CA1091666A

CA1091666A - Benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: CA1091666A
Application number: CA249,478A
Authority: CA
Inventors: Max F. Robba; Michel Aurousseau
Original assignee: Laboratoires Innothera SAS
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1975-04-03
Filing date: 1976-04-02
Publication date: 1980-12-16
Also published as: US4186136A; JPS51143661A; JPS6114149B2; US4249014A; GB1496645A; FR2305982B1; FR2305982A1; DE2614138A1; DE2614138C2

Abstract

La présente invention a pour objet les nouvelles benzothiényl amino (propyl et butyl) cétones de formule générale I suivante : , (HX)n (I) où : - R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé ou non, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivant? : porrolidino, pipéridino, perhydroazépino et morpholino; - HX représente un composé acide choisi parmi les suivants : acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide borique; acide oxalique, maléique, malique, fumarique, citrique, embonique, méthane sulfonique, acétylsalicylique, nicotinique, parachlorophénoxyacétique ou parachlorophénoxyisobutyrique; bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle; m vaut 3 ou 4; et n représente 0 ou 1. Ces nouveaux composés sont utilisés en thérapeutique, à titre d'agents inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, d'agents spasmolytiques, analgésiques, anti-inflammatoires ou vasodilatateurs périphériques, coronaires et cérébraux.

Description

~?~

L,a présente invention a pour objet de nouvel]es benzothienyl amino (propyl et butyl) cétones, leur procédé
de préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés selon l'invention répondent à la formule générale suivante:

~ ~ C - (CH2)m- N\ , (HX)n où:
- Rl et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé ou non, com-prenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétéro-cyclique choisi parmi les suivants: pyrrolidino, pipéridino,.
perhydroazépino et morpholino;
- ~IX représente un composé acide choisi parmi les suivants:
. acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide borique;
. acide oxalique, maléique, malique, fumarique, citrique, embonique, méthane sulfonique, acétylsalicylique, nicotini-que, parachlorophénoxyacétique ou parachlorophénoxyisobuty-rique;
. bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle;
- m vaut 3 ou 4; et - n représente 0 ou 1.
Le procédé de préparation des nouveaux composés de formule I selon l'invention consiste:
soit, en l-a succession d'opérations suivante:
- réaction du bromobenzothiophène de formule (II):

~916~;6 ~ Br (II) sur le n. butyl-lithium de formNle (III) n .c4H9 ~
pour donner le benzQthié~yl-lithium de formule (IV) : (III) . ~ Ir) - addition d'un amiDoalkylnitrile de formule (V) :
Rl R2 N (CH2~m C _ N (V) où Rl, R2 et m ont la m8me ~i~ification que dans la formule (I), sur le be~zothi~nyl-lithium précédemment obtenu pour produire un compo~é de formule (VI) :
li ~ - (CH~)m ~ ~ ~'' (~I) que l'on - hydrolyse pour aboutt-r dir~cte~ent ~ la c~tone de formule (I) ~ ~ C - (CHz)~- ~ (I) pouvant ~ventuellement subir une - salificatio~ par un co~po~ acide de formule HX, définie ci-dessus, ce qui donne les 9el9 de ~ormule :

~ ~ - C - (Cil2)m - N ~ , HX

soit, pour préparer des composés de formule (I') ~ " (C 2)m N \ , (HX)n W R2 (I ) où Rl, R2, HX, m et n'ont la même signification que ci-dessus, par la succession d'opérations suivante:
- condensation d'un chlorure d'acide chloré de formule (VII):
Cl - I - (CH2)m - Cl (VII) où m vaut 3 ou 4, sur le benzothiophène de formule (VIII):

~ ~ (VIII) - en présence d'un acide de Lewis, ce dont résulte la c~tone chlorée de formule (IX):
O
~C - (CH2)m - Cl (IX) suivie d'une - condensation de l'amine de formule (X):
~Rl H - N (X) 1Z)91666 o~:
Rl et R2 prennent la ~me ~aleur que dans la formule (I) sur ledit compo~é de formule (IX) pour doDner la base de formule (I) :

