CA1266050A - Procede de preparation de nouveaux derives de l'indole carboxamide et de leurs sels - Google Patents

Abstract

DE DIVULGATION L'invention concerne un procédé pour préparer les dérivés de l'indole carboxamide et leurs sels de formule : <IMG> I où R et R1 représente hydrogène, alkyle linéaire ou ramfié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aralkyle ou R + R1 forment un heterocycle pouvant comporter un atome d'oxygène et soufre ou d'azote, a + b forment une fonction oxo ou a + c forment une liaison carbonecarbone, b est un hydrogène ou b + a forment une fonction oxo, c est un hydrogène ou c + a forment une liaison carbone-carbone, A représente <IMG> avec m = 1,2 ou 3, ou ou -(CH2)n- avec n = 2, 3, 4 ou 5 B représente -CO-NH- ou -NH-CO-R3 représente hydrogène, alkyle, alkoxyle, chlore, brome, iode, nitro, amino éventuellement substitué par acyle aliphatique ou alkyle, R2 représente hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié. Les produits (I) sont utiles comme médicaments, notamment antiarythmiques.

Description

; O~(~

Procédé de préparat;on de nouveaux dériv~s de l'indole carboxamide et de leurs sels.

______________________ ____ Société dite : ROUSSEL-UCLAF
__ __________ ____________ La pr~sente invention a pour objet un procédé pour préparer des d~rivés de l'indole carboxamide, ainsi que leurs sels d~addition avec les acides min~raux ou organiques, r~pondant a la formule gén~rale (I) :

O-A-N ~
~ - R
B

~ ~ a \R2 dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un 15 atome d'hydrogène~ un radical alkyle linéaire renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifi~ renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 ~ 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 ~ 12 atomes de carbone eventuellement 20 substitu~ par 1, 2 ou 3 radicaux cho;sis dans le groupe const;tué par les halogènes et les radicaux méthyle, ~thyle, méthoxy, éthoxy, trifluoro méthyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un 0~(~
hétérocycle satur~ ou ;nsaturé pouvant renfermer un second hét~roatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet ato~e d'azote étant éventuellement subst;tué par un radical alkyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, par un radical phényle, ph~nyle substitué ou naphtyle 5 ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R3 repr~sente un atome d'hydrogène, un rad;cal alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atores de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un rad;cal n;tro ou un rad;cal am;no éventuellement substitué par un groupe acyle aliphatique 10 renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un rad;cal alkyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, a represente ensemble avec b une fonction oxo, ou repr~sente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrog~ne, ou ensemble avec a repr~sente une liaison carbone-15 carbone, A représente une chaSne -(CH2)n-dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5, ou une cha~ne -~CH2)m-CH-~H2- dans IH
laquelle m peut prendre les valeurs 1, 2 ou 3, B represente une chaîne -C0-NH- ou -NH-C0-, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical 20 alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone.
L'invention a notamment pour objet un procédé de pr~paration des dérivés de formule (I) telle que d~finie préc~demment, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.
Dans la formule genérale tI) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle lineaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical m~thyle, ~thyle ou propyl, le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, de préf~rence, un radical isopropyle ou tert-butyle, le terme cycloalkyle 30 renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopentyle ; le terme radicalcycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone dèsigne, de préf~rence, un radical cyclopropylméthyle; le terme radical aralkyle renfermant de 7 a 1Z atomes de carbone désigne, de pr~férence, un radical benzyle ou phénéthyle, eventuellement substitue par 35 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe des halogènes, méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro ; lorsque R
et R1forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolidino, pip~ridino, morpholino, piperazinyle, m~thylpipérazinyle, éthyl pipérazinyle ou propyl p;pérazinyle ; le phényle 40 substitué peut porter les mêmes substituants que les radicaux benzyle et 3 l'~ O~
ph~néthyle ci-dessus.
Le terme radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne le radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Le terme acyle al;phatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone désigne de préférence le radical 5 acétyle ou propionyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, 10 citrique, oxalique, glyo~ylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène et paratolu~ne sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les dérivés obtenus par le procedé objet de l'invention, on peut citer notamment les déri~és répondant ~ la formule tI) ci-dessus, 15 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caracterisés en ce que, dans ladite formule (I), R2 représente un atome d'hydrog~ne.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule (I), a et c forment ensemble 20 une lia;son carbone-carbone.
Parmi les dérivés obtenu selon l'invention, on peut encore citer les dér;vés répondant ~ la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caracterisés en ce que dans la formule ~I) R3 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les dérivés obtenus par le procédé, objet de l'invention, on peut encore citer les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que dans la formule (I) la cha;ne latérale 30 formule (I) la chaine latérale -0-A-N\ est fixée en position ortho.

Parmi les dérivés obtenu selon l'invention, on peut encore citer les dériv~s répondant ~ la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'addi-tion avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que dans la 35 formule (I) B représente une cha~ne -NH-C0, NH étant du côté de l'indole.
Parmi les produits préfer~s ci-dessus, on peut citer tout particulierement :
- le 2-/Z-t(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/N-(1H-indo!-4-yl) ~enzamide, - le 2-~3-/(1,1-dim~thyl~thyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-~1H-indol-4-yl) 40 benzamide, 4 1~ti0~0 - le 2-/3-/tbis-(1-m~thylethyl)/ amino/ 2-hydroxypropoxy/ N-(1~-indol-4-yl) benzamide, - le 2-/3-/(1,1-d;méthyléthyl) amino/ propoxy/ N-(lH-indol-4-yl) ben2amide, 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ninéraux ou organiques.
Le proc~de de l'invention est caractérisé en ce que l'on fait r~agir un dérive de formule II:
~ 3 \R2 dans laquelle 8, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, avec 15 un halogenure de formule III:
Ha l-G III
dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et G represente un groupement de formule -(CH2)n-D, dans laquelle D
représente un atome de chlore, de brome, d'iode, un radical hydroxy ou un 20 sulfonate de ce radical hydroxy, et n a la signification dejà indiquée, ou G représente un groupement -(CH2)m- ~ CH2, dans laquelle m a la signification dejà indiquee, pour obtenir un derivé de formule IY :

B~

~ IV
I

dans laquelle ~, R2 et R3 ont la signification déja indiquée, et G' représente un groupement de formule -(CH2)n-Hal dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquee ou un groupement de formule -(CH2~m C\-CH2 d~fini ci-dessus, que l'on fait réagir avec une amine C
de formule V : / R
H-N ~ V

dans laquelle R et R1 ont la signification dejà indiquée, pour 40 obtenir un produit de formule IA

0~0 ~-O-A-N /Rl \R IA

d~ns laquelle A, ~, R, R1, R2 et R3 ont la s;gn;fication d~j~
ind;quee, que soit l'on isole et, s; desir~, salifie, ou si desir~, soumet 10 à un agent d'alkylation, l'am;ne seconda;re de la cha~ne latérale lorsque R ou R1 represente un atome d'hydrog~ne, so;t sou~et ~ L'action d'un agent d'halogenation pour obten;r un produ;t de formule VI :

o-A- ~ 1 ~ll VI

\R2 dans laq~elle Hal1 repr~sente un atome de brome ou de chlore, et ~, 8, R, R1, R2 et R3 ont la signification dejà indiqu~e, que l'on soumet ~ une hydrolyse pour obtenir un produit de for~ule Ih:

~¢~-A-N~ 1 dans laquelle A, ~, R, R1, R2 et R3 ont la s;gnification d~
indiquee, que l'on ;sole et, si d~sire, salif;e.
Lors~ue l'on veut obtenir une chaSne de formule -tCH2)n- pour A, si l'on utilise un halog~nure de formule III repondant à la formule :
Hal-(CH2)n-D
d~ms laquelle D represente un atome de chlore, de brore, ou d';ode et Hal a la signification déjà indiquee, il est pr~f~rable que D et Hal repr~sente deux halogènes differents pour eviter la condensation de deux ~olecules de d~r;v~ de formule IV. C'est ainsi que, par exemple, pour D
40 representant un atome de chlore, on choisira pour Hal un halogenure 6 lZ~S~

plus r~act;f tel que le bromure.
Lorsque l'on utilise un halog~nure hydroxylé de formule III
répondant ~ la formule :
HO (CH2)n ~al 5 dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée, on opère de preference en pr~senre de triphenyl phosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle dans le t~trahydrofuranne.
Avantageusement~ on utilise un sulfonate de ce dérive hydroxylé ;
dans ce cas, de pr~ference, on utilise son tosylate de formule :
1G TsO-(CH2)n-Hal dans laquelle Ts represente un radical tosyle ~4-methylbenzène sulfonate) et n et Hal ont la significat;on déj~ indiquée.
On op~re alors par transfert de phase en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que 15 l'hydroxyde de potass;um ou de sodium, et comme phase organique non miscible a l'eau un solvant tel que le benzène, en présence d'un agent de transfert tel qu'un sel d'ammonium quaterna;re de tétrabutyl ammonium, notamment le bromure ou l'hydrogenosulfate~
La reaction du produ;t de formule IV avec l'amine de formule V est 20 r~alis~e par exemple au sein d'un solvant organique inerte tel que le dioxanne,-le benzène, le tolu~ne, le diméthylformamide, ou encore un alcool, de préférence l'ethanol, de preférence en presence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate de potassium, un hydroxyde alcalin comme la soude ou la potasse, ou une 25 amine tertiaire comme la tri~thylamine. On peut opérer également en utilisant com~e solvant directement l'amine de formule V.
Lorsque l'on veut obtenir une cha1ne de formule -(CH2)m-lH-CH2 OH
pour A, on utilise un halogénure de formule Hal -(CH2)m-C\-/H2 ;

dans ce cas, Hal représente de pr~ference un atome de chlore. La réaction du dérive de formule II avec l'halogénure de formule III est alors réalisee de préférence en presence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, la soude ou la potasse.
La reaction du dérivé de formule IY dans laquelle G' représente une chaine -(CH2~m-CH-fH2 avec l'amine de formule V est réalisee soit directement en utilisant L'amine comme solvant, soit en utilisant un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le methanol ou l'ethanol.

