CA2247175C

CA2247175C - Novel erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs

Info

Publication number: CA2247175C
Application number: CA002247175A
Authority: CA
Inventors: Constantin Agouridas; Jean-Francois Chantot
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 2006-06-13
Anticipated expiration: 2017-02-27
Also published as: CA2247175A1

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans lesquels: X représente un radical CH2 ou SO2 ou un atome d'oxygène, Y représente un radical (CH2)n,-(CH=CH)n(CH2)o, avec m + n + o .ltoreq. 8, n = 0 ou 1, Ar représente un radical aryle, W représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'une fonction carbamate. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antibiotiques.The subject of the invention is the compounds of formula (I) in which: X represents a radical CH2 or SO2 or an oxygen atom, Y represents a radical (CH2) n, - (CH = CH) n (CH2) o , with m + n + o .ltoreq. 8, n = 0 or 1, Ar represents an aryl radical, W represents a hydrogen atom, or the remainder of a carbamate function. The compounds of formula (I) have interesting antibiotic properties.

Description

Nouveaux,~érivës de l'êrythromycine, leur procéda d~
prég,ar~ n et leur application comme médicaments.
La présente inventïon concerne de nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur applica-tion comme médicaments.
L~invention telle que décrite de façon large ci-après a pour objet les composés de formule (I):

X Y - Ar N ' i0 ~~~~''pll "",~~~~,~iiiiit~~~111111110 I11~,~~,,. .....
(I) 0 _.0W 0 N~

dans lesquels .
X représente un radical CH2 ou S02 ou un atome d'oxygène, Y représente un radical (CH2)m-(CH=CH)n(CH2)o, avec m + n + o s 8, n = 0 ou 1, Ar représente un radical aryle éventuellement substitué, W représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'une fonction O
carbamate -~~-NHR° dans le e1 R'~ re résente un radical P
alkyle renfermant jusqu'â 8 atomes de carbone ou un radical aryle, éventuellement substitué, New ones, obtained from erythromycin, their procedure preg, ar ~ n and their application as drugs.
The present invention relates to novel derivatives of erythromycin, their preparation process and their application as drugs.
The invention as broadly described hereinafter relates to the compounds of formula (I):

XY - Ar N 'i0 ~~~~ '' pll "" ~~~~, ~ ~~~ iiiiit 111111110 I11 ~, ~~ ,,. .....
(I) 0 _.0W 0 N ~

wherein .
X represents a CH2 or SO2 radical or an oxygen atom, Y represents a radical (CH2) m- (CH = CH) n (CH2) o, with m + n + os 8, n = 0 or 1, Ar represents an optionally substituted aryl radical, W represents a hydrogen atom, or the remainder of a function O
carbamate - ~~ -NHR ° in the e1 R '~ re represents a radical P
alkyl containing up to 8 carbon atoms or a radical aryl, optionally substituted,

2 Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléfique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, et spécialement les acides stéariqeu, éthylsuccinique ou laurylsulfonique.
Dans la description générale qui suit le radical aryle peut être un radical phényle ou naphtyle.
Dans les revendications annexëes, le radical aryle est toutefois exclusivement un radical hêtérocyclique substitué
ou non choisi parmi les radicaux thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxaxolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isopyrazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle, indolyle benzofurannyle, benzothiazyle et quinoléinyle.
Ces radicaux aryles peuvent comporter un ou plusieurs groupements choisis dans Ie groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux N02, les radicaux CSN, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, ~-alkyle, 0-alkényle ou 0-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogëne, le radical Ra , Ra et Rb identiques ou différents, représentant Rb un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à
12 atomes de carbone, le radical _C_R~, R3 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à
12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéroaryle 2 Z represents a hydrogen atom or the remainder of an acid as well as their addition salts with acids.
Among the addition salts with acids, mention may be made the salts formed with acetic, propionic, trifluoroacetic, maleficent, tartaric, methanesulfonic, benzenesulphonic, p-toluenesulphonic, and especially the stearic, ethylsuccinic or laurylsulphonic acids.
In the general description that follows the aryl radical can be a phenyl or naphthyl radical.
In the appended claims, the aryl radical is however, only a substituted heterocycle radical or not chosen from thienyl, furyl and pyrolyl radicals, thiazolyl, oxaxolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, isopyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl benzofuranyl, benzothiazyl and quinolinyl.
These aryl radicals may comprise one or more groups selected from the group consisting of the radicals hydroxyl, halogen atoms, NO 2 radicals, CSN radicals, alkyl, alkenyl or alkynyl radicals, ~ -alkyl, O-alkenyl or 0-alkynyl, S-alkyl, S-alkenyl or S-alkynyl and N-alkyl, N-alkenyl or N-alkynyl, containing up to 12 carbon atoms, possibly substituted by one or more halogen atoms, the radical Ra , Ra and Rb identical or different, representing Rb a hydrogen atom or an alkyl radical containing up to 12 carbon atoms, the radical _C_R ~, R3 representing an alkyl radical containing up to 12 carbon atoms, or an aryl or heteroaryl radical