1~ ,~ 1 ~'~ \ ~ C - (CH2)~ - N \ (I) à laquelle on peut éventuellement faire subir une - salification par un composé acide de formule : HX tel que défini ci-dessus.
~ es préparation~ suivantes ~ont do~n~e~ ~ titre d'exemple3.
EXEMP~E 1 : (benæothié~2'-yl)- 1 N-morpholino-4 butanone Une ~olution de n-butyl lithium dans 100 ml d'~ther diéthylique anhydre e3t préparée à 0 C à p~rtir de 14 g de lithium et de 14 g de bromure de D-butyle. On ajoute le~tement en agitant, 90U9 azote et ~ la température de - 20 C, une solu-tion de 13 g de bromo-2 benzothiophène dans 50 ml d'~ther diéthylique, On agite pe~dant 2 heures. On ver~e ensuite lente-ment 15 g ~e N-morpholino-4 butyronitrile. On agite pendant 16 heures ~ - 20 C. On hydroly3e en versant sur 150 g de glace pilée a~ec agitation. On décante ~'éther et extrait la pha~e aqueu~e à l'éther. ~es phase~ ~thérée~ réunies sont séch~e3 sur sulfate disodique et le solvant est évaporé. ~e résidu est recri~tallisé dans le cyclohexane.
On obtient ainsi, avec un rendemeDt de 60 %, des cri~taus blancs présentant un point de fusion de 61 C.
EXEMPLE 2 : chlorhydrate de la (ben~othién-2'-yl)-1 N-morpholino -4 butanone.
~ e composé 1 BOUS forme base e~t tran~form~ en chlorhydrate par saturation a~ec un courant d'acide chlorhydrique gazeu~ de sa ~olution dan~ l'éther éthylique.
~ e produit résultant se pr~ente SOU9 la forme de cristaux blancs ayant un point de ~u~ion de 172 C.
EXEMP~E 3 : oxalate de la (benzothién-2'-yl)-1 N,N-diallylamino -4 butanoDe On chau~fe au reflux, pendant 10 heure~ un mélange de 4,6 g de (benzothién-2'-yl)-1 chloro-4 butanone, et de 1,8 g de diallylamine. Aprè~ refroidissement, on ajoute 250 ml d'eau au produit de réaction, alcalinise par addition de soude et extrait lQ à l'éther diéthylique. ~n sèche l'éther sur ~ulfate disodique et évapore. Le ré~idu huileux est dis~out dans le minimum d'acétone et chauffé au reflux pendant 30 minute~ avec une solu-tio.n de 3 équivalent~ d'acide oxalique dans l'acétone. On es30-re aprè~ refroidi~sement et recristalliSe dans l'acétonitrile.
On obtient de cette façon avec un rendement de 60 %
de~ cristaux blancs ayaDt un point de fusion de 172 C.
~ e~ composé~ répertorié~ dan~ le~ tableaux I et II
suivant3 ont été pr~paré~ de la même façon. ... .~

16t;6 TABIEAU I

S 8 - (CH2~m - N ~ XX

. _ . .
Numéro _,_Rl Point Sol~ant Rende-du m - N \ HX fu~ion recristalli- ment.
composé R2 ~ ( C) ~ation (%) ~ acide / C 3 chlorhy-4 3 - ~ ~ drique 180 Ac~tonitrile 7o CH3 _ .

5-3 - N ~ dhliqruhey- 186 Méthanol 7o ltr ~ 3 ritrllc (l3¦

~ acide Ether de 7 3 _ ~ 0 phénoxyi~c 159 pétrole (l) 4o ~ _ b~trlque _ éthylique (4) 8 4 N(C3H7)2 Iodure de l42 Ac~ton~trile 4 1[)9~6t;f~

~ABIæAU II
~L 19 ,~1 ~ C ~ ~CH2)3 ~ N \ ,HX

, _ _ .~._ I
du Rl Pdi.nt SolvantRende composé HX (usig~ cristalli- men ... __ _ . .
,"~2H5 ~acide Ethanol 9 bromhY- 138 absolu 65 C2H5 drique C H acide ~
", 2 5 p.chloro- Ether de 0_ _ _ 5 ~ 180 ~ 65 ~ 3 7 acide acéto-~
11_ ~ bromhy- 167 nitrile 60 C3H7 drique _ ~

12 ",-CH(cH3)2 acide 165 nitrile(1) 60 CH(CH3)2 drique (3) . _ acide . .
1~ - Nbromhy- 178 ~thanol 70 _ ~ _ drique _ _ 4 - N ~ drique 227 M~thanol 70 . .
r~\ acide Acéto-~ ~ ~ bromhy- 146 nitrile 75 \ J drique _ _ __ . . _ ~ acide Ac~to-16 _ ~ ~ . citrique 162 nitrile 75 . _ ~ - Acéto-17 _ ~ Cl~e 1~6 ~ 2) 65 ~e~ compos~ de formule (I) ont ét~ testés ~ur l~ani-mal de laboratoire et ~e sont montr~ particuliarement actif~
en tant qu'agent~ iDhibiteurs de l'agr~gation plaquettaire.

