CA1091249A - Procede de preparation de nouvelles n-acyl glutamines et les nouveaux produits ainsi obtenus - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des glutamines N-acylées de formule générale I: I dans laquelle A est un radical cyclique hexagonal choisi dans le groupe constitué par cyclohexyle et phényle. B est un radical cyclique hexagonal choisi dans le groupe constitué par cyclohexyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle, phényle et phényle substitué par un ou plusieurs halogènes, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, alcoxy inférieur, méthylène dioxy, (alcoyl inférieur) thio, alcényl oxy inférieur ou alcoyle inférieur. R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R1 est de l'hydrogène, un cation monovalent dérivé d'une base thérapeutiquement compatible, minérale ou organique, un alcoyle inférieur ou un alcoyle substitué par un ou plusieurs hydroxyles ou un ou plusieurs groupes aminés; ainsi que l'obtention des sels des composés de formule générale I, pour lesquels R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur non substitué ou substitué, avec un acide minéral ou organique de préférence thérapeutiquement compatible; ainsi que l'obtention des formes optiquement actives des composés de formule générale I soit que la glutamine soit sous forme racémique ou sous forme optiquement active, soit que la chaîne acétique comporte un atome de carbone asymétrique lorsque R est un radical alcoyle inférieur, soit encore lorsque A et/ou B sont des cycles non aromatiques. Les composés de formule générale I sont obtenus par condensation d'un acide acétique substitué avec la glutamine ou un de ses esters d'alcoyle. Les composés de formule générale I ont des propriétés anti-inflammatoires intéressantes et sont aptes à être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques comme médicaments anti-rhumatismaux. Ils sont pratiquement dépourvus d'effets ulcérogènes aux doses utilisées en thérapeutique.

Description

l~)9i249 La presente invention a pour objet de nouveauxdêrives d'amino-acide.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux derives de la glutamine, acyles par un acide acetique substi-tue.
L'invention concerne specifiquement un procede d'obtention des composes de formule generale I:
A - B - fH - CONH - CIH - CH2 CH2 CONH2 R COORl dans laquelle A est un radical cyclique hexagonal choisi dans le groupe constitue par cyclohexyle et phenyle, B est un radical cyclique hexagonal choisi dans le groupe constitue par cyclohexyle, cyclohexenyle, cyclohexa-dienyle, phenyle et phenyle substitu~ par un ou plusieurs halo-genes, trifluoromethyle, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alcoxy inferieur, methylene dioxy, (alcoyl inferieur) thio, alcenyl oxy inferieur ou alcoyle inferieur, R est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur, et Rl est de l'hydrogene, un cation monovalent derive d'une base therapeutiquement compatible, minerale ou organique, un alcoyle inferieur ou un alcoyle substitue par un ou plu-sieurs hydroxyles ou un ou plusieurs groupes amines, qui consiste a condenser un acide acetique substitue de formule generale II:
A - B - CH - COOH II
R

dans laquelle A, B et R sont definis comme prece-demment, ou un de ses derives fonctionnels, avec la glutamine ou un de ses derives fonctionnels de formule generale III:

COORl dans laquelle Rl garde les mêmes significations que precedemment, pour former le derive de formule generale I
desire, que l'on peut le cas echeant, salifier par addition d'une base minerale ou organique ou d'un acide mineral ou orga-nique, esterifier par action d'un reactif alcoylant, transeste-rifier par action d'un hydroxy alcanol ou dedoubler en ses isomeres optiques.
Parmi les acides qu'il est possible d'utiliser pour former un sel, on peut citer parmi les acides mineraux, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique; parmi les acides organiques, l'acide formique, l'acide acetique, l'acide di~thylamino propionique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartri-que, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide pyrroli-done carboxylique, l'acide thiazole-5 carboxylique, l'acide isonicotinique ou l'acide glycyrrhetique.
L'invention s'etend aussi aux formes optiquement actives des composes de formule generale I soit que la gluta-mine soit sous forme racemique ou sous forme optiquementactive, soit que la chafne acetique comporte un atome de carbone asymetrique lorsque R est un radical alcoyle inferieur, soit encore lorsque A et/ou B sont des cycles non aromatiques.
Parmi les bases minerales ou organiques utilisables en vue de la formation d'un sel, on peut citer les bases deri-v~es de metaux alcalins tels que le sodium, le potassium ou le lithium, les bases alcalino-terreuses telles que le calcium ou le strontium, la magnesie, l'alumine; on peut citer egalement les bases organiques telles que la dimethylamine, la triethyl-amine, l'ethanolamine, la benzylamine, la choline ou la betaïne.

