Enthalogenierung durch das verwandte Ent halogenierungsmittel angreifbare organische Lösungsmittel, falls solche vorhanden sind, vollständig entfernt werden.
Im weiteren Verlauf der Aufarbeitung des Reaktionsgutes wird man für die Ab trennung der Salze und sauren Bestandteile von den Neutralteilen sorgen. Dies kann bei spielsweise in der Weise geschehen, dass man .die vom überschüssigen Enthalogenierungs- mittel durch Filtrieren oder Dekantieren sorgfältig befreite Reaktionslösung, gege benenfalls nach Einengung, mit "##@Tasser ver dünnt und mit einem mit Wasser nicht misch baren Lösungsmittel, z. B. Äther, extrahiert. Zur Entfernung saurer Bestandteile werden diese Extrakte mit einem geeigneten Mittel. z.
B. Natronlauge, ausgeschüttelt und darauf gewaschen und getrocknet. Aus den nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in, wie sich zeigte, guter Ausbeute verbleibenden Neutralteilen wird man unter Umständen nichtoxydierte Ketone durch geeignete Mass nahmen zurückgewinnen. Bewährt hat sich hierfür unter anderem die Aufnahme des Rückstandes in möglichst wenig heissem Al kohol, vorzugsweise 96%igem Alkohol. wor aus nach Erkalten nichtoxydierte Betone zum grössten Teil auskristallisieren.
Eine Isolierung wertvoller hormonwirk samer Substanzen aus den Neutralteilen kann nach den bekannten Methoden erfolgen. Zum Beispiel kann man von der verschiedenen Lös lichkeit der einzelnen Bestandteile in geeig neten Lösungsmitteln Gebrauch machen, also eine Trennung mittels fraktionierter Kri stallisation durchführen, oder man bringt spezifische Ketoreagenzien, wie zum Beispiel Flydrogylamine, Semimrbazide und Hydra- zine, beispielsweise Phenylhydrazin,
Tri- methyl-acet-hy drazid-ammoniumchlorid, Acet- hydrazid-pyridinchlorid usw., gegebenenfalls in abgestuften Mengen zur Anwendung, wür- auf die gebildeten Verbindungen auf be kannte Weise getrennt und danach wieder zerlegt werden.
Ferner kann eine Isolierung mit Hilfe von Adsorptionsmitteln, wie zum Beispiel Aluminiumoxyd oder Bleicherde, erzielt werden, indem in der Regel die er wünschten Stoffe von diesen adsorbiert und aus den Adssorbaten hernach wieder heraus gelöst werden können. Eine vorteilhafte Form solcher Adsorptionsverfahren ist die soge nannte chromatographische Adso-rptionsme- thode. Des weiteren gelingt die Trennung und Reinigung oder hormonwirksamen Substanzen durch Destillation oder Sublimation im Hoch vakuum.
Besonders wichtig ist ferner die Ei genschaft anorganischer und organischer Säu ren, wie zum Beispiel Salzsäure oder Ameisen säure, in bezug auf Gemische hierhergehören- der Stoffe als selektive Lösungsmittel zu wir ken. Selbstverständlich kann es auch in man chen Fällen zweckmässig sein, mehrere dieser Methoden in beliebiger Reihenfolge oder in bestimmten Kombinationen anzuwenden. <I>Beispiele:</I> 1.
Zu einer Lösung von 60 g 6-Brom- 4 4. 5-cholestenon vom Schmp. 1321 in einem Gemisch von 500 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 2000 cm' Eisessig lässt man im Verlauf einer Stunde bei 20' unter gutem Rühren eine Oxydationslösung zulaufen, die aus 70 g 100%iger Chromsäure,
35 cm3 Wasser und 300 cm' Eisessig besteht. Nachdem das Re- aktionsgemisch weitere 20 Stunden gerührt ist, zerstört man die noch vorhandene freie Chromsäure mit Methylalkohol und destilliert zunächst den Tetrachlorkohlenstoff im Va kuum vollständig ab. Erst dann gibt man ca. 80 g Zinkstaub zu und destilliert nun den Eisessig im Vakuum bis auf etwa 1 Liter ab.
Vom unveränderten Zinkstaub trennt man durch Dekantieren und Waschen mit Eis essig. Hierauf wird die Eisessiglösung auf ,a. 1/2 Liter eingeengt, mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Die vereinigten Ätheraus züge werden zwecks Entfernung der sauren Bestandteile mit 2-n Natronlauge und Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Ver dampfen des Äthers verbleiben 37,5 g Neu- tralteile. In diesen sind 540 mg Progesteron und 45 mg Androstendion enthalten, die man unter Benutzung von bekannten, im voran gehenden Teil dieser Beschreibung aufgeführ ten Methoden isoliert.