Ils ont montré également une activit~ appréciable en tant qu'agents ~pa~molytique~, analgésiques, anti-inflammatoire~ et vasodilatateurs périphériques coronaire~ e-t cér~braux.
C) ~
~ a toxicité aigue des composé~ de formule (I) a été
évaluée par la voie orale (sonde oesophagienne~ chez la souris privée de nourriture 18 heure~ avant le début de l'essai. Les produit~ ont ét~ mis en suspension dan~ une solution de carbo-~yméthyl cellulose diluée. ~e calcul de la dose l~tale 50 (D~ 50) a ét~ effectué d'après la méthode de MI~LER et TAINTER
(Miller ~.C., Tainter M.~,, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1944, 57, 261-264).
La motalit~ a ~t~ coDtr~lée durant les sept jours qui ont succédé au traitement.
Le tableau III rapporte les dose~ létales 50 ~ (DL
50) en milligramme~ par kilogramme de poids corporel. - --~1~9~6~6 ~ABIEAU III

Num~ro du composé (mg/kg/p.o,) __ .

2 _ - 1 500 4 _ _ 950 . 9 >1 200 O ' 1 100 11' 1 100 12 ` _ - 5 1~ _ 760 _ 4 850 _ 950 16. 1 200 17 ~ 1 000 _ ;

2) Activité sur l'agr~a~on Plaquettaire ~ es plaquette~ util~sée~ pour ces ~tudes so~t des pla~uette~ humaines, i~troduites dan~ le te~t sou~ forme de pla~mas richs~ en plaquettes (P.R.P.). Ces derniers ~ont obtenus en mat~risl hydrofuge par centrifugation lente à partir de pr~larement~ sanguins humain~.
~ 'étude de l~agrégation plaquettaire est faite à

9~6~;~

l'aide d'un agrégamatre avec agitation et enregistrement graphique contiDus selon la méthode clas~ique (~ROS~ R.S., 50UVERAIN C.H., DOUMENC J., Etude de l'agrégation plaquettaire à l'aide de l'agrégamatre de MUSTARD - Coagulation, 1971, 4, 2, 145-151).
~ e~ agents inducteurs de l'agrégation que nous aYons employés ~ont l'acide ad~no~i~e diphosphorique (A.D.P.), le (di-hydroxy-3', 4' ph~nyl)-l m~thylamino-2 éthanol (adrénaline) et le collagène. ~ou8 ces r~actifs sont préparés à partir de solutions-mères diluées eD tampon de Michaelis. ~eur concentra-tion dan~ l'e~sai peut varier selon l'affinité des plaquette~.
Une concentration optimale est ainsi recherchée p æ
essais successif~ ~ur un m8me PRP.
~ 'activité inhibitrice de l'agrégation a été ~valuée par ad~onction du produit à ~tudier au P.R.P. avant l'introduc-tion de l'agent agrégant.
~ es concentrations des compo5é~ de formule I (X) dan8 le PRP ~ont : C(X) = 2.5.10 5 g/ml pour l'agrégation ~ l'A.D.P.
et ~ l'adrénaline, et C(X) = 2.10 5 g/ml pour le collagène.
~e produit de réf~rence (R) e~t la bis(diéthanolamino) -2,6 dipipéridino-4,8 pyrimido [5,4-d~ pyrimidine (connue 30U9 la marque de commerce "Dipyridamolen) utllis~ ~ la concentration C(R) = 5.10 4 g/ml pour l'agrégation à l'A.D.P. et ~ l'adrénaline et C(R) . 2~10 4 ~ml pour l'agrégation au collagène.
~e tableau IV suivant indique l'acti~it~ de quelque~
composés de formule I : a(X) l'activit~ du produit de rér~rence :
a(R) et les différentes valeur~ du rapport : ~

~n outre ~ pour permettre une meilleure comparaison entre l'activité des composés selon l'in~ention et celle du produit de r~férence, le tableau IV indi~ue les valeurs du rapport C(X) / C(R~
~ 50 (X) / D~ 50 ~}
(On a : D~ 50 (R) = 2 150 mg/kg/p.o.) 916~
. .