3 à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitués par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus.
Comme hétérocyle préféré, on peut citer entre autres:
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N' N ~~~
N
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N N
N
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N
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H C ~N / ~~N CI H3C' -N

WO 97/31929 PCTlFR97/00351 et les radicaux hétérocycliques envisagés dans les demandes de brevets européens 487411, 596802, 676409 et 680967. Ces radicaux hétérocycliques préférés pouvent être substitués par un ou plusieurs groupements fonctionnels.
5 L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Z représente un atome ' d'hydrogène, ceux dans lesquels W représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels X représente un radical C~i2, ceux dans lesquels Y représente un radical (CH2)3, (CH2)4 ou 20 (CH2) 5.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (I), dans lesquels Ar repré-sente un radical aryle hétérocyclique, comme par exemple ceux dans lesquels Ar représente un radical 4-quinoléinyle éven-tuellement mono ou polysubstitué sur l'un et/ou l'autre des 2 cycles de la quinoléine, et tout particulièrement les compo-sés de formule (I) dans lesquels Ar représente un radical 3 5- or 6-membered having one or more heteroatoms, possibly substituted by one or more of substituents mentioned above.
As preferred heterocyle, there may be mentioned, inter alia:
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NOT
/ ~ NN
NN
NOT
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NOT
NOT
N ~ N \ NI
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N ~ N ~, N
HC ~ N / ~~ N CI H3C '-N

WO 97/31929 PCTlFR97 / 00351 and the heterocyclic radicals envisaged in the applications European Patents 487411, 596802, 676409 and 680967. These Preferred heterocyclic radicals can be substituted by one or more functional groups.
The invention more particularly relates to the compounds of formula (I) in which Z represents an atom 'of hydrogen, those in which W represents an atom of hydrogen, those in which X represents a radical C ~ i2, those in which Y represents a radical (CH2) 3, (CH2) 4 or (CH2) 5.
Among the preferred compounds of the invention, mention the compounds of formula (I), in which Ar represents a heterocyclic aryl radical, such as those in which Ar represents a 4-quinolinyl radical, mono or polysubstituted on one and / or the other of the 2 quinoline cycles, and especially the compounds salts of formula (I) in which Ar represents a radical

4-quinoléinyle non substitué, ou encore par exemple les composés de formule (I), dans lesquels Ar reprêsente un radical .
-N~ N
N
éventuellement substitué.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer naturellement les produits dont la prêparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale.
Les produits de formule générale (I) possèdent une três bonne activité antibiotique sur les bactéries grain ~ telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies WO 97!31929 PCT/FR97/003~1 malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grïppales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatines les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie.
Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzas, Rickettsies, Mycoplasmes pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, ou à des germes du genre Mycobactérium.
La présente invention a donc également pour objet, â
titre de médicaments et, notamment de mêdicaments antibiati-ques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a plus particulièrement pour objet, â titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits des exemples i ou 2 et leurs sels pharmaceuti-quement acceptables.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des mêdicaments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrêes gar voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en applica-tion topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde-cine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granul,ês, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparêes selon les méthodes usuelles. Le , ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employês dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le WO 97131929 PCT/FR9?/00353 lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffinïques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitêe, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 500 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 1 ou de l'exemple 2.
L'invention a également pour objet un procédé de prépa-ration, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) O
X-Y -Ar 01w ~N ~ ~ O -~III'I~
.mnn nIIII111111f1~~~~IIO
~~III,,~ .....
O
O ..,1110 O (II) N~
i~~...
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dans lequel X, Y et Ar sont définis comme ci-dessus, à
l'action d'un agent de clivage du cladinose pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant .

