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BRPI1011838B1 - compostos de carboxamida heterocíclica de diamino, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e inibidor contra a atividade de cinase de proteína de fusão eml4-alk - Google Patents

compostos de carboxamida heterocíclica de diamino, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e inibidor contra a atividade de cinase de proteína de fusão eml4-alk Download PDF

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BRPI1011838B1
BRPI1011838B1 BRPI1011838-1A BRPI1011838A BRPI1011838B1 BR PI1011838 B1 BRPI1011838 B1 BR PI1011838B1 BR PI1011838 A BRPI1011838 A BR PI1011838A BR PI1011838 B1 BRPI1011838 B1 BR PI1011838B1
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BR
Brazil
Prior art keywords
amino
phenyl
carboxamide
cancer
compounds
Prior art date
Application number
BRPI1011838-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Itsuro Shimada
Kazuo Kurosawa
Takahiro Matsuya
Kazuhiko Iikubo
Yutaka Kondoh
Akio Kamikawa
Hiroshi Tomiyama
Yoshinori Iwai
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Astellas Pharma Inc., Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Astellas Pharma Inc.
Publication of BRPI1011838A2 publication Critical patent/BRPI1011838A2/pt
Publication of BRPI1011838B1 publication Critical patent/BRPI1011838B1/pt
Publication of BRPI1011838B8 publication Critical patent/BRPI1011838B8/pt

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Abstract

COMPOSTO DE CARBOXAMIDA HETEROCÍCLICA DE DIAMINO. A presente invenção refere-se a um composto útil como um inibidor contra a atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK. Como um resultado de estudos intensivos e extensivos sobre compostos tendo atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK, os presentes inventores descobriram que os compostos de carboxamida heterocíclica de diamino da presente invenção tinham atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK. Por esta descoberta, a presente invenção foi concluída.Os compos-tos da presente invenção podem ser usados como uma composição farmacêutica para prevenção e/ou trata-mento de câncer, tal como câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula não pequena, e câncer de pulmão de célula pequena.

Description

Campo Técnico
A presente invenção refere-se aos compostos de carboxamida he- terocíclica de diamino úteis como ingredientes ativos em composições farmacêuticas, particularmente composições farmacêuticas para terapia de câncer.
Técnica Antecedente
Câncer de pulmão é causado por desenvolvimento desordenado de células traqueais, brônquicas e/ou alveolares como um resultado de perda de suas funções normais. O número de pessoas que morrem de câncer de pulmão é o maior do total de mortes por câncer (17%), e mundialmente cerca de 1,3 milhão de pessoas morrem de câncer de pulmão a cada ano.
O tratamento para câncer de pulmão é dividido em três categorias principais: operação cirúrgica (terapia cirúrgica), agente anticâncer (quimioterapia) e irradiação radioativa (terapia de radiação), porém a eficácia de tratamento variará dependendo do tipo de tecido de câncer de pulmão. Por exemplo, embora um diagnóstico definitivo de câncer de pulmão seja feito por patologista com base em seu diagnóstico citoistopatológico sobre um espécime microscópico, câncer de pulmão de célula pequena, que constitui cerca de 20% de casos de câncer de pulmão, tem frequentemente alcançado um estágio avançado no momento da descoberta por que ele tem um grau elevado de malignidade e rapidamente desenvolverá e disseminar-se-á e frequentemente metastasará para outros órgãos. Por esta razão, quimioterapia e/ou terapia de radiação é frequentemente usada para o tratamento deste câncer, porém o prognóstico é fraco por que o câncer de pulmão de célula não pequena frequentemente recorrerá embora ele seja relativamente sensível a estas terapias. Por outro lado, no caso de câncer de pulmão de célula não pequena, que constitui o restante de cerca de 80%, terapia cirúrgica é considerada para uso até um certo estágio, porém existe pouca oportunidade de uso da operação cirúrgica nos estágios subsequentes onde a quimioterapia e/ou terapia de radiação é principalmente usada para o tratamento.
Desse modo, em qualquer tipo de câncer de pulmão, quimioterapia é uma importante opção para tratamento. 5ALK (Linfoma Anaplásico Cinase) é uma tirosina cinase recepto ra e é uma proteína tendo uma região de transmembrana na parte mediana, flanqueada por uma região de tirosina cinase no lado da terminal carboxila e uma região extracelular no lado terminal amino. Foi anteriormente reportado que ALK de tamanho natural é expresso em diversos tipos de células de 10 câncer de origem ectodérmica (por exemplo, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de mama, melanoma) (Documento de não Patente 1). Em alguns casos de linfoma maligno humano, foi também reportado que o gene de ALK é fundido com outro gene (por exemplo, gene de NPM, gene de CLTCL, gene de TFG, gene de TPM3, gene de ATIC, e gene de TPM4) como um resul- 15 tado de translocação cromossômica, e desse modo produz um tirosina cinase de fusão oncogênica (Science, volume 263, página 1281, 1994; Blood, volume 86, página 1954, 1995; Blood, volume 95, página 3204, 2000; Blood, volume 94, página 3265, 1999; Oncogene, volume 20, página 5623, 2001). Além disso, no caso de tumor miofibroblástico inflamatório, sabe-se que o 20 gene de ALK é fundido com outro gene (por exemplo, CARS gene, SEC31L1 gene, e RanBP2 gene) como um resultado de translocação cromossômica, e desse modo produz uma tirosina cinase de fusão (Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, volume 83, página 1255, 2003; International Journal of Cancer, volume 118, página 1181, 2006; Medicinal 25 Research Reviews, volume 28, página 372, 2008). A maior parte de moléculas parceiras a serem fundidas com ALK tem um domínio de formação de complexo, e os produtos de fusão gerados de per si também parece formar os complexos. Esta formação de complexo pode induzir o descontrole de atividade de tirosina cinase de ALK e ativação anormal de sinais intracelula- 30 res, desse modo causando canceração (Cellular and Molecular Life Science, volume 61, página 2939, 2004; Nature Reviews Cancer, volume 8, página 11, 2008).
Entretanto, relatos recentes indicaram a presença de uma proteína de fusão de TPM4-ALK em câncer esofágico por procedimentos de análise proteômicos (World Journal of Gastroenterology, volume 12, página 7104, 2006; Journal of Molecular Medicine, volume 85, página 863, 2007). Além disso, um gene de fusão entre EML4 (proteína cmo 4 associada ao microtúbulo de equinoderma) e ALK foi confirmado em espécimes de pacientes de câncer de pulmão, e foi também reportado que este gene de fusão EML4-ALK tem tumorgenicidade e é um gene casual de câncer, e cujos inibidores contra sua atividade de cinase suprimem o desenvolvimento de vária células onde a proteína de fusão EML4-ALK é expressa (Documento de Pa-tente 1 e Documento de não Patente 2). Estes documentos também mostram que os inibidores da proteína de fusão EML4-ALK são úteis como agentes terapêuticos para câncer de pulmão em pacientes de câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo de EML4-ALK. Além disso, em câncer de pulmão, a presença de muitas variantes de EML4-ALK foi provada (Documento de Patente 1; Annals of surgical oncology, volume 17, página 889, 2010; Molecular Cancer Research, volume 7, página 1466, 2009; Clinical Cancer Research, volume 15, página 3143, 2009; Cancer, volume 115, página 1723, 2009; Clinical Cancer Research, volume 14, página 6618, 2008; Clinical Cancer Research, volume 14, página 4275, 2008), e a presença de TFG- ALK (Cell, volume 131, página 1190, 2007) e KIF5B-ALK (Clinical Cancer Research, volume 15, página 3143, 2009) foi reportada. Além disso, sabe-se que existem casos em que EML4-ALK é expresso em pacientes de câncer de pulmão bem como pacientes de câncer de cólon e pacientes de câncer de mama (Molecular Cancer Research, volume 7, página 1466, 2009).
Entretanto, o Documento de Patente 1 mostra os seguintes compostos A a D (cada qual sendo conhecido como um inibidor de ALK) como exemplos de compostos tendo atividade inibidora contra a proteína de fusão EML4-ALK, e ele também descreve os valores reais de sua atividade inibidora contra a proteína de fusão EML4-ALK. Entretanto, não existe nenhuma descrição a cerda dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção. [Fórmula 1] Composto A
Figure img0001
Composto B <21
Figure img0002
Composto C
Figure img0003
Composto D
Figure img0004
10Seus respectivos nomes químicos são: 4-[(3'-bromo-4'- hidroxifenil)amino]-6,7-dimetoxiquinazolina (também chamado WHI-P154) para o composto A; N-[2-(3-clorofenil)etil]-2-[({[4-(trifluorometóxi) fenó- xi]acetil} amino)metil]-1,3-tiazol-4-carboxamida para o composto B; 5-cloro- N4-[2-(isopropilsulfonil)fenil]-N2-{2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin- 15 1-il]fenil} pirimidina-2,4-diamina (também chamado TAE684) para o composto C; e 2-[(5-bromo-2-{[2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirimidin- 4-il)amino]-N-metilbenzenossulfonamida para o composto D.
Entretanto, em células de linfoma expressando a proteína de fusão de ALK, um composto tendo atividade inibidora de ALK, WHI-P154 (composto A mostrado acima), foi reportado inibir o desenvolvimento celular e induz à apoptose (Documento de não Patente 3). Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida hete- rocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Igualmente, TAE684 (composto C mostrado acima) é conhecido como um inibidor de uma proteína de fusão de um gene de fusão entre gene de NPM e gene de ALK. TAE684 difere-se estruturalmente dos compostos da presente invenção em que o anel do centro ensanduichado entre dois grupos -NH é um anel pirimidina substituído por cloro.
Entretanto, TAE684 foi reportado inibir a disseminação de linfoma de célula grande anaplásico (ALCL) por sua atividade inibidora contra a proteína de fusão de ALK (Documento de não Patente 4). Por outro lado, embora seja descrito que os compostos incluindo TAE684 têm atividade inibidora contra cinsa de adesão focal (FAK) e são desse modo úteis para prevenção e/ou tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena e câncer de pulmão de célula pequena, não existe nenhuma informação a cerca dos efeitos terapêuticos reais sobre estes cânceres de pulmão (Documento de Patente 2). Além disso, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Outros relatos foram emitidos mostrando que ELM4-ALK é expresso em células de câncer de pulmão de célula não pequena (NCI-H2228), que TFG-ALK é expresso em pacientes de câncer de pulmão de célula não pequena, e que TAE684 inibe o desenvolvimento de células de câncer de pulmão de célula não pequena (NCI-H2228) (Documento de Patente 1 e Documentos de não Patente 5 e 6).
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora de Syk e é útil como um ingrediente ativo em agentes para prevenção ou tratamento de uma doença em que Syk está envolvido, tal como uma alergia, inflamação, doença imune, trombo, e câncer (Documento de Patente 3). [Fórmula 2]
Figure img0005
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção. Além disso, a atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK não é nem descrita nem sugerida, e não existe nenhuma descrição específica acerca dos efeitos terapêuticos sobre câncer.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora contra proteína cinase C e é útil como um ingrediente ativo em agentes para prevenção ou tratamento de uma doença em que a proteína cinase C EStá envolvida, tal como complicação diabética, isquemia, inflamação, e câncer (Documento de Patente 4). [Fórmula 3]
Figure img0006
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção. Além disso, a atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK não é descrita nem sugerida, e não existe nenhuma descrição a cerca dos efeitos terapêuticos sobre câncer.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK e proteína de EGFR mutante e é útil como um ingrediente ativo em agentes terapêuticos para câncer incluindo câncer de pulmão, etc (Documento de Patente 5). [Fórmula 4]
Figure img0007
(Na fórmula, -X- é 1,3,5-triazina-2,4-diila ou quinazolina-2,4-diila que pode ser substituída. Para outros símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade ini bidora contra várias cinases incluindo ALK e é útil para o tratamento de doença proliferativa celular (Documento de Patente 6). [Fórmula 5]
Figure img0008
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora contra ALK e/ou c-Met e é útil para o tratamento de doença proliferativa (Documento de Patente 7). [Fórmula 6]
Figure img0009
(Para os símbolos na formula, referem-se a publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade ini- bidora contra várias cinases incluindo ALK e é útil para tratamento de doença hiperproliferativa e doença angiogênica (Documento de Patente 8). [Fórmula 7]
Figure img0010
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade ini- bidora contra várias cinases incluindo IGF-1R e ALK e é útil para tratamento de câncer (Documento de Patente 9). [Fórmula 8]
Figure img0011
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora de Syk e é útil para tratamento de alergia, doença autoimune, câncer, e crescimento de célula mieloide anormal (Documento de Patente 10). [Fórmula 9]
Figure img0012
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção. Além disso, a atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK não é descrita nem sugerida, e não existe nenhuma descrição específica acerca dos efeitos terapêuticos sobre câncer.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora contra Aurora-B cinase e é útil para tratamento de câncer, doença infecciosa, inflamação, e doença autoimune (Documento de Patente 11). [Fórmula 10]
Figure img0013
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção. Além disso, a atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK não é descrita nem sugerida.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora de ativação de STAT6 e atividade inibidora de diferenciação de célula Th2 e é útil para tratamento de doença respiratória, asma, e doença pulmonar obstrutiva crônica (Documento de Patente 12). [Fórmula 11]
Figure img0014
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção. Além disso, a atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK não é descrita nem sugerida, e não existe nenhuma descrição específica acerca dos efeitos terapêuticos sobre câncer.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora de PKC e é útil para tratamento de alergia, inflamação, diabetes, câncer e similares (Documento de Patente 13). [Fórmula 12]
Figure img0015
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a pre-sente invenção. Além disso, a atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK não é descrita nem sugerida, e não existe nenhuma descrição específica acerca dos efeitos terapêuticos sobre câncer.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora contra PLK-1 e PLK-3 e é útil para tratamento de câncer, doença pro- liferativa celular, doença de infecção por vírus, doença autoimune, e doença neurodegenerativa (Documento de Patente 14). [Fórmula 13]
Figure img0016
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção. Além disso, a atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK não é descrita nem sugerida.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora de HSP-90e é útil para tratamento de doença proliferetiva celular, câncer, inflamação, artrite, e doença angiogênicas (Documento de Patente 15). [Fórmula 14]
Figure img0017
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção. Além disso, a atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK não é descrita nem sugerida.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora de ALK, c-Met e Mps1 cinase e é útil para tratamento de doença hi- perproliferativa, câncer, e doença angiogênica (Documento de Patente 16). [Fórmula 15]
Figure img0018
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora contra Syk e Jak e é útil para tratamento de doença cardíaca, inflamação, doença autoimune, e doença proliferetiva celular (Documento de Patente 17). [Fórmula 16]
Figure img0019
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção. Além disso, a atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK não é descrita nem sugerida.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora de IKK e é útil para tratamento de inflamação, imunopatia, câncer, doença neurodegenerativas, doença relacionada com a idade, doença cardíaca, e disbolismo (Documento de Patente 18). [Fórmula 17]
Figure img0020
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção. Além disso, a atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK não é descrita nem sugerida.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora contra várias cinases incluindo ALK e é útil para tratamento de doença proliferetiva celular e câncer (Documento de Patente 19). [Fórmula 18]
Figure img0021
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade inibidora de ALK, ROS, IGF-1R e InsR cinase e é útil para tratamento de doença proliferetiva celular (Documento de Patente 20). [Fórmula 19]
Figure img0022
5 (Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Além disso, reporta-se que o composto abaixo tem atividade ini- 10 bidora de ALK, ROS, IGF-1R e InsR cinase e é útil para tratamento de doença proliferetiva celular (Documento de Patente 21). [Fórmula 20]
Figure img0023
(Para os símbolos na fórmula, referem-se à publicação.)