~` I~ o l~o ~ I~o ~I ~I l ~
_~ ~ 0 ~ ~ ~ 0 ~ ~ O ri rl ~ r~ ~i ., C~ _ _~_ ~ 'i~ _~1 ~ ~ ~
_~ ~ O O O O O O O
a~ X ~; ~ ,1 ,1 ~ ,J ,~ ,1 . ~ ~ ~r~ ~ ~ u~ ~ u~
d ~ ~ Y~ ~ ~ _~ ~, .
~ P~ ~ ~ ~D ~ ~ 00 ~ ~1 td ,~ _ ~_ ~ _ ~9 ~0 _ ~ a~ ' _ ~ - C~~ .
P~ ~ ~ ~ ~1 ~ rl ~ ~1 O
~_ _- _~_. ~. __ _ H ~ O O l r-l ~--1 l ~
r-l ~ _i __. . __ 0~ P~ ~ ,1 ,1 ao ao ~o ~~ _ _, ~ a~ l r- r- l ) C~ el ~ . _ _ _ ................... ...
~ ~ ~ ~ U~ l CO ~ l ~
l ¦ H ~ -- --H-- t I t ~ lo lo lo lo 1 I
.~ ~ ~ ~ l ~; ~
~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ I
q~ O ~ ~ ~X) t- ~ 00 HQ --~ ¦ - _-- ¦ _ ¦ ¦
~1 1 I I ~ I I
~!~ ~ I ~10 1 l~o l''o l~o I
~1 ~1 'i' -' 1' 1'' 1-1 1'' 1 .
IP~ ~ ~ I , r~
I ~ ~ ~_ I I I I ~ I I I ~ I ~ I a~ I
_ ~ I I a~
1~ -I - I I` I I I I .

~ , , . l I T~-- i 13 ~ I l ~ æ ~ I I ¦ I I I I .

... ~ -- 11 --: .` 109~6~6 ~` ~ T--~

~ ~- ~. ~
O _ ~ r1 _ __ __ ~ ~ ~ l l l ~
~ t~ N t~J
~_ ~ ; ~ . _ _ __ ~ ~D ~ l l l ~
~ ~ .... _ _ __ _ _ _ ~ l l l N
_ r~ ~1 _ ~--~ - .
~ 1~ 1~ 1,, 1~ .

_~ H ~ d OD r-i ,.~ Lt~ tn U~ ~ r~ ~ ~
__ _ _. __ . ~ ~ 00 $ ~ I~ ~0 l ~ ~ ~ __ _ , ~ -- ~1 O Cl) 00 l ~ ~ ~ _ -t~l _ ~ 1~ ~ 7t 1 O ~ ~1 O
1~. ~ w~ I ,, . ,,, I ,, ~ C~ o r ~ ~,, 1,, ~ ,, ~ 10 ~O ~O ~O
K ~ r1 ~1 I r~ l rl r~
td ~ ~ 1~ C~l U~
I . .~ I Lr~ I
IP~ ~_~ _~ I I .
1 3 ~ ~ u~ 1 ' a) ~ I
~ , I"' 1 1 ~ ~ ~ I
lo~0t 1 1 1-0 1 ~ 1, 1" ~ ~ I
x ~

_ 12 -~ 9 ~ ~;6 Ce tableau montre que, compte tenu de la valeur du rapport :
~ (X~__ / C(R) , l'activit~ inhibitrice de l'agr~gation D~ 5a ~X~/ DL 50 ~1~~
plaquettaire de~ composés selon l'invention est au moinæ égale à celle du produit de référe~ce. Pour certains composé~, tels que le compo~é n 16, elle e~t même nettement ~upérieure.

3) A _ vité spasmol~tique ~ 'activité apasmolytique a ét~ ~tudiée sur le duodénum isolé de rat maintenu e~ survie da~s une solution de ~YRODE
aérée et chauffée a ~8 C, selon la technique de MAGNUS (Magnu~
R. - Archiv. ges. Physiol., 1905, 180, 1-71).
~ 'agent co~tracturant utilisé a ét~ le chlorure de baryu~, l'agent antagoniste de référence ~tant le chlorhydrate de papavérine (R). On a exprimé l'actlvit~ moye~ne des compo3és de formule I (X) comparativement à celle de l'agent de réf~rence en calculant le rapport de~ dose~ efficace~ 50 (DE 50), d~termi-nées graphiquement sur du papier logarithmique : DE 50 ~R3 Par exemple : une æubstance possédaDt une activité
relative exprimée par le chiffre 2 présente une activit~
égale ~ 2 fois celle du chlorhydrate de papav~rine.
~ e~ réæultats obtenuæ, iDdiqués au tableau V, montreDt que les compo~és seloD 1'1nventio~ possadeDt une acti~ité
spasmolytique int~ressante.