WO 97!31929 PCT/FR97/00351 O
j X -Y-Ar O N ~ O- , p!~''~..~ ..~'''itll O Ilh~,," ..........~~~m,omnnullIIO
O
.,, ( IA) O ~ ~~~IIOH
O
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dans lequel X, Y et Ar conservent leur signification précé-dente que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent d'esté-rification ou à l'action d'un agent susceptible d'introduire le radical carbamate.
Dans un mode de réalisation préféré le clivage du cladi-nose en 3 est réalisé au moyen d°un acide.
Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ, sont des produits qui peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet européen 076093 dé-posée le 6 décembre 1995 par la Société ROUSSEL UCLAF.
Les produits de formule (II) peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III) WO 97131929 PC?'lP'it97/0035i O
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o-N O I

........."""~ii~i~~~11111i11111111[~O
::Ilyn (III) o ~~""l0 0 N\
O~
O _ _ OAc O-dans laquelle Bn représente un radical benzyloxycarbonyle et Ac un radical acyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, â
l'action d'un composé de formule (IV) .
R3 ~2 ( IV ) dans laquelle R3 représente le radical X-Y-Ar, X, Y et Ar étant définis comme précédemment pour obtenir le composé de formule (V) .

O
~~~illll O ~R3 O-Unsubstituted 4-quinolinyl or, for example, compounds of formula (I), in which Ar represents a radical .
-N ~ N
NOT
optionally substituted.
Among the preferred compounds of the invention, naturally quote the products whose preparation is given below in the experimental part.
The products of general formula (I) have a very high good antibiotic activity on grain bacteria ~ such than staphylococci, streptococci, pneumococci.
The compounds of the invention can therefore be used as drugs in the treatment of germs infections particularly in the case of staphylococcal diseases, such as staphylococcal septicemia, staphylococcal WO 97/31929 PCT / FR97 / 003 ~ 1 malignant of the face or cutaneous, pyoderma, wounds septic or festering, boils, anthrax, phlegmons, erysipelas and acne, staphylococcal diseases such as angina acute primitive or postgraphic, bronchopneumonia, pulmonary suppuration, streptococcal diseases such as acute tonsillitis, otitis, sinusitis, scarlet fever pneumococcal diseases such as pneumonia, bronchitis; the brucellosis, diphtheria, gonorrhea.
The products of the present invention are also active against infections due to germs like Haemophilus influenzas, Rickettsiae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, or at germs of the genus Mycobacterium.
The subject of the present invention is therefore also as medicinal products and, in particular, antibiati-products of formula (I) as defined above, as well as their addition salts with the mineral acids or pharmaceutically acceptable organic compounds.
The subject of the invention is more particularly medicines and, in particular, antibiotic the products of Examples I or 2 and their pharmaceutical salts acceptable.
The subject of the invention is also the compositions pharmaceutical products containing as active ingredient at least one medicines defined above.
These compositions can be administered by oral, rectal, parenteral or local topical treatment of the skin and mucous membranes, but preferred administration is the oral route.
They can be solid or liquid and present themselves in the pharmaceutical forms commonly used in medicine.
such as simple tablets or sugar-coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods. The , active ingredients can be incorporated into excipients usually used in these compositions pharmaceutical products, such as talc, gum arabic, WO 97131929 PCT / FR9? / 00353 lactose, starch, magnesium stearate, butter cocoa, aqueous vehicles or not, the original fatty substances animal or vegetable, paraffinic derivatives, glycols, the various wetting, dispersing or emulsifying agents, conservatives.
These compositions can also be presented under form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile water pyrogenic.
The dose administered varies according to the condition treated, the subject, the route of administration and the product under consideration. It can be, for example, understood between 50 mg and 500 mg per day orally, in adults for the product of Example 1 or Example 2.
The subject of the invention is also a process for preparing ration, characterized in that a compound of formula (II) O
XY -Ar 01w ~ N ~ ~ O -~ ~ III'I
.mnn nIIII111111f1 ~~~~ IIO
~~ III ,, ~ .....
O
O .., 1110 O (II) N ~
~~ i ...
~~ OH
wherein X, Y and Ar are defined as above, at the action of a cladinose cleavage agent to obtain the compound of formula (IA) corresponding.

WO 97! 31929 PCT / FR97 / 00351 O
j X -Y-Ar ON ~ O-, p! ~ '' ~ .. ~ .. ~ '''itll O Ilh ~ ,, ".......... ~~~ m, omnnullIIO
O
. ,, (IA) O ~~~~ IIOH
O
N ~
OH
in which X, Y and Ar retain their previous meaning.
to submit to the action of an agent of esté
rification or the action of an agent likely to the carbamate radical.
In a preferred embodiment cleavage of the cladis Nose in 3 is achieved by means of an acid.
The products of formula (II) used as products of are products that can be prepared according to the described in European Patent Application 076093 discloses submitted on 6 December 1995 by the company ROUSSEL UCLAF.
The products of formula (II) can be prepared according to a process characterized in that a compound of formula (III) WO 97131929 PC? LP'it97 / 0035i O
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o-NOI

......... """~ ii ~ i ~~~ 11111i11111111 [~ O
:: Ilyn (III) o ~~ "" l0 0 NOT\
O ~
O _ _ OAc O-in which Bn represents a benzyloxycarbonyl radical and Ac is an acyl radical containing from 2 to 20 carbon atoms, the action of a compound of formula (IV).
R3 ~ 2 (IV) in which R3 represents the radical XY-Ar, X, Y and Ar being defined as before to obtain the compound of formula (V).

O
~~~ illll O ~ R3 O-