Entretanto, não existe nenhuma descrição específica acerca dos compostos de carboxamida heterocíclica de diamino de acordo com a presente invenção.
Lista de Citação Documentos de Patente Documento de Patente 1: Publicação de Patente Européia n° EP 1914240 Documento de Patente 2: Publicação Internacional n° WO 2004/080980 Documento de Patente 3: Publicação Internacional n° WO 00/75113 Documento de Patente 4: Publicação Internacional n° WO 00/76980 Documento de Patente 5: Publicação Internacional n° WO 2009/008371 Documento de Patente 6: Publicação Internacional n° WO 2008/073687 Documento de Patente 7: Publicação Internacional n° WO 2008/051547 Documento de Patente 8: Publicação Internacional n° WO 2009/032703 Documento de Patente 9: Publicação Internacional n° WO 2009/020990 Documento de Patente 10: Publicação de Patente Japonesa n° 2008-13499 Documento de Patente 11: Publicação Internacional n° WO 2008/077885 Documento de Patente 12: 2004/002964 Documento de Patente 13: 2009/012421 Documento de Patente 14: 2009/040399 Documento de Patente 15: Publicação Internacional n° WO 2008/024974 Documento de Patente 16: Publicação Internacional n° WO 2009/032694 Documento de Patente 17: Publicação Internacional n° WO 2009/136995 Documento de Patente 18: Publicação Internacional n° WO 2009/089042 Documento de Patente 19: Publicação Internacional n° WO 2009/143389 Documento de Patente 20: Publicação Internacional n° WO 2009/126514 Documento de Patente 21: Publicação Internacional n° WO 2009/126515 Documentos de Não Patente Documento de não Patente 1: International Journal of Cancer, volume 100, página 49, 2002 Documento de não Patente 2: Nature, volume 448, n° 2, página 561, 2007 Documento de não Patente 3: Laboratory Investigation, volume 85, página 1544, 2005 Documento de não Patente 4: Proceedings of the National Academy of Science, volume 104, n° 1, página 270, 2007 Documento de não Patente 5: Cell, volume 131, página 1190, 2007 Documento de não Patente 6: Proceedings of the National Academy of Science, volume 104, n° 50, página 19936, 2007 Sumário da Invenção
Problemas Técnicos
A presente invenção fornece um composto que é útil como um ingrediente ativo em composições farmacêuticas, particularmente composições farmacêuticas para terapia de câncer, e que pode se usado mais segu- ramente como um ingrediente ativo em composições farmacêuticas.
Solução Para os Problemas
Como um resultado de estudos extensivos e intensivos sobre os compostos úteis como ingredientes ativos em composições farmacêuticas para terapia de câncer, os inventores da presente invenção descobriram que o composto de carboxamida heterocíclica de diamino da presente invenção tem excelente atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALKs, e é útil como um ingrediente ativo em composições farmacêuticas para terapia de câncer. Esta descoberta levou à conclusão da presente invenção.
A saber, a presente invenção refere-se a um composto de fór mula (I) ou um sal do mesmo, bem como uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo e um exci- piente. [Fórmula 21]
Figure img0024
(em que os símbolos são como definido abaixo: -X-: um grupo de fórmula (II) ou (III) [Fórmula 22]
Figure img0025
A: -H, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, ou alquenila inferi- (1)fenila substituída com um ou mais grupos selecionados de grupos Gi e G2 (contanto que se -X- for um grupo de fórmula (II) e A for -H, ou se -X- for um grupo de fórmula (III), R1 será fenila que é substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo G2 e pode também ser substituí- da com um ou mais grupos selecionados de grupos Gi e G2), (2)um anel heterocíclico aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo G3, ou (3)um anel fundido bicíclico que pode ser substituído com um ou mais R^ (contanto que naftila ou benzodioxolila que pode substituída com um ou mais seja excluída); Grupo Gr halogênio, R00, -O-R00, -NHSO2-R00, -SO2NH2, -SO2NH- R00, amino, nitro, e ciano; (4): alquila inferior ou alquenila inferior, cada qual pode ser substituído com um ou mais halogênios; Grupo G2: -SO2-R00, -S02N(R00)2, -CONH2, -CONH-R00, -CON(R00)2, -NHCO-R00, -N(R00)CO-R00, -NH-R00, -CONH-(CH2)n-O-R00, -O-(CH2)n- N(R00)2, -O-(CH2)n-O-R00, -O-(fenila substituída com um anel heterocíclico aromático), fenila, anel heterocíclico aromático, -W-Y-Z, e um grupo de fórmula (IV) [Fórmula 23]
Figure img0026
(IV) n: um número inteiro de 1 a 3. L1 e L2: L1 e L2, considerados juntos com átomos de carbono aos quais eles são respectivamente ligados, formam (1)cicloalquila que pode ser fundida com fenila, ou (2)um anel heterocíclico não aromático; (3)uma ligação ou metileno; (4): uma ligação, piperidina-1,4-diila, ou piperazina-1,4-diila; (5): uma ligação, -CO-, -SO2-, -O-(CH2)m-, ou -N(R00)-(CH2)m-; m: um número inteiro de 0 a 3; Z: (1)Rzo, ou (2)um anel heterocíclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo GA; Rzo: cicloalquila que pode ser substituída com um ou mais R00; Grupo GA: R00 que pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste em OH e Rzo, halogênio, -SO2-R00, -CO-R00, -COO-R00, -N(R00)2, OXO, e -OH; Grupo G3: halogênio, R00, -O-R00, fenila, -O-fenila, e -W-Z; R^: R00 ou -(CH2)n-Z; R2: (1)cicloalquila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo G4 (deve-se observar que a cicloalquila pode ser fundida com fenila ou pirazol, cada qual pode ser substituído com um ou mais -O-alquila inferior), (2)um anel heterocíclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo G4, (3)fenila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo G4 excluindo oxo, (4)piridila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo G4 excluindo oxo, ou (5)alquila inferior que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo G5 (contanto que 2-(dimetilamino)etila, 2-(dimetil- amino)propila, e 2-(dimetilamino)butila sejam excluídas); Grupo G4: alquila inferior que pode ser substituída com um grupo selecionado do grupo GB, amino, -N(alquila inferior)2, -NH-alquila inferior, -NHCO-alquila inferior, -NHCOO-alquila inferior, -CONH2, -CONH-RZB, -O- alquila inferior, -CO-alquila inferior, -COO-alquila inferior, -OH, -COOH, oxo, -SO2-alquila inferior, RZB, -CO-RZB, cicloalquila, e -W-Z; Grupo GB: amino, -OH, cicloalquila, e RZB; RZB: fenila que pode ser substituída com um grupo selecionado do grupo que consiste em halogênio e -O-alquila inferior; Grupo G5: (1)um grupo de Grupo G4, (2)cicloalquila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo G4, (3)um anel heterocíclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo G4, (4)fenila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo G4 excluindo oxo, e (5)piridila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo G4 excluindo oxo; R3: -H ou alquila inferior, ou R2 e R3 considerados juntos com átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados podem formar amino cíclico que pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo G4.) Deve-se observar que em -SO2N(R00)2, -CON(R00)2, -N(R00)CO- R00, -O-(CH2)n-N(R00)2, e -N(R00)2, dois R00 contidos em cada um destes grupos podem ser iguais ou diferentes. Além disso, em -N(alquila inferior)2, duas alquilas inferiores podem ser iguais ou diferentes.
A menos que de outro modo especificado, quando símbolos u- sados em uma fórmula química são também usados em outra fórmula química, os mesmos símbolos têm os mesmos significados.
A presente invenção também se refere a um inibidor contra a atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK, que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo.
Entretanto, a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica para terapia de câncer, que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo. Deve-se observar que a composição farmacêutica inclui um agente terapêutico para câncer, que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo.
Entretanto, a presente invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo para a fabricação de uma composição farmacêutica para terapia de câncer, o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo para terapia de câncer, bem como um método para terapia de câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo a um paciente.
Efeito Vantajoso da Invenção
O composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo tem atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK, bem como atividade inibidora de desenvolvimento contra células dependentes de proteína de fusão EML4-ALK, e pode ser usado como um ingrediente ativo em composições farmacêuticas para prevenção e/ou tratamento de câncer, tal como câncer de pulmão em uma modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena ou câncer de pulmão de célula pequena em outra modalidade, câncer positivo de polinucleotídeo de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena positivo de polinucleotídeo de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer positivo de proteína de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de proteína de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de proteína de fusão de ALK de célula não pequena ainda em outra modalidade, câncer positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena positivo de polinucleotídeo de fusão E- ML4-ALK ainda em outra modalidade, câncer positivo de proteína de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de proteína de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, ou câncer de pulmão positivo de proteína de fusão EML4-ALK de célula não pequena ainda em outra modalidade.
Descrição de Modalidades
A presente invenção sera agora descrita em maiores detalhes abaixo.
Como usado aqui, o termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I.
O termo "alquila inferior" refere-se à alquila linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono (aqui a seguir referida como "Ci.6")- Exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, e similares. Outra modalidade é Ci^ alquila, e ainda outra modalidade é metila, etil ou isopropila.
O termo "alquenila inferior" refere-se a um grupo monovalente de uma cadeia hidrocarboneto C2-6 linear ou ramificado tendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos incluem vinila, propenila, isopropenila, butenila, pentenila, 1 -metilvinila, 1-metil-2-propenila, 1,3-butadienila, 1,3-pentadienila, etc. Outra modalidade é isopropenila.
O termo "cicloalquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-10 opcionalmente em ponte, incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, biciclo[2.2.1 ]heptila, bici- clo[3.1.1]heptila, adamantila, etc. Outros exemplos incluem aqueles parcialmente insaturados, tais como ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-octadienila, biciclo[3.1.1]heptenila, etc.
O termo "amino cíclico" refere-se a um grupo monovalente de uma amina cíclica não aromática monocíclica de 3 a 8 membros que tem pelo menos um átomo de nitrogênio e pode também ter iguais ou diferentes um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que pelo menos um átomo de nitrogênio tem uma mão de ligação. Exemplos específicos incluem aziridinila, azetidinila, pirroli- dinila, piperidinila, azepanila, azocanila, piperazinila, homopiperazinila, mor- folinila, oxazepanila, tiomorfolinila, tiazepanila, e similares. Alternativamente, outra modalidade é um grupo monovalente de uma amina cíclica não aromática cíclica de 5 ou 6 membros. Ainda outra modalidade é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila. Deve-se observar que tal anel pode ser em ponte, como exemplificado por 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, 9-azabiciclo- [3.3.1]nonila e similares, ou pode ter uma ligação insaturada em parte do anel, como exemplificado por di-hidropirrolila, di-hidropiridila, tetra-hidropiri- dila, tetra-hidropirazila, ou similares.
O termo "anel heterocíclico não aromático" refere-se a um grupo monovalente de um anel heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 10 membros que tem 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos incluem aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, diazepanila, azocanila, piperazinila, ho- mopiperazinila, morfolinila, oxazepanila, tiomorfolinila, tiazepanila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrofurila, dioxanila, dioxolanila, tetra-hidrotienila, tetra- hidrotiopiranila, e similares. Outra modalidade é um grupo monovalente de um anel heterocíclico não aromático monocíclico de 5 ou 6 membros. Deve- se observar que tal anel pode ser em ponte, como exemplificado por 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonila ou similares, ou pode ter uma ligação insaturada em parte do anel, como exemplificado por di- hidropirrolila, di-hidropiridila, tetra-hidropiridila, tetra-hidropirazila ou similares.
O termo "anel heterocíclico aromático" refere-se a um grupo monovalente de um anel heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 10 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos incluem piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, tienila, furila, 1,2,4-oxadiazolila e similares. Outra modalidade é piridila, imidazolila, ou pirazolila. Ainda outra modalidade é piridila.
O termo "anel fundido bicíclico" refere-se a (a) um grupo monovalente de um anel fundido bicíclico de 9 a 11 membros em que um dos dois anéis do anel fundido bicíclico de 9 a 11 membros é um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e o outro dos dois a- néis é um anel benzeno (contanto que benzodioxolila seja excluída), (b) um grupo monovalente de um anel fundido bicíclico de 9 a 11 membros em que um dos dois anéis do anel fundido bicíclico de 9 a 11 membros é C5.7 cicloalquila, e o outro dos dois anéis é um anel benzeno, ou (c) azulenil. Outra modalidade é um grupo monovalente de um anel fundido bicíclico de 9 a 11 membros em que um dos dois anéis do anel fundido bicíclico de 9 a 11 membros é um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e o outro dos dois anéis é um anel benzeno (contanto que benzodioxolila seja excluída), e exemplos incluem quinolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, indolila, indazolila, benzotienila, benzofurila, tetra- hidroisoquinolila, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila, 1,2,3-benzotiadiazolila, 2,1,3-benzotiadiazolila, 3,4-di-hidro-1,4-benzoxadinila, etc. Ainda outra modalidade é azulenila. Deve-se observar que quando um dos anéis é um anel heterocíclico monocíclico tendo um átomo de carbono saturado, estes anéis podem ser substituídos com oxo, como exemplificado por 3-oxo-3,4-di-hidro- 1,4-benzoxadinila e 1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolila.
O termo "polinucleotídeo de fusão de ALK" refere-se a um polinucleotídeo de fusão em que o gene de ALK é fundido com outro gene e desse modo expressa uma tirosina cinase de fusão oncogênica. Exemplos incluem polinucleotídeo de fusão EML4-ALK, polinucleotídeo de fusão de TFG-ALK, polinucleotídeo de fusão de KIF5-ALK, polinucleotídeo de fusão de NPM-ALK, polinucleotídeo de fusão de CLTCL-ALK, polinucleotídeo de fusão de TPM3-ALK, polinucleotídeo de fusão de TPM4-ALK, polinucleotídeo de fusão de ATIC-ALK, polinucleotídeo de fusão de CARS-ALK, polinucleotídeo de fusão de SEC31L1-ALK, polinucleotídeo de fusão de RanBP2-ALK e similares.
O termo "proteína de fusão de ALK" refere-se a uma tirosina cinase de fusão produzida pela expressão de polinucleotídeo de fusão de CARS-ALK ALK.