-7 1'f~ )50 Dans Le produit de formule IA l'alkylation éventuel(e de l'amine secondaire de la cha~ne latérale est effectuee de pr~f~rence par action d'un halogénure d'alkyle en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate alcalin comre le carbonate de sodium ou de potassium au sein 5 d'un solvant organique. On peut opérer é~alement par alkylation réductrice.
C'est ainsi que lorsque l'on veut effectuer par exemple une méthylation on util;se de pr~férence le formaldéhyde en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoboro-hydrure de sodiun au sein d'un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le methanol.
On peut également faire réagir le paratoluène sulfonate de méthyle en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium ou de sodium au sein d'un solvant organique tel que le xylène.
L'halogénation des dérivés de formules IA peut etre utilisée par exemple à l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule :
~
I~N~J , Br2 . HBr dans le cas de la bromation. Elle est réalisee avantageuse~ent à L'aide d'un N-halo succinimide de pr~férence le N-bromo ou le N-chloro 20 succini~ide : on opere dans Le dioxanne ou de préference dans l'acide ac~tique~ Le produ;t de formule (VI) obtenu est de préférence un produit chloré.
L'hydrolyse du produit de formule (VI) est réal;sée de préférence a l'aide d'un acide minéral tel que l'acide phosphori~ue l'ac;de 25 sulfurique ou de préférence l'acide chlorhydrique en solution aqueuse.
Cette solut;on peut être utilisée concentrée mais de preférence diluée par exemple en solution normale. On peut utiliser en outre un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme l'~thanol.
Les dérivés de formule II peuvent être prépares com~e suit :
30Pour obtenir un d~rivé de formule IIA

~ OH

o NH
~ ~ IIA
I

8 ~2~:~tj05(~

dans laquelle R2 a la signification déja indiqu~e, l'on fait r~agir l';ndole 4-carboxylate de méthyle ou d'éthyle correspondant ou l'acide indol-4-carboxylique correspondant avec un dérivé d'aminophénol de formule VII: NH2 ~}OK VII

dans laquelle K represen~e un atome d'hydrogene ou un groupe protecteur du radical hydroxy pour obtenir un dérive de formule VIII:
~
~ OK
O NH VIII

dans laquelle K et R2 ont La signification déj~ indiquee, dont on libere le cas echéant la fonction hydroxy pour obtenir le produit de formule IIA cherché.
Par groupe protecteur K du radical hydroxy, on entend par exemple le radical benzyle ou tosyle mais de préference le radical tosyle.
La reaction de l'indole 4-carboxylate de méthyle ou d'éthyle avec le derivé de formule VII est realisée de préférence en présence de tri;sobutylaluminium. Le solvant utilise est de préférence le chloroforme.
25 On opère avantageusement au reflux du melange réact;onnel.
La reaction de l'ac;de indol-4-carboxylique avec le derivé de formule VII est realisee en presence d'un agent d~shydratant tel que le carbonyl-diimidazole ou de pr~férence le dicyclohexyLcarbodiimide, au sein d'un solvant tel que le t~trahydrofuranne.
Le déblocage de la fonction hydroxy du dérivé de formule VII} est réalise par hydrogenolyse lorsque K représente un radical ben~yle ou par saponification lorsque K represente un radical tosyle de preférence à
l'aide de soude ou de potasse, dans un solvant tel qu'un alcanol de fa;ble po;ds mol~culaire tel que le m~thanol ou, de préférence, l'éthanol.
Pour obtenir un dériv~ de formule IIB:
~OH

Hp~o IIB

l~

9 1~ 0~

dans laquelle R2 a la sign;f;cat;on déja ;ndiquee, l'on fait réaair le 4-amino indole correspondant avec un carboxylate de methyle ou d'ethyle du phénol ou avec l'acide hydroxy benzo;que pour obten;r le dérivé de formule IIB cherché.
Lorsque l'on ut;lise un carboxy~ate de méthyle ou d'éthyle du phénol, on opère dans des conditions identiques à celles indiquées pour la préparation du produit IIA au départ de l'indole 4-carboxylate de méthyle ou d'ethyle.
Lorsque l'on utilise l'acide hydroxy benzo;que, on opère dans des 1û conditions identiques ~ celles ;nd;quées pour la préoarat;on du produ;t IIA au départ de l'acide indol-4-carboxylique.
Dans une variante du procédé décrit c;-dessus pour la préparation des dér;vés de formule I, dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n-, on fait r~éagir un dér;vé de formule II avec un dérivé de formule IX :

Hal-(CH2)n~~ IX
~"*

dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà ;ndiquée, 25 pour obtenir le dérivé de formule IA recherché que l'on transforme si désir~é un produit de formule I~ correspondant comme indiqué
ci-dessus. ûn fait réagir le dérivé de formule IX sous forme d'amine libre ou, de préférence sous forme de sel comme un chlorhydrate.
Selon une autre variante du procédé decrit ci-dessus pour la preparation d'un dérivé de formule (I), dans laquelle R3 représente un radical amino éventuellement substitué, on réduit le ~ér;vé dans lequel R3 représente un radical nitro et le cas écheant, on fa;t reag;r le derivé amino avec un dérive réact;f du subst;tuant que l'on désire 35 obtenir. Les conditions opératoires correspondantes sont connues de l'homme de métier.
Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addit;on des dér;vés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sens;blement stoechiométriques, un acide 4û m;néral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent 10 l~ V

etre pr~parés sans isoler les bases correspondantes.
Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propri~t~s pharmacologiques ; iLs sont doués notamment de remarquables propriét~s antiarythmiques.
Ces propriétés sont illustrees plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétes justifient l'utilisation des dér;vés de l'indole carboxamide de formule ~, ainsi que de leurs sels, à titre de méd;caments.
Par~; les medicaments, selon l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérises en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés cde l'indole carboxamide répondant à la formule (I) dans laquelle R2 represente un atome d'hydrogène ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle a et c forment ensemble une liaison carbone-carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments selon l'invention, on peut encore citer ceux Z~ caract~risés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux d~rivés de formule ~I3 dans laquelle R3 represente un atome d'hydrogene ains; que par leurs sels d'add;t;on avec les ac;des pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les medicaments selon l'invention, on peut encore citer ceux caractérisès en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de formuLe (I) dans laquelle la chaîne latérale -0-A-N\ est fixée en position ortho ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments selon l'invention, on peut également citer ceux caracterisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de formule (I) dans laquelle ~ représente une chaîne -N H-C0, NH étant du côté de l'indole, a;ns; que par leurs sels d'add;tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les différents médicaments preférés ci-dessus, on retient tout particulièrement ceux constitués par les dérivés dont les noms suivent :
- le 2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/N-(1H-indol-4-yl) benzamide, - le 2-/3~ diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-~1H-indol-4-yl) benzamide, 4û - le 2-~3-//bis-(1-m~thyléthyl)/ amino/ 2-hydroxypropoxy/ N-(1H-indol-4-1;~ i05~D
yl) benzamide,- le 2-/3-/(1,1-di~ethyl~thyl) amino/ propoxy/ tJ-(1H-indol-4-yl) benzamide, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement 5 acceptables.
Les ~édicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des arythmies.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 50 mg a 1 9 par jour. Par 1û voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 5 peut être administre a la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventr;culaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg a 12 mg par kilogramme de po;ds corporel.
Les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition avec les 15 acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques les renfermant, à titre de principe act;f.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceut;quement acceptables 20 peuvent être incorporés dans des compos;t;ons pharmaceut;ques destinées a la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou l;qu;des et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment ut;lisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, s;mples 25 ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les supposi~oires, les pr~parations injectables ; ellessont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes act;fs peuvent y être incorporés a des exc;pients habituellement employés dans ces compositions pharmaceut;ques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de 30 magnésiu~, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'or;g;ne animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou ~muls;fiants, les conservateurs.
Le procedé de l'invention permet de préparer des produits intermédia;res nouveaux, à savoir les produits répondant ~ la formule 35 (II~:

~OH
B" ~
I I
S N

dans laquelle B et R2, ont la signification d~jà indiquée.
En plus des produits d~crits dans les exempLes, les produits suivants 10 constituent des produits nouveaux pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention :
- le 2-/3-/(1,1-dim~thylpropyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-~1H-indol-4-yl) benzamide, - lr 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(1-m~thyl 1H-15 indol-4-yl) benzamide, - le 2-/3-~4-morpholinyl) Z-hydroxy propoxy/ N-~1H-indol-4-yl) benzamide.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la l;miter.
Exe~41e 1 : ~ propoxy/
20 Dh~nYl/ 1H-indol-4-car~oxa~ide et son oxa~ate neutre.
. ~ ., . _ .
Stade A : N-/2-/~2-oxiranyl~ m~thoxy/ phényl/ 1H-;ndol-4-carboxamide.
On chauffe au reflux pendant 24 heures, sous atmosphere inerte, une solution de 3 9 de N-~2-hydroxyphenyl) 1H-indol-4-carboxamide et 25 1,65 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 d'acetone avec 4,7 cm3 d'~pichLorhydrine, purifie par chromatographie sur silice ~luant :
acétate d'éthyle-triéthyla~ine : 9-1), amène ~ sec, emp3te dans le pentane, filtre, sèche sous pression r~duite à 60C et obtient 2,8 9 du produit attendu F ~ 122C.
30 Stade B . N-/2-/3-/(1,1-dimethyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy~ phenyl/ 1H-indol-4-carboxamide et son oxalate neutre On chauffe a 8DC sous agitation et atmosph~re inerte pendant 1 heure une solution de 2,8 9 de produit du stade A dans 40 cm3 d'~thanol, avec 7,6 cm3 de ter butylamine, purifie par chromatographie sur silice 35 ~éluants : acetate d'éthyle-triéthylamine 9-1, puis chloroforme-methanol 5-5) et obtient 3~05 9 de la base du produit attendu (poudre amorphe beige~.

On dissout Z,9 9 de base ci-dessus dans 300 cm3 d'acetone, 40 ajoute U 0 mg d'acide oxalique, porte pendant 15 mn au reflux, concentre 13 ~ 0~