Parmi les reactifs qu'il est possible d'utiliser pourun dedoublement,on citera plus particulièrement les bases opti-quement actives comme par exemple la brucine, la strychnine, la sparteine, la l-ephedrine ou le d-threo l-p.nitro phenyl 2-dimethylamino propane-1,3-diol.
Dans les definitions qui precèdent, le terme alcoyle inferieur designe une chafne hydrocarbonee saturee ayant de 1 à 6 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiee comme par exemple un methyle, un propyle, un isopropyle, un isobutyle, un ter-butyle, un neo-pentyle ou n-hexyle.
Le terme alcenyle inferieur designe une chaSne hydro-carbonee insaturee ayant de 2 à 10 atomes de carbone portant une ou plusieurs double liaisons comme un radical allyle, but-

2-enyle, dimethyl allyle, allenyle, penta 2,4-dienyle ou tri-allyl methyle.
Le terme alcoyle substitue par un ou plusieurs hydroxyles designe soit un alcanol inferieur, comme par exemple ~-hydroxy ethyle, propanol-2, hydroxy-l butane, soit un polyol comme par exemple un radical a-glyceryle, ~-glyceryle, 3,4-dihydroxybutyle, erythrityle, glucityle ou d-ribityle.
Le terme alcoyle substitue par un radical amine desi-gne une cha~ne alcoyle inferieur substituee par un ou plusieurs groupements amino, alcoylamino, dialcoylamino ou alcoylène amino, comme par exemple methylamino, diethylamino, diiso-propylamino, piperidino ethyl, morpholino ethyl ou (N-ethyl pyrrolidinyl-2) methyl.
Les composes de la presente invention manifestent des proprietes pharmacologiques interessantes et notamment des proprietes anti-inflammatoires remarquables.
En outre, les composes de formule generale I possè-dent un interêt therapeutique supplementaire dO au fait qu'ils lO91Z49 sont depourvus a un degre significatif de proprietes ulcero-gènes.
Leur faible toxicite permet d'envisager un traitement de longue duree sans craindre l'apparition d'effets secondaires fâcheux. Les composes de formule generale I se differencient donc de la plupart des anti-inflammatoires de structure steroï-dienne ou aromatique dont l'usage est limite soit dans le temps soit par la posologie par la crainte d'apparition de lesions gastriques ou renales.
L'invention s'etend aussi a un procede d'obtention de la L-N-(biphenyl-4-yl acetyl) glutamine et de son chlorhydrate, caracterise en ce que l'on fait reagir un halogenure de l'acide (biphenyl-4-yl) acetique et la L-glutamine pour obtenir la L-N-(biphenyl-4-yl acetyl) glutamine que l'on peut, si necessaire, salifier par addition d'acide chlorhydrique.
L'invention s'etend a un procede d'obtention de la L-N- ~-m~thyl (biphenyl-4-yl acetyl ~ glutamine, caracterise en ce que l'on fait reagir un halogenure de ~-methyl (biphenyl-4-yl) acetyle avec la L-glutamine, pour obténir la L-N-(a-methyl biphenyl-4-yl acétyl) glutamine.
L'invention s'etend ~ un procede de preparation de la L-N- ~p.cyclohexyl phenyl) acety ~ glutamine, caracterise en ce que l'on fait reagir un halogenure de (p.cyclohexyl phenyl) acetyle avec la L-glutamine pour obtenir la L-N- ~p.cyclohexyl phenyl) acety ~ glutamine.
L'invention s'etend a un procede de preparation de la L-N- ~-methyl (p.cyclohexyl phenyl) acety ~ glutamine, caracte-rise en ce que l'on fait reagir un halogenure de a-methyl (p.cyclohexyl phenyl) acetyle avec la L-glutamine pour obtenir la L-N- ~-methyl (p.cyclohexyl phenyl) acety ~ glutamine.
L'invention s'etend encore â un procede d'obtention de la L-N- ~-methyl (4-cyclohexyl cyclohex-l-enyl) acety ~