5 N i I IIP'''\ t ! """' I II
Ili~,,,.. O Ihy~, .......
O ""~~~~~~~nmnnuull0 O ~.~~~~~II O O ( V ) 10 , N~
O _ Bn0 p _ que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de clivage de la fonction ester en 2' pour obtenir le composé 2'-OH corres pondant, puis soumet si désiré le composé ainsi obtenu à
l'action d'un agent de réduction pour effectuer le clïvage du groupement benzyloxy carbonyle en 4" et obtenir le produit de formule (II) .
Les composés de formule (III) utilisés comme produits de départ sont des produits connus décrits dans le brevet européen 0 248 279.
Les amines de formule (IV) sont connus d'une façon générale et peuvent être préparés selon les procédés décrits dans J. Med. Chem. (1982) vol. 25, p. 947 et suivantes ou encore Tetrahedron Letters vol. 32 n° 14, p. 1699, 1702 (1991) .
Le clivage de l'acétate en 2' est réalisé â l'aide du méthanol.
Le clivage du groupe benzyloxycarbonyle en 4" est réa- , lisé par rëduction, par exemple au moyen de l'hydrogêne en présence d'un catalyseur au palladium.
La salification est réalisée au moyen d'acide selon les WO 97!3I929 PCTlFR97/00351 procédés classiques.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
EXEMPLE 1. . 11,12-didoxy-3-de((2,6-didoxy-3-C-mthyl-3-O-mthyl-alpha-L-ribohexopyraaosyl)oxy)-3-hydroxy-6-O-mthy-12,11-(oxycarboayl(2-(3-(4-quiaoliayl)propyl)hydrazoao))-rythromyciae On ajoute 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'thanol (22,6 g/1) dans une solution renfermant 250 mg de 11,12-didoxy-6-O-mthyl-12,11-(oxycarbonyl(2-{3-{4-qui-nolinyl) propyl) hydrazono} rythromycine. On agite le mlange ractionnel la temprature ambiante pendant une heure. On verse dans l'eau, extrait l'actate d'thyle, reprend la phase aqueuse, amne en milieu basique, extrat l'actate d'thyle, sche, filtre, vapore sec. On obtient ainsi 271 mg d'un produit que l'on dissout dans l'actate d'thyle, on ajoute ensuite de l'ther sulfurique jusqu' ce que le produt cristallise. On lave l'ther sulfurique, ' obtient 169 mg que l'on recristallise. On obtient aprs schage 80C, 120 mg de produit fondant 166C.