à environ 200 cm3, glace, filtre, sèche sous pression réduite à ao~c et obtient 2,9 9 du produ;t attendu ; 2,35 9 après recr;stallisation dans le méthanol F ~ 2ûOC.
Préparation de N-~2-h ~ phényl) 1H-indol-4-carboxamide utilis~ au 5 depart de l'exemple 1 :
STADE A : N-/2-/(4-méthylph~nyl) sulfonyloxy/ phényl/ 1H-indol-4-carboxamide.
A une solution de 18 9 de 4-methylbenzenesulfonate de 2-aminophenol dans 300 cm3 de chloroforme, on ajoute sous agitation et atmosphere inerte 10 140 cm3 de triisobutylaluminium en solution dans le toluene ~ 1,1 mole/l, agite pendant 15 mn, ajoute une solution de 12,15 9 d'indol-4-carboxylate de m~thyle dans 120 cm3 de chloroforme et porte au reflux pendant 20 heures. On refroidit ~ 10C et ajoute 5ûO cm3 de solution aqueuse N
d'acide chlorhydrique, agite pendant 15 minutes, purifie la phase 15 chloroformique par chromatographie sur silice, téluant : chlorure de methylène), et obtient 25 9 du produit attendu F = 135~C.
STADE 8 : Preparation du N-(2-hydroxyph~nyl) lH-indol-4-carboxamide.
On ajoute sous agitation et atmosph~re inerte 250 c~3 d'une solution de potasse dans l'~thanol à 10 9 pour 100 cm3 ~ une suspension de 25 9 20 de N-/2-/(4-methylph~nyl) sulfonyloxy/ phenyl/ 1H -indol-4-carboxamide-dans 50 c~3 d'éthanol ~ 95C, laisse sous agitation pendant 21 heures, ajoute 1 litre d'eau glacee, acidifie à l'aide d'une solution aqueuse concentr~e d'acide chlorhydrique, agite encore 15 mn, filtre, sèche, empâte au reflux dans 1,5 l de chlorure de methylène, concentre à 300 cm3 25 environ, filtre, sèche à 80C sous pression reduite et obtient 13 9 du produit attendu F ~ 2û8C.
Spectre W ~Ethanol) :
max. 230 nm E11 = 1 012~ = 25 500 infl. 265 nmE11 = 208 max. 304 nm E11 = 564= 14 2DO

infl. 318 nmE1~ = 482 Exe~ple 2 : N-/2-/2~ dio~thyl~thyl) a-ino! ~thoxy~ ph~nyl/
1~-indol-~-carboxa~id~ et son chlorhydrate.
Stade A : N-~2-(2-chloroethoxy) phenyl/ lH-indol-4-carboxamide.
On chauffe ~ bOC sous agitation et atmosohère inerte 2,5 9 d~
40 N-(2-hydroxyphenyl~ 1H-;ndol-4-carboxamide dans 100 cm3 de benzène 05(~
et 50 cm3 d'acetonitrile avec 850 mg d'hydrogénosulfate de n-tetrabutyl-ammonium, 3,6 cm3 de 3-chloroethylparatoluène sulfonate et 50 cm3 de soude 5 N, refroidit, decante, extrait à l'acétate d'~thyle, purifie par chromatographie sur silice/~luant : dichloroethane, amène à sec sous 5 pression reduite à 50nc et obtient 1,65 9 du produit attendu F ~ 135C.
STADE 9 : N-~2-/2-/(1,1-dimethylethyl) am;no/ ~thoxy/ phenyl~
1H-indol~4-carboxamide et son chlorhydrate.
On chauffe à 1Z0C sous agitation et pression de 2 bars 10 une solution de 2,3 9 de produit du stade A dans 40 cm3 d'ethanol et 37,5 cm3 de ter butylamine pendant 24 heures, dilue par 400 cm3 d'eau et 4û~ cm3 d'acètate d'ethyle, alcalinise a l'aide de soude, sature de carbonate de potassium, extrait 3 l'acetate d'éthyle, empâte les cristaux obtenus a l'aide d'ether et obtient 2,3 9 du produit attendu 15 F ~ 148C.
Formation du chlorhydrate On dissout la base ci-dessus dans 20û cm3 d'ac~tate d'~thyle, ajoute jusqu'à pH acide une solution d'acétate d'~thyle chlorhydrique, chauffe au reflux pendant 15 mn, concentre à environ 100 cm3, glace, 2a filtre, sèche à 80C sous pression ~duite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 2,15 9 du produit attendu F~ ~ 260~C~
Spectre UV (ethanol) max 229 nm E11 = 724 ~ = 28 100 max 3û2 nm ~11 = 3û3 ~ = 11 750 Exemple 3 : chlorhydrate de N-/2-/3-/(1,1-di~thyléthyl) amino/
propoxy/ph~nyl/ 1H-indoL-4~carboxamide.
30 Stade A : N-/2-(3-chloropropoxy) phenyl/ 1H-;ndol-4-carboxamide.
On prepare sous agitation et atmosphère inerte une solution de

2 9 de N-(2-hydroxyph~nyl) 1H-indol-4-carboxamide, 150 cm3 de tétrahydrofuranne, 0,65 cm3 de 3-chloropropanol et 2,1 9 de triphenyl-phosphine, ajoute lentement 1,2 cm3 d'azodicarboxylate d'ethyle, laisse 35 pendant 3 heures sous agitation, ajoute 2,1 9 de triphénylphosphine, 0,65 cm3 de 3-chloropropanol puis, lentement, 1,2 cm3 d'azodicarboxylate d'èthyle laisse à nouveau sous agitation pendant 16 heures, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : chlorure de m~thylène), amène à sec, empâte à l'ether isopropylique, filtre, sèche sous pression ~0 rèduite et obtient 1,3 9 du produit attendu F ~ 144 C.

1~66V~

Stade ~ : chlorhydrate de N-/2-/3-/(1,1-diméthylethyl) amino/
propoxy/phenyl/ lH-indol-4-carboxamide.
On chauffe a 100C sous une pression de 2 bars et sous agitation

3,1 9 de produit du stade A ci-dessus dans 60 cm3 d'~thanol et 5 30 cm3 de ter butylamine, dilue à l'a;de de 200 cm3 d'eau, acidifie à l'aide d'une solution aqueuse concentr~e d'acide chlorydrique, filtre, lave ~ l'eau, emp~te à l'~ther, puis à chaud a l'aide d'acetone pendant 15 mn au reflux et obtient 2,9 9 du produit attendu F ~ Z38C.
Spectre UV (ethanoL) :
max. Z27 nm E11 = 709 ~ = 28 400 infl. 262 nm E11 = 130 max. 301 nm E11 = 327 ~ = 13 IOû

infl. 32û nm E11 = 227 Exe~ple 4 : 2-J3-/t1,t-di~thy~thyl) a~ino/ 2-hydroxy propoxy/
~1 ~ ) benzao;de et son oxal?te neutre.
En opérant selon un proc~d~ analogue a celui d~crit ci-dessus pour l'exemple 1, mais ~ partir de 3,5 9 de 2-/N-(1H-indol-4-yl) amido/
phenol, on obtient 3 9 de L'oxalate recherchlé F ~' 190C.
Spectre UV (Ethanol ~ Hcl 0,1 N) :
infl. 216 nm E11 = 1 003 max. 296 nm E11 = 264 ~= 11 300 infl. Z35, 274, 288, 309 nm.

Preparation du 2-/N-(1H-indol-4-yl) amido/ phenol utilis~ au depart de l'exemple n~ 4.
On ajoute lentement sous agitatiQn et atmosphere inerte 35 92 cm3 d'une solut;on de triisobutylaluminium en solution a 1,1 mole/l dans le toluene, ~ une solution de 6,6 9 de 4-amino indole dans 250 cm3 de chloroforme~ ajoute ensuite 9,6 cm3 de salicylate de methyle, porte au reflux pendant 20 heures, refroidit a température ambiante, ajoute 300 cm3 d'acide chlorhydrique N et 300 cm3 de chlorure de 40 methylène, lave ~ l'eau, sèche, amène a sec sous pression reduite a 50C, emp3te a l'ether, filtre, sèche ~ 60C sous pression reduite et obtient 9,4 9 du produit attendu. F ~ 232C.
Spectre UV-(Ethanol) :

infl. 216 nm E11 ~ 1 595 infl. 233 nm E11 = 680 ~ = 17 200 infl. 262 nm E11 = 187 1û
infl. 303 nm E11 = 482 = 12 200 infl. 314 nm E11 = 494 ~ = 12 500 15 Exemple 5 : chlorhydrate de 2-/Z-/1,1-dinethyl~thyl) amino/
~thoxy/ N-~1H-indoL-4-yl) benzamide.
En operant selon un proc~de analogue a celui d~crit c;-dessus pour l'exemple 2, mais ~ partir de 27 9 de 2-/N-(1H-indol-4-yl~ amido/
phenol benzamide, on obtient 4,4 9 de chlorhydrate attendu F ~ 248C.
20 Spectre UV (~thanol ou ~thanol ~ HCl O~t N) :

infl. 215 nm E11 = 1 099 = 42 600 max. 293 nm E11 = 285 ~ = 11 100 Exe~ple 6 : 2-/3-/(1~1-di~thy_t ~ a-ino/propoxy/ N-(1H-;ndol-

4-yl) benza~ide et sc~n oxalate acide.
En operant selon un proc~d~ analogue à celui d~crit ci-dessus pour l'exemple 3, mais ~ partir de 5 9 de 2-/N-(lH-indol-4-yl) amido/
30 ph~nol benzamide, on obt;ent 3,1 ~ de la base attendue F ~ 146C, puis 3,1 9 de son oxalate F ~ 180 C.
Spectre W de l'oxalate (EthanoL) -infl. 218 nm E11 = 879 max. 297 nm E11 = 246 = 11 200.

ExemPle- 7 : fumarate acide du N-~2-/Z~ pip~ridinyl) ~thoxy/
.
phenyl/ 1H-indol-4-carboxamide.
On chauffe à 60C pendant 3 heures sous agitation et atmosphere 17 ~ o~
inerte 3 9 de N-(2-hydroxyphényl) 1H-indol-4-carboxamide dans 50 cm3 de benzène, 25 cm3 d'acétonitrile, et 50 cm3 de soude aqueuse 5 N, avec 0,4 9 d'hydrogénosulfate de N-tetrabutylammonium et 2,2 9 de chlorhydrate de 2-p;peridino 1-chloro~thane, refroidit, d~cante, extrait a l'ac~tate

5 d'éthyle, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : acétate d'éthylettriethylamine 9-1) et obtient 3,6 9 de la base attendue.
Formation du fu~arate :
On dissout la base ci-dessus dans 10û cm3 d'isopropanol, ajoute 1,15 9 d'acide fumarique, porte au reflux, glace, filtre, am~ne ~ sec sous 10 pression réduite et obtient en 2 jets 3,80 9 du produit attendu, F ~ 186C après recr;s'allisation dans l'éthanol.
Spectre W :

infl. 230 nm E1~ = 681 infl. 260 nm E11 = 141 ~ax. 300 nm E11 = 271 = 13 ûoo infl. 320 nm E11 = 224 Exemple ~ : /2-/2-CJi~thylamino) ~thoxy/ ~h~nyl/ tH-indol-~-carboxa-ide, et son tartrate acide.
En op~rant selon un proced~ analogue à celui d~crit ci-dessus 25 pour l'exemple 7, mais ~ partir de chlorhydrate de chlorure de diméthylaminoethyle, on obtient 3,6 9 de base F ~ 110C, puis 4,4 9 de tartrate (point de ramolissement ~ 11ûDC).
Spectre UV de tartrate (Ethanol) :

max. 228 nm E11 = 559 = 26 500 infl. Z63 n~ E11 = 123 max. 300 nm E11 = 261 ~ = 12 400.