`` lO91Z49 glutamine, caracteris~ en ce que l'on fait reagir un halogenure de 2-(4-cyclohexyl cyclohex-l-enyl) acetyle avec la L-glutamine pour obtenir la L-N- ~-methyl (4-cyclohexyl cyclohex-l-enyl) acety ~ glutamine que l'on peut, si necessaire, convertir en son sel de sodium par action de l'hydroxyde de sodium.
L'invention s'etend encore a un procede d'obtention du L-N-(biphenyl-4-yl acetyl) glutaminate d'ethyle, caracterise en ce que l'on soumet la L-N-(biphenyl-4-yl acetyl) glutamine a l'action du sulfate d'ethyle en presence d'ethanolate de sodium.
L'invention s'etend aussi aux N-acyl-glutamines de formule g~n~rale I:

R COORl dans laquelle les substituants A, B, R et Rl sont definis comme ci-dessus, chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procede decrit precedemment.
On peut citer a titre de composes actuellement preferes les compos~s suivants:
- le L-N-(biphenyl-4-yl acetyl) glutaminate d'ethyle;
- la L-N-(biphenyl-4-yl acetyl) glutamine et son chlorhydrate;
- la L-N- ~-methyl (biphenyl-4-yl acetyl ~ glutamine;
- la L-N- ~ p.cyclohexyl phenyl) acety ~ glutamine;
- la L-N- ~-methyl (4-cyclohexyl cyclohex-l-enyl) acety glutamine, - la L-N- ~-methyl (p.cyclohexyl phenyl) acety ~ glutamine.
Les produits de depart de formule generale II sont des produits connus. Ils peuvent notamment etre obtenus selon les procedes decrits dans le brevet britannique 971,700 pour les composes de formule generale II pour lesquels B est un radical phenyle.

lO91Z49 Les composes de formule generale II pour lesquels B
est un radical cyclohexyle ou cyclohexenyle peuvent être obtenus selon le procede decrit dans le brevet français No.
2,059,544. Les composes de formule generale II pour lesquels B est un radical cyclohexadienyle sont obtenus au depart d'une 4-cyclohexylcyclohex-3-ene l-one par deshydrogenation. Les composes de formule generale II pour lesquels A et B sont des radicaux phenyle ou phenyle substitues peuvent être obtenus par le procede decrit dans le brevet français 1,460,659.
Les derives de glutamine de formule generale III
peuvent être la L.glutamine, la D.glutamine, la DL.glutamine ou un ester d'alcoyle inferieur d'une des formes optiques de glutamine.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.

L-N-(~-methyl biphenyl-4-yl acetyl) glutamine Dans un ballon a trois tubulures, on introduit successivement sous agitation 1098 de L (t) glutamine et 37 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium, puis apres complete dissolution et refroidissement a ~ 10 par interposition d'un bain d'eau glacee, 1893 de chlorure de ~-methyl (biphenyl-4-yl acetyle). On maintient la temperature du milieu reactionnel a 10 pendant toute la duree de cette addition. Le chlorure d'acide disparaft progressivement. Apres 7 heures de reaction sous agitation, on dilue le melange r~actionnel avec 2 litres d'eau et on amene le pH a 1 par addition d'acide chlorhydrique concentre.
Le melange est alors mis sous agitation pendant une heure tout en refroidissant aux environs de 0. Le precipite apparu est ensuite separe par filtration, lave a l'eau jusqu'a 1~91249 disparition des ions chlores et seche sous vide. On obtient ainsi 18g8 de produit brut que l'on purifie par recristalli-sation du benzène. On recueille alors 9g de L-N-(~-methyl biphenyl-4-yl acetyl) glutamine pure, fondant a 148-150. Le rendement est de 34%.
Spectre IR: absence de bande carbonyle correspondant au carbonyle du chlorure d'acide de depart.
Analyse C20H22N24 = 354-41 Le compose cristallise en retenant un peu d'eau.
C H N%
Calcule 67.78 6.25 7.90 Trouve 66.48 6.32 7.76 Le chlorure de a-methyl (biphenyl-4-yl acetyle) peut être obtenu de la maniere suivante:
On met en suspension dans 225 ml de benzene 16g7 d'acide a-methyl biphényl-4-yl acétique puis 16g3 de penta-chlorure de phosphore par petites portions. Une fois cette addition achevée, on poursuit l'agitation de la suspension pendant 4 heures. On obtient ainsi une solution totale du melange. On distille ensuite le solvant sous pression réduite.
Le résidu sec est lavé trois fois au benzene et cristallise par repos. On recueille par filtration 18g3 du chlorure d'acide que l'on seche sommairement et utilise sans autre purification pour le stade ultérieur de la synthese.
EXEMPLE II
L-N-(biphényl-4-yl acetyl) glutamine En operant selon le mode operatoire de l'exemple I et en utilisant 5g75 de chlorure d'acide (biphenyl-4-yl) acetique et 3g65 de L-glutamine comme matieres premieres, on obtient 6g7 de L-N-(biphenyl-4-yl acetyl) glutamine brute. Celle-ci apres recristallisation du benz~ne, fournit 5g2 de compose pur fondant a 203-204.