1~91666 TABIEAU V : activité ~pasmolytiqu~

~ . . . . _ ................... . . . .
Num~ro ¦ Activit~ spa~molytique composéDE 50 (X) DE 50 (R) DE 5 X
testé (g/ml) (g/ml) . , . _ .
3 1.2.10-6 2.5.10-6 2.08 . . _ , ,.
9 0~5~10-6 4,05~10-6 ~.10 . _ _ . . _ , 3~8.10-6 4.1o-6 1.05 . .1...... .
11 1.05.10-6 6,5.10-6 6.2 _ - __ _ _ 12 ~.35.10-6 6.5.10-6 4.8 .
. .
13 2.25.10-6 3~5~10-6 1.55 . . . ; . . .
3~10-6 4~75~19-6 1,6 . _ . ..
16 1.5.10-6 4~10-6 2.7 ~__ . _ .. . _~
7 ~,l5,lo-6 7.25.10-6 3.4 4C) Activité anal~siaue et anti-in~lammatoire ~injection intrap~ritonéale de ph~nylparaquinone (P.P.Q.) chez la ~ouris pro~oque l'apparltion d'un syndrome douloureux appara~sæant au cour~ des 5 minutes qui suivent l~ ection et disparaissant apras 30 minute~ environ (SIEGMUND E.A., CADMUS A., ~U G., J. Pharmacol. Exp. ~hérap., 1957, 119, 453).
Ce syndrome douloureux se mani~e~te chez l'animal par une ~rie de crise~ caract~ri~tiques, plu~ ou moi~s rapproch~e~ et fugaces, ~)9~;66 durant lesquelles on note une torsion ou un étiremeDt du corp~, un creusement des flancs et une exten~ion des pattes post~-rieures .

Il e~t donc po~sible de noter le nombre de crises dans un.intervalle de temps déterminé.
L'administration pr~ventive de ~ubstanceæ analgésiques ou anti-inflammatoires emp8che l'apparition des crises ou en diminue la fréquence.

~ a substance de référence (R) utilisée dans les essais est l'ester de l'acide N-(chloro-7 quinolyl-4) anthranilique et du dihydroxy-2,~ n~propanol (connu ~ous la marque de commere2 Glafénine).
Elle e~t a~ministrée par voie orale à la do~s de 25 mg/kg.
~ es composés de formule I (X) ont été administr~s par voie digestive ~ la dose de 50 mg/kg.
~ 'intervalle de temps (t) que l'on a choisi pour ~Ya-luer l'activit~ analg~sique est compris entre lO et 15 minutes après llin~ectton de P.P.Q., période ds fréquence ma~imale des crises. Cette activité a ~té exprimée de la mani~re sui~ante, soit :
- n : nombre de crises observée~ chez les souris témoin~ ;
- n' : no~re de crises ob3ervées chez les ~ouris préalablement traitées par la substance de référence (R) ;
nH nombre de crises observées ohez les ~ouris ayant reçu la substance (X) ~ e pourcentage dlactivit~ de R est égal ~ :
(n-n') ~ lO0 = a(R) ~e pourcentage d'acti~it~ de X est égal ~ :
(n-n"~ x 100 ~ a(X) ~'activit~ de X par rapport à celle de R est esti~ée '109166~;
ar le rapport : a(X) .
a(~) Par exemple : un composé X pour lequel a(X) vaut 0.5 a(R) pos~ade une activit~ égale ~ la moitié de celle du produit de réf~rence.
~e tableau VI suivant rapporte les résultat~ ob~er~é~.
En outre, pour parmettre une meilleure appr~ciation de l'activité des composés selon l'invention, le tableau VI
indique les valeurs du rapport : Dose adm. (X) .
DL 50 (X) - 16 _ ~)9~666 TAB~EAU VI : Activité anal~_ique et anti-infl mmatoire Numéro Activit~ analgésiqueDose adm. (X) .
composé et anti-inflammatoire~ 50 (~) testé a(Xj a(R) .
2 38 75 5.lo-l 3~3,10-2 . _ . _ 6 55 77 7.lo-l _ _ 9 47 45 1 ~ 4.2.10-2 . ~
11 48 75 6 . 5 .lo~l4 . 5 ~10-2 2 68 45 1.5 10.10-2 _ . .. _ _ _ 14 39 74 5.3.10-1 5,9~10-2 51 45 1 .13 5 ~10-2 _ ___ _ _ 6 44 75 5.9.1o-1 4.2.10-2 ~ 55 45 1.2 5.1o-2 Ce tableau montre que, pour une dose admlnistrée corresponda~t à une faible fraction de la do~e léthale, certains composés de formule I o~t une activité aDalg~sique et anti-inflammatoire du même ordre que le produit de référeDee.
D'autres compo3és poæsèdent une activité repr~sentant gro~siarement 6/10 de celle de R. Il faut considérer ~ue cette activité est néanmoiDs int~ressante puisque le produit de réf~-rence e~t un analg~sique particuliarement actif, 5 ) Activité vasodilatatrice L'activit~ dilatatrice ~ l~égard de la musculature lis~e des vaisseaux a ét~ mi~e en évidence sur le co~ur i~ol~
de cobaye perfusé par une solution de Locke mainte~ue ~ 37 C, apras canulation de l'aorte.