Exemple 9 : N-/2-/2-~bis ~ thyl~thyl) a~ino/ éthoxy/ phényl/
1H-indol-4-car~oxa~ide et son chlorhydrate.
En opérant selon un procéd~ analogue à celui d~cr;t ci-dessus pour l'exemple 7, mais à partir de 3,5 9 de chlorhydrate du chlorure 4û de diisopropylaminoèthyle, on obtient 4 9 de base F ~ 145 C, tiO~.O
pu;s 2,~ 9 de chlorhydrate F ~ 214C.
Exemple ln ~-~1H-indol-4- l) 2-~2-(1-p;peridinyl) ethoxy/ benzamide Y, _ et son phosphate.
On opère comme à l'exemple 7 ~ partir de 2,5 9 de 2-/N-(lH-indol-4-yl) 5 amido/ phénol et 1,84 9 de chlorhydrate de 2-pip~r;d;no 1-chloroéthane. On obtient 3,0 9 de produit attendu sous forme de base. F = 154C après recristallisation dans l'éther ~thylique.
Formation du phosphate.
On dissout 2,7 9 de la base ci-dessus dans SOO cm3 d'ethanol et ajoute 10 10 cm3 d'une solution lM d'acide phosphorique dans l'éthanol. On chauffe au reflux, ajoute 500 cm3 de methanol, filtre 3 chaud, concentre partiellement le milieu réactionnel, glace, filtre et sèche sous press;on r~duite à 80C le produit obtenu. Après recristallisat;on dans un mélange éthanol-methanol (1-1), on recueille 2,4 9 de produit attendu~ F = 238C.
t5 AnalYse : C22~25N32~ H3P4 Calculé : CX 57,26 H% 6,12 NX 9,11 P% 6,71 Trouvé : 57,1 6,2 9,0 6,6 Exe~le 11: 2-/2-tdim~thyla~inG) ~thoxy/ N-~1H-;ndol-4-yl) benzamide et son phosphate.
On opère comme à l'exemple 7 à partir de 2,5 g de Z-/N-(1H-indol-4-yl) amido/ phenol et 1,44 9 de chlorhydrate de chlorure de dim~thylaminoethyle en maintenant le chauffage pendant 24 heures. On obtient 2,15 9 de produit attendu sous forme de base. F = 138C après recristall;sation dans l'éther éthylique.
25 Formation d~ phos~hate.
On qpere comme indique a l'exemple 10 à partir de 3,3 9 de base preparée comme ci-dessus et en remplacant l'ethanol par de l'isopropanol.
On obtient 3,5 9 de produit attendu~
Analyse : C1gH2~N302, H3P04 : 421,37~
30 Calcule : CX 54,15 HX 5,70 NX 9,97 PX 7,35 Trouv~ : 53,8 5,8 9,8 7,3 Exe~pLe 12 : 2-/Z-~bis(1 qethyl~thyl) a-ino~ ~thoxy~ N-(1H-indoL-4-Yl? benzamide.
On ~père comme ~ l'exemple 7 ~ partir de 3,5 9 de 2-/N-(1H-indol-4-yl) 35 amido/ phénol et de Z,8 g de chlorhydrate du chlorure de diisopropylamino éthyle. On obtient 5,7 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (~luant : chloroforme-acétone-triéthylamine

6-3-1) et recristallise dans le chloroforme, puis dans un mélange isopropanol-methanol (2~ On recueille 2,25 9 de produit attendu.
40 F = 180C.

lZ{i~iO5(~
Analyse: C23H2gN302: 379,48.
Calculé: C% 72,79 HX 7,70 N% 11,07 Trouve : 72,9 7,9 10,9 Exemple 13: 2-~Z-hydroxy 3-(propy(a~ino) Propox~ (1H-indol-4-yl) 5 benza-ide et son oxalat~ aride.
On chauffe 2 heures au reflux 3,1 9 de 2-/t2-oxiranyl) méthoxy/ N-~1H-indol-4-yl) benzam;de prepar~ comme à l'exemple 4 dans 60 cm3 d'~thanol et 8,5 cm3 de n-propylamine. On élimine les solvants sous pression réduite à
50C, chromatographie le residu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 10 7-3) et recueille 2,8 9 de produit attendu sous forme de base.
Formation de l'oxalate acide.
On dissout 1,7 g de base ci-dessus dans 200 cm3 d'isopropanol et 100 cm3 de méthanol au reflux et ajoute 583 mg d'acide oxalique. On concent~e partiellement le m;lieu réactionnel, glace, f;ltre, et sèche sous press;on réduite à 80C le produit obtenu. On recueille 1,7 9 de produit attendu. F ~ 110 C.
Analyse : C21H25N303~ C2H24 467~48 Calculé: C% 60~39 HX 5~95 NX 9r18 Trouv~: 60,2 6,0 9,2 20 Exe ple 14 ~ indol-4-yl) Z-~Z-hydroxy 3-/(1_~thyLethyl) amino/
propoxy/ benza~;de et son oxalate neutre~
Onop~re comme à l'exemple 13 en remplar,ant la n-propylamine par 8,6 cm3 d'isopropylam;ne. On obtient 2,8 9 de produ;t attendu sous forme de base.
25 Formation de l'oxalate neutre.
On qpere comme à l'exemple 13 a partir de 2,8 9 de base préparée ci-dessus ~t 960 mg d'acide oxalique. On recueille 1,7 9 de produit attendu.
F = 190'C
AnaLys-e: C2lH25N303~ 1/2 C2H24 30 Calculé: CZ 64,06 HZ 6,35 NX 10,19 Trouvé: 63,8 6,5 10,0 Exe~pLe 15 : 2-J3-/~b;s ~1~thyl~thYl)/ a-ino/ Z-h-~droxy propoxy/ N-(1H-indo1-~-yl) benza~ide.
On opère comme à l'exemPle 13 en remplacant la n-propylamine par 35 14 cn3 de diisopropylamine en maintenant le reflux pendant 5 heures. On obtient 4 9 de produit brut que l'on chromatographie sur silice ~éluant:
chloroforme-acétate d'éthyle-triéthylamine 6-3-1) et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 2,4 9 de produit attendu. F = 160C.
AnalYse: C24H31N33 l~;G ~(3 CalcuL~ : CX 70,39 HX 7,63 N~ 10,26 Trouve : 70,4 7,8 10,2 ExemPle 16 : 2-/3-(di~thyla~ino) 2-hydroxy propoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide et son ch ~ .
On opère comme ~ l'exemple 13 en remplaçant la n-propylamine par 10 cm3 de diéthylamine. On obtient 3 9 de produit attendu sous forme de base.
Formation du chlor~ydrate.
On dissout 2,5 q de la base ci-dessus dans 65,6 cm3 d'acide 10 chlorhydrique û,1N et ajoute 10 c~3 de méthanol, chasse le méthanol sous pression r~duite et lyophilise la solution. On recupere 2,67 9 de produit attendu.
Ana~yse : Cz2H27 ~ 03, ~Cl : 417,939-Calcul~ : CX 63,23 HX 6,75 NX 10,05 ClX 8,48 15 Trouvé : 62,9 6,9 9,9 8,7 Exemple 17 : 8enzoate de 2-~3-/~t,1-diD~thylethyl) am;no/ 2-hydroxy DroDoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benza~ide.
On dissout 2 9 de la base obtenue à l'exemple 4 dans 2ûO cm3 d'isopropanol au reflux, et ajoute 640 mg d'acide benzolque. On filtre à
20 chaud la solution, concentre partiellement, glace, filtre et s~che sous press;on redui~e à 80C le produ;t obtenu. Apres recristallisation dans l'isopropanol, on recueille 2,0 9 de produit attendu. F = 190C.
Analyse : C22H27 ~ 3~ C7~6 ~ 503~60 -Calculé : CX 69~17 HX 6,61 NZ 8,34 25 Trouvé : S9,4 6,7 8,3 Exe~ple 18 : 2-/3~ di-~thyl~thYl) a~ino/ 2-hydroxy propoxy/ N-2,3-d;hydro 2-oxo 1H-;ndoL-4-yl/ benza~ide et son oxalate neutre.
Stade A : 2-/3-/(1,1~d;mèthylethyl) amino/ Z-hydroxy propoxyt N-(3-chloro 1H-;ndol-4-yl) benzamide.
On agite pendant 1 heure 3 température ambiante et sous atmosphère inerte, le melange comprenant 3,3 9 de la base préparée à l'exemple 4, 40 cm3 d'acide acétique et 1,3 9 de N-chloro succinimide. On d;lue le milieu réactionnel avec de l'eau, alcalinise ~ l'aide d'ammoniaque et extrait à l'acétate d'éthyle. On elimine les soLvants sous pression 35 réduite, chromatographie le rés;du sur s;lice (eluant : acetate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 2rS g de produit attendu.
Stade B : : 2-/3-/(1,1~d;méthyléthyl) am;no/ 2-hydroxy propoxyt N-2,3-d;hydro 2-oxo 1H-indol-4-yl~ benzamide et son oxalate neutre.
On chauffe 1 heure au reflux 2,5 9 du produit obtenu ci-dessus dans 40 35 cm3 d'ethanol et 70 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On dilue à l'eau le U~

milieu r~actionnel, alcalinise avec de la soude et extrait ~ l'acetate d'éthyle. Apr~s élimination du solvant sous pression réduite, on recueille 2,5 9 de produit brut qui cristallise spontan~ment dans un melange de solvants : chloroforme-acetate d'~thyle-triéthylamine (6-3-1). On obtient 5 1,9 g de produit attendu sous forme de base. F = 160C.
Formation de l'oxalate neutreO
On dissout 1,9 9 de la base ci-dessus dans 300 c~3 d'isopropanol et 100 cm3 de méthanol au reflux et ajoute 600 mg d'acide oxalique. On maint;ent le reflux pendant 15 minutes, refroidit, concentre partiellement 10 le milieu réactionnel, glace, filtre et sèche sous pression réduite le produit brut attendu. Apr~s recristallisation dans un mélange isopropanol-methanol (1-3~, on obtient 1,8 9 de l'oxalate attendu. F = 234C.
AnalYse : C22H27 ~ 04, 1/2 C2H24 442~4 Calcul~ : CX 62,43 H% 6,38 NZ 9,50 15 Trouvé : 62,2 6,4 9,3 ExeMple l9 : 2-/3-(4-~thyl 1-pip~razinyl) 2-hydroxy propoxy/ N-~1H-indol-4-yL~ benzaoide et son oxalate acide.
On chauffe au reflux pendant 1 heure 1,8 9 de Z-/(2-oxiranyl) méthoxy/
N-(1H-indol-4-yl) benzamide préparé comme indiqué a l'exemple 4 dans 20 3$ cm3 d'éthanol et b,5 cm3 de N-méthyl pip~razine. On élimine les solvants sous pression réduite, chromatographie le r~sidu sur silice (eluant : chloroforme-methanol -1) et obt;ent 1,77 9 de produit attendu sous forRe de base.
Formation de l'oxalate acide.
On dissout 1,7 9 de base ci-dessus dans 100 cm3 d'isopropanol, ajoute 524 mg d'acide oxalique, filtre et seche sous pression réduite à 70C le produit obtenu. Apr~s recristall;sation dans l'isopropanol, on recueille 0,96 9 d'oxalate ~ttendu. F ~ 130 C (décomposition).
AnalYse : C23H28N~3~ C2H24 498~54-30 Calcul~ : CX 60,23 H~ 6,07 NX 11,24 Trouv~ : 60,3 6,3 11,2 Exeqple 20 : 2-!3-/4-(2-~thox~ ph~nyl~ 1-pip~razinyl/ Z-hydroxy propoxy/ N-(1H-indol-~-yl~ benzamide.
On chauffe au reflux pendant 4 heures 1,6 9 de 2-/(2-oxiranyl) 35 méthoxy/ N-(1ff-indol-4-yl) benzamide dans 36 cm3 d'ethanol avec 1,82 cm3 de (méthoxy phenyl) piperazine. On élimine le solvant sous pression réduite, purifie le r~sidu par chromatographie sur silice (éluant :
chloroforme-acétate d'éthyle-tri~thylamine 6-3-1) et recueille 1,85 9 de produit attendu.
40 Spectre W (éthanol) infl, 235 nm E11 = 449 ~= 22400 max. Z87 nm E11 = 222 ~ = 11100 ;nfl. 294 n~ E11 ~ 215 infl. 310 nm E11 = 179 ~ = 8900 ~ (chloroforme) 10 OH libre : 3600cm-1 =C-NH : 3481Cm-1-3373cm-1 ~C=O : 1661 Cm-1 C=C ~ aromatique + amide II I 1623Cm 1ol600Cm-1-1587Cm 1_ 1 1538Cm~1-15oocm-1-148scm-1 15 Exe~ple 21 : 2-/3-/!2-(3,4-dim~thoxy~l) ~thyl/ amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-~tH-indol- ~ nzamide On chauffe 1 heure au reflux 4 9 de 2-/t2-ox;ranyl) methoxy/ N-(lH-;ndol-4-yl) benzamide dans 48 cm3 d'~thanol avec 6,57 cm3 de dimethoxy phenyl ethylamine, ~limine le solvant sous pression r~duite et purifie le 20 residu par chromatographie sur silice ~eluant : chloroforme-nethanol 9-1).
On obtient 4,60 9 de produit attendu.
Spectre UV (éthanol) infl. 218 nm E11 = 921 infl. 230 nm E11 = 528 ~ = 258ûO