Le produit 11,12-didoxy-6-O-mthyl-12,11-(oxycarbo-nyl ( 2 - ( 3 - ( 4'-quinolinyl ) propyl ) hydrazono ) rythromycine a t prpar comme suit .

STADE A : Prparation de 11,12-didoxy 6-O-mthyl 12,11-(oxy-carbonyl (2-hydrazono)) rythromycine (produit P) a) Condensation On plonge dans un bain 80C durant 10 mn, un mlange de 3 g de 2'-actate 12-(1H-imidazole--carboxylate 4"-(ph-nylmthylcarbonate) de 10,11-didhydro 11-doxy 6-O-mthyl rythromycine, 3 ml d'hydrate d'hydrazine, 30 ml d'actoni-trile et 492 mg de carbonate de csium. On concentre sec, reprend au chlorure de mthylne, lave l'eau, sche, filtre et amne sec.

b) Dsactylation On dissout 3 g du produit obtenu dans 30 ml de mthanol et agite la temprature ambiante pendant 15 heures et concentre sec. On obtient 2,7 g de produit dsactyl.

c} H3rdrognolyse WO 97/31929 PCTlFR97/00351 On dissout le produit obtenu au stade b) dans 100 ml de méthanol. On hydrogénolyse en présence de 600 mg de palladium à 10 % sur charbon actif. On filtre, rince au méthanol et au chlorure de méthylène puis concentre â sec le filtrat. On obtient 2,52 g d'un produit que 1°on purifie en éluant avec le mélange éther isopropylique-méthanol-triéthylamine (80-10-10). On obtient 941,8 mg d'un produit que l'on chromatogra-phie à nouveau en éluant avec le mélange éther isopropylique-méthanol-triéthylamine (80-10-10). On obtient ainsi 761 mg de 5 N i I IIP '''\ t! "II" II
Ili ~ ,,, .. O Ihy ~, .......
O "" ~~~~~~~ nmnnuull0 O ~. ~~~~~ II OO (V) 10, N ~
O _ bn0 p _ that if desired to the action of a cleavage agent of the ester function at 2 'to obtain the compound 2'-OH corres laying down and then, if desired, subject the compound thus obtained to the action of a reducing agent to effect the cleavage of benzyloxycarbonyl group in 4 "and obtain the product of formula (II).
The compounds of formula (III) used as products of are known products described in the patent European 0 248 279.
Amines of formula (IV) are known in a way general and can be prepared according to the methods described in J. Med. Chem. (1982) vol. 25, p. 947 and following or still Tetrahedron Letters vol. 32 no. 14, p. 1699, 1702 (1991).
The cleavage of the acetate at 2 'is carried out with the aid of methanol.
The cleavage of the benzyloxycarbonyl group at 4 "is real, by reduction, for example by means of hydrogen in presence of a palladium catalyst.
Salification is carried out using acid according to WO 97! 3I929 PCTlFR97 / 00351 classical processes.
The following examples illustrate the invention without any time limit it.
EXAMPLE 1 11,12-didoxy-3-de ((2,6-didoxy-3-C-mthyl-3-O-mthyl-alpha-L-ribohexopyraaosyl) oxy) -3-hydroxy-6-O-mthy-12,11- (oxycarboayl (2- (3- (4-quiaoliayl) propyl) hydrazoao)) -rythromyciae 1 cm3 of a solution of hydrochloric acid in thanol (22.6 g / 1) in a solution containing 250 mg of 11,12-didoxy-6-O-methyl-12,11- (oxycarbonyl (2- {3- {4-which-nolinyl) propyl) hydrazono} rhythmomycin. We shake the mixing the room temperature during a hour. Poured into water, extracted the actin of thyle, resumes the aqueous phase, amne in basic medium, extrat the actin of thyl, dried, filtered, dry vapore. We obtain thus 271 mg of a product which is dissolved in the actate of thyle, thereafter sulfuric ether is added until that the product crystallizes. The sulfuric heat is washed, 169 mg is obtained which is recrystallized. We get after drying 80C, 120 mg of melting product 166C.