lO91Z49 Analyse:Cl9H20N24 = 340.38 C H N%
Calcule 67.05 5.92 8.23 Trouve 67.08 5.95 8.00 Spectre IR: compatible avec la structure.
EXEMPLE III
L-N-(biphenyl-4-yl acetyl) glutaminate d'ethyle Dans un ballon tricol pourvu d'une amenee de gaz inerte, on introduit Og23 de sodium finement decoupe puis 50 ml d'ethanol. Une fois la reaction terminee, on ajoute 3940 de L-N-(biphenyl-4-yl acetyl) glutamine obtenue a l'exemple II.
Il se forme une suspension de L-N-(biphenyl-4-yl ac~tyl) gluta-minate de sodium que l'on dilue par addition supplementaire de 50 ml d'ethanol. On ajoute alors goutte a goutte 197 de sul-fate d'ethyle et porte le melange au reflux du solvant pendant 2 heures et demi. La solution claire obtenue est refroidie à
temperature ordinaire et le solvant est evapore a sec sous vide. Le residu est repris par 50 ml d'eau. La fraction inso-luble est separee par filtration, lavee a l'eau et sechee. On recueille ainsi 295 de L-N-(biphenyl-4-yl acetyl) glutaminate d'ethyle, fondant a 160 environ. Apres recristallisation de l'ethanol, le produit pur fond a 166.
EXEMPLE IV
L-N- ~ p.cyclohexyl phenyl) acety ~ glutamine Par application du mode operatoire de l'exemple I, au depart de 2192 de L-glutamine et de 34957 de chlorure de (p.
cyclohexyl phenyl) acetyle, on obtient 1898 de L-N- ~ p.cyclo-hexyl phenyl) acety ~ glutamine brute qui fournit apres recris-tallisation d'un melange eau-acetone, un premier jet pesant 9g8 de point de fusion 172. Son pouvoir rotatoire est ~ ~ 2D2 ~
174 (C=l % DMSO) lO~Z49 AnalyseCl9H26N24 ~ 346-42 C H N%
Calcule65.88 7.56 8.09 Trouve65.31 7.38 8.04 Spectre IR: en accord avec la structure.
EXEMPLE V
L-N- ~ -methyl (p.cyclohexyl phenyl) acety ~ glutamine En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart de 6943 de L-glutamine et de 1192 de chlorure de 2-(p.
cyclohexyl phenyl) propionyle, on obtient 695 de L-N- ~-methyl (p.cyclohexyl phenyl) acety ~ glutamine brute. On peut, en outre, recuperer 496 de l'acide de depart des liqueurs meres benzeniques.
Le produit brut est redissout dans le minimum de benzene chaud et filtre a chaud. Par refroidissement, le produit se separe sous forme cristallisee. On laisse reposer une nuit en glaciere et on separe par filtration puis sechage 591 de produit pur. La L-N- ~-methyl (p.cyclohexyl phenyl) acety ~ glutamine fond a 155-156. Le produit cristallise avec 1/2 molecule d'eau.
Analyse C20H284N2 - 360-47 + l/2 mol eau C H N%
Calcule 65.02 7.64 7.58 Trouve 64.94 7.38 7.81 Spectre IR: bande carbonyle a 1705 cm~1 bandes imino (NH) a 3420, 3340 et 3240 cm~1 bande amide a 1650 cm l bande amide secondaire a 1510 cm l absence de bande carbonyle dûe au chlorure d'acide de depart.