max. 288 nm E11 = 222 = 1U900 ~nax. 299 nm E11 ~ 211 = 10300 ;nfl. 310 nm E11 = 187 ~ = 9150 Spectre IR ~chloroforme) 35 amide secondaire NH : 3360cm-1 c=o 16sgcm-1 amide II : 1 534Cm-1 aromatique : 16Z3Cm 1-16o15m~1_1s87cm-1 ~0 aromati~ue C~ O ~ CH2 : 1516 /

CH30~
methoxy : 2g37cm-1 5 Exe~ple 22: 2-/3-~cyxlohexylamino~ 2-hydroxy propoxy/ N-(~H-indol-4-y l) ben2am; de .
On chauffe 2 heures au reflux 2,5 9 de 2-/(2-ox;ranyl) méthoxy/ N-(1H-indol-4-yl~ benzamide dans 20 cm3 d'~thanol avec 1,86 cm3 de cyclohexyl-amine. On elimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le 10 residu sur silice téluant : chloroforme-méthanol 9-1~ et obtient 1,97 9 de produit attendu.
Spectre UV (ethanol) infl. 216 nm E11 = 832 infl. 234 nm E1~ = 320 ;nfl~ 270 nm E11 = 113 ~ax. 296 nm E11 = 212 = 8650 infl. 304 nm E11 = 199-Spectre IR (chloroforme~
25 NH indole : 3480 Amide : 1660C~
Amide II : 1 536Cm-1 Aromatiques : 1624Cm-1-1600Cm-1-1588Cm~1-1503Cm-1-1485Cm-1.
Exe~p~e 23 : 4-r3-/(~ 1-dim~thyl,ethYl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-30 t~H-indbL-4-yl) benzamide ct son fumarate neutre.
Stade A : 4-/(2-oxiranyl) m~thoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide.
On ~p~re comme ~ l'exemple 1 à part;r de 5,37 9 de 4~ -(1H-indol-4-yl) amido/ phenol et 25,8 cm3 d'~pichlorhydrine. Après chromatograDhie sur sil;ce (~luant : chloroforme-acetate d'éthyle-tri~thylamine 6-3-1~ et 35 e~pâtage dans l'~ther isopropyl;que, on recueille 2,9 g de produit attendu. F = 170C.
Stade a:: 4-/3-/(1,1-dimethylethyl) amino/ Z-hydroxy propoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide et son fumarate neutre.
On opère comme au stade B de l'exemple 1 ~ partir de Z,9 9 de produit 40 obtenu au stade A et obtient 3,5 9 de produit attendu sous forme de base.

F = 212C.
Formation du fumarate neutre.
On dissout 2,9 9 de la base obtenue ci-dessus dans 300 cm3 d'isopropanol au reflux, ajoute 0,88 9 d'acide fumarique puis 200 cm3 de 5 methanol et poursuit le chauffage au reflux pendant 3û minutes. On concentre partiellement le milieu réact;onnel, glace, filtre, sèche sous pression r~duite ~ 80C et obtient 2,3 9 de produit brut. Apr~s recr;stallisation dans le melange ethanol-méthanol-eau (10-10-1), on recueille 1,8 9 de fumarate neutre. F > 270 C.
10 Analyse : C2zH27N302~ 1/2 ~4H404 439~5 Calcule : CZ 65,5~ HX 6,65 NX 9,56 Trouv~ : 65,3 6,7 9,6 Préparation du 4-lN-~1H-indol-4 ~ amido/ phenol.
On ajoute lentement sous atmosphère inerte 42 cm3 de tr;-isobutyl-15 aluminium en solution tolu~nique ~1,1M) ~ une solution de 3 9 de 4-amino indole dans 100 cm3 de chloroforme. On ajoute ensuite 3,5 9 de para-hydroxybenzoate de m~thyle dans 50 cm3 de chloroforme puis chauffe au ref~ux pendant 24 heures. On refroidit, ajoute 2ûO cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite pendant 30 minutes, filtre le precipit~, le lave à
20 l'eau et le sèche sous pression r~duite ~ 80C. On obtient 4,9 9 de produ;t brut attenduO
Spectre W ~ethanol) max. 212 nm E11 = 1455 ~ = 3670û
max. 256 nm E11 = 557 ~ = 140ûO

max. 277 nm E11 = 438 = 11 ooo max. 284 nm E11 ~ 444 = 11200 infl. 294 nm E11 = 432~

Exemple 24: 4-chloro 2-/3~ di~thyl~thyl) amino/ 2-hydroxy 35 DrODoxY/ N-~1H-indol 4-yl) benzaoide et son oxalate neutre , Stade A : 4-chloro 2-/~2-oxiranyl~ méthoxy~ N-(1H-indol-4-yl~
benzamide~
On chauffe au reflux pendant 24 heures sous atmosphere inerte 4,5 g de 5-chloro 2-/(2-oxiranyl) méthoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide dans 150 cm3 40 d'ac~tone avec 2~2 g de carbonate de potassium et 12,5 cm3 d'epichlorhy-2s l~

drine. Le produit cristallise dans le milieu réactionnel ; on él;mine lesolvant sous press;on réduite à 50C, reprend le résidu ~ l'eau, le filtre, le seche sous pression réduite à 80C. On obtient 5 9 de produit attendu. F = 19~C.
5 Stade ~ : 4-chloro 2-~3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/
N-(1H-indol-4-yl) benzam;de et son oxalate neutre.
On chauffe 2 heures au reflux 5 9 du produit precédent dans 100 cm3 d'ethanol et 7,6 cm3 de terbutylam;ne puis chasse le solvant sous pression reduite à 50C. Apr~s chromatographie sur silice (~luant : chloroforme-10 m~thanol-triéthylamine 8-1-1), on recueille 5 9 de produit attendu sous forme de base.
Formation de l'oxalate.
On dissout 5 9 de la base ci-dessus dans 300 cm3 d'isopropanol et 300 cm3 de méthanol au reflux, puis ajoute 1,5 9 d'acide oxalique et 15 maintient le chauffage pendant 15 minutes. On concentre partiellement, glace, filtre et seche sous pression r~duite ~ 80~C le produit cristallise. On obtient 4,4 9 de produit attendu. F ~ 254C.
AnalYse : C22H26~ C~ ~ 1/2 C2H24 46 ~
Calcube : C% 59,93 HX 5,90 NX 9,12 ClX 7,69 20 Trouvé : 59,9 6,1 8,9 7,6 Preparation du 5-chloro 2-N-(1H-indol~4-yl) amido/ ph~nol.
On chauffe au reflux pendant 2 heures sous atmosphère inerte sous atmosphere inerte la solution comprenant 5,28 9 de 4-amino indole, 10û cm3 de tetrahydrofuranne, 6,9 9 d'ac;de 4-chlorosalicylique et 9,06 9 de 25 dicyclohexylcarbodiiMide. On filtre le dicyclohexylurée formee et chasse le solvant sous pression r~duite à 50C. Après chromatographie sur silice teluant : chloroforme-acétate d'éthyle (9-1), on empâte le r~sidu à
l'éther~ sèche et obtient 5,55 9 de produit attendu. F = 245C.
Analyse : C15H11N2ClO2 : 286,720.
30 Calculé : CX 62,84 H% 3,87 NZ 9,77 CLX 12,3 Trouvé : 62,5 4,0 9,7 12,3 Exemple 25 : 2-~3~ dimethyl~thyl) a0ino/ 2-hydroxy propoxy/ N-t1H-indoL-4-yl) 5-~ethoxy benzamide et son oxalate neutre.
Stade A ~ 5-m~thoxy 2-/t2~oxiranyl) m~thoxy/ ~J-(1H-indol-4-yl) 35 benzamide.
On chauffe au reflux pendant 20 heures sous a~mosphere inerte 4,5 9 de 4~m~thoxy 2-/N-t1H-indol-4-yl) amido/ phénol dans 150 cm3 d'acétone avec 2,2 9 de carbonate de potassium et 12,5 cm3 d'épichlorhydrine. On filtre le carbonate de potassium, chasse le solvant sous pression réduite à 50C
4tl et chromatographie le residu sur silice (éluant : chloroforme-acétate Z6 ~ t~