O termo "polinucleotídeo de fusão EML4-ALK refere-se a um polinucleotídeo de fusão em que o gene de ALK é fundido com o gene de EML4 e desse modo expressa uma proteína de fusão de ALK oncogênico, incluindo variantes da mesma, tal como polinucleotídeo v1 de fusão EML4- ALK (polinucleotídeo de SEQ ID N°: 1 de Documento de Patente 1), polinucleotídeo v2 de fusão EML4-ALK (polinucleotídeo de SEQ ID N°: 6 de Documento de Patente 1) e polinucleotídeo v3 de fusão EML4-ALK (polinucleotídeo de SEQ ID N°: 129 de Documento de Patente 1), bem como várias variantes (Annals of surgical oncology, volume 17, página 889, 2010, Molecular Cancer Research, volume 7, página 1466, 2009, Clinical Cancer Research, volume 15, página 3143, 2009, Cancer, volume 115, página 1723, 2009, Clinical Cancer Research, volume 14, página 6618, 2008, Clinical Cancer Research, volume 14, página 4275, 2008, etc.).
O termo "proteína de fusão EML4-ALK" refere-se a uma tirosina cinase de fusão criada por expressão de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK.
Um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo em que -X- na fórmula (I) representa um grupo de fórmula (II) significa um composto de fórmula (V) ou um sal do mesmo. [Fórmula 24]
Figure img0027
Um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo em que -X- na fórmula (I) representa um grupo de fórmula (III) significa um composto de fórmula (VI) ou um sal do mesmo. [Fórmula 25]
Figure img0028
A frase "pode ser substituído" destina-se a significar" não substituído" ou "tendo de 1 a 5 substituintes." Quando substituído com uma pluralidade de grupos, estes grupos podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
A frase "é (são) substituído" ou "substituído" destina-se a significar "tendo de 1 a 5 substituintes." Quando substituído com uma pluralidade de grupos, estes grupos podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
A frase "alquila inferior que pode ser substituída com um ou mais halogênios" se refere a, por exemplo, alquila inferior que pode ser substituída com 1 a 7 halogênios iguais ou diferentes. Outra modalidade é alquila inferior que pode ser substituída com 1 a 5 halogênios. Ainda outra modalidade é alquila inferior que pode ser substituída com 1 a 3 halogênios.
A frase "alquenila inferior que pode ser substituída com um ou mais halogênios" refere-se à, por exemplo, alquenila inferior que pode ser substituída com 1 a 3 halogênios.
Algumas modalidades dos compostos de fórmula (I) ou um sal do mesmo é fornecido abaixo. (1)Compostos de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que (1-1) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é halogênio ou alquila inferior, (1-2) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é um halogênio, (1-3) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é alquila inferior, (1-4) -X- é um grupo de fórmula (II), e A é cloro, etila ou isopropila, (1-5) -X- éum grupo defórmula (II),eAé cloro, (1-6) -X- éum grupo defórmula (II),e Aé etila ou isopropila, (1-7) -X- éum grupo defórmula (II),eAé etila, ou (1-8) -X- éum grupo defórmula (II),e Aé isopropila. (2)Compostos de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que (2-1) R1 é fenila que é substituída com -W-Y-Z e pode também ser substituída com um grupo selecionado do grupo que consiste em halogênio, R00, -O-R00, -NHSO2-R00, -SO2NH-R00, ciano, -SO2-R00, -SO2N(R00)2, -CONH-R00, -CON(R00)2, -NHCO-R00, -N(R00)CO-R00, -O-(CH2)n-O-R00, e ci- cloalquila, R00 é alquila inferior que pode ser substituída com um ou mais halogênios, -Y- é uma ligação, e Z é um anel heterocíclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo GA, (2-2) R1 é fenila em que o carbono na posição 4 é substituída com -W-Y-Z e o carbono na posição 3 que pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste em halogênio, R00, e -O- R00, R00 é alquila inferior que pode ser substituída com um ou mais halogênios, -Y- é uma ligação, e Z é um anel heterocíclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais R00, (2-3) R1 é fenila em que o carbono na posição 4 é substituída com um grupo selecionado do grupo que consiste em 4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-ila, 4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1 -ila, 4-metilpiperazin-1-ila e 4-isopropilpiperazin-1-ila e o carbono na posição 3 que pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste em flúor, metila, trifluo- rometila e metóxi, (2-4) R1 é fenila em que o carbono na posição 4 é substituída com 4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il e o carbono na posição 3 que pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste em metila, trifluorometil e metóxi, (2-5) R1 é fenila em que o carbono na posição 4 é substituída com 4-metilpiperazin-1-ila e o carbono na posição 3 que pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste em flúor e metóxi, (2-6) R1 é 4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-iljfenila, (2-7) R1 é 3-metil-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenila, (2-8) R1 é 4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}-3-(trifluorome- til)fenila, (2-9) R1 é 3-metóxi-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenila, (2-10) R1 é 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenila, (2-11) R1 é 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenila, (2-12) R1 é 3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenila, (2-13) R1 é 3-metil-4-{4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il}fenila, ou (2-14) R1 é 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenila. (3)Compostos de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que (3-1) R2é (i) cicloalquila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -N(alquila inferior^, alquila inferior, -COO- alquila inferior, -OH, -COOH, -CONH-RZB, e morfolinila, ou (ii) um anel heterocíclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, -CO- alquila inferior, oxo, -CO-RZB, e benzila, (3-2) R2 é cicloalquila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -N(alquila inferior)2, alquila inferior, -COO-alquila inferior, -OH, -COOH, -CONH-RZB, e morfolinila, (3-3) R2 é um anel heterocíclico não aromático que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, -CO-alquila inferior, oxo, -CO-RZB, e benzila, (3-4) R2 é (i)ciclo-hexila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -N(alquila inferior)2, alquila inferior, - COO-alquila inferior, -OH, -COOH, -CONH-RZB, e morfolinila, (ii)piperidinila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, -CO-alquila inferior, oxo, -CO-RZB, e benzila, ou (iii)tetra-hidropiranila, (iv)) R2 é ciclo-hexila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -N(alquila inferior)2, alquila inferior, -COO-alquila inferior, -OH, -COOH, -CONH-RZB, e morfolinila, (v)6) R2 é piperidinila que pode ser substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, -CO-alquila inferior, oxo, -CO-RZB, e benzila, (3-7) R2 é tetra-hidropiranila, (3-8) R2 é 4-hidroxiciclo-hexila, 4-hidróxi-4-metilciclo-hexila, ou tetra-hidropiran-4-ila, (3-9) R2 é 4-hidroxiciclo-hexila, (3-10) R2 é 4-hidróxi-4-metilciclo-hexila, ou (3-11) R2 é tetra-hidropiran-4-ila. (4)Compostos de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é -H. (5)Compostos, em que qualquer combinação de dois ou mais de (1) a (4) mostrada acima é aplicada. Exemplos de modalidades da combinação incluem: (5-1) Compostos ou um sal do mesmo, em que (1) e (4) mostrados acima são aplicados, (5-2) Compostos ou um sal do mesmo, em que (1), (2), e (4) mostrados acima são aplicados, (5-3) Compostos ou um sal do mesmo, em que (1), (2), (3), e (4) mostrados acima são aplicados, (5-4) Compostos ou um sal do mesmo, em que (1-1), (2-1), (3-1), e (4) mostrados acima são aplicados, (5-5) Compostos ou um sal do mesmo, em que (1-4), (2-1), (3-1), e (4) mostrados acima são aplicados, (5-6) Compostos ou um sal do mesmo, em que (1-4), (2-2), (3-1), e (4) mostrados acima são aplicados, (5-7) Compostos ou um sal do mesmo, em que (1-4), (2-3), (3-1), e (4) mostrados acima são aplicados, (5-8) Compostos ou um sal do mesmo, em que (1-4), (2-3), (3-8), e (4) mostrados acima são aplicados, e (5-9) Compostos ou um sal do mesmo, em que qualquer combinação consistente de duas ou mais selecionadas do grupo que consiste em (1-5), (1-7), (1-8), (2-6), (2-7), (2-8), (2-9), (2-10), (2-11), (2-12), (2-13), (2-14), (3-9), (3-10), (3-11) e (4) mostrados acima é aplicados. Outras modalidades do composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo são fornecidas abaixo. (6)Compostos de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que (6-1) -X- éum grupode fórmula(II), e A éalquila inferior, (6-2) -X- éum grupode fórmula(II), e A éetila ou isopropila, (6-3) -X- éum grupode fórmula(II), e A éetila, ou (6-4) -X- éum grupode fórmula(II), e A éisopropila. (7)Compostos de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que (7-1) R1 é fenila em que o carbono na posição 4 é substituída com -W-Y-Z e, como outro substituinte, o carbono na posição 2 ou 3 que pode ser substituído com R00 ou -O- R00, e -Y- é uma ligação, (7-2) R1 é fenila em que o carbono na posição 4 é substituída com -W-Y-Z e, como outro susbtituinte, o carbono na posição 3 que pode ser substituído com R00 ou -O- R00, -W- é piperidina-1,4-diila (ligado por meio do átomo de nitrogênio à fenila à qual -W- é ligado) ou uma ligação, -Y- é uma ligação, e -Z é piperazin-1-ila em que o átomo de nitrogênio na posição 4 que pode ser substituído com alquila inferior, (7-3) R1 é fenila em que o carbono na posição 4 é substituída com 4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -ila e, como outro susbtituinte, o carbono na posição 3 que pode ser substituído com metila, trifluorometila, me- tóxi, ou etóxi, (7-4) R1 é 3-metil-4-{4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -iljfenila, (7-5) R1 é 4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}-3-(trifluorome- til)fenila, (7-6) R1 é 3-metóxi-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenila, (7-7) R1 é 3-etóxi-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il}fenila, (7-8) R1 é 4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-iljfenila, (7-9) R1 é fenila em que o carbono na posição 4 é substituída com 4-metilpiperazin-1-ila ou 4-isopropilpiperazin-1-ila e, como outro susbti- tuinte, o carbono na posição 3 que pode ser substituído com metila, trifluo- rometila, ou metóxi, (7-10) R1 é 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenila, (7-11) R1 é 4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenila, (7-12) R1 é 3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenila, (7-13) R1 é 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenila, (7-14) R1 é 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenila, (7-15) R1 é fenila em que o carbono na posição 3 é substituída com -SO2-R00, (7-16) R1 é 3-(metilsulfonil)fenila, (7-17) R1 é fenil em que o carbono na posição 3 é substituída com -W-Y-Z e, como outro susbtituinte, o carbono na posição 4 que pode ser substituído com -O- R00, -W- é uma ligação, e -Y- é uma ligação, (7-18) R1 é fenila em que o carbono na posição 3 é substituída com 4-metilpiperazin-1-il e, como outro susbtituinte, o carbono na posição 4 que pode ser substituído com metóxi, (7-19) R1 é 4-metóxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenila, (7-20) R1 é 3-(4-metilpiperazin-1-il)fenila, (7-21) R1 é 2-metóxi-4-{4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il}fenila, (7-22) R1 é 1-metilindazol-6-ila, (7-23) R1 é 4-morfolin-4-ilfenila, (7-24) R1 é 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenila, (7-25) R1 é 4-{4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il}-3-(trifluorometil)- fenila, ou (7-26) R1 é 4-{3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il}-3-(trifluorometil)- fenila. (8)Compostos de fórmula (I) ou urn sal do mesmo, em que (8-1) R2 é cicloalquila substituída com -OH e alquila inferior, (8-2) R2 é ciclo-hexila substituída com -OH e alquila inferior, (8-3) R2 é ciclo-hexila em que o carbono na posição 4 é substituída com -OH e alquila inferior, (8-4) R2 é ciclo-hexila em que o carbono na posição 4 é substituída com -OH e metila, (8-5) R2 é cicloalquila substituída com -OH, (8-6) R2 é ciclo-hexila substituída com -OH, (8-7) R2 é 4-hidroxiciclo-hexila, (8-8) R2 é um anel heterocíclico não aromático que pode ser substituído com alquila inferior, (8-9) R2 é tetra-hidropiranila que pode ser substituída com alquila inferior, ou piperidinila que pode ser substituída com alquila inferior, (8-10) R2 é tetra-hidropiran-4-ila, (8-11) R2 é piperidin-4-il em que o átomo de nitrogênio na posição 1 que pode ser substituído com alquila inferior, (8-12) R2 é 1 -metilpiperidin-4-ila, ou (8-13) R2 é piperidin-4-ila. (9)Compostos de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é -H. (10)Compostos de (6-3) mostrado acima ou um sal do mesmo. (11)Compostos de (7-4), (7-5), (7-6), (7-7), (7-8), (7-10), (7-13), ou (7-14) mostrados acima ou um sal do mesmo. (12)Compostos de (8-4), (8-7), (8-10), ou (8-13) mostrados acima ou um sal do mesmo. (13)Compostos, em que (13-1) qualquer combinação de dois ou mais de (6) a (9) mostrados acima é aplicada, ou um sal do mesmo, ou (13-2) qualquer combinação de dois ou mais de (9) a (12) mostrados acima é aplicada, ou um sal do mesmo.
Exemplos de compostos específicos inclusos na presente invenção incluem os seguintes compostos: 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]- amino}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)pipe- ridin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)- fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)pipe- ridin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpipera- zin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3- metilfenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpi- perazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, 6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin- 1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, 6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-3-{[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, 6-isopropil-3-{[3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, 6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilamino)pirazina-2-carboxamida, ou 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il]fenil}amino)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, ou um sal do mesmo.
Exemplos de compostos específicos inclusos na presente invenção incluem aqueles selecionados de grupos compostos P e Q mostrados abaixo. Composto grupo P: um grupo que consiste em 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({4-[4- (4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluoro- metil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperi- din-1-il]-3-(trifluorometil)fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etiI-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)- fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpipera- zin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3- metilfenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 3-({3-etóxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-6-etil-5-[(trans- 4-hidroxiciclo-hexil)amino]pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpi- perazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(pipe- ridin-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilami- no)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, e 6-etil-3-({3-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, bem como sais destes compostos. Composto grupo Q: um grupo que consiste em 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3- (metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]ami- no}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({2-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazin- 1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]- amino}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]- pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({3-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazin- 1 -i l)piperid in-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fe- n i l]am i no}p i razi na-2-carboxam ida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]- amino}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-[(4-morpholin-4-ilfenil)amino]pira- zina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[4-metóxi-3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]ami- no}pirazina-2-carboxamida, 5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)amino]-3-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida, 3-({4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil}amino)-6-etil-5- [(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]pirazina-2-carboxamida, 3-({4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-3-(trifluorometil)fenil}amino)-6-etil-5- [(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(cis-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpipera- zin-1 -i I) p ipe rid i n-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpipe- razin-1 -i I) pi perid i n-1 -il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(cis-4-hidróxi-4-isopropilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpi- perazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-5-[(trans-4-hidróxi-4-isopropilciclo-hexil)amino]-3-({3-metil-4-[4-(4-metil- piperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida, e 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-[(1-me- tilpiperidin-4-il)amino]pirazina-2-carboxamida, bem como sais destes compostos.