~ e débit coronaire est enregistré, gr~ce ~ un disposi-tif électronique comportant un tot~lisateur de ~læISH9 avant et apras addition de la substan¢e X à étudier (concentration :
1.10 5 g/~l), le produit de r~férence (R) étant la bi~
(dié~hanolamino)-2,6 d~pip~ridino-4,8 pyrimido r5,4-d] pyrimidine (co~nue sous la marque d~ commerce "Dipyridamole") utilisée la co~centratioD de 1.10-5 g/ml.
~ e pource.ntage d'augmentatio.~ du débit: P est calculé
à l'acmé de l'activité de X ou de R.
~ e tableau VII suivant rapporte, à ti~re d'exemples, les résultats ob~erv~s sur certains compos~s~l.de formule I.

~AB~EA~ VII : activit~ vasodilatatrice Numéro _ .
de code P(X) P(R) P(X) du composé ~I(R) testé _ . 28 43 6.5.10-43 1.4 11 41 53 7,75.10-12 3~ 53 6.25.10-71 2.42 Ce tableau indique que l'activité vasodilatatrice des produit~ selo~ l'inveDtion s'échelonne entre 0.6 et 2.5 fois celle du produit de r~érence.
Ce~ ré~ultats pharmacologiques montrent l'intérêt des composés de formule I pour le traltement de~ i~s~ffisances coronariennes et cardiaques, des douleur~ inflammatoires et d'origi~es diverses, et des spasme~.

i~9P6~.6 ~ es compos~s de formule (I) seront administrés ~
l'homme ou ~ l'animal, par voie orale, rectale ou parentérale, notamment en association avec les excipients appropriés ~ ces voies .
A titre d'exemples, ils pourront 8tre pr~sentés ~ous la forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires ou solutions injectables.
La posologie quotidienne peut, selon les cas, aller de 50 à 600 mg.

--19 _

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des composés nouveaux répondant à la formule générale I :

, (HX)n (I) où :
- RI et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé ou non, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointe-ment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépino et morpholino ;
- HX représente un composé acide choisi parmi les suivants :
. acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide borique ;
. acide oxalique, maléique, malique, fumarique, citrique, embonique, méthane sulfonique, acétylsalicylique , nicotini-que, parachlorophénoxyacétique ou parachlorophénoxyisobuty-rique ;
. bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle ;
- m vaut 3 ou 4 ; et - n représente 0 ou 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste soit,en une succession d'opérations suivante :
- réaction du bromobenzothiophène de formule II :

(II) sur le n.butyl-lithium de formule III:
n.C4H9-Li (III) pour donner le benzothiényl-lithium de formule IV :

(IV) - addition d'un aminoalkylnitrile de formule V :

(V) où R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule I
sur le benzothiényl-lithium précédemment obtenu, pour produire un composé de formule VI :

(VI) que l'on - hydrolyse pour aboutir directement à la cétone de formule I :

(I) pouvant, le cas échéant, subir une - salification par un composé acide de formule HX, définie ci-dessus, ce qui donne les sels de formule :

, HX

soit, pour la préparation des composés nouveaux de formule générale I' , (HX)n (I') dans laquelle les symboles R1, R2, HX, m et n ont la signification donnée dans la formule I précitée, par une succession d'opérations suivantes:
- condensation d'un chlorure d'acide chloré de formule VII:
Cl - ? - (CH2)m - Cl (VII) où m vaut 3 ou 4 sur le benzothiophène de formule VIII:

(VIII) en présence d'un acide de Lewis, ce dont résulte la cétone chlorée de formule IX:

(IX) suivie d'une - condensation de l'amine de formule X:

(X) où R1 et R2 prennent la même valeur que précédemment, sur ledit composé de formule IX, pour donner la base de formule I:

(I) à laquelle on peut, le cas échéant, faire subir une - salification par un composé acide de formule HX tel que défini ci-dessus.