d'éthyle 9-1). On recueille 5,4 9 de produit que l'on emp3te dans l'éther, filtre et sèche sous pression reduite. Onobtient 5 9 de produit attendu.
~ = 122C.
Stade 8 : 2-/3-/~1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-~tH-5 indol-4-yl) 5-méthoxy benzamide et son oxalate neutre.
On opère comme au stade B de l'exemple 24 en utilisant au d~part 5 9 du produ;t du stade A ci-dessus et obtient 4,9 9 de produit attendu sous forme de base.
Formation de l'o~late neutre.
On opère comme au stade 9 de l'exemple 24 à partir de 4,9 9 de la base obtenue ci-dessus et obtient 3,2 9 de procluit attendu. F = 254C.
Analy~ : C23H2gN304, 1/2 C2H24 456~523-Calculé : C~ 63,14 HZ 6,62 NX 9,20 Trouve : 62,9 6,7 9,0 15 Preparation du 4-méthoxy 2-/N-(1H-indol-4-yl) amido/ phénol.
On chauffe 6 heures au reflux sous atmosphère inerte 3,96 9 de 4-amino indole dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne avec 5 9 d'acide 5-méthoxy salicylique et 6,18 9 de dicyclohexylcarbodiimide. On ajoute de nouveau 618 mg de dicyclohexylcarbodiimide et poursuit l'agitation a température 2D ambiante pendant 20 heures. On filtre, élimine le solvant sous pression réduite à 50C, reprend le r~sidu par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis avec une solution aqueuse satur~e en chlorure de sodium, seche et ~limine le solvant sous pression r~duite ~ 50~C. On obtient 9,4 9 de produit brut que l'on purifie 25 par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétate d'éthyle 9-1). On empâte le produit recueilli dans L'éther isopropylique, filtre, seche et obtient 4,7 g de produit attendu. F = 225 C.
Exemple 26 : 2-/30(cyclohexyl~éthyl) a~;no/ 2-hydroxy propoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide.
On dissout en chauffant au reflux 2,5 9 de 2-/(2-oxiranyl) m~thoxy/ N-(lH-indol-4-yl) benzamide preparé comme a l'e~emple 4 dans 50 cm3 d'~thanol en presence de 1,147 9 de cyclohexane methylamine et poursuit le chauffage pendant 2 heures et 15 minutes. On élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure 35 de méthyl~ne-méthanol 9-1) et obtient 1,97 9 de produit attendu.
Spectre UV (éthanol) infl. 215 nm E11 = 385 4û infl. Z34 nm E11 = 365 27 ~ 0~0 infl. 269 nm E11 = 128 infl. 292 nm E11 = 229 max. 297 nm E1~ = 237 ~ = 10000 infl. 310 nm E11 = 211.

ExempLe 27 : 2-/3-//2-~3,4-dim~thoxy~h~nyl) ~thyl/ ~thyla~ino~ 2-10 hYdroxY DroDoxY/ N-(1h-;ndol-4-Yl) ben~a~ide _ _ On dissout ~ temperature ambiante sous atmosph~re inerte 0,2 9 de 2-/3-//2-(3~4-dimethoxyphényl) éthyl/ amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(1H-indoL-4-yl) benzamide pr~paré comme a l'exemple 21 dans S cm3 de méthanol en présence de 0,1 cm3 de formaldéhyde a 40% d'eau. On ajoute une solution 15 comprenant 26 mg de cyanoborohydrure de sodium et 27,2 mg de chlorure de zinc dans 5 cm3 de m~thanol et abandonne 2 heures à temp~rature ambiante.
On ajoute S cm3 de soude û,1N, extrait à l'acétate d'ethyle, lave la phase organique ~ l'eau, la seche et élimine les solvants sous press;on reduite.
On recueille 0,230 9 de produit brut que l'on purifie par chromatographie 20 sur silice ~eluant : chloroforme-ac~tate d'~thyle-triethylamine 6-3-1). On obtient 0,150 9 de produit attendu.
Spectre UV (ethanol) infl. 218 n~ E11 = 794 infl. Z30 nm E11 = 429 max. 286 nm E11 = 181 max. 298 nm E11 = 176 ~ ~ 8850 infl. 310 nm E11 = 158 infl. 318 nm E11 = 147.
Etude pharmacolog;que 1) Action antiarythmique chez le rat On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 9 anesthésiés par voie intrapériton~ale ~ l'aide de 1,20 g/kg d'ur~thane et les soumet à
40 une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute).

28 ~ O ~ ~

On implante des aiguilles en sous cutane de maniere à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en der;vation DII.
On administre les produits à tester par voie intrave;neuse ou par voie orale.
C;nq m;nutes apres l'administration du produ;t par voie intraveineuse ou 1 heure après administration par voie oraie, on perfuse la veine jugula;re des rats avec 10 Jug/mn d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque (10 ~9 d'aconitine correspondant à la perfusion de 0~2 ml de solution.) Les r~sultats sont exprimes en pourcentage d'allongement du temps d'appar;t;on des troubles du ryth~e cardiaque par rapport aux temoins et en fonce;on de la dose du produit testé. Les r~sultats figurant sur le tableau ci-après montrent que les produits de la presente demande sont doues de remarquables proprietés antiarythmiques.
¦ Produ;t de l'exemple ¦ Dose ¦ Pourcentage d'allongement vo;e ¦ en mg/kg ¦ du temps ¦ 1 IV ¦ 0,25 1 + 31 20 1 1 0,5 1 + 41 1 1 1 + 110 2 IV ¦ 1 ¦ + 6 1 2,5 1 + 57 3 IV ¦ 2,5 1 + 68 4 IV ¦ 0,5 1 + 17 + 38 30 1 1 2,5 1 + lZ4 P0 1 5 1 + 7 ¦ 10 1 + 46 .
1 25 1 + 81 IV ¦ 0~25 ¦ + 9 0,5 1 + 36 I 1 1 + 33 ¦ 2,5 1 + 61 40 1 . I . .

29l~ifiO~

¦ Produit de l'exemple ¦ Dose ¦ Pourcentage d'allongement ¦ voie ¦ en mg/kg ¦du temps . 1. . I . I
5 I PO I 2,5 1+ 22 1+ 32 I 1 10 1+ 59 1 6 IV ¦ 1 1+ 23 10 1 1 2,5 1+ 41 PO I 25 1+ 29 1 15 IV ¦ 2,5 ¦+ 25,5 15 1 1 5 1+ 56 2) Etude de la toxicite aigue On a ~Yalu~ les doses létales DLo des diff~rents composés 20 testés après administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose max;male ne provoquant aucune mortalite en 8 jours.
Les r~sultats obtenus sont les suivants :

. _ Z5 I Produit de l'exemple ¦DLo en mgJkg - . ._ I

1 4 1 ~ 400 12 ! > 400 1 5 1 >~ 400 ~_ ._ . .I . ._ _ I

o~

DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE

La présente divulgation supplémentaire et les revendications qui y sont rattachées, ont pour objet un groupe très particulier de dérivés du N-(lH-indol-4-yl)benzamide, lesquels dérivés tombent dans la définition de la formule générale (I) donnée dans la divulgation principale.
Plus précisément, la présente divulgation supplémentaire a pour objet de nouveaux dérivés rentrant dans la formule générale donnée dans la divulgation principale, lesquels nouveaux dérivés sont doués de propriétés anti-arythmiques tout particulièrement intéressantes et répondent à la formule (I' Y ~ CH3 ~ O ~ N ~ CH3 \ N/ OH H 3 (I') ~ `N~ .
H

dans laquelle l'un ou l'autre des substituants X ou Y
représente un radical alkyle renferrmant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical nitro ou un radical amino éventuellement substitue par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 a 5 atomes de carbone ou un ou deux radicaux alkyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et l'autre substituant représente un atome d'hydrogène, étant entendu que Y ne représente pas le - 31 - lZ~050 groupement méthoxy et X un atome de chlore ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Lorsque X ou Y représente un radical alkyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou ethyle, mais ils peuvent aussi representer un radical n-propyle, isopropyle, n butyle, isobutyle, tert-butyle ou n-pentyle.
Lorsque X ou Y représente un radical alkoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou isopropoxy.
Lorsque X ou Y représente un radical amino soubstitué par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 à
5 atomes de carbone, il s'agit de préférence d'un radical amino substitué de préférence par un radical acétyle ou propionyle.
Lorsque X ou Y représente un radical amino substitué par un ou deux radicaux alkyles, ceux-ci sont de préférence des radicaux méthyle ou éthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène et paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Particulièrement préférés sont les composes de formule (I') caractérisés en ce que X représente un radical méthoxy, nitro, amino ou acétylamino et Y représente un atome d'hydrogène ou bien Y représente un atome de chlore, un radical nitro, amino ou acétylamino et X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et tout particulièrement le 2-¦3-~(1,1-diméthyléthyl) amino~ 2-hydroxy propoxy~ N-(lH-indol-4-yl) 5-nitro ~, l~titiO~

benzamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides.
Les composés de formule (I') tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par un procédé semblable a celui décrit dans la divulgation principale.
Le procédé de préparation des produits de la présente demande est caractérisé en ce que l'on fait reagir un composé de formule (II'):

/

/

X

Y_~
--OH
O - (II) H-N

clans laqueLle X et Y ont les significations précédentes, avec un halogenure de formule (III):

15 Hal-CH2 ~-CH2 (III) pour obtenir un composé de formule (IV) :

y `~
~\O-CH2-C~H--C~2 IV
~0 25 H-~

H
que l'on fait réagir avec la ter-butylamine pour obtenir un compose de 30 formule (I) que, si désiré, on soumet a l'action d'un acide minéral ou organiq~e pour obtenir un sel.
Lorsque X ou Y représente un groupement alkyle~ alkoxy ou un atome de chlore, de brome ou d'iode dans le composé de formule (II), Hal est de préférence un atome de chlore dans le composé de formule (III~.
La réaction du composé de formule (II5 avec le composé de formuLe (III) est alors de préférence réalisée en presence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, la soude ou la potasse.
Lorsque X ou Y représente un groupement nitro dans le composé de formule (II), Hal est de préférence un atome de brome dans le composé de 40 formule (IIIS. La réaction est réalisée alors en chauffant au reflux le . t -t;O~

composé de formule (IV').
La reaction du dérivé de formule (IV') avec la terbutylamine est réa]isée en utilisant un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le méthanol ou l'éthanol.
Lorsque l'on désire préparer un composé de formule (I') dans laquelle X GU Y représente un radical amino éventuellement substitué, on peut réduire le composé de formule (I') dans laquelle X ou Y représente un radical nitro et le cas échant, on fait réagir le dérivé amino avec un dérivé du substituant que l'on désire obtenir.
Les conditions opératoires correspondantes sont connues de l'homme de métier.
Le produit de départ de formule (II') peut être préparé par réaction du 4-amino indole avec un acide hydroxy benzoique substitué par`X ou Y.
Les dérivés de formule (I') possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiarythmiques et certains produits possèdent des propriétés anticalciques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du N~lH-indol-4-yl) benzamide de formule (I'), ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments.
Parmi ces médicamentslon retient, de préférence, les médicaments constitués par les nouveaux dérivés du N-(lH-indol-4-yl) benzamide répondant à la formule (I'), caractérisés en ce que X représente un radical méthoxy, nitro, amino ou acétylamino et Y représente un atome d'hydrogène ou bien Y représente un atome de chlore, un radical nitro, amino ou acétylamino et X représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.