Os compostos de fórmula (I) podem ter tautômeros e/ou isôme- ros geométricos (incluindo isômeros cis-trans de compostos tendo um grupo anel saturado tal como um grupo cicloalquila), dependendo do tipo de seus substituintes. Mesmo quando os compostos de fórmula (I) aparecem aqui apenas em uma forma de isômero, a presente invenção abrange os outros isômeros, e também abrange isômeros separados ou misturas dos mesmos.
Além disso, visto que alguns compostos de fórmula (I) têm um átomo de carbono assimétrico ou assimetria axial, os isômeros óticos com base nesta assimetria podem também existir. A presente invenção também abrange isômeros óticos separados dos compostos de fórmula (I) ou misturas dos mesmos.
Além disso, a presente invenção abrange profármacos farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos representado pela fórmula (I). O termo "profármaco farmaceuticamente aceitável" refere-se a um composto tendo um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hi- droxila, um grupo carboxila ou similares por solvólise ou sob condições. Exemplos de um grupo de formação de profármacos incluem aqueles descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ou aqueles descritos em "Development of Pharmaceuticals" (Hirokawa Publishing, 1990) volume 7, Molecular Design 163-198.
Igualmente, sais dos compostos de fórmula (I) são sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I). Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido ou base, dependendo do tipo de seus substituintes. Exemplos específicos incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídri- co, ácido hidroiódico, ácido enxofreico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares) ou com ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumá- rico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartá- rico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido me- tanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e similares), sais com bases inorgânicas (por exemplo, sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio, e similares) ou com bases orgânicas (por exemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, e similares), sais com vários aminoácidos e de-rivados de aminoácido (por exemplo, acetilleucina, e similares), bem como sal de amónio, etc.
Entretanto, a presente invenção também abrange os compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos na forma de vários hidratos, solvatos, e substâncias polimóficas cristalinas. A presente invenção também abrange os compostos rotulados com vários isótopos radioativos ou não radioativos.
Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser preparados aplicando-se vários métodos de síntese conhecidos com base nas características derivadas de sua estrutura esqueletal ou do tipo de seus substituintes. Em alguns casos, dependendo do tipo de grupo funcional, é tecnicamente eficaz substituir tal grupo funcional com um grupo de proteção apropriado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional original) no estágio de material de partida ou no estágio intermediário. Exemplos de tal grupo de proteção incluem a- queles descritos em Greene e Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (quarta edição, 2007)" e assim por diante, que podem ser selecionados e usados como apropriado, dependendo as condições de reação. Em tal método, após introdução do grupo de proteção e reação subsequente, o grupo de proteção pode ser removido de necessário para obter um composto desejado.
Igualmente, um profármaco do composto de fórmula (I) pode ser preparado introduzindo um grupo específico no estágio de material de marti- da ou no estágio de intermediário, como no caso do grupo de proteção acima, ou submetendo-se o composto obtido de fórmula (I) à outra reação. A reação pode ser realizada aplicando-se esterificação amidação, desidratação convencional ou outras técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.
A explicação será fornecida abaixo de processos típicos para preparação dos compostos de fórmula (I). Cada processo pode também ser realizado por referência aos documentos citados nesta explicação. Deve-se observar que os processos da presente invenção não estão limitados aos exemplos ilustrados abaixo. (Processo de Preparação 1) [Fórmula 26]
Figure img0029
(1a)(μa) (Na fórmula, -l_A representa um grupo de saída, e exemplos incluem alquil- sulfanila inferior.)
Este processo destina-se preparar o composto da presente invenção (l-a) reagindo o composto (1a) com o composto (2).
Nesta reação, os compostos (1a) e (2) são usados em quantidades iguais ou um deles é usado em uma quantidade excessiva. Uma mistura destes compostos é agitada em um solvente inerte à reação ou na ausência de um solvente sob sob resfriamento para condições de refluxo, preferivelmente a 0°C a 200°C, geralmente durante 0,1 horas a 5 dias. A reação pode ser realizada usando um sistema de reação por micro-ondas, por que ele é vantajoso para smooth reaction em algunas casos. Um solvente usado para este propósito não está particularmente limitado, contanto que não seja inerte para a reação, e exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos (por e- xemplo, benzeno, tolueno, xileno), éteres (por exemplo, dietil éter, tetra- hidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, 1,2-dicloroetano, clorofórmio), alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol), 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), dimetil sulfóxido (DMSO), acetonitrila, e misturas dos mesmos. A reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica (por exemplo, trietilami- na, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, ou similares) ou uma base inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, ou similares), por que ela é vantajoas para a reação de alisamento em alguns casos.
Quando a reação é realizada na presença de tal base como mostrado acima, dependendo das propriedades ou similares de compostos de partida, a reação desejada é impossível ou difícil de prosseguir, por e- xemplo, devido à decomposição ou similares dos compostos de partida. Neste caso, a reação pode ser realizada na presença de um ácido mineral (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, e similares), um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, e similares) ou um ácido sulfônico (por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e similares), por que ele é vantajoso para a reação de alisamento em alguns casos. Além disso, quando -LA é alquilsulfanila inferior, o átomo de S pode ser oxidado com vários agentes de oxidação tais como Oxone®, ácido m- cloroperbenzoico (mCPBA) e ácido peracético para converter a alquilsulfani- la inferior no alquilsulfinila inferior ou alquilsulfonila inferior e em seguida a alquilsulfinila inferior ou alquilsulfonila inferior pode ser reagida com composto (2), por que ele é vantajoso para a reação de alisamento em alguns casos. [Documentos] S. R. Sandler e W. Karo, "Organic Functional Group Preparations," segunda edição, volume 1, Academic Press Inc., 1991
The Chemical Society of Japan, "Fifth Series of Experimental Chemistry," volume 14 (2005) (MARUZEN Co., Ltd., Japão) (Processo de Preparação 2) [Fórmula 27]
Figure img0030
(Na fórmula, -LB representa um grupo de saída , e exemplos incluem um ha- logênio (por exemplo, F, Cl), um grupo sulfonilóxi (por exemplo, metanossul- fonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi), alquilsulfanila inferior, e alquilsulfonila inferior.)
Este processo destina-se preparar o composto da presente invenção (l-b) reagindo o composto (1b) com composto (2).
Nesta reação, o processo de Processo de Preparação 1 pode ser aplicado. (Síntese de Material de Partida 1) [Fórmula 28]
Figure img0031
sulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi); RA representa acila, benzila, alquila inferior, ou -H; e M representa um metal de álcali.)
Este processo destina-se preparar composto (1a) reagindo o composto (5), que é obtido reagindo o composto (3) com o composto (4), com o composto (6) e depois disso submetendo à reação de desproteção para remover RA
Na reação que fornece o composto (5), o processo de Processo de Preparação 1 pode ser aplicado. Na reação que fornece composto (1a), o processo de Processo de Preparação 1 pode ser aplicado e a reação pode ser realizada usando composto (6) ou um reagente que produz o composto (6) no sistema, e depois disso a reação de desproteção pode ser conduzida sob condições de reação que são selecionadas como apropriado a partir de, por exemplo, condições de reação descritas em Greene e Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (quarta edição, 2007)." Exemplos de composto (6) incluem aceto de sódio e metóxido de sódio. Deve-se observar que o composto (1a) pode também ser preparado realizando a reação usando uma solução de peróxido de hidrogênio no lugar do composto (6) e depois disso realizando tratamento ácido com ácido clorídrico ou similar. (Síntese de Material de Partida 2) [Fórmula 29]
Figure img0032
Este processo destina-se preparar o composto (1b) reagindo o composto (7) com o composto (4).
Nesta reação, o processo de Processo de Preparação 1 pode ser aplicado.
O composto de fórmula (I) é isolado e purificado como um composto livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou substância polimórfica cristalina dos mesmos. Um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) pode também ser preparado sendo submetido à reação de formação de sal convencional.
Isolamento e purificação podem ser realizados aplicando-se operações químicas convencionais tais como extração, cristalização fracionai, vários tipos de cromatografia de fracionamento, etc.
Vários isômeros podem ser preparados selecionando compostos de partida apropriados ou podem ser separados com base nas diferenças nas propriedades físicas e químicas de isômeros. Por exemplo, isômeros óticos podem ser derivados em isômeros oticamente puros por técnicas de resolução ótica convencional (por exemplo, cristalização fracionai resultando em sal de diastereômero com um ácido ou base oticamente ativa, cromatografia em uma coluna quiral ou similares, e similares). Eles podem também ser preparados a partir de compostos de partida oticamente ativos apropriados.
Os compostos de fórmula (I) foram confirmados quanto à sua atividade farmacológica nos seguintes testes. A menos que de outro modo especificado, os exemplos teste mostrados abaixo podem ser realizados por um método descrito em EP 1914240 ou qualquer método publicamente conhecido e, quando usando reagentes, kits comercialmente disponíveis, ou similares, pode ser realizado de acordo com as ligações ligadas a estes produtos comercialmente disponíveis. Deve-se observar que o termo "proteína v1 de fusão EML4-ALK" refere-se a um polipeptídeo da sequência de ami- noácido representado pela SEQ ID N°: 2 de Documento de Patente 1, e o termo "proteína v3 de fusão EML4-ALK" refere-se a um polipeptídeo da sequência de aminoácido representado pela SEQ ID N°: 130 de Documento de Patente 1.
Exemplo Teste 1: Avaliação de atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK
Um retrovirus recombinante foi criado a partir do plasmídeo de expressão FI_AG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8 em que o cDNA quanto à proteína de fusão v1 EML4-ALK foi integrado, e injetado em células BA/F3 de linhagem de célula linfoide de camundongo BA/F3. Usando um reagente de conta magnética para separação celular e uma coluna de purificação (anticorpo monoclonal anti-CD8 imobilizado em contas magnéticas e uma coluna de purificação MiniMACS; ambas são produtos de Miltenyi Biotec Inc.), células expressando CD8 de superfície celular foram purificadas para estabelecer as células BA/F3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK -. A partir das células, a proteína de fusão v1 EML4-ALK foi purificada e submetida à avaliação de atividade de cinase. A proteína de fusão v1 EML4-ALK foi investigada quanto a sua atividade de fosforilação em relação a um substrato de peptídeo usando um kit de detecção de atividade de cinase (HTRF KinE- ASE-TK; Cisbio Inc.). Os compostos teste foram cada qual adicionados a uma solução de reação contendo a proteína de enzima para fornecer 8 concentrações finais de 1000 nM a 0,3 nM, seguido por adição de ATP e reação durante uma hora. A concentração de ATP usada foi de 100 μM. Outra solução de reação foi preparada para conter a proteína de enzima, porém nenhum composto (em que o solvente DMSO sozinho foi adicionado a 0,4% no lugar do composto teste), seguido por reação da mesma maneira com ou sem adição de ATP. Na ausência do composto teste, a contagem de fosforilação sem adição de ATP e com adição de ATP foi assumida ser 100% de inibição e 0% de inibição, respectivamente. A concentração que causa 50% de inibição (IC5o) foi calculada para cada composto teste pelo método de regressão logística.
Como um resultado, alguns compostos da presente invenção foram descobertos ter atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão v1 EML4-ALK. A tabela 1 mostra os valores IC50 obtidos para alguns compostos da presente invenção. Ex significa Exemplo n°. Na tabela abaixo, Composto X significa uma forma racêmica do composto de Exemplo 174 mostrado na Publicação Internacional n° WO 2009/136995 (rac-2-{[(1R,2S)-2-aminociclo-hexil]amino}-4-{[4'-(morpholin-4-il)bifenil-4- il]amino}pirimidina-5-carboxamida), e Composto Y significa o composto de exemplos 26-22 mostrados na Publicação Internacional n° WO 00/76980 (5- {[2-(dimetilamino)etil]amino}-6-etil-3-[(3-metilfenil)amino]pirazina-2- carboxamida). [Tabela 11
Figure img0033
Exemplo Teste 2: Avaliação de atividade inibidora de crescimento em comparação às células dependentes de proteína de fusão EML4-ALK
Células BA/F3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK po- 5 dem desenvolver-se na ausência de IL-3. Em outras palavras, elas são células que se desenvolvem dependentemente de proteína de fusão v1 EML4- ALK.
Em uma placa de 96 poços (Iwaki), células BA/F3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK foram semeadas em 500 células por poço 10 em meio de RPMI1640 (Invitrogen) contendo 10% de soro bovino fetal, seguido por adição de a composto teste (concentração final: 10 μM a 0,1 nM). Como um controle negativo, DMSO usado como um solvente do composto teste foi adicionado. Em seguida, as células foram cultivadas sob CO2 a 5% a 37°C durante 2 dias. Um reagente de contagem de célula (AlmarBIue; Bio- 15 source) foi adicionado, e as células foram cultivadas durante 150 minutos, seguido por avaliação da intensidade de fluorescência com um luminômetro (Satire; Tecan) de acordo com instruções ligadas ao reagente. Assumindo que o valor avaliado para o meio sozinho e o valor avaliado para o controle negativo foram 100% de inibição e 0% de inibição, respectivamente, a taxa 5 de inibição foi calculada para cada composto para desse modo determinar a concentração que causa 50% de inibição (valor IC50) pelo método de regressão logística.
Como um resultado, alguns compostos da presente invenção smostraram atividade inibidora de crescimento em comparação às células 10 BA/F3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK. A tabela 2 mostra os valores IC50 obtidos para alguns compostos da presente invenção. Ex significa Exemplo n°. Na tabela abaixo, Composto X e Composto Y respectivamente significa os compostos descritos no exemplo Teste 1. [Tabela 21
Figure img0034
15A partir dos resultados de exemplos teste 1 e 2 mostrados acima, foi confirmado que os compostos da presente invenção tinham atividade ini- bidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão v1 EML4-ALK e atividade inibidora de crescimento em comparação às células BA/F3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK. Por outro lado, os compostos X e Y descritos no exemplo teste 1 foram confirmados ter atividade inibidora extremamente fraca em comparação à atividade de cinase de proteína de fusão v1 EML4-ALK e atividade inibidora de crescimento em comparação às células BA/F3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK, em compara-ção com os compostos da presente invenção.
Exemplo Teste 3: Teste antitumor (in vivo) nas células dependentes de proteína de fusão EML4-ALK
Plasmídeo de expressão EML4-ALKv1/pMXS em que cDNA para proteína de fusão v1 EML4-ALK foi integrado foi transfectado em células de fibroblastos 3T3 pelo método de cálcio de fosfato para desse modo estabelecer células 3T3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK. 3 x 106 células de células 3T3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK suspensas em PBS foram inoculadas subcutaneamente por injeção nas costas de camudongos nus Balb/c machos de 5 semanas de idade (Charles River Japan, Inc.). Após 7 dias da inoculação, a administração de composto teste foi iniciada. O teste foi conduzido no grupo solvente e no grupo composto, 4 animais por grupo. O composto teste foi suspenso em um solvente composto de 0,5% de metilcelulose e administrado oralmente em uma dose de 10 mg/kg. Administrações foram realizadas uma vez ao dia durante 5 dias, e o peso corporal e tamanho de tumor foram avaliados dia sim dia não. O volume de tumor foi calculado usando a seguinte fórmula. [Volume de tumor (mm3)] = [eixo maior de tumor (mm)] x [eixo menor de tumor (mm)]2 x 0,5
Assumindo que o volume de tumor do grupo solvente no dia do início e no dia de finalização de administração do composto teste foi de 100% de inibição e 0% de inibição, respectivamente, a taxa de inibição do composto teste foi calculada. Quando a regressão de volume de tumor é induzida a partir do dia de início da administração, o volume de tumor no dia de início da administração e o estado em que o tumor desapareceu, foram assumidos ser de 0% de regressão e 100% de regressão, respectivamente, e a taxa de regressão do composto teste foi calculada.