2. Procédé de préparation des composés nouveaux répondant a la formule générale I :
(1) où :
- RI et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé ou non, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointe-ment avec l'a-tome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépino et morpholino ;
- HX représente un composé acide choisi parmi les suivants :
. acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide borique ;
. acide oxalique, maléique, malique, fumarique, citrique, embonique, méthane sulfonique, acétylsalicylique , nicotini-que, parachlorophénoxyacétique ou parachlorophénoxyisobuty-rique ;
. bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle ;
- m vaut 3 ou 4 ; et - n représente 0 ou 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste en une succession d'opérations suivante :
- réaction du bromobenzothiophène de formule II :

(II) sur le n.butyl-lithium de formule III:
n.C4H9-Li (III) pour donner le benzothiényl-lithium de formule IV:

(IV) - addition d'un aminoalkylnitrile de formule V:

(V) où R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule I sur le benzothiényl-lithium précédemment obtenu, pour produire un composé de formule VI:

(VI) que l'on - hydrolyse pour aboutir directement à la cétone de formule I:

(I) pouvant, le cas échéant, subir une - salification par un composé acide de formule HX, définie ci-dessus, ce qui donne les sels de formule:

, HX

3. Procédé de préparation des composés nouveaux de formule générale I':

(I') où:
- R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé ou non, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointe-ment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépino et morpholino ;
- HX représente un composé acide choisi parmi les suivants :
. acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide borique ;
. acide oxalique, maléique, malique, fumarique, citrique, embonique, méthane sulfonique, acétylsalicylique, nicotinique, parachlorophénoxyacétique ou parachlorophénoxyisobuty?tique ;
. bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle ;
- m vaut 3 ou 4 ; et - n représente 0 ou 1, ledit procédé étant caractérise en ce qu'il consiste en une succession d'opérations suivante :

- condensation d'un chlorure d'acide chloré de formule VII :

(VII) où m vaut 3 ou 4 sur le benzothiophène de formule VIII :

(VIII) en présence d'un acide de Lewis, ce dont résulte la cétone chlorée de formule IX:

(IX) suivie d'une - condensation de l'amine de formule X:

(X) où R1 et R2 prennent la même valeur que précédemment, sur ledit composé de formule IX, pour donner la base de formule I:

(I) à laquelle on peut, le cas échéant, faire subir une - salification par un composé acide de formule HX tel que défini ci-dessus.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce qu'il consiste en une succession d'opérations suivantes:
- condensation du chlorure d'acide chloré de formule VII:
(VII) où m vaut 4 sur le benzothiophène de formule VIII:
(VIII) en présence d'un acide de Lewis, ce dont résulte la cétone chlorée de formule IX:

(IX) où m vaut 4 suivie d'une condensation de l'amine de formule X:

(X) où R1 et R2 désignent chacun le radical propyle, sur ledit composé de formule IX, pour donner la base de formule I:

(I) où m, R1 et R2 ont la même signification que précédemment-, à laquelle on fait subir une - salification par un iodure de méthyle pour obtenir le composé
de formule Ib suivante:

(Ib)

5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce qu'il consiste en une succession d'opérations suivante:
- réaction du bromobenzothiophène de formule II:

(II) sur le n. butyl-lithium de formule III:
n.C4H9-Li (III) pour donner le benzothiényl-lithium de formule IV:

(IV) - addition d'un aminoalkylnitrile de formule V:

(V) où m vaut 3, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I, sur le benzothiényl-lithium précédemment obtenu, pour produire un composé de formule VI:

(VI) où m vaut 3, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I, que l'on - hydrolyse pour aboutir directement à la cétone de formule I:

(I) où m vaut 3, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, qu'on lui fait subir une - salification par un composé acide de formule HX, définie ci-dessus, ce qui donne les sels de formule:

, HX

où m vaut 3, R1, R2 et HX prennent la même signification que dans la formule I.