, ~t;o~,o - 34a -Parmi ceux-ci, on retient tout particulièrement de 2-L3-[(1,1-diméthyléthyl) amino~ 2-hydroxy propoxy~ N-(lH-indol-4-yl) 5-nitro benzamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides.
Ces médicaments trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des arythmies.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de /

` - 3~ 050 voie orale, chez l'homme~ le dérivé de l'exemple 1 peut être administré a la dose quotidienne de 200 mg a 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg à 1Z mg par kilogramme de poids corporel.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titre de medicaments, les dérives répondant a la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent 10 être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées a la voie digestive ouparentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou 15 dragéifies, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préprarées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés a des exicpients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, te~s que le talc, la gomme arabique, le lactose, L'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de 20 cacao, les vehicules aque~x ou non, les corps gras d'orig;ne animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples qui suivent il~ustrent la présente invention sans toutefois la lim;ter.
25 Exemple 28: 2- B ~ dimethyléth~l? amino] 2-h~droxy propoxy] N-~1H-indol 4-yl) 5-nitro b nza de et son chlorhydrate.
On chauffe au reflux pendant 1 heure 9,8 9 de 2-hydroxy 5-nitro N-(1H-indol-4-yl) benzamide avec 40 cm3 d'épibromhydrine. On élimine sous pression réduite 3 60~C l'excès d'~pibromhydrine, reprend la résine obtenue par 30 100 cm3 d'éthanol et 40 cm3 de terbutylamine et chauffe au reflux pendant 2 heures. On élimine l'excès de solvant et de réactif sous pression réduite à
60~C et obtient 78 9 de produit brut. La purification s'effectue par deux chromatographies successives sur silice (1ère : éluant : chloroforme 8-méthanol 1-triéthylamine 1, 2ème : éluant : chloroforme S-acétone 4-35 triéthylamine 1). On récupère 4~4 9 de produit sous forme de baseF = 208~C~
Formation du chlorhydrate On dissout 3,5 9 de base préparée précédemment dans un litre d'isopropanol et 250 cm3 de méthanol au reflux, ajoute une solution saturée 40 d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide. On chauffe - 36 ~ 050 30 minutes au reflux, concentre jusqu'à 500 cm3 environ, glace, filt're-et -. . . ~
sèche sous pression réduite à 50~C. On obtient 2,85 9 de produit attendu.
F 260~C.
Analyse : i 5 Calculé : CX 57,08 H% 5,88 N% 12,1U Cl% 7,66 Trouvé : 56,8 6,1 12,0 7,4 Préparation du Z-hydroxy 5-nitro N-(1H-indol 4-yl) benzamide On chauffe au reflux pendar,t 3 heures, 6 g de 4-am;no indole, 150 cm3 de tétrahydrofuranne, 8,4 9 d'acide 5-nitro sal;cylique et 12,5 9 de 10 dicyclohexylcar~odiimide. On refroidit, filtre, ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle, elimine l'excès de 4-amino indole n'ayant pas réagi par lavage avec de l'acide chlorhydrique 1N, sèche, filtre, évapore a sec sous pression réduite a 50~C. On obtient 20 9 d'une resine que l'on empate par un melange chloroforme méthanol t50/50), filtre, seche sous pression reduite et obtient 15 7,5 9 de produit attendu F > 260~C.
Exemple29 5-amino 2-~3-~(1,1-dimethyl~th~l)amino~ 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-Yl? benzam;de.
On chauffe 1 heure au reflux, 142 mg de produit de l'exemple28,5cm3 de methanol, une pincee de nickel de Raney et 0,2 cm3 d'hydrate 20 d'hydrazine. On filtre, élimine le méthanol sous pression réduite a 50~C et obtient 128 mg de produit attendu.
Spectre UV :
ethanol :
Max. 219 nm E11 _ 443 Max. 31U nm E11 = 230 en éthanol, HCl N
1~) Max. 299 nm E11 = Z08 ~ = 8 200 Infl. : 275 et 332 nm Exemple30 : 5-ac~tylamino Z-[3-C(1c1-dimethylethyl) amino~ 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol-4-yl) benzamide et son oxalate neutre.
Stade A : 5-amino 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl) benzamide.
On chauffe au reflux pendant 2 heures une suspension comprenant 6 g 35 de 5-nitro 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl) benzamide préparé ~ l'exemple 28 600 cm3 de méthanol et 15 cm3 d'hydrate dthydrazine à 64% en présence de 6 9 de Nickel de Roney. On filtre la solution obtenue, élimine le solvant sous pression réduite à 50UC, reprend le résidu par un mélange chloroforme-méthanol (1-1), filtre le produit cristallisé, sèche et recueille 4 g de 40 produit attendu. F ~ 260~C.

- 37 ~
Stade_B : 5-acetylamino 2-acétoxy N-(1H-indol-4-yl) benz3mide.~ ~
On refroidit a o/+snc~ 2,6 9 de produit préparé au stade précédent, en suspension dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne puis ajoute 4,7 cm3 d'anhydride acétique puis maintient 3 heures à température ambiante. On 5 élimine le solvant sous pression réduite à 50~C, reprend le résidu dans un mélange chloroforme-méthanol (1-1), filtre et obtient après séchage à 80~C, 2,7 9 de produit attendu. F = 263~C.
Stade C : 5-acétylamino 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl) benzamide.
On ajoute à température ambiante 1,5 9 d'hydrure de bore et de sodium 10 dans une suspension comprenant 1,5 9 de produit obtenu au stade précédent et 150 cm3 de méthanol, puis chauffe 2 heures au reflux. On él;mine partiellement le méthanol sous pression réduite à 50~C, dilue par 200 cm3 d'eau et 2~0 cm3 d'acétate d'éthyle puis extrait à l'acétate d'ethyle. On sèche, élimine les solvants sous pression r~duite à 50~C et recue;lle 15 1,35 9 de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade D : 5-acétylamino 2-C~2-oxjranyl) méthoxy~ N-(1H-indol-4-yl) benzamide.
On chauffe au reflux pendant 2 heures, 3,5 9 de produit préparé comme au stade C, 150 cm3 d'acétone, 1,6 9 de carbonate de potassium et 9 cm3 20 d'épibromhydr;ne. On ajoute de nouveau 9 cm3 d'épibromhydrine et poursu;t le reflux pendant 2û heures. On filtre, lave à l'acétone, élimine le solvant sous pression réduite à 50~C, reprend le résidu dans l'éther, filtre~ sèche à 80~C et récupère 3,4 9 de produit attendu. F = 230~C.
Stade E : 5-acétylamino 2-C3-C(1,1-diméthyléthyl) am;no] 2-hydroxy .5 propoxy] N-(lH-indol-4-yl) benzamide et son oxalate neutre.
On chauffe au reflux pendant 1 heure, 3,4 9 du produit obtenu ci-dessus dans 200 cm3 d'éthanol et 20 cm3 de terbutylamine. On élimine les solvants sous pression réduite à 50~C, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chloroforme-méthanol-triéthylamine 8-1-1) et recueille 3,9 g de 30 base attendue.
Préparation_de_l'oxalate.
On dissout 2,7 9 de base dans 200 cm3 d'éthanol et ajoute 330 mg d'acide oxalique. On filtre, sèche à 80~C sous pression réduite et obtient 2,2 9 de l'oxalate attendu~ F > 260~C.
35 Analyse : c24H3oN4o4~ 1/2 C2HZ04 Calculé : C% 62,10 H% 6,46 N% 11,59 Trouvé : 61,9 6,2 11,5 Exemple 31: 2-~3-~(1,1-dim~thyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol-4-yl) 4-m~thoKy benzamide et son benzoate.
40 Stade A : 4-methoxy 2-[(2-oxiranyl) méthoxy] N-(1H-indol-4-yl) - 38 - 1 ~ ~ ~ '~
benzamide.
On opère comme au stade D de l'exemple30 à partir de 5 9 de 4-méthoxy 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl) benzamide, 150 cm3 d'acétone, 2,45 9 de carbonate de potassium et 14 cm3 d'epichlorhydrine. On obtient 7,3 9 de S produit attendu. F = 157~C.
Stade B : 2-[3-C(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy~ N-(1H-indol-4-yl) 4-méthoxy benzamide et son benzoate.
Onopère comme au stade E de l'exemple 30à partir de 6 9 du produit préparé au stade A ci-dessus, 100 cm3 d'éthanol, 9,2 cm3 de terbutylamine, 10 en maintenant le reflux pendant 3 heures. On obtient 6,1 9 de base attendue que l'on dissout dans 300 cm3 d'isopropanol au reflux puis ajoute 1,8 9 d'acide benzolque. On concentre part;ellement, glace, filtre, seche sous pression réduite et obtient 5,1 9 de benzoate attendu. F = 195~C apr~s recristall;sation dans l'~thanol.
15 AnalYse : C23H29N34r C7H62 533~629 CaLculé : CX 67,53 H~ 6,61 N~. 7,87 Trouvé : 67,5 6,7 8,0 Préparation du 4-méthoxy 2-hydroxy N-t1H-indol-4-yl) benzamide utilisé au départ de l'exemple 4.
On chauffe au reflux pendant 24 heures 3,96 9 de 4-amino 1H-indole, 70 cm3 de tétrahydrofuranne, 5 9 d'acide 2-hydroxy 4-méthoxybenzo;que et 6,2 9 de dicyclohexylcarbodiimide. On élimine le solvant sous pression réduite à SOnC, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et élim;ne le 4-amino indole n'ayant pas réagi par lavage à l'acide chlnrhydrique 2N. On 25 élimine l'acétate d'éthyle sous pression réduite, reprend le résidu à
l'éther et sèche à 50~C. On obtient 7,1 g de produit attendu. F = 190~C.
Exemple 32: 5-ch~oro Z-~3-~(1,1-dimethyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy]
N-~1H-indol-4y 1) benzamide et son oxalate neutre.
Stade A : S-chloro 1-C(2-oxiranyl) méthoxy] N-(1H-indol-4-yl) 30 benzamide.
On opère comme au stade D de l'exemple 30à partir de 3 9 de S-chloro 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl) benzamide, 100 cm3 d'acétone, 1,47 9 de carbonate de potassium et 8,3 cm3 d'épichlorhydrine. Onobtient 3,35 9 de produit attendu. F = 175~C.
35 Stade B : S-chloro 2-[3-[(1,1-diméthylethyl) amino] 2-hydroxy propoxy]
N-(1H-indol-4-yl) benzamide et son oxalate neutre.
On opère comme au stade E de l'exemple30jà partir de 3 9 du produit obtenu au stade A, 60 cm3 d'éthanol et 4,6 cm3 de terbutylamine. On obtient 2,6 9 de base attendue puis 2,4 9 d'oxalate. F ~ 260~C.