Como um resultado, foi confirmado que entre os compostos da presente invenção, existiam compostos que inibiram o desenvolvimento de tumor de células 3T3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK e compostos que induziram a regressão de tumor de células 3T3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK. Tabela 3 mostra a taxa de inibição de alguns compostos da presente invenção. Deve-se observar que na tabela abaixo, os valores numéricos especificados com "(regressão)" cada qual indica uma taxa de regressão. Ex significa Exemplo n°. Tabela 3]
Figure img0035
Desse modo, quando oralmente administrados, os compostos da presente invenção inibiram o crescimento de tumor em camundongos inoculados com células 3T3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK ou induziram a regressão de tumor, desse modo confirmando que os compostos da presente invenção tinham atividade oral.
Exemplo Teste 4: Teste antitumor (in vivo) nas células dependentes de proteína de fusão EML4-ALK
Os efeitos antitumor sobre células dependentes de proteína de fusão EML4-ALK podem também ser confirmados pelo uso de células NCI- H2228 de linhagem de cânceres de pulmão de célula não pequena humana (células derivadas de pacientes de câncer de pulmão positivo de polinucleo- tídeo de fusão EML4-ALK (células dependentes de proteína v3 de fusão EML4-ALK)) no lugar das células 3T3 expressando proteína de fusão v1 EML4-ALK de exemplo teste 3, como mostrado abaixo. 3 x 106 células de células NCI-H2228 suspensas em 50% de Matrigel (Invitrogen) foram inoculadas subcutaneamente por injeção nas costas de camundongos NOD/SCID machos de 5 semanas de idade (Charles River Japan, Inc.). Após 3 semanas da inoculação, a administração dos compostos teste foi iniciada. O teste foi conduzido no grupo solvente e grupos composto teste, 6 animais por grupo. Os compostos teste foram cada qual dissolvidos em um solvente composto de 10% de 1-metil-2-pirrolidinona (SIGMA-ALDRICH lnc.)/90% de polietileno glicol 300 (Fluka Inc.) e administrado oralmente em uma dose de 1 mg/kg. Administrações foram realizadas uma vez ao dia durante 14 dias, e o peso corporal e tamanho do tumor foram avaliados um dia sim um dia não. O volume de tumor foi calculado u- sando a seguinte fórmula. [Volume de tumor (mm3)] = [eixo maior de tumor (mm)] x [eixo menor de tumor (mm)]2 x 0,5
Assumindo que o volume de tumor do grupo solvente no dia de início e no dia de finalização da administração foi de 100% de inibição e 0% de inibição, respectivamente, a taxa de inibição foi calculada para cada composto.
Como um resultado, foi confirmado que entre os compostos da presente invenção, existiam compostos que inibiram o crescimento de tumor de células NCI-H2228. Por exemplo, o composto de exemplo 549 inibiu o crescimento de tumor de células NCI-H2228 em 69%.
Desse modo, quando oralmente administrados, os compostos da presente invenção inibiram o crescimento de tumor em camundongos inoculados com células NCI-H2228 de linhagem celular de câncer de pulmão de célula não pequena humana, desse modo confirmando que compostos da presente invenção tinham atividade oral.
Por outro lado, quando os compostos X e Y descritos no exemplo teste 1 foram administrados, nenhuma inibição de crescimento significan- te contra células NCI-H2228 (tumor) foi mostrada, em comparação com o grupo solvente. O teste de significância foi conduzido por teste t de Student.
Em vista dos antecedentes, nos exemplos teste 1 e 2, os compostos da presente invenção foram confirmados ter atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK, bem como atividade inibidora de crescimento contra células dependentes de proteína de fusão EML4-ALK. Além disso, nos Exemplos teste 3 e 4, os compostos da presente invenção foram também confirmados ter um efeito antitumor sobre células dependentes de proteína de fusão EML4-ALK (tumor) com base nas ações acima. Estas indicam que os compostos da presente invenção são úteis como ingredientes ativos em composições farmacêuticas para prevenção e/ou tratamento de câncer, tal como câncer de pulmão em uma modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena ou câncer de pulmão de célula pequena em outra modalidade, câncer positivo de polinucleotídeo de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de po-linucleotídeo de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena positivo de polinucleotídeo de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer positivo de proteína de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de proteína de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de proteína de fusão de ALK de célula não pequena ainda em outra modalidade, câncer positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, câncer positivo de proteína de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de proteína de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, ou câncer de pulmão positivo de proteína de fusão EML4-ALK de célula não pequena ainda em outra modalidade.
Até agora, como para o gene de ALK, a presença de vários tipo de mutação de ponto ativo e superexpressão associadas com amplificação de gene foi confirmada e, células derivadas de pacientes de neuroblastoma (Nature, volume 455, página 971, 2008; Cancer Research, volume 68, página 3389, 2008). Além disso, sabe-se que um composto tendo atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína ALK mostra um efeito antitumor sobre células derivadas de pacientes de câncer positivo de polinu- cleotídeo de ALK mutante e células derivadas de pacientes de câncer com superexpressão de polinucleotídeo de ALK (Cancer Research, volume 68, página 3389, 2008). Estes indicam que os compostos da presente invenção são úteis como ingredientes ativos em composições farmacêuticas para prevenção e/ou tratamento de neuroblastoma, tal como câncer positivo de polinucleotídeo de ALK mutante em uma modalidade, câncer com superexpressão de polinucleotídeo de ALK em outra modalidade, neuroblastoma positivo de ALK mutante ainda em outra modalidade, ou neuroblastoma com superexpressão de polinucleotídeo de ALK ainda em outra modalidade.
Os compostos de fórmula (I) foram também confirmados sus atividade farmacológica nos seguintes testes. A menos que de outro modo especificado, os exemplos teste mostrados abaixo podem ser realizados de maneira conhecida e, quando usando reagentes e/ou kits comercialmente disponíveis, podem ser realizados de acordo com as instruções ligadas a estes produtos comercialmente disponíveis.
Exemplo Teste 5: Avaliação de atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína RET
Uma proteína parcial de apenas um domínio de cinase de proteína RET foi adquirida de Carna Biosciences Inc., Japão. A atividade de fosfo- rilação com respeito a um substrato de peptídeo foi investigada usando an EZ reader (Caliper). Os compostos teste foram cada qual misturados com uma solução de proteína para fornecer 8 concentrações finais de 100 nM a 0,03 nM, seguido por adição de um líquido misto de ATP e peptídeo de substrato (Caliper) e reação durante 30 minutos. A concentração de ATP usada foi de 100 μM. Um líquido reacional que continha proteína, porém nenhum composto teste (em que o solvente DMSO sozinho foi adicionado a 0,8% no lugar do composto teste) foi preparado, seguido por reação da mesma maneira com ou sem adição de ATP. Na ausência do composto tes te, pico de peptídeo de fosforilação sem adição de ATP e com adição de ATP foi assumida ser 100% de inibição e 0% de inibição, respectivamente. A concentração de composto teste causando 50% de inibição (valor IC50) foi calculada pelo método de regressão logística.
Como um resultado, alguns compostos da presente invenção mostraram atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína RET. A tabela 4 mostra os valores IC5o obtidos para alguns compostos da presente invenção. Ex significa Exemplo n°. [Tabela 4]
Figure img0036
RET (Redisposta durante a transfecção) é uma tirosina cinase receptora e é uma proteína tendo uma região de transmembrana na parte mediana, flanqueada por uma região de tirosina cinase no lado da terminal carboxila e uma região extracelular no lado terminal amino.
A partir dos resultados de Exemplo Teste 5, foi confirmado que os compostos da presente invenção tinham atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína RET. Até agora, como para o gene RET, mutação de ponto ativo foi confirmada em células ou espécimes de tecido de câncer derivados de câncer de pulmão de célula não pequenas, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de tiroide, feocromocitoma adrenal, câncer de cólon, e câncer pancreático, e fusão com genes H4, H4L, PRKAR1A, NCOA4, GOLGA5, HTIF1, TIF1G, TKTN1, RFG9, ELKS, PCM1, RFP, e HOOK3 foram confirmados em células ou espécimes de tecido de câncer derivados de câncer de tiroide, câncer ovariano, e mesotelioma (mutação de ponto em câncer de pulmão de célula não pequena: Nature Genetics, 2007, 39, 347-351; mutação de ponto em câncer de pulmão de célula pequena:
Japanese Journal of Cancer Research, 1995, 86, 1127-1130; fusão e mutação de ponto em câncer de tiroide: Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560; mutação de ponto em tumor adrenal: Journal of Clinical Endocrinology e Metabolism, 1996, 81, 2041-2046; mutação de ponto em câncer de cólon: Science, 2006, 314, 268-274; mutação de ponto câncer pancreático: Cancer Research, 2005, 65, 11536-11544; fusão em câncer ovariano: International Journal of Surgical Pathology, 2009, 17, 107-110; fusão em mesotelioma: Cancer letters, 2008, 265, 55-66). Além disso, sabe-se que um composto tendo atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína RET mostra um efeito antitumor sobre células derivadas de pacientes de câncer positivo de polinucleotídeo RET mutante e células derivadas de pacientes de câncer positivo de polinucleotídeo RET de fusão (Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560). Estes indicam que os compostos da presente invenção são úteis como ingredientes ativos em composições farmacêuticas para prevenção e/ou tratamento de câncer de tiroide, tal como feocromocitoma adrenal em uma modalidade, câncer de cólon em outra modalidade, pancreatic cancer ainda em outra modalidade, câncer ovariano ainda em outra modalidade, mesotelioma ainda em outra modalidade, câncer positivo de polinucleotídeo RET mutante ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo RET mutante ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo RET mutante de célula não pequena ainda em outra modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena positivo de polinucleotídeo RET mutante ainda em outra modalidade, câncer de tiroide positivo de polinucleotídeo RET mutante ainda em outra modalidade, feocromocitoma adrenal positivo de polinucleotídeo RET mutante ainda em outra modalidade, câncer de cólon positivo de polinucleotídeo RET mutante ainda em outra modalidade, câncer pancreático positivo de polinucleotídeo RET mutante ainda em outra modalidade, câncer positivo de polinucleotídeo de fusão RET ainda em outra modalidade, câncer de tiroide positivo de polinucleotídeo de fusão RET ainda em outra modalidade, câncer ovariano positivo de polinucleotídeo de fusão RET ainda em outra modalidade, ou mesotelioma positivo de polinucleotídeo de fusão RET ainda em outra modalidade.
Exemplo Teste 6: Avaliação de atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína ROS
Uma proteína parcial de apenas um domínio de cinase de proteína ROS foi adquirida de Carna Biosciences Inc., Japão, e os testes foram conduzidos como no Exemplo Teste 5, exceto que a concentração de ATP na solução mista de ATP e peptídeo de substrato (Caliper) foi de 50 uM.
Como um resultado, alguns compostos da presente invenção mostraram atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína ROS. Tabela 5 mostra os valores IC50 obtidos para alguns compostos da presente invenção. Ex significa Exemplo n°. (Tabela 51
Figure img0037
ROS (homólogo 1 de oncogene de vírus de sarcoma UR2 aviário v-Ros) é uma tirosina cinase receptora e é uma proteína tendo uma região de transmembrana na parte mediana, flanqueada por uma região de tirosina cinase no lado da terminal carboxila e uma região extracelular no lado terminal amino.
A partir dos resultados de Exemplo Teste 6, foi confirmado que os compostos da presente invenção had atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína ROS. Até agora, como para o gene ROS, fusão com o gene FIG, 0 gene SLC34A2, e o gene CD74 foi confirmada em células ou espécimes de tecido de câncer derivados de câncer de pulmão de célula não pequenas e glioblastoma (Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Reviews on Cancer, 2009, 1795, 37-52). Além disso, visto que sabe-se que siRNA que inibe a expressão de molécula de linhagens celulares derivadas de pacientes de câncer positivo de polinucleotídeo de fusão SLC34A2-ROS mostra um efeito antitumor sobre as linhagens celulares (Cell, 2007, 131, 1190-1203), pode-se esperar que um composto tendo atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína ROS mostra um efeito antitumor sobre câncer positivo de polinucleotídeo de fusão ROS. Estes indicam que os compostos da presente invenção são úteis como ingredientes ativos em composições farmacêuticas para prevenção e/ou tratamento de glioblastoma, tal como câncer positivo de polinucleotídeo de fusão ROS em uma modalidade, câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo de fusão ROS em outra modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena positivo de polinucleotídeo de fusão ROS ainda em outra modalidade, ou glioblastoma positivo de polinucleotídeo de fusão ROS ainda em outra modalidade.
Exemplo Teste 7: Avaliação de atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína FLT3
Uma proteína parcial de apenas um domínio de cinase de proteína FLT3 foi adquirida de Carna Biosciences Inc., Japão, e os testes foram conduzidos como no Exemplo Teste 5.
Como um resultado, alguns compostos da presente invenção mostraram atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína FLT3. Tabela 6 mostra os valores IC50 obtidos para alguns compostos da presente invenção. Ex significa Exemplo n°. [Tabela 61
Figure img0038
FLT3 (tirosina cinase 3 tipo Fms) é uma tirosina cinase receptora e é uma proteína tendo uma região de transmembrana na parte mediana, flanqueada por uma região de tirosina cinase no lado da terminal carboxila e uma região extracelular no lado terminal amino.
A partir dos resultados de Exemplo Teste 7, foi confirmado que os compostos da presente invenção tinham atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína FLT3. Até aqui, como para o gene FLT3, mutação de ponto ativo e mutação de duplicação tandem interna na região justamembrana (FLT3-ITD) foram confirmadas em células derivadas de pacientes de leucemia mielocítica aguda, e fusão com o gene SPTBN1 foi confirmada em células derivadas de pacientes de leucemia mielocítica crônica atípica (mutação de ponto ativo e duplicação tandem interna na região justamembrana em leucemia mielocítica aguda: Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; fusão em leucemia mielocítica crônica atípica: Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727). Além disso, sabe-se que um composto tendo atividade inibidora com relação à atividade de cinase de proteína FLT3 mostra um efeito antitumor sobre células derivadas de pacientes de câncer positivo de polinucleotídeo FLT3 mutante e células derivadas de pacientes de câncer positivo polinucleotídeo de fusão SPTBN1-FLT3 (Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727). Estes indicam que os compostos da presente invenção são úteis como ingredientes ativos em composições farmacêuticas para prevenção e/ou tratamento de leucemia mielocítica aguda, tal como pacientes de leucemia mielocítica crônica atípica patients em uma modalidade, câncer positivo de polinucleotídeo FLT3 mutante em outra modalidade, leucemia mielocítica aguda positiva de polinucleotídeo FLT3 mutante ainda em outra modalidade, câncer positivo de polinucleotídeo de fusão FLT3 ainda em outra modalidade, ou leucemia mielocítica crônica atípica positiva de polinucleotídeo de fusão FLT3 ainda em outra modalidade.