2. Eine Lösung von 80 g 4. 5. 6-Tril>rom- eholestanon in 2500 cm' Eisessig wird bei einer Temperatur von etwa 20 unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von<B>7.5</B> g Chromsäure in 400 cm' Eisessig und 40 cm' Wasser versetzt. Nach einigen Stunden wei teren Rührens wird das überschüssige Oxy dationsmittel durch Formaldehyd reduziert und 120 g Zinkstaub in die Oxydationslösung unter Kühlung eingetragen.
Man verfährt bei der Weiterverarbeitung gemäss Beispiel 1 und erhält etwa 37,2 g Neutra.lteile, die in 50 mg die Corner - Einheit (s. Amer-J. Physiol., Bd. 88, S. 326, 340; 1929) enthalten, ent sprechend 740 mProgesteron. Die Fuss- in gänger-Einheit (s. Medizin und Chemie, Bd. 2, S. 194; 1934) ist in 300 y vorhanden, das sind etwa<B>100</B> mg Androstendion.
3. 80 g 4. 6 . 6-Tribrom- 4 4. 5-choleste- non, in 2500 cmg Eisessig gelöst, werden un ter Kühlung mit 4000 cm' einer 5 % igen Lö sung von Kaliumpermanganat und 825 g 20%iger Schwefelsäure oxydiert, wobei man die beiden Lösungen zweckmässig gleichzeitig und tropfenweise in die gut. gerührte Eis essiglösung zutropfen lässt.
Zur Zerstörung überschüssigen Permanganates wird Oxal- sä.ure benutzt; zur Entbromung fügt man zu der filtrierten Reaktionslösung 100g Zink staub.
Ausbeute: 34 g Neutralteile mit ca. 340 mg Progesteron.
4. Eine Lösung von 70 g 5 .6-Dibrom- cholestanon in 1200 cm3 Tetrachlorkohlen- stoff wird auf einer Schüttelapparatur meh rere Tage bei Zimmertemperatur mit einem Gemisch von 2000 cm' einer 5 "; igen Perman- ganatlösung und 450 cm' einer 20%igen Schwefelsäure behandelt. Nach beendeter Oxydation wird in die Reaktionslösung bis zur Entfärbung Schwefeldioxyd eingeleitet; die Entbromung wird mit 80 g Zinkstaub durchgeführt.
Ausbeute: 28 g '_\eutralteile mit 140 mb Progesteron und 20 mg Androstendion.
5. Zu einer Lösung von 70 g 5 . 6-Dibrom- stigmasteron in 2500 cm' Eisessig fügt man bei etwa<B>60'</B> vorsichtig unter Rühren in klei nen Portionen eine Lösung von 270 g frisch bereitetem Bleitetraacetat in<B>1000</B> cm' Eis essig. Nach beendeter Oxydation wird die Reaktionslösung weitgehend eingedampft und vom ausgeschiedenen Bleiacetat abgetrennt. Man verfährt dann weiter wie in Beispiel 1 beschrieben.
Process for the oxidation of unsaturated ring concrete. It is known that in the oxidation of unsaturated compounds with the cyclopenta, nohydrophenanthrene skeleton, the double bonds in the nucleus are removed from the influence of the oxidizing agent by adding halogen, especially bromine, to them before the oxidation. With this detour of halogenation before and dehalogenation after oxidation, in most cases a significantly better yield of oxidation products is obtained than if one were to directly, ie. H.
without such a blocking of the core double bonds, would oxidize. For example, instead of the sterols themselves, such as cholesterol, stigma sterol and the like, it is significantly more beneficial. a. to subject their dibromides to oxidation. This measure has in relation to the unsaturated ketones of the cyclopentanohydrophenanthren series, such as. Cholestenone, for example, has so far not shown any advantages over direct oxidation.
This is presumably due to the fact that the action of halogen on such unsaturated concretes can result in very different halogen compounds, while in general the halogenation of, for example, unsaturated sterols, uniform addition compounds are formed.
If such a non-uniform mixture of different halogenation products is oxidized and then dehalogenated, then because of the presence of halogen compounds which, due to their structure, lead to substances other than the desired ones, disruptive side reactions are associated, which makes further treatment of the reaction products very difficult and the Yields remain low.