39 - 1A~
Analyse : CZ2H26clN303, 1/2 C2~124 460~941 Calculé : C% 59,93 H% 5,90 N% 9,12 Cl% 7,69 Trouvé : 60,2 5,8 9,1 7,9 Préparation du 5-chloro 2-hydroxy N-(1H-indol-4-yl)_b_nzamide utilisé au 5 départ de l'exemple32.
On chauffe au reflux 3,96 9 de 4-amino 1H-indole dans 75 cm3 de tetrahydrofuranne avec 5,16 9 d'acide 5-chloro salicylique et 6,Z g de dicyclohexylcarbodiimide, pendant Z heures , on ajoute de nouveau 0,6Z g de dicyclohexylcarbodiimide, chauffe encore pendant 1 heure au reflux, 10 refroidit, filtre, élimine le solvant sous pression réduite à 50uc~ On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave avec de l'acide chlorhydrique 2N, sèche et élimine l'acetate d'éthyle sous pression réduite à 50uC Apres chromatographie du résidu sur silice (éluant : chloroforme-acetate d'ethyle 9-1~, on récupère 3,9 g de produit attendu. F = 248~C~
15 Exemple 33:
On a préparé des comprimés~ repondant à la formule :
- produit de l'exemple 28 ............................ 50 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 100 mg (dètail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
20 Etudc pharmacologique 1/. Action ant;arythmique chez le rat :
On trachéotomise des rats males pesant 300-350 9 anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à
une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute).
On implante des aiguilles en sous cutané de maniere a enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII.
On administre les produits a tester par voie intraveineuse ou par voie orale.
Cinq minutes apres l'administration du produit par voie ;ntraveineuse, 30 on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 ~g/mn d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque (10 ug d'aconitine correspondant à la perfusion de 0,2 ml de solution).
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps 35 d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témo;ns et en fonction de la dose du produit teste. Les résultats figurant sur le tableau ci-apres montrent que les produ;ts de la présente demande sont doués de remarquables propriétés antiarythmiques.

- 40 - 12~0~0 ¦Produit de l'exemple I Dose ¦ Pourcentage d'allongement I voie l.V. voie I en mg/kg I du temps 28 1 2,5 1 +77 %
l l 1 1 +39 X
¦ 1 0,5 ¦ +17%

31 1 2,5 1 +38 ~1 OX
, 15 2/. Test d'activi_é anticalcique in vitro.
Des artères caudales de rat d~coupées en spirale sont reliées a des capteurs de tension et sont maintenues dans des cuves de 25 ml de tampon Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCL2 :
1,2 mM, NaH2P04 : 1~2 mM, NaHC~ : 15~5 mM, glucose 12,6 mM) à 37~C
2~ gazée avec un mélange 2 : 95 % ~ C2 5 X-Les préparations sont depolarisées par une solution tampon àconcentration 100 mM en ions K+ (NaCl : 26,7 mM, KC~ : 100 mM, MgCl2 :
1,2 mM, NaH2po4 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM).
On ajoute, sous une volume de 250 ul, du chlorure de calcium, de 25 manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions Ca2+
allant de 0,1 à 3,0 mM ; on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une gamme témoin. On répète l'opération avec la qamme d'ions Ca2+ toutes les 15 m;nutes et la préparation est lavée quatre fois, après chaque gamme.
Lorsque l'on obtient une réponse stable, l'on effectue l'opération avec les gammes d';ons Ca2+ en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue.
Les contractions des artères dépendent de l'entrée des ions Ca dans les cellules des muscles lisses et sont provoquées par la 35 dépolarisation du ~uscle lisse par les ions ~+ et par l'action de la noradrénaline libéree au niveau presynaptique. En recommançant l'opération avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due à la noradrénaline.
Les résulta~s sont exprimés en CI 50 (concentration inhibitrice 50) 4U concentration du produit testé qui inhibe de 50 ~ la contraction due aux J ~ .

- 41 - 1~ 50 ions K+.
On constate d'apres les résultats figurant sur le tableau ci-apres que les produits de la présente demande possèdent une forte activité
anticalcique.
s .
¦ Produit de l'exemple ! CI 50 en ~M ¦
¦ !
31 ! 8 ¦ !
32 ! 5,4 l !
3/~ Etude de la toxicité aiclue :
On a évalué la dose ~étale DLo du compose de l'exemple 28 testé
apres administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo~ la dose maximale ne provoquant aucune mortalité
2û en 7 jours.
La DLU trouvée est de 200 mg/Kg.

Claims (28)

REVENDICATIONS

1.- Procédé de préparation des dérivés de l'indole carboxamide, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables, répondant à la formule générale (I):

I

dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone pouvant être substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué
par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote pouvant être substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle, phényle substitué ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à
3 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical nitro ou un radical amino pouvant être substitué par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5, ou une chaîne dans laquelle m peut prendre les valeurs 1, 2 ou 3, B représente une chaîne -CO-NH- ou -NH-CO-, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifie renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II :

II

dans laquelle B, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, avec soit un halogénure de formule III:
Hal-G III
dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et G représente un groupement de formule -(CH2)n-D, dans laquelle D
représente un atome de chlore, de brome, d'iode, un radical hydroxy ou un sulfonate de ce radical hydroxy, et n a la signification déjà indiquée, ou G représente un groupement , dans lequel m a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule IV :

IV
dans laquelle B, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, et G' représente un groupement de formule -(CH2)n-Hal dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée ou un groupement de formule dans laquelle m a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec une amide de formule V:

V

dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule IA:

IA

dans laquelle A, B, R, R1, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, soit un dérivé de formule IX:
IX

dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà
indiquée, pour obtenir le dérivé de formule IA telle que définie ci-dessus dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n, produit de formule IA que soit l'on isole et, si désiré, salifie ou soumet à un agent d'alkylation l'amine secondaire de la chaîne latérale lorsque R ou R1 représente un atome d'hydrogène, ou encore, si désiré, lorsque R3 représente un radicalnitro, réduit pour obtenir le dérivé amino correspondant que l'on peut faire réagir avec un dérivé réactif du substituant, soit l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule VI:

VI
dans laquelle Hal1 représente un atome de brome ou de chlore, et A, B, R, R1, R2 et R3 ont la signification déjà
indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IB:

IB

dans laquelle A, B, R, R1, R2 et R3 Gnt la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie ou encore, si désiré, lorsque R3 représente un radical nitro, réduit pour obtenir le dérivé amino correspondant que l'on peut faire réagir avec un dérivé réactif du substituant.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la réaction du dérivé de formule II avec l'halogénure de formule III est réalisée:
- en présence d'une base lorsque G représente une chaîne - avec le sulfonate de formule Ts-O-(CH2)nhal dans laquelle Ts représente un radical tosyle et Hal a la signification déjà indiquée lorsque G représente une chaîne -(CH2)n-D.

3. Procédé selon la revendication 1 pour la pré-paration des dérivés de formule I telle que définie dans la revendication 1 dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n-, caractérisée en ce que l'on fait réagir un dérivé
de formule II avec un dérivé de formule IX:

IX

dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà
indiquée, pour obtenir le dérivé de formule IA correspon-dant que l'on transforme, si désiré, en produit de formule IB correspondant.

4. Procédé selon la revendication 1 pour la pré-paration d'un dérivé de formule I telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle R3 représente un radical amino pouvant être substitué, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule I telle que définie dans la revendication 1 dans lequel R3 représente un radical nitro, si désiré, on fait réagir le dérivé amino avec un dérivé
réactif du substituant que l'on désire obtenir.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de formule (II) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de formule (II) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de formule (II) dans laquelle le radical hydroxy est en position ortho.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de formule (II) dans laquelle B représente une chaîne -NH-CO, NH étant du côté de l'indole.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare des dérivés de formule (I) dans laquelle a et c forment ensemble une liaison carbone-carbone.

10. Procédé selon la revendication 5 de préparation du 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl)amino/2-hydroxy pro-poxy/N-(1H-indol-4-yl)benzamide et de son oxalate neutre, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-/N-(1H-indol-4-yl) amido/phénol avec de l'épichlorhydrine et fait réagir le produit ainsi obtenu avec la terbutylamine pour obtenir le dérivé benzamide voulu que l'on salifie, si désiré, avec de l'acide oxalique.

11. Les dérivés de formule (I) telle que définie à
la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accepta-bles.

12. Les dérivés de formule (I) telle que définie à
la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accepta-bles, caractérisés en ce que R et R1 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical piperidinyle ou piperazinyle substitué ou non.

13. Les dérivés de formule (I) telle que définie à
la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que R3 représente un radical amino substitué ou non.

14. Les dérivés de formule (I) telle que définie à
la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que R3 est un atome d'hydrogène.

15. Les dérivés de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérises en ce que R2 est un atome d'hydrogène.

16. Les dérivés de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que A est une chaine -(CH2)n.

17. Les dérivés de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que le radical hydroxy est en position ortho.

18. Les dérivés de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que B est une chaîne -NH-CO-, NH étant du côté de l'indole.

19. Les dérivés de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce que a et c forment ensemble une liaison carbone-carbone.

20. Le 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl)amino/2-hydroxy propoxy/N-(1H-indol-4-yl)benzamide et son oxalate neutre.

21. Les dérivés de formule (I), telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par les dérivés dont les noms suivent:
- le 2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/N-(1-indol-4-yl) benzamide, - le 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide, - le 2-/3-//bis-(1-méthyléthyl)/amino/ 2-hydroxypropoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide, et - le 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ N-(1H-indol-4-yl) benzamide.

22. Compositions pharmaceutiques, caractérisés en ce qu'elles renferment au moins un dérivé de formule (I) telle que définie à la revendication 11 ou 12, ou un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptables.

23. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment au moins un dérivé tel que défini à la revendication 20 ou 21 en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

REVENDICATIONS SUPPORTEES PAR LA DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE

24. Dérivés de formule (I'):

(I') dans laquelle l'un ou l'autre des substituants X ou Y
représente un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical nitro ou un radical amino non-substitué ou substitué par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un ou deux radicaux alkyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et l'autre substituant représente un atome d'hydrogène, étant entendu que Y ne représente pas le groupement méthoxy et X un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

25. Dérivés de formule (I'), tels que définis à
la revendication24, caractérisés en ce que X représente un radical méthoxy, nitro, amino ou acétylamino et Y représente un atome d'hydrogène ou bien Y représente u atome de chlore, un radical nitro, amino ou acétylamino et X représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

26. Le 2-[3-C(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) 5-nitro benzamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

27. Procédé de préparation des dérivés de formule (I'), tels que définis à la revendication 24, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II'):

(II') dans laquelle X et Y ont les signification données dans la revendication 21, avec un halogénure de formule (III'):

(III') pour obtenir un composé de formule (IV'):

(IV') que l'on fait réagir avec la terbutylamine pour obtenir un composé de formule (I') que, si désiré, on soumet à l'action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un sel.

28 Compositions pharmaceutiques, caractérisés en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés défini à la revendication 24, 25 ou 26 en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement accep-table.