Exemplo Teste 8: Perfil de inibição de cinase
As taxas de inibição contra 78 tipos de tirosina cinase (ABL, ARG, BTK, BMX, ITK, TEC, TXK, FRK, BLK, LCK, HCK, LYN, FGR, FYN, SRC, YES, BRK, SRM, CSK, CTK, FER, FES, ACK, TNK1, HER4, EGFR, HER2, JAK1, TYK2, JAK2, JAK3, ROS, ALK, LTK, IRR, INSR, IGF1R, DDR1,
DDR2, MUSK, TRKA, TRKB, TRKC, TYRO3, AXL, MER, MET, RON, RET, FGFR4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT4, KDR, FLT1, FLT3, FMS, KIT, PDG- FRa, PDGFRb, TIE2, EphA1, EphA2, EphAδ, EphA7, EphA6, EphA4, EphA3, EphA5, EphB4, EphB3, EphB1, EphB2, FAK, PYK2, SYK, ZAP70) foram calculada para cada composto teste a 5 nM. A avaliação de atividade foi feita por Carna Biosciences Inc., Japão, e os dados foram analisados como segue: assumindo que o sinal médio de poços de controle contendo todos os componentes da reação foi de 0% de inibição e o sinal médio na ausência da enzima foi de 100% de inibição, a taxa de inibição foi calculada para cada susbtância teste do sinal médio de duas poços teste.
Como um resultado, em uma concentração de 5 nM, alguns compostos da presente invenção mostraram 50% ou mais de atividade inibidora contra 7 tipos de cinases incluindo ALK, RET, ROS e FLT3 e, portanto, parecem ser altamente seletivos para cinases específicas e ter menos receios quanto à segurança, cujos receios são induzidos pela inibição de cinases não rotuladas responsáveis por efeitos colaterais.
Uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como um ingrediente ativo pode ser preparada de uma amneira convencional usando um excipiente farmacêutico, um veículo farmacêutico ou outros aditivos comumente usados na técnica.
Qualquer modo de administração pode ser usado, administração oral na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções ou similares, ou administração parenteral na forma de dosagem de injeções (por exemplo, intraarticulares, intravenosas, intramusculares, e similares), supositórios, colírios, unguentos oculares, soluções percutâneas, emplastros, soluções transmucosais, emplastros transmucosais, inalantes ou similares.
Soluções sólidas usadas para administração oral incluem comprimidos, pós, grânulos, e similares. Nestas composições sólidas, um ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inerte, por exemplo, lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose mi- crocristalina, amido, polivinilpirrolidona, e/ou aluminometassilicato de mag nésio, ou similares. As composições podem podem também compreender aditivos inertes, por exemplo, lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio e similares), agentes desintegrantes (por exemplo, sódio de amido de carboximetila e similares), estabilizantes, e/ou solubilizantes, como nos casos usuais. Comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com revestimento de açúcar ou uma película gástrica ou entérica, se necessário.
Composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires farmaceuticamente aceitáveis, ou similares, e compreendem diluentes inertes comumente usados tais como água purificada ou etanol. Estas composições líquidas podem compreender, além de diluentes inertes, auxiliares (por exemplo, solubilizantes, agentes umectantes, agentes de suspensão, e similares), adoçantes, aromatizantes, aromáticos e/ou antissépticos.
Injeções para administração parenteral incluem soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis. Exemplos de solventes aquosos incluem água destilada injetável ou salina fisiológica. Exemplos de solventes não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol ou óleos vegetais (por exemplo, azeite de oliva e similares), bem como alcoóis (por exemplo, etanol e similares) ou Polissorbato 80 (nome de farmacopeia), e similares, estas composições podem também compreender agentes de isotonização, antissépticos, agentes umectantes, dispersantes, estabilizantes ou solubilizantes. Eles são esterilizados, por exemplo, por filtragem através de um filtro de retenção de bactérias, por incorporação com desinfetantes ou por irradiação. Alternativamente, eles podem ser formulados em uma composição sólida estéril e reconstituídos para uso sendo dissolvidos ou suspensos em água estéril ou solvente injetável estéril antes do uso.
Formulações para uso externo incluem unguentos, emplastros, cremes, geleias, cataplasmas, sprays, loções, colírios, unguentos oculares, e similares. Eles compreendem bases de unguento comumente usadas, bases de loção, soluções, emulsões aquosas ou não aquosas ou similares. Exemplos de bases de loção ou unguento incluem polietileno glicol, propileno glicol, petrolato branco, cera de abelha branca, óleo de rícino hidrogenado de polioxietilenoa, monoestearato de glicerina, álcool estearílico, álcool acetílico, Lauromacrogol, sesquioleato de sorbitano, e similares.
Formulações transmucosais tais como formulações inalantes ou transnasais são usadas em forma sólida, líquida ou semissólida e podem ser preparadas de uma maneira convencionalmente conhecida. Por exemplo, tais formulações podem ser suplementadas com excipientes conhecidos a- propriados e também com ajustores de pH, antissépticos, tensoativos, lubrificantes, estabilizantes, espessantes e assim por diante. Para sua administração, um dispositivo apropriado para inalação ou insuflação pode ser usado. Por exemplo, usando um dispositivo conhecido (por exemplo, um dispositivo de inalação com dosímetro e similares) ou um nebulizador, o composto^) pode ser administrado sozinho ou como pó de uma mistura formulada ou como uma solução ou suspensão em combinação com um veículo farma- ceuticamente aceitável. Inaladores de pó seco ou similares podem ser para uso de administração simples ou múltipla, e pós secos ou cápsulas contendo pó podem ser usados em tais dispositivos. Alternativamente, eles podem ser na forma de sprays de aerosol pressurizado ou similares que usam um pro- pelente apropriado, por exemplo, um gás preferido tal como clorofluoroalca- no, hidrofluoroalcano, dióxido de carbono ou similares.
Em geral, para administração oral, a dosagem diária é desejavelmente de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente 0,005 a 30 mg/kg, e mais preferivelmente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, fornecida como uma dose simples ou em 2 a 4 doses divididas. Para administração intravenosa, a dosagem diária é desejavelmente de cerca de 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, fornecida em uma ou diversas doses por dia. Igualmente, para formulações transmucosais, a dosagem diária é de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, fornecida em uma ou diversas doses por dia. A dosagem pode ser determinada como apropriado para cada caso em consideração do sintoma, idade, sexo e assim por diante.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados em combinação com vários agentes terapêuticos ou profiláticos para doenças contra as quais os compostos de fórmula (I) seriam eficazes. Em geral, quando um agente antitumor é administrado sozinho durante quimioterapia para tumor, particularmente tumor maligno, o agente antitumor tem um limite em seu efeito em termos de efeitos colaterais e similares, e desse modo frequentemente não produz um efeito antitumor suficiente. Por esta razão, em casos clínicos, terapia de múltiplos fármacos é usada em que dois ou mais fármacos com mecanismos diferentes de ação são combinados. Combinando-se agentes antitumor com mecanismos diferentes de ação, esta terapia de combinação visa reduzir os efeitos colaterais e/ou realçar o efeito antitumor desejado, por exemplo, 1) reduzir o número de população de célula não sensível, 2) prevenir ou retardar o desenvolvimento de resistência ao fármaco, 3) dispersar a toxicidade por combinação de fármacos com diferentes níveis, e similares. Em tal terapia de combinação, os fármacos podem ser administrados simultaneamente ou separadamente em sucessão ou em intervalos de tempo de-sejados. Formulações para administração simultânea podem ser em forma mista ou separada.
Fármacos que podem combinados incluem que podem ser combinados incluem quimioterapêuticos (por exemplo, agente de alquilação, an- timetabólito, e similares), agentes imunoterapêuticos, agentes terapêuticos hormonais, e inibidores de fator de crescimento, mais especificamente tais como cisplatina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel, gencitabina, irinotecano, vinorelbina, bevacizumabe, pemetrexed e similares.
Exemplos Como preparar os compostos de fórmula (I) será também explicado em maiores detalhes por meio dos seguintes exemplos. Deve-se observar que a presente invenção não está limitada aos compostos mostrados nos seguintes exemplos. Além disso, como preparar os compostos de partida é mostrado nos exemplos de preparação. Processos para a preparação dos compostos de fórmula (I) não são limitados apenas aqueles atualmente mostrados nos seguintes exemplos, e os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados por qualquer combinação destes processos ou por qualquer processo óbvio para aqueles versados na técnica.
Nos exemplos, exemplos de preparação, e tabelas mostrados abaixo, as seguintes abreviações são usadas como necessário.
Rex: Exemplo de preparação n°, Ex: Exemplo n°, Estrutura: formula estrutural química, Dados: dados físicos e químicos (FAB+: FAB- MS[M+H]+, ESI+: ESI-MS[M+H]+, APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]+ (AP- CI/ESI avaliações simultâneas médias de APCI e ESI), FAB-: FAB-MS[M-H]‘, ESI-: ESI-MS[M-H]', APCI-: APCI-MS[M-H]’, 1H-RMN (CDCI3): δ (ppm) de picos de 1H-RMN em clorofórmio-d, 1H-RMN(CD3OD): δ (ppm) picos de 1H- RMN em metanol-d, 1H-RMN(CDCI3+CD3OD): δ (ppm) de picos de 1H-RMN em uma solução mista de de clorofórmio-d e metanol-d, 1H-RMN(DMSO-d6): δ (ppm) de picos de 1H-RMN em DMSO-dθ, XRD: ângulo de difração 2θ(°) de pico principal em avaliação de difração de raio X em pó, HCI: que significa que o produto pretendido foi obtido como cloridrato, 2HCI: que significa que o produto pretendido foi obtido como um dicloridrato, TsOH: que significa que o produto pretendido foi obtido como um sal de ácido p- toluenossulfônico, HFM: que significa que o produto pretendido foi obtido como um sal de ácido hemifumárico, FM: que significa que o produto pretendido foi obtido como um sal de ácido fumárico, Me: metila, Et: etila, nPr: normalpropila, iPr: isopropila, cPr: ciclopropila, cHex: ciclo-hexila, Ph: fenila, Bn: benzila, Boc: terc-butiloxicarbonila, Ac: acetila. Syn: processo de Preparação (indicando que o composto pretendido foi preparado a partir de materiais de partida correspondentes como no exemplo de preparação ou Exemplo indicado). Nas tabelas mostradas nos exemplos de preparação ou e- xemplos, existem isômeros cis-trans e suas configurações são incertas, porém como para os compostos que mostram uma configuração simples de um de cis e trans, nenhuma indicação de configuração é feita em suas fórmulas estruturais químicas e, em vez disso, o símbolo é fornecido para seu e- xemplo de preparação Nos. ou exemplo Nos. Compostos que são fornecidos o mesmo número seguindo o símbolo "*" indicam que um dos compostos é uma forma cis e a outra é uma forma trans.
A avaliação de difração de raio X em pó foi realizada usando RINT-TTR II sob as seguintes condições; tubo: Cu, corrente do tubo: 300 mA, voltagem do tubo: 50 kV, amplitude de amostragem: 0,020°, taxa de varredu- ra: 47minutos, comprimento de onda: 1,54056 A, faixa de ângulo de difraçâo avaliada (2θ): 2,5 a 40°. Deve-se observar que a difraçâo de raio X em pó não deve estritamente ser entendida, por que, devido à natureza dos dados de difraçâo de raio X em pó, espaço de trel.iça cristalina e padrão geral são importantes na determinação de identidade de cristal, e a intensidade relativa pode variar em alguns graus dependendo da direção do crescimento de cristal, tamanho de partícula, e condições de avaliação. Exemplo de preparação 4
Uma mistura de ácido 4-metil-3-nitrobenzoico (1,97 g) e cloreto de tionila (6 ml_) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. O líquido reacio- nal foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por um processo azeotró- pico com tolueno para fornecer um óleo vermelho-marrom. A uma mistura do óleo vermelho-marrom e THF (25 ml_), dietilamina (2,6 ml_) foi adicionada sob resfriamento por gelo e agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O líquido reacional foi vertido em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer N,N-dietil-4-metil-3-nitrobenzamida (2,61 g) como um óleo marrom. Exemplo de preparação 41
A uma mistura de 2-metóxi-4-nitrobenzenossulfonilcloreto (600 mg) e THF (5 ml_), uma mistura de piperidina (406 mg) e THF (1 ml_) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após adição de 10 % de ácido clorídrico, o líquido reacional foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 1 -[(2-metóxi-4- nitrofenil)sulfonil]piperidina (714 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 48 Uma mistura de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (600 mg) e cloreto de tionila (2 ml_) foi aquecida sob refluxo durante 15 horas. O líquido reacional foi concentrado sob pressão reduzida, seguido por um processo azeo- trópico com tolueno para fornecer um cristal amarelo. A uma mistura do cristal amarelo e THF (11 ml_), trietilamina (0.47 ml_) e isopropilamina (0,29 ml_) foram adicionados sob resfriamento por gelo e agitados em temperatura ambiente durante 5 horas. O líquido reacional foi vertido em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio a- quoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer um cristal amarelo. A uma mistura do cristal amarelo (723 mg) e metanol (8 ml_) e água (3 ml_), cloreto de amónio (2.05 g) e pó de zinco (2,09 g) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após filtragem da suspensão de reação através de celita, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol) para fornecer 5-amino-2-fluoro-N-isopropilbenzamida (527 mg) como um cristal marrom claro.
Exemplo de preparação 160 A uma mistura de 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carboxamida (1,0 g) e DMF (15 ml_), cloreto de tionila (1 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. O líquido reacional foi vertido em água gelada e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; acetato de etila.n- hexano) para fornecer 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carbonitrila (608 mg) como um óleo ligeiramente amarelo.
Exemplo de preparação 194 A uma solução de uma mistura de 5-cloro-3-{[4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxilato de metila (Exemplo de preparação 193) (20 mg) e THF (2 mL), cloridrato de O-metilidroxilamina (14 mg) foi adicionado. Ao líquido reacional, hexametildisilazida de lítio (0,39 ml_, solução de THF a 1M) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado durante 20 minutos. O líquido reacional foi vertido em carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila, e em seguida a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 5-cloro-N-metóxi-3-{[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (21 mg) como um pó amarelo.
Exemplo de preparação 240 A uma mistura de 1-(2-iodo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (E- xemplo de preparação 241) (406 mg), tolueno (3 ml_) e água (3 mL), carbonato de sódio (496 mg), ácido fenilborônico (157 mg) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (68 mg) foram adicionados em uma atmosfera de argônio e agitados durante a noite a 110°C. O líquido reacional foi vertido em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofór- mio/metanol) para fornecer 1-metil-4-(5-nitrobifenil-2-il)piperazina (348 mg) como um óleo amarelo marrom.