The product 11,12-didoxy-6-O-methyl-12,11- (oxycarbo) nyl (2 - (3 - (4'-quinolinyl) propyl) hydrazono) rhythmomycin at t prepared as follows.

STAGE A: Preparation of 11,12-didoxy-6-O-methyl 12,11- (oxyethyl) carbonyl (2-hydrazono)) rhythmomycin (product P) a) Condensation We dive into a bath 80C for 10 minutes, a mixture of 3 g of 2'-actate 12- (1H-imidazolecarboxylate 4 "- (ph-nylmethylcarbonate) of 10,11-didhydro 11-doxy-6-O-methyl rhizromycin, 3 ml of hydrazine hydrate, 30 ml of trile and 492 mg of cesium carbonate. Concentrate dry, resumes with methylene chloride, washes the water, dries, filters and dry amne.

b) Dysactylation 3 g of the product obtained are dissolved in 30 ml of ethanol and stir the room temperature for 15 hours and dry concentrate. 2.7 g of dsactyl product are obtained.

c} H3rdrognolysis WO 97/31929 PCTlFR97 / 00351 The product obtained in stage b) is dissolved in 100 ml of methanol. Hydrogenolysis in the presence of 600 mg of palladium 10% on activated carbon. It is filtered, rinsed with methanol and methylene chloride and then concentrate the filtrate to dryness. We obtains 2.52 g of a product which 1 ° is purified by eluting with the isopropyl ether-methanol-triethylamine mixture (80-10-10). 941.8 mg of a product is obtained which is chromatographed.
again by eluting with the isopropyl ether mixture methanol-triethylamine (80-10-10). This gives 761 mg of

6-O-méthyl-12,11-(oxycarbonyl) (2-hydrazono)) érythromycine.
Microanalyse Calculé Trouvé
C % 59,45 58,8 H % 8,83 8,5 N % 533 5~2 Bgectre de masse 788+ _ MH+
810+ ~ MLVa+
~'f,~E B . 11,12-didëoxy 6-O-méthyl 12,11-{oxycarbonyl-(2-{3-(4-quinoléinyl) propyl) hydrazono) érythromycine On agite 15 heures à la température ambiante un mélange de 230 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, 5 ml de méthanol, 0,3 g de quinoléine 4-propanal, 0,055 ml d'acide acëtique. On ajoute 0,065 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite à la température ambiante pendant 24 heures. On évapore le méthanol, extrait à l'acétate d'éthyle, lave â l'aide d'une solution de soude puis à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 220 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5). On obtient 80 mg du produit recherché.
Microanalyse Calculé Trouvé
C % 63,99 64,1 H % g~42 8~3 N % 585 5,7 Sx~ectre de mas~P
158+ - OH en 2' 957+ - (M+H)+
979+ - (M+Na)+

WO 9?/31929 PCTlFR9710035~

EXEMPLE 2 . 11,12-didoxy-3-de((2,6-didoxy-3-C-mthyl-3-O-mthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy)-3-hydroxy-6-O-mthyl-12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl)-butyl)imino))-rythromycine En oprant comme l'exemple 1 partir de la 11,12-didoxy-6-O-mthyl-12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-1H-' imidazol-1-yl)butyl)imino))-rythromycine, on a obtenu le produit recherch. F = 210C.

Le produit de dpart savoir la 11,12-didoxy-6-O-mthyl-12,11-(oxycarbonyl((4-(4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl)butyl)imino))-rythromycine a t prpar selon le procd indiqu ci-dessus pour la prparation de produit de dpart de l'exemple 1.

EXEMPLE 3aE COMPOSITION PRA~'MaCEUTI UE

On a prpar des composs renfermant .