6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé, en ce qu'il consiste en une succession d'opérations suivante:
- condensation du chlorure d'acide chloré de formule VII:
(VII) où m vaut 3 sur le benzothiophène de formule VIII:

(VIII) en présence d'un acide de Lewis, ce dont résulte la cétone chlorée de formule IX:

(IX) où m vaut 3 suivie d'une condensation de l'amine de formule X:

(X) où R1 et R2 ont la même signification que celle donnée pour la formule (I') dans la revendication 3, sur ledit composé de formule IX, pour donner la base de formule I:

(I) où m, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, à laquelle on peut, le cas échéant, faire subir une - salification par un composé de formule HX tel que défini pour la formule (I') dans la revendication 3.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
en ce que :

. désigne le radical diméthylamino,, n vaut 1 et HX représente l'acide chlorhydrique ;

. désigne le radical diallylamino, n vaut 1 et HX représente l'acide oxalique ;

. désigne le radical pipéridino, n vaut 1 et HX représente l'acide chlorhydrique ; et . désigne le radical morpholino et n vaut 0 ou 1 auquel cas HX désigne un acide choisi parmi les suivants : acide chlorhydrique, acide citrique, acide parachlorophénoxyisobutyrique.

8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que :

. désigne le radical diéthylamino, HX étant choisi entre les acides bromhydrique et p.chlorophénoxyisobutyrique :

. désigne le radical di(n.propyl)amino ou di(i.propyl)amino, HX représentant l'acide bromhydrique ;

. désigne un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéri-dino, perhydroazépino et morpholino, HX
représentant l'acide bromhydrique ; et . désigne le radical perhydroazépino, HX
représentant l'acide citrique.

9. Les composés répondant à la formule générale I :

, (HX) n (I) ou:
- R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé
ou non, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi par-mi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, perhy-droazépino et morpholino;

- HX représente un compose acide choisi parmi les sui-vants :

. acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sul-furique, acide phosphorique, acide borique ;

. acide oxalique, maléique, malique, fumarique, ci-trique, embonique, méthane sulfonique, acétylsalicyli-que, nicotinique, parachlorophénoxyacétique ou parachlorophenoxyisobutyrique ;

. bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle ;

- m vaut 3 ou 4 ; et - n représente 0 ou 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Les composés nouveaux répondant à la formule Ia :

, (HX) n (Ia) où :
- n vaut 0 ou 1 ;

- R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé ou non, comprenant de 1 a 4 atomes de carbone, ou forment con-jointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants :
pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépino et morpholino ;
et - HX représente un compose acide choisi parmi les suivants :

. acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sul-furique, acide phosphorique, acide borique ;

. acide oxalique, maléique, malique, fumarique, citri-que, embonique, méthane sulfonique, acétylsalicylique, nicotinique, parachlorophénoxyacétique ou parachloro-phénoxyisobutyrique ;

. bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. Les composes nouveaux de formule Ia selon la revendication 10, où:

. désigne le radical diméthylamino,, n vaut 1 et HX représente l'acide chlorhydrique ;

. désigne le radical diallylamino, n vaut 1 et HX représente l'acide oxalique ;

. désigne le radical pipéridino, vaut 1 et HX représente l'acide chlorhydrique ; et . désigne le radical morpholino et n vaut 0 ou 1 auquel cas HX désigne un acide choisi parmi les suivants : acide chlorhydrique, acide citrique, acide parachlorophénoxyisobutyrique, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. Le composé nouveau répondant a la formule Ib :

, CH3I
(Ib) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendica-tion 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. Les composés nouveaux répondant à la formule Ic :

, HX (Ic) où :

- R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl saturé
ou non, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi par-mi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, perhy-droazépino et morpholino ; et - HX représente un composé acide choisi parmi les suivants :

. acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide borique ;

. acide oxalique, maléique, malique, fumarique, ci-trique, embonique, méthane sulfonique, acétyl-salicylique, nicotinique, parachlorophénoxyacé-tique ou parachlorophénoxyisobutyrique ;

. bromure de méthyle, iodure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Les composés nouveaux selon la revendication 13, ou:

. désigne le radical diéthylamino, HX étant choisi entre les acides bromhydrique et p.chlorophénoxyisobutyrique ;

. désigne le radical di(n.propyl)amino ou di(i.propyl)amino, HX représentant l'acide bromhydrique ;

. désigne un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéri-dino, perhydroazépino et morpholino, HX
représentant l'acide bromhydrique ; et . désigne le radical perhydroazépino, HX
représentant l'acide citrique, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.