Exemplo de preparação 244 A uma mistura de N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5- nitrofenil]acetamida (433 mg) e DMF (5 mL), 63% de hidreto de sódio em óleo (66 mg) foram adicionados sob resfriamento por gelo e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. O líquido reacional foi resfriado por gelo novamente, e iodeto de metila (0,11 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. O líquido reacional foi vertido em cloreto de amónio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol) para fornecer N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1- il)-5-nitrofenil]acetamida (200 mg) como um sólido laranja.
Exemplo de preparação 246 A uma mistura de (4-oxociclo-hexil)carbamato de terc-butila (3,04 g) e THF (100 mL), etillítio (solução de benzeno-ciclo-hexano 0,5 M) (56,8 mL) foi adicionado a -78°C e agitada durante 4 horas até ele alcançar - 50°C. Após adição de água (150 mL), o líquido reacional foi aquecido para temperatura ambiente e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi destilado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1) e também purificado (eluente; n-hexano:acetato de etila = 2:1 a 1:1) para fornecer (4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butila (Exemplo de preparação 246) (0,202 g), que foi um produto de baixa polaridade, como um sólido branco e (4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butila (E- xemplo de preparação 248), que foi um produto de polaridade elevada, como um xarope incolor.
Exemplo de preparação 247 A uma mistura de (4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc- butila (Exemplo de preparação 246) (0,202 g) e dioxano (2 mL), 26% de cloreto de hidrogênio-dioxano (1,1 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado em temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi destilado para fornecer cloridrato de 4-amino-1-etilciclo-hexanol (0,140 g) como um sólido branco viscoso.
Exemplo de preparação 249 A uma mistura de (4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc- butila (Exemplo de preparação 248) (0,256 g) e dioxano (2 mL), 26% de cloreto de hidrogênio-dioxano (1.4 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado em temperatura ambiente durante 17 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para fornecer cloridrato de 4-amino-1-etilciclo- hexanol (0,152 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 250 A uma mistura de (4-oxociclo-hexil)carbamato de terc-butila (3,04 g) e THF (100 mL), isopropillítio (solução de pentano a 0,7 M) (40,3 mL) foi adicionado a -78°C e agitado durante 4 horas até ele alcançar -50°C. Após adição de água (150 mL), o líquido reacional foi aquecido para temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi destilado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; n-hexano:acetato de etila = 3:1) e também purificado (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1) para fornecer (4-isopropil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butila (Exemplo de preparação 250) (0,854 g), que foi um produto de baixa polaridade, como um sóli-do branco e (4-isopropil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butila (Exemplo de preparação 252) (0,179 g), que foi um produto de polaridade elevada, como um óleo amarelo.
Exemplo de preparação 251 A uma mistura de (4-isopropil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butila (Exemplo de preparação 250) (0,392 g) e dioxano (3 mL), 26% de cloreto de hidrogênio-dioxano (2,0 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para fornecer cloridrato de 4-amino-1- isopropilciclo-hexanol (0,190 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 253 A uma mistura de (4-isopropil-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butila (Exemplo de preparação 252) (0,179 g) e dioxano (1,5 mL), 26% de cloreto de hidrogênio-dioxano (0,9 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado em temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem para fornecer cloridrato de 4-amino-1- isopropilciclo-hexanol (0,086 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 287 A uma mistura de propano-2-tiol (3,30 mL), carbonato de potássio (6,60 g) e DMF (40 mL), 1-fluoro-4-metil-2-nitrobenzeno (4,85 g) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 5 horas. Após adição de água, o líquido reacional foi extraído com acetato de etila, e o extrato foi lavado com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 1-(isopropilsulfanil)-4-metil-2-nitrobenzeno (6,60 g) como um óleo amarelo.
Exemplo de preparação 291 A uma mistura de 1-(isopropilsulfanil)-4-metil-2-nitrobenzeno (E- xemplo de preparação 287) (6,60 g) e clorofórmio (150 mL), ácido m- cloroperbenzoico (18,0 g) foi adicionado e agitado a 50°C durante 12 horas. Após o líquido reacional ser resfriado, carbonato de hidrogênio de sódio a- quoso saturado e 5% de sulfeto de sódio aquoso foram adicionados, e o líquido reacional foi extraído com clorofórmio. Após a camada orgânica ser seca sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 2-(isopropilsulfonil)-4-metil-1-nitrobenzeno (7,41 g) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 292 A uma mistura de 2-(isopropilsulfonil)-4-metil-1-nitrobenzene (E- xemplo de preparação 291) (7,41 g) e ácido acético (70 mL), pó de ferro (5,43 g) foi adicionado e agitado a 80°C durante 3 horas. Depois disso, os materiais insolúveis no líquido reacional foram removidos, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Após adição de acetato de etila (150 mL) e remoção de materiais insolúveis, o resíduo foi lavado com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etil-diisopropil éter para fornecer 2-(isopropilsulfonil)-4-metilanilina (3,86 g) como solido amarelo claro.
Exemplo de preparação 298 A uma mistura de 55% de hidreto de sódio em óleo (733 mg) e DMF (20 mL), uma mistura de 3-(metilsulfonil)anilina (1,44 g) e THF (20 mL) foram adicionados sob resfriamento por gelo e agitados durante 30 minutos sob resfriamento por gelo. Após adição gota a gota de uma mistura de 4,6- dicloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carboxamida (2,0 g) e DMF (30 mL) over 15 minutos, o líquido reacional foi também agitada sob resfriamento por gelo for 15 minutos. Após adição de 10% de ácido cítrico aquoso (300 mL) e extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi concentrado, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e seco para fornecer 4-cloro-2-(metilsulfanil)-6-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}- pirimidina-5-carboxamida (1,95 g) como solido amarelo claro.
Exemplo de preparação 299 A uma mistura de 4-cloro-2-(metilsulfanil)-6-{[3-(metilsulfonil)fe- nil]amino}pirimidina-5-carboxamida (Exemplo de preparação 298) (1.95 g) e DMSO (30 mL), carbonato de potássio (1,81 g) e 30% solução de peróxido de hidrogênio (2,65 mL) foram adicionados e agitados a 50°C durante 1,5 horas. O líquido reacional foi resfriado por gelo, e ácido clorídrico a 1M (25 mL) e depois disso água (150 mL) foram adicionados e agitados durante 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer 2-(metilsulfanil)-4-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-1,6-di- hidropirimidina-5-carboxamida (1,40 g) como solido amarelo claro.
Exemplo de preparação 304 A uma mistura de 4-cloro-6-[(6-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metil- sulfanil)pirimidina-5-carboxamida (Exemplo de preparação 303) (51 mg) e metanol (1 mL), metóxido de sódio (11 mg) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada ao líquido reacional, e o sólido foi coletado por filtragem para fornecer 4-metóxi-6-[(6-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbo- xamida (41 mg).
Exemplo de preparação 311 A uma mistura de 4-{[3-(metilcarbamoil)fenil]amino}-2-(metilsul- fanil)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidina-5-carboxamida (Exemplo de preparação 306) (500 mg), diclorometano (40 mL) e metanol (40 mL), uma mistura de Oxone® (922 mg) e água (10 mL) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Ao líquido reacional, clorofórmio e água foram adicionados, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer 4-{[3-(metilcarbamoil)fenil]amino}-2-(metilsulfinil)-6-oxo- 1,6-di-hidropirimidina-5-carboxamida (234 mg) como solido amarelo claro. Exemplo de preparação 339 A uma mistura de 4-metóxi-6-[(6-metóxi-piridin-3-il)amino]-2- (metilsulfanil)pirimidina-5-carboxamida (Exemplo de preparação 337) (0,35 g) e água (2,2 mL), ácido clorídrico concentrado (2,2 mL) foi adicionado e agitado a 80°C durante 1,5 horas. Após o líquido reacional ser resfriado, hidróxido de sódio aquoso a 1M foi adicionado de modo que o líquido reacional torna-se quase neutro, e em seguida o sólido resultante foi coletado por filtragem para fornecer 4-[(6-metóxi-piridin-3-il)amino]-2-(metilsulfanil)-6-oxo- 1,6-di-hidropirimidina-5-carboxamida (0,34 g). Exemplo de preparação 342 A uma mistura de ácido 4,6-dicloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-5- carboxílico (1,50 g) e diclorometano (15 mL), cloreto de oxalila (1,20 mL) e DMF (0,015 mL) foram adicionados sob resfriamento por gelo e agitados 30 minutos sob resfriamento por gelo e 2 horas em temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por um processo azeo- trópico com tolueno. O resíduo resultante foi dissolvido em THF, seguido por adição gota a gota de 40% de metilamina aquosa a -10°C. Após a adição gota a gota ser concluída, o líquido reacional foi concentrado, e água foi adicionada. O sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer um sólido branco. O sólido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com cloreto de sódio aquoso saturado, e em seguida seco sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado. A uma mistura de resí-duo resultante e dioxano (20 mL), cloridrato de 3-(metilsulfonil)anilina (432 mg) e N,N-diisopropiletilamina (0,73 mL) foram adicionados e agitados a 100°C durante 4 horas. Após resfriamento, o líquido reacional foi diluído com acetato de etila e lavado com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; cloro- fórmio:metanol = 100:0 a 30:1) para fornecer 4-cloro-N-metil-2-(metilsulfanil)- 6-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirimidina-5-carboxamida (445 mg) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 346 A uma mistura de 4-cloro-2-(metilsulfanil)-6-(quinolin-3-ilamino)- pirimidina-5-carboxamida (Exemplo de preparação 344) (0,68 g) e acetato de sódio (0,80 g), DMF (7 mL) foi adicionado e agitado a 100°C durante 6 horas. Após o líquido reacional ter retornado para temperatura ambiente, água foi adicionada, e o sólido resultante foi coletado por filtragem para fornecer acetato de 5-carbamoil-2-(metilsulfanil)-6-(quinolin-3-ilamino)pirimidin-4-ila (0,71 g). Exemplo de preparação 349 Ao acetato de 5-carbamoil-2-(metilsulfanil)-6-(quinolin-3-ilamino)- pirimidin-4-ila (Exemplo de preparação 346) (0,71 g), etanol (14 mL) e THF (14 mL) foram adicionados, e hidróxido de sódio aquoso a 1M (6 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, ácido clorídrico a 1M (6 mL) foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e seco para fornecer 2-(metilsulfanil)-6-oxo-4-(quinolin-3- ilamino)-1,6-di-hidropirimidina-5-carboxamida (0,63 g).
Exemplo de preparação 353 Uma mistura de 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carboxamida (600 mg), 3-(metilsulfonil)anilina (467 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,48 mL) e dioxano (18 mL) foi agitada em um tubo selado a 170°C durante 17 horas. Após resfriamento, a mistura foi dividida usando acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidroso. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi lavado com clorofórmio, e o sólido foi coletado por filtragem e seco para fornecer 5-cloro-6-etil-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida (412 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 364 A uma mistura de 4-cloro-6-[(5-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metil- sulfanil)pirimidina-5-carboxamida (Exemplo de preparação 359) (194 mg) e DMF (5 mL), acetato de sódio (257 mg) foi adicionado e agitado a 100°C durante 5 horas. Após o líquido reacional ser resfriado, acetato de etila e água foram adicionados, e o pó precipitado foi coletado por filtragem e seco para fornecer um sólido amarelo claro. A uma mistura do sólido, etanol (5 mL), metanol (20 mL) e THF (5 mL), hidróxido de sódio aquoso a 1M (3 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante uma hora, a 60°C durante uma hora, e a 80°C durante uma hora. Após o líquido reacional ser resfriado, ácido clorídrico a 1M (3 mL) foi adicionado, e o líquido reacional foi extraído com clorofórmio-isopropanol. Sílica-gel foi adicionada à camada orgânica, e o solvente foi destilado, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 a 20:1) para fornecer um produto cru. Este produto cru foi lavado com uma pequena quantidade de metanol para fornecer 4-[(5-metilpiridin-3-il)amino]-2-(metilsul- fanil)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidina-5-carboxamida (27 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 397 A uma mistura de 5-cloro-6-etil-3-{[4-(metilsulfanil)fenil]amino}- pirazina-2-carboxamida (Exemplo de preparação 394) (92 mg) e ácido acético (2,5 mL), diidrato de tungstato de sódio (29 mg) e 30% solução de peróxi- do de hidrogênio (0,15 mL) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após água e acetato de etila serem adicionados ao líquido reacional, hidróxido de sódio aquoso a 1M foi adicionado e agitado durante 30 minutos, e o líquido reacional foi dividido. Após secagem sobre sulfato de sódio anidroso, a camada orgânica foi filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi lavado com acetato de etila para fornecer 5-cloro-6- etil-3-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (103 mg).
Exemplo de preparação 398 A uma mistura de 3,5-dicloro-6-(1-hidróxi-1-metiletil)pirazina-2- carboxamida (2,64 g) e piridina (30 mL), cloreto de mesila (2,45 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo. Após agitação em temperatura ambiente durante 5 horas, piridina foi destilada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dividido usando acetato de etila e água. A camada orgânica resultante foi lavada com 10% de ácido cítrico aquoso, carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, e seca sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado para fornecer um xarope marrom claro. Ao xarope marrom claro, etanol (60 mL) e THF (30 mL) foram adicionados, e em seguida paládio sobre carbono a 10% (0,7 g) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 14 horas sob pressão atmosférica 3 de hidrogênio. Após filtragem através de celita, o filtrado foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e em seguida lavado com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 a 40:1). O produto cru resultante foi lavado com diisopropil éter para fornecer 3,5-di-cloro-6-isopropilpirazina-2-carboxamida (632 mg) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 399 A uma mistura de (1-metil-4-oxociclo-hexil)carbamato de terc- butila (4,00 g) e metanol (50 mL), formiato de amónio (10,2 g) e água (5 mL) foram adicionados e agitados durante uma hora até eles serem completamente dissolvidos. Em seguida, paládio sobre carbono a 10% (2,0 g) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 65 horas. Após os materiais insolúveis serem separados por filtragem através de celita, o solvente foi destilado, e clorofórmio foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por secagem sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado para fornecer (4-amino-1-metilciclo-hexil)carbamato de terc-butila (3,73 g) como um xarope incolor.