Produit de l'exemple 1 ...................... 150 mg Excipient q.s.p. ............................ 1 g Dtail de l'excipient . amidon, talc, starate de magnsium ETODE PH.ARMACOLOGI UE DES PRODUITS DE L'INVENTION

Mthode des dilutions en milieu liquide On a prpar une srie de tubes dans lesquels on rpar-tit une mme quantit de milieu nutritif strile. On distri-bue dans chaque tube des quantits croissantes du produit tudier, puis chaque tube est ensemenc avec une souche bactrienne. Aprs incubation de vingt-quatre heures l'tuve 37C, l'inhibition de la croissance est apprcie par transillumination, ce qui permet de dterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimes en microgrammes/cm3.

Les rsultats suivants ont t obtenus .

WO 97!31929 PCT/FR,97/00351 Souches bactriennes GRAM+

Produits Ex. 1 Ex. 2 Staphylococcus aureus O11UC4 0,3 -Staphylococcus aureus O11G025I

Staphylococcus epidermidis 012GO12I

Streptococcus pyogenes groupe A 0,04 0,25 o2AlUC1 Streptococcus agalactiae groupe B s 0,02 0,04 Streptococcus faecalis groupe D 0,04 0,3 Streptococcus faecium groupe D 0,04 0,3 Streptococcus sp groupe G 0,04 0,15 Streptococcus mitis 02mitCB1 0,3 0,04 Streptococcus mitis 02mitGRl6I 0,15 0,6 Streptococcus agalactiae groupe B 0,6 1,2 Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0,6 1 6-O-methyl-12,11- (oxycarbonyl) (2-hydrazono)) erythromycin.
Microanalysis Calculated Found C% 59.45 58.8 H% 8.83 8.5 N% 533 5 ~ 2 Mass Bcectre 788+ _ MH +
810+ ~ MLVa +
~ 'f, ~ EB. 11,12-dideoxy 6-O-methyl-12,11-oxycarbonyl- (2- {3-(4-quinolinyl) propyl) hydrazono) erythromycin Stirring is carried out for 15 hours at room temperature.
of 230 mg of the product obtained in Stage A above, 5 ml of methanol, 0.3 g of 4-propanal quinoline, 0.055 ml of acid acetic. 0.065 g of sodium cyanoborohydride is added. We stirred at room temperature for 24 hours. We evaporate methanol, extracted with ethyl acetate, washed with of a solution of soda then with water, dries, filters and evaporate to dryness. We obtain 220 mg of a product that we chromatography on silica eluting with the acetate mixture ethyl triethylamine (95-5). 80 mg of the product is obtained research.
Microanalysis Calculated Found C% 63.99 64.1 H% g ~ 42 8 ~ 3 N% 585 5.7 Sx ~ ectre of mas ~ P
158+ - OH in 2 ' 957+ - (M + H) +
979+ - (M + Na) +

WO 9? / 31929 PCTlFR9710035 ~

EXAMPLE 2 11,12-didoxy-3-de ((2,6-didoxy-3-C-mthyl-3-O-mthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) -3-hydroxy-6-O-mthyl-12,11- (oxycarbonyl ((4- (4- (3-pyridinyl) -1H-imidazol-1-yl) -butyl) imino)) - erythromycin By operating as example 1 from 11,12-didoxy-6-O-mthyl-12,11- (oxycarbonyl ((4- (4- (3-pyridinyl) -1H

imidazol-1-yl) butyl) imino)) - rhythmomycin, the sought product. F = 210C.

The starting product is 11,12-didoxy-6-O-mthyl-12,11- (oxycarbonyl ((4- (4- (3-pyridinyl) -1H-imidazol-1-yl) butyl) imino)) - Rhythmomycin was prepared according to the procedure indicated above for the preparation of product from Example 1 EXAMPLE 3a Composition PRA ~ 'MaCEUTI UE

Prepared compos containing.