EXEMPLE VI
L-N- ~-methyl (4-cyclohexyl cyclohex-l-enyl) acety glutamine En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart de 18985 de chlorure de 2-(4-cyclohexyl cyclohex-l-enyl) propionyle et de 10995 de L-glutamine, on obtient 798 de L-N-~-methyl (4-cyclohexyl cyclohex-l-enyl) acety ~ glutamine fondant a 170.
On dissout ensuite 3965 du produit brut dans 20 ml d'hydroxyde de sodium 0.005 N. Le produit se dissout complete-ment. On evapore le solvant sous vide. On obtient ainsi le L-N- ~-methyl (4-cyclohexyl cyclohex-l-enyl) acety ~ glutami-nate de sodium.
Analyse C20H32N24 - 364.49 C H N%
Calcule 65.91 8.85 7.68 Trouve65.98 8.55 7.56 Spectre IR: bandes a 2500-3100 cm 1 (hydroxyle du carboxyle) bande a 1730 cm 1 (carbonyle du carboxyle) bande a 1595 cm 1 (amide primaire) bande a 1540 cm 1 (amide secondaire) EXEMPLE VII
Etude pharmacologique des composés de l'invention A) Recherche d'une activite ulcerigene Methode On constitue des lots de rats m~les de souche Sprague Dowley pesant environ 170 9 au jour de l'essai, et on les main-tient dans une piece a temperature constante entre 18-20. Les animaux sont nourris avec une alimentation riche en glucides pendant la periode d'essai. Un lot reçoit exclusivement le sirop de gomme utilise comme solvant. Les autres lots reçoi-~09lZ49 vent par voie orale une fois par jour pendant 4 jours lescomposes à tester à la dose de 40 ou de 80 mg/kg en suspension dans le sirop de gomme. Un autre lot reçoit a titre de compa-raison de l'indom~thacine à la dose de 3 mg/kg.
18 Heures apres la derniere administration, les rats sont tues et les estomacs et intestins grêles sont prelevés, laves à l'eau et etales. On recherche d'une maniere syste-matique les lesions eventuelles des muqueuses gastriques et intestinales a l'aide d'une loupe binoculaire. On etablit le 0 code suivant pour l'appreciation des lesions:
pour un simple oedeme ~+ pour une lesion superficielle punctiforme ou pour un simple sillon ~-l pour une lesion superficielle etendue ~t~t pour une lesion profonde On ajoute en outre 1/4 de + pour toute lesion hemorragique.
L'index ulcereux est donc etabli sur chaque estomac en multipliant le nombre de lesions par le nombre de ainsi determines. Une valeur moyenne est calculee selon la m~thode statistique de Student pour chaque lot. Dans ces conditions, la comparaison entre les differents agents anti-inflammatoires tient compte a la fois du nombre ou du pourcentage d'animaux leses et aussi de l'index ulcereux qui reflete la severite des lesions lorsqu'elles sont presentes.
Resultats Les resultats obtenus montrent qu'aux doses utili-sees, les composes, objet de la presente invention, ont une action ulcerigene tres faible sur la muqueuse gastrique. Les lesions occasionnees apres un traitement de 4 jours sont du même ordre de grandeur que celles provoqu~es par l'Indometha-cine a la dose de 3 mg/kg. On observe, en outre, aucune lesion loalz4s de la muqueuse intestinale. Au contraire, les essais paral-leles effectues avec une dose de 20 mg/kg d'acide niflumique, montrent une nette action aggressive a la fois sur la muqueuse gastrique et sur la muqueuse intestinale. On constate que tous les estomacs presentent des ulcerations et la severite des ulcerations se revele être 10 fois plus grande que celle des composes de l'invention.
En outre, l'acide niflumique provoque chez tous les animaux des ulcerations de la muqueuse intestinale prenant tres frequemment la forme de sillons plus ou moins etendus pouvant aller jusqu'à la perforation. Le tableau ci-apres rassemble les principaux resultats.
B) Action anti-inflammatoire L'action anti-inflammatoire des composes selon l'in-vention a et~ mise en evidence par les techniques suivantes:
a) oedeme a la Carraghenine (methode de Winter, Proceed. Soc. Exp. Biol. Med. 111 (1962) 544) La dose active moyenne sur ce test des composes de l'invention est de l'ordre de 40 mg/kg alors que celle de la phenylbutazone est de 80 mg/kg environ.
b) oedeme au Kaolin (methode de Hillebrecht, Arzneimittel Forsch. 4 (1954) 607) A une dose totale de 190 mg/kg, les composes de l'invention diminuent d'environ 50% l'oedeme cause par une injection intra-plantaire de Kaolin. L'activite sur ce test est du même ordre de grandeur que la phenylbutazone.
c) erytheme aux rayons ultra-violet (methode de J.C. Le Douarec, Rev. Franç. Etudes Clin. 13 (1968) 631) A la dose de 24 mg/kg par voie buccale, les composes de l'invention diminuent de 50% l'erytheme provoque par les rayons ultra-violet.