It has now been found that the advantages achieved in the field of the oxidation of sterols and other unsaturated compounds of the cyclopentano @ hydrophenanthrene series by halogenation of the core double bonds are also achieved in the oxidation of un;
saturated ketones of this group with complete or partial cleavage of the side chain if one starts from well-defined halogenation profiles of the corresponding ketones.
It was also found that for the presentation of substances that either have direct hormonal activity or can easily be converted into hormone-active substances. those saturated or unsaturated halogenated compounds of the cyclopentanolij-drophenanthrene series are to be oxidized. the at.
the entha.lo1..enierung by means of zinc in I 4. 5-ketone- (3) are converted. For example, for the preparation of androstenedione and progesterone, those halogen compounds come into consideration which result from enthalogenesis by means of zinc dust, for example @cholestenone. Such connec tions are such.
B. 6-bromo - 4 4. 5-eholestenone, 4., 5. 6-tribromocholestanone, 4. 6.6-tribromo-4. 5-cholestenone, 5. 6-dibromo-cholestanone. 5. 6-dibromostigmasteron u. a.
The Ha.lobenverbindiingen corresponding to this working rule can be subjected to oxidation either alone or in mixtures.
Such mixtures are of course fundamentally different from the non-uniform mixtures of the most diverse halogenation products, such as those formed by the normal action of halogen on cyclic ketones. the former are free of halogen compounds that are not. in A4. 5- ketones- (3) transferred. and consequently also cannot be oxidized to the desired substances.
The present patent relates to a method for producing _14. 5-ketones of the cyclopentanopolyhydroplienanthrene series by oxidation of halogenation products of unsaturated ring ketones, which contain the C'z - (@ lopentanohydrophenanthene compound and a side chain, and the subsequent dehalogenation, which is characterized by the fact that the starting product is kept free of such products @ ogenverbinr @ un- gen,
which are not with dehalogenation. in d 4. 5-ketones would pass over. Since well-defined halogenation results of unsaturated ketones with the cyclopentanohydrophenanthrene skeleton under certain conditions, cf. z.
B. Inhoffen, Reports of the German Chemical Society. Volume 6; 3, pages 1131, 170 ?, \? 141; Ruzieka, Helvetica Chimica Acta. II: ind 19, page 1149; E. Daue, Hoppe-Seyler's Journal of Physiological Chemistry. Volume? 45.
Page 86: Butenandt et al. Annalen der Chemie. Volume 531., page 176 ff.) Can be obtained with good yields and because, on the other hand, a simple preliminary test using zinc dust and furthermore by identifying the resulting ketones by melting point, specific rotation, etc. can easily be decided.
Whether a halogen compound is suitable for the process, the invention now enables the unsaturated ketones of the cyclopentanohydrophenanthrene series to be converted completely into one for the oxidation to obtain 4 4. 5-ketones are particularly suitable forms.
The oxidation and the processing of the oxidation pro-lute can take place in a natural way.
The oxidizing agents used are all; i @ i Chronis7, iure, furthermore potassium permangana '. Lead tetraacetate, derivatives of hydrogen peroxide. etc. in question. preferably in the presence of diluents. -i (, for example glacial acetic acid.
Carbon tetrichloride, etc. In some cases, an e @ chtro @ ytic oxidation method can be advantageous. The oxidation is preferably carried out at room temperature, but naturally lower and higher temperatures can also be used if it is worth wiping.
After the oxidation has ended, any excess of oxidizing agent that may still be present is expediently replaced by easily oxidizable substances such as e.g. B. methanol. Formaldehyde or sulphurous acid destroyed.
The dehalogenation of the oxidation material can be carried out in the usual way. best done by treating with zinc dust. In some cases, however, the use of other agents, such as potassium iodide or catalytically excited hydrogen, may be advisable. It is advisable that organic solvents which can be attacked by the used de-halogenating agent, if any, are completely removed before the dehalogenation.
In the further course of the work-up of the reaction mixture, the salts and acidic constituents will be separated from the neutral parts. This can be done, for example, in such a way that the reaction solution, which has been carefully freed from the excess dehalogenating agent by filtration or decanting, if necessary after concentration, is thinned with "## @ Tasser and mixed with a water-immiscible solvent, eg For the removal of acidic constituents, these extracts are extracted with a suitable agent.
B. sodium hydroxide solution, extracted and then washed and dried. From the neutral parts remaining in good yield after evaporation of the solvent, under certain circumstances, non-oxidized ketones will be recovered by suitable measures. Among other things, it has proven useful to take up the residue in as little hot alcohol as possible, preferably 96% alcohol. from which, after cooling, non-oxidized concretes largely crystallize out.