Product of Example 1 ...................... 150 mg Excipient qsp ............................ 1 g Detail of the excipient. starch, talc, starate magnesium PH.ARMACOLOGICAL METHOD OF THE PRODUCTS OF THE INVENTION

Method of dilutions in liquid medium We have prepared a series of tubes in which we repair the same quantity of sterile nutrient medium. We distribute drunk in each tube increasing amounts of the product study, then each tube is sown with a strain Bactrian. After a twenty-four hour incubation tuve 37C, inhibition of growth is appreciated by transillumination, which makes it possible to determine minimum inhibitory concentrations (MICs) expressed in micrograms / cm 3.

The following results were obtained.

WO 97/31929 PCT / FR, 97/00351 GRAM + Bactrian strains Products Ex. 1 Ex. 2 Staphylococcus aureus O11UC4 0.3 -Staphylococcus aureus O11G025I

Staphylococcus epidermidis 012GO12I

Streptococcus pyogenes group A 0.04 0.25 o2AlUC1 Streptococcus agalactiae group B s 0.02 0.04 Streptococcus faecalis group D 0.04 0.3 Streptococcus faecium group D 0.04 0.3 Streptococcus sp group G 0.04 0.15 Streptococcus mitis 02mitCB1 0.3 0.04 Streptococcus mitis 02mitGRl6I 0.15 0.6 Streptococcus agalactiae group B 0.6 1,2 Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0.6 1

Claims

1. A compound of formula (I):

wherein:
X represents a CH2 or SO2 radical or an oxygen atom, Y represents a radical (CH2) m- (CH = CH) n (CH2) o, with m + n + o <= 8, n = 0 or 1 Ar represents a heterocyclic aryl radical chosen from group consisting of thienyl, furyl and pyrolyl radicals, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, isopyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiazyl and quinolinyl, this radical being optionally substituted, W represents a hydrogen atom, or the remainder of a function carbamate in which R "represents a radical alkyl containing up to 8 carbon atoms or a radical aryl, optionally substituted, Z represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl, as well as its addition salts with acids.

2. The compound of formula (I) as defined in claim 1, wherein Z represents an atom hydrogen.

3. The compound of formula (I) as defined in claim 1 or 2, wherein W represents an atom hydrogen.

4. The compound of formula (1) as defined in one any of claims 1 to 3, wherein X represents a radical CH2.

5. The compound of formula (I) as defined in one any of claims 1 to 4, wherein Y represents a radical (CH2) 3, (CH2) 4 or (CH2) 5.

6. The compound of formula (I) as defined in one any of claims 1 to 5, wherein Ar represents a 4-quinolinyl radical optionally mono or polysubstituted on one and / or the other of the two cycles of the quinoline.

7. The compound of formula (I) as defined in Claim 6, wherein Ar represents a radical 4-unsubstituted quinolinyl.

8. The compound of formula (I) as defined in one any of claims 1 to 5, wherein Ar represents a radical:
optionally substituted.

9. The compound whose formula is:
11,12-dideoxy-3-de ((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) -3-hydroxy-6-O-methyl-12,11- (oxycar-bonyl ((4- (4- (3-pyridinyl) -1H-imidazol-1-yl) butyl) imino)) -erythromycin.

20. The compound whose formula is:
11,12-dideoxy-3-de ((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) -3-hydroxy-6-O-methyl-12,11- (oxycar-bonyl (2- (3- (4-quinolinyl) propyl) hydrazono)) erythromycin.

11. Use of a compound of formula (I) as defined in any of claims 1 to 8 or a salt thereof of addition with pharmaceutically acceptable acids in a drug for antibiotic use.

12. Use of a compound as defined in claim 9 or 10 or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids in a medicament antibiotic use.

13. A pharmaceutical composition containing as active ingredient, at least one compound as defined in one of any of claims 1 or 10, or a salt thereof of addition with pharmaceutically acceptable acids in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier acceptable.

14. Process for preparing a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 8, characterized in that a compound of formula (II):
in which X, Y and Ar are defined as in the claim tion 1, to the action of a cladinose cleavage agent for obtain the compound of formula (IA) corresponding:

in which X, Y and Ar retain their previous meaning.
to submit to the action of an agent of esté
rification or the action of an agent likely to the carbamate radical.