109~Z49 X o o o--,,, o X +,- . o~ o C~ ~ _ ~ ~ 0 Ln oo o o o ~ o ~ o o +, o ~ oZ +~ Z o +, oZ
LLI 00 Ln O ~ V ~S~ U~LLI

11~ O _ N .... S
1-- hl N 1~ 0LO O Ln O

Cl~ ~ ~ N 15~ t~ O ~ ~
~0 CC
~ ~' ~
U~ O O
C:l~ +1 +1 +1 +1 0+1 +1 1_ Ct~ ~ N N C~l N V ~ ~
C~ . 1 ., ~ r~ _ co -o ~ o ~n E +l +l +l +l . +l +l O
N ~ d O OC~
, +l ~ 11~ Lt~ d- d V ~ U~(r) E c~

~D ~t ~O _ r +l +l +l +l +l +l ~ N I~ I~ I~ -- ~ Z
i-x x ~ z I~J ~ E a) _ ~ z '1:
S ~ ~ o a~ ~ v a~ ~ ~ ~, ~ ~, ~ o o ~ ~ ~ ~:
I_ a) -- ~7) ~ ~) ~ I ~7 ~
'C-~ ~ a) E E ~ E z E I-- E
~ o ~L E o o o o oa) o s ~ ~
I_ ~ O Q ~ ~ ~ CO~ N O O
L ~I E E u z 109124~

C) Toxicite aiguë
Les composes de l'invention ont ete administres a doses croissantes a des lots de 10 souris de souche Swiss CD
pesant environ 20 9, par voie buccale. Les doses administrees s'êchelonnent entre 1 et 4 g/kg. Apres 8 jours d'observation, on denombre les morts eventuelles. La toxicite s'avere etre tres faible. Même à la dose de 4 g/kg, la dose lethale moyenne n'est pas atteinte.
EXEMPLE VIII
Compositions pharmaceutiques 1) Comprimes a 150 mg de L-N-(a-methyl biphenyl-4-yl acetyl) glutamine par unite L-N-(oL-methyl biphenyl-4-yl acetyl) glutamine ......... 1500 9 amidon de bl~ .......................................... 1200 9 talc ................................................... 250 9 stearate de magnesium .................................. 160 9 ethyl cellulose ........................................ 35 9 carboxymethyl cellulose ................................ 25 9 carbonate de calcium ................................... 330 9 Pour 10,000 comprimes environ finis a 350 mg.
2) Solution injectable de L-N-~-methyl (cyclohexyl cyclohex-l-enyl) acety~7 glutaminate de sodium L-N-~-methyl (cyclohexyl cyclohex-l-enyl) acety~7 glutaminate de sodium ........................ 52 9 p.hydroxy benzoate de methyle .......................... 0.1 9 p.hydroxy benzoate de propyle .......................... 0.3 9 chlorure de sodium ..................................... 8 9 eau distillee q.s.p..................................... 1000 ml a repartir en ampoules de 4 ml.

Solution injectable de L-N-(a-methyl biphenyl-4-yl acetyl) glutamine L-N-(a-methyl biphenyl-4-yl acetyl) glutamine .......... 60 g bicarbonate de sodium .................................. 15 g eau distillee q.s.p. .................................. 450 ml Le melange est maintenu sous agitation jusqu'a com-plete dissolution puis filtr~ sur plaque de verre fritte. On ajoute au filtrat une solution de 0.4g de p.hydroxybenzoate de methyle dans 550 ml d'eau.
Les solutions reunies sont filtrees a nouveau puis reparties en ampoules de 4 ml.

Claims (22)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Un procédé d'obtention des N-acyl glutamines de formule générale I:
I

dans laquelle A est un radical cyclique hexagonal, choisi dans le groupe constitue par les radicaux cyclohexyle et phényle, B est un radical cyclique hexagonal choisi dans le groupe constitue par les radicaux cyclohexyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle ou phényle, R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R1 est de l'hydrogène, un cation monovalent dérivé d'une base minérale ou organique thérapeutiquement compatible ou un alcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on condense un acide acétique substitué de formule générale II:
II
dans laquelle les substituants A, B et R sont définis comme précédemment, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec la glutamine ou un de ses dérivés fonctionnels de formule générale III:
III

dans laquelle R1 garde les significations fournies antérieurement, pour former un composé de formule générale I, que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'une base minérale ou organique ou par addition d'un acide minéral ou organique.