Valuable hormone-active substances can be isolated from the neutral parts using known methods. For example, use can be made of the different solubility of the individual components in suitable solvents, i.e. separation by means of fractional crystallization, or specific keto reagents such as flydrogylamines, semimbrazides and hydrazines, for example phenylhydrazine, can be used.
Trimethyl-acet-hydrazide-ammonium chloride, acethydrazide-pyridine chloride, etc., if necessary in graduated amounts for use, would be separated on the compounds formed in a known manner and then broken down again.
Furthermore, isolation can be achieved with the aid of adsorbents, such as aluminum oxide or fuller's earth, in that the substances desired can usually be adsorbed by them and then released again from the adsorbates. An advantageous form of such an adsorption process is the so-called chromatographic adsorption method. Furthermore, the separation and purification or hormone-active substances can be achieved by distillation or sublimation in a high vacuum.
It is also particularly important that inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid or formic acid, act as selective solvents with regard to mixtures of these substances. Of course, it can also be useful in some cases to use several of these methods in any order or in certain combinations. <I> Examples: </I> 1.
To a solution of 60 g of 6-bromo-4 4. 5-cholestenone with a melting point of 1321 in a mixture of 500 cm3 of carbon tetrachloride and 2000 cm 'of glacial acetic acid, an oxidizing solution is run in over the course of one hour at 20' with thorough stirring 70 g 100% chromic acid,
35 cm3 of water and 300 cm 'of glacial acetic acid. After the reaction mixture has been stirred for a further 20 hours, the free chromic acid still present is destroyed with methyl alcohol and the carbon tetrachloride is first completely distilled off in vacuo. Only then are about 80 g of zinc dust added and the glacial acetic acid is then distilled off in a vacuum down to about 1 liter.
The unchanged zinc dust is separated by decanting and washing with glacial vinegar. The glacial acetic acid solution is then added to a. 1/2 liter concentrated, diluted with water and extracted with ether. The combined ether extracts are washed with 2N sodium hydroxide solution and water and dried to remove the acidic components.
After the ether has evaporated, 37.5 g of neutral parts remain. These contain 540 mg of progesterone and 45 mg of androstenedione, which are isolated using known methods listed in the preceding part of this description.
2. A solution of 80 g of 4. 5. 6-tril> rom eholestanon in 2500 cm 'glacial acetic acid is added dropwise with a solution of <B> 7.5 </B> g of chromic acid in 400 cm at a temperature of about 20 while stirring 'Glacial acetic acid and 40 cm' of water are added. After a few hours of further stirring, the excess oxidizing agent is reduced by formaldehyde and 120 g of zinc dust are introduced into the oxidizing solution with cooling.
The procedure for further processing is as in Example 1 and about 37.2 g of Neutra.lteile are obtained, which contain 50 mg of the Corner unit (see Amer-J. Physiol., Vol. 88, p. 326, 340; 1929) , corresponding to 740 mprogesterone. The pedestrian unit (see Medicine and Chemistry, Vol. 2, p. 194; 1934) is available in 300 y, that is about <B> 100 </B> mg androstenedione.
3. 80 g 4. 6. 6-tribromo-4 4. 5-cholestenon, dissolved in 2500 cmg of glacial acetic acid, are oxidized under cooling with 4000 cm 'of a 5% solution of potassium permanganate and 825 g of 20% sulfuric acid, the two solutions being conveniently oxidized at the same time and drop by drop into the well. Stirred glacial vinegar solution drips in.
Oxalic acid is used to destroy excess permanganate; To remove bromine, add 100 g of zinc dust to the filtered reaction solution.
Yield: 34 g of neutral parts with approx. 340 mg of progesterone.
4. A solution of 70 g of 5 .6-dibromocholestanone in 1200 cm3 of carbon tetrachloride is shaken for several days at room temperature with a mixture of 2000 cm 'of a 5 "permanent solution and 450 cm' of a 20% When the oxidation is complete, sulfur dioxide is introduced into the reaction solution until it is discolored; the debromination is carried out with 80 g of zinc dust.
Yield: 28 g of neutral parts with 140 mb progesterone and 20 mg androstenedione.
5. To a solution of 70 g 5. 6-dibromostigmasteron in 2500 cm 'glacial acetic acid is carefully added at about <B> 60' </B> while stirring in small portions, a solution of 270 g freshly prepared lead tetraacetate in <B> 1000 </B> cm 'ice vinegar. When the oxidation is complete, the reaction solution is largely evaporated and separated from the precipitated lead acetate. The procedure is then as described in Example 1.