2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on estérifie un composé de formule générale I au moyen d'un réactif alcoylant pour former un ester d'alcoyle.

3. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le composé de formule générale I est salifié par addition d'une base minérale ou organique ou par addition d'un acide ou d'une base minérale ou par addition d'un acide minéral ou organique.

4. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on dédouble un composé de formule générale I par salification au moyen d'une base optiquement active.

5. Un procédé d'obtention de la L-N-(biphényl-4-yl acétyl) glutamine et de son chlorhydrate, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de l'acide (biphényl-4-yl) acétique et la L-glutamine pour obtenir la L-N-(biphényl-4-yl acétyl) glutamine.

6. Un procédé selon la revendication 5 dans lequel le produit obtenu est salifié par addition d'acide chlorhy-drique.

7. Un procédé d'obtention de la L-N-[.alpha.-méthyl (biphényl-4-yl acétyl)] glutamine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de .alpha.-méthyl (biphényl-4-yl) acétyle avec la L-glutamine pour obtenir la L-N-(.alpha.-méthyl biphényl-4-yl acétyl) glutamine.

8. Un procédé d'obtention de la L-N- [(p.cyclohexyl phényl) acétyl] glutamine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de (p.cyclohexyl phényl) acétyle avec la L-glutamine pour obtenir la L-N-[(p.cyclohexyl phényl) acétyl]
glutamine.

9. Un procédé de préparation de la L-N-[.alpha.-méthyl (p.cyclohexyl phényl) acétyl] glutamine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de .alpha.-méthyl (p.cyclohexyl phényl) acétyle avec la L-glutamine pour obtenir la L-N-[.alpha.-méthyl (p.cyclohexyl phényl) acétyl] glutamine.

10. Un procédé d'obtention de la L-N- [.alpha.-méthyl (4-cyclohexyl cyclohex-1-ényl) acétyl] glutamine, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un halogénure de 2-(4-cyclohexyl cyclohex-1-ényl) acétyle avec la L-glutamine pour obtenir la L-N-[.alpha.-méthyl (4-cyclohexyl cyclohex-1-ényl) acétyl] gluta-mine.

11. Un procédé selon la revendication 10 dans lequel le produit obtenu est converti en sel de sodium par action de l'hydroxyde de sodium.

12. Un procédé d'obtention du L-N-(biphényl-4-yl acétyl) glutaminate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on soumet la L-N-(biphényl-4-yl acétyl) glutamine à l'action du sulfate d'éthyle en présence d'éthanolate de sodium.

13. Les N-acyl glutamines de formule générale I:
I
dans laquelle A est un radical cyclique hexagonal, choisi dans le groupe constitué par les radicaux cyclohexyle et phényle, B est un radical cyclique hexagonal choisi dans le groupe constitué par les radicaux cyclohexyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle ou phényle, R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R1 est de l'hydrogène, un cation monovalent dérive d'une base minérale ou organique thérapeutiquement compatible ou un alcoyle inférieur, chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

14. Les sels des composes selon la revendication 13 avec un acide minéral ou organique lorsque R1 est de l'hydro-gène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoyle substitué, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évi-dents.

15. La L-N-(biphényl-4-yl acétyl) glutamine, chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 5 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

16. Le chlorhydrate de la L-N-(biphényl-4-yl acétyl) glutamine, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 6 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

17. La L-N-[.alpha.-méthyl (biphényl-4-yl acétyl)] gluta-mine, chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 7 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

18. La L-N-[(p.cyclohexyl phényl) acétyl] glutamine, chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la reven-dication 8 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

19. La L-N-[.alpha.-méthyl (4-cyclohexyl cyclohex-1-ényl) acétyl] glutamine, chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 9 ou un de ses équivalents chimi-ques évidents.

20. La L-N-[.alpha.-méthyl (p.cyclohexyl phényl) acétyl]
glutamine, chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 10 ou un de ses équivalents chimiques évi-dents.

21. Le sel de sodium de la L-N-[.alpha.-méthyl (p.cyclo-hexyl phényl) acétyl] glutamine, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 11 ou un de ses équiva-lents chimiques évidents.

22. Le L-N-(biphényl-4-yl acétyl) glutaminate d'éthyle, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 12 ou un de ses équivalents chimiques évidents.