Exemplo de preparação 400 A uma mistura de (4-amino-1-metilciclo-hexil)carbamateo de terc-butila (Exemplo de preparação 399) (3,73 g) e etanol (30 mL), cloreto de hidrogênio a 4M em acetato de etila (30 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado em temperatura ambiente durante 20 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com acetato de etila para fornecer 1-metilciclo-hexano-1,4-diamina dicloridrato (2,10 g) como um sólido branco. Exemplo de preparação 412 A uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (3,16 g), 4-bromo-3-metóxi- 1-nitrobenzeno (2,63 g) e DMF (31,6 mL), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]- dicloropaládio(ll), aduzido de diclorometano (0,50 g) e carbonato de potássio (4,24 g) foram adicionados e agitados a 80°C durante 4 horas. Após esta mistura ser concentrada sob pressão reduzida, água e acetato de etila foram adicionados, e materiais insolúveis foram filtrados através de celita. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; n- hexano:acetato de etila = 1:0 a 2:1) para fornecer 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (2,21 g) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 413 A uma mistura de 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)-3,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo de preparação 412) (2,21 g), etanol (40 mL) e THF (20 mL), paládio sobre carbono a 10% (1,0 g) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal. Após filtragem através de celita, o filtrado foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 4-(4-amino-2-metóxi- fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,97 g) como um sólido cinza. Exemplo de preparação 417 Uma mistura de 5-cloro-6-(1-hidróxi-1-metiletil)-3-{[4-(4- metilpirazin1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (Exemplo de preparação 416) (430 mg) e ácido acético (10 mL) foi agitada a 120°C durante 5 horas. Após o líquido reacional ser resfriado, o solvente foi destilado, e água e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foram adicionados para neutralizar. Após extração com acetato de etila, o extrato foi lavado com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado e seco sobre sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado, e o resíduo foi lavado com diisopropil éter para fornecer 5-cloro-6-isopropenil- 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (265 mg) como um sólido laranja.
Exemplo de preparação 430 A uma mistura de 7-nitro-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona (2,0 g), benziltrietilamônio cloreto (470 mg), carbonato de potássio (4,27 g) e aceto- nitrila (60 mL), 1 -bromo-2-cloroetano (1,28 mL) foi adicionado e agitado a 75°C durante 3 horas. Após o líquido reacional ser resfriado, carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foi adicionado, e o líquido reacional foi extraído com acetato de etila e o extrato foi lavado com cloreto de sódio a- quoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio) para fornecer 4-(2- cloroetil)-7-nitro-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona (1,92 g) como um pó amarelo.
Exemplo de preparação 432 A uma mistura de 4-(2-cloroetil)-7-nitro-2H-1,4-benzoxazina- 3(4H)-ona (Exemplo de preparação 430) (1,08 g), carbonato de potássio (0,87 g) e acetonitrila (10,8 mL), 1-metilpiperazina (1,39 mL) foi adicionado e agitado a 80°C durante 48 horas. Após o líquido reacional ser resfriado, carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foi adicionado, e o líquido reacional foi extraído com acetato de etila e o extrato foi lavado com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 a 20:1) para fornecer 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7-nitro-2H-1,4- benzoxazina-3(4H)-ona (690 mg) como um líquido amarelo.
Exemplo de preparação 440 Uma mistura de 3,5-dicloro-6-(1-hidróxi-1-metiletil)pirazina-2- carboxamida (1,10g), 4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1 -il]-3- (trifluorometil)anilina (Exemplo de preparação 436) (1,58 g), N,N- diisopropiletilamina (0,80 mL) e dioxano (31 mL) foi agitada a 100 °C durante 135 horas. Após resfriamento, água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Além disso, os materiais insolúveis foram separados por filtragem, e os materiais insolúveis foram dissolvidos em metanol e depois disso misturados com a camada orgânica. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por secagem para fornecer um sólido marrom. Uma mistura de o sólido marrom e ácido acético (30 mL) foi agitada a 120°C durante 5 horas. Após o solvente ser destilado, carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foi adicionado, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com water. O sólido resultante foi purificado por basic cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio) para fornecer 5- cloro-6-isopropenil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3- (trifluorometil)fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (0,99 g) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 444 Após uma mistura de acetato de paládio (188 mg), 1,1'- binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfina) (781 mg), carbonato de césio (4,09 g) e THF (20 mL) foi agitada durante 30 minutos, uma mistura de 1-bromo -3- metóxi-5-nitrobenzeno (1,94 g), 1-metilpiperazina (2,76 mL) e THF (20 mL) foi adicionado e aquecido sob refluxo durante 14 horas. Após resfriamento, o líquido reacional foi diluído com acetato de etila, e materiais insolúveis foram separados por filtragem. Após a extração com ácido clorídrico a 2M a partir do filtrato, a camada aquosa resultante foi basificada com 50% de hidróxido de potássio aquoso e em seguida extraída com clorofórmio. Após a camada orgânica ser seca sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destila-do, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 a 20:1) para fornecer 1-(3-metóxi-5- nitrofenil)-4-metilpiperazina (1,01 g) como um xarope laranja.
Exemplo de preparação 454 A uma mistura de 4-(4-amino-2-metóxi-fenil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (Exemplo de preparação 413) (4,25 g) e THF (100 mL), carbonato de hidrogênio de sódio (1,28 g) e água (30 mL) foram adicionados, seguido por adição gota a gota de cloroformiato de benzila (1,98 mL) sob resfriamento por gelo e agitação durante a noite. Após adição de água e extração com acetato de etila, o extrato foi lavado com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; n-hexano:acetato de etila = 2:1) para fornecer 4-(4-{[(benzilóxi)- carbonil]amino}-2-metoxifenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,92 g) como um amorfo incolor.
Exemplo de preparação 455 Uma mistura de 4-(4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2-metoxifenil)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo de preparação 454) (4,92 g), ácido trifluoroacético (10 mL) e 1,2-dicloroetano (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O solvente de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e após adição de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, o resíduo foi extraída com clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado, e o resíduo foi solidificado por adição de dietil éter para fornecer (3-metóxi-4-piperidin-4- ilfenil)carbamato de benzila (3,24 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 464 A uma mistura de (3-metóxi-4-piperidin-4-ilfenil)carbamato de benzila (Exemplo de preparação 455) (1,52 g) e 1,2-dicloroetano (70 mL), formalina (3.62 mL) e triacetoxiboroidreto de sódio (1,42 g) foram adicionados e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Após adição de água e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, o líquido reacional foi extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidroso. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol:amônia aquosa saturada = 100:0:0 a 10:1:0.1) para fornecer [3-metóxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]carbamato de benzila (1,26 g) como um sólido branco.
Exemplo de preparação 467 A uma mistura de 7-amino-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-2H- 1,4-benzoxazina-3(4H)-ona (Exemplo de preparação 435) (300 mg) e THF (9 mL), adição gota a gota de gradual complexo de borano-tetra-hidrofurano (3,0 mL, solução de THF a 1M) foi conduzido sob resfriamento por gelo sob um atmosfera de argônio. Após a adição gota a gota ser concluída, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e também agitada a 70°C durante 3 horas. Após metanol (10 mL) foi gradualmente adicionado ao líquido reacional sob resfriamento por gelo, ácido clorídrico a 1M (5 mL) e depois disso hidróxido de sódio aquoso a 1M (10 mL) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. Após diluição com água, o líquido reacional foi extraído com acetato de etila. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente; clorofórmio:metanol = 100:0 a 20:1) para fornecer 4-[3-(4- metilpiperazin-1-il)propil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-7-amina (120 mg). Exemplo de preparação 468 A uma mistura de [3-metóxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]carba- mato de benzila (Exemplo de preparação 464) (1.26 g), etanol (20 mL) e THF (10 mL), paládio sobre carbono a 5% (0,38 g) foi adicionado e agitado durante a noite em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal. Após filtragem através de celita, o filtrado foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 3-metóxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina (0,80 g) como um sólido rosa claro.
Exemplo de preparação 472 A uma mistura de 2-[metil(3-nitrofenil)amino]etanol (780 mg) e diclorometano (20 mL), trietilamina (0,66 mL) e cloreto de mesila (0,37 mL) foram adicionados sequencialmente sob resfriamento por gelo e agitada durante 3 horas. Água foi adicionada ao líquido reacional, e a camada orgânica foi separada e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado para fornecer metanossulfonato de 2-[metil(3-nitrofenil)amino]etila (1,0 g) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 473 Uma mistura de metanossulfonato de 2-[metil(3- nitrofenil)amino]etila (Exemplo de preparação 472) (1,0 g), 1-metilpiperazina (1,61 mL) e NMP (5 mL) foi reagida a 130°C durante 30 minutos usando um sistema de reação por micro-ondas. O líquido reacional foi diluído com água, extraída com um solvente misto de clorofórmio e metanol (10:1), e em seguida lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofór- mio:metanol:amônia aquosa saturada = 10:1:0.1) para fornecer N-metil-N-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etil]-3-nitroanilina (890 mg) como um óleo amarelo.
Exemplo de preparação 502 A uma mistura de 8-(2-metóxi-5-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaspiro- [4.5]decano (Exemplo de preparação 495) (795 mg) e dioxano (16 mL), ácido clorídrico a 4M (6,8 mL) foi adicionado e agitado durante a noite a 80°C. O líquido reacional foi concentrado sob pressão reduzida, e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foi adicionado ao concentrado. O concentrado foi extraído com clorofórmio e em seguida lavado com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; acetato de etila:n-hexano) para fornecer 1-(2-metóxi-5-nitrofenil)piperidin-4-ona (296 mg).
Exemplo de preparação 503 A uma mistura de 1-(2-metóxi-5-nitrofenil)piperidin-4-ona (Exemplo de preparação 502) (296 mg), 1-metilpiperazina (0,20 mL) e 1,2- dicloroetano (11 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (385 mg) foi adicionado e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Após adição de água e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, o líquido reacional foi extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: clorofórmio: metanol =100:0 a 10:1) para fornecer 1-[1-(2-metóxi-5-nitrofenil)piperidin-4- il]-4-metilpiperazina (0,40 g) como um óleo marrom.
Exemplo de preparação 516 A uma mistura de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenzeno (3,0 g), carbonato de potássio (5,35 g) e DMF (30 mL), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (4,15 g) foi adicionado e agitado a 80°C durante 20 horas. Após resfriamento, o líquido reacional foi diluído com acetato de etila e lavado com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol =100:0 a 100:1) para fornecer 8-(2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (5,13 g) como um sólido amarelo.
Exemplo de preparação 545 A uma mistura de 5-cloro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-3-{[3-metóxi-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (Exemplo de preparação 544) (300 mg) e ácido trifluoroacético (3 mL), trietilsilano (0,55 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado sob resfriamento por gelo for 10 minutos e em temperatura ambiente durante 22 horas. Após o líquido reacional foi concentrado, o resíduo foi diluído com clorofórmio e lavado com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofór- mio:metanol:amônia aquosa saturada=100:0:0 a 20:1:0.1) para fornecer um produto cru. O produto cru foi lavado com diisopropil éter para fornecer 5- cloro-6-isopropil-3-{[3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida (219 mg) como um sólido laranja. As tabelas 7 a 47 mostram as estruturas químicas dos compostos preparados nos exemplos de preparação, e as estruturas químicas dos compostos de exemplos de preparação preparados pela mesma maneira como mostrado nos exemplos de preparação acima usando materiais de partida correspondentes. As tabelas 48 a 84 mostram os processos de preparação e os dados físicos e químicos destes compostos de exemplos de preparação.
Exemplo 4 Uma mistura de 4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}-2- (metilsulfanil)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidina-5-carboxamida (Exemplo de preparação 294) (200 mg), 1-(aminometil)-N,N-dimetilciclo-hexilamina (409 mg) e NMP (1 mL) foi aquecida a 180°C durante 10 minutos usando um sistema de reação por micro-ondas. Após resfriamento, o líquido reacional foi diluído com acetato de etila, e o cristal precipitado foi coletado por filtragem e lavado com acetato de etila para fornecer um sólido branco. Ao sólido branco, um solvente misto de etanol e água foi adicionado, aquecido e em seguida resfriado, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para fornecer 2-({[1 - (dimetilamino)ciclo-hexil]metil}amino)-4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}-6- oxo-1,6-di-hidropirimidina-5-carboxamida (136 mg) como um sólido branco. Exemplo 19 Uma mistura de 4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]amino}-2-(metilsul- fanil)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidina-5-carboxamida (Exemplo de preparação 294) (200 mg), 2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,12 g) e NMP (1 mL) foi aquecida a 180°C durante 10 minutos usando um sistema de reação por micro-ondas. Após resfriamento, o líquido reacional foi diluído com acetato de etila e lavado com água e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofór- mio:metanol = 100:0 a 20:1) para fornecer um amorfo branco. A uma mistura do amorfo branco, acetato de etila (10 mL) e etanol (5 mL), cloreto de hidrogênio a 4M em acetato de etila (5 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtragem e seco para fornecer cloridrato de 4-{[2- (isopropilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-2-[(piperidin-2-ilmetil)amino]-1,6-di-hidro- pirimidina-5-carboxamida (126 mg) como um sólido branco.
Exemplo 29 A uma mistura de 3-[(5-carbamoil-4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]- amino}-6-oxo-1,6-di-hidropirimidina-2-il)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 28) (299 mg) e acetato de etila (3 mL), cloreto de hidrogênio a 4M em acetato de etila (2,7 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado em temperatura ambiente durante uma hora. O sólido precipitado foi coletado por filtragem e seco para fornecer dicloridrato de 4-{[2- (isopropilsulfonil)fenil]amino}-6-oxo-2-(piperidin-3-ilamino)-1,6-di- hidropirimidina-5-carboxamida (194 mg) como um sólido branco.
Exemplo 31 A uma mistura de dicloridrato de 4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]ami- no}-6-oxo-2-(piperidin-3-ilamino)-1,6-di-hidropirimidina-5-carboxamida (Exemplo 29) (67 mg) e piridina (1,3 mL), cloreto de mesila (0.10 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado durante uma hora. Após etanol foi adicionado ao sistema de reação, o sistema de reação foi concentrado. O resíduo resultante foi dividido usando clorofórmio e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, e a camada orgânica foi seca. A camada orgânica foi concentrada, seguido por um processo azeotrópico com tolueno. O resíduo resultante foi solidificado com acetato de etila-hexano. O sólido resultante foi recristalizado a partir de etanol para fornecer 4-{[2-(isopropilsulfonil)fenil]- amino}-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]amino}-6-oxo-1,6-di-hidropirimidina-5- carboxamida (43 mg).
Exemplo 37 Uma mistura de 4-{[3-(metilcarbamoil)fenil]amino}-2-(metilsulfi- nil)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidina-5-carboxamida (Exemplo de preparação 311) (234 mg), 1-(aminometil)ciclo-hexanoamina (172 mg) e NMP (2 mL) foi agitada a 80°C durante 30 minutos. Após resfriamento, o líquido reacional foi diluído com acetato de etila, e o sólido precipitado foi coletado por filtragem. Este sólido foi aquecido com etanol-água e lavado para fornecer 2-{[(1- aminociclo-hexil)metil]amino}-4-{[3-(metilcarbamoil)fenil]amino}-6-oxo-1,6-di- hidropirimidina-5-carboxamida (215 mg) como um sólido branco.
Exemplo 84 Uma mistura de 5-cloro-6-etil-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}- pirazina-2-carboxamida (Exemplo de preparação 353) (150 mg), 1-(amino- metil)ciclo-hexanoamina (163 mg) e NMP (1 mL) foi aquecida a 180°C durante 20 minutos usando um sistema de reação por micro-ondas. O líquido reacional foi resfriado, e acetato de etila e água foram adicionados e agitados durante 30 minutos. Depois disso, o pó precipitado foi coletado por filtragem. Este pó foi aquecido com etanol-água (1:1) e lavado para fornecer 5-{[(1-aminociclo-hexil)metil]amino}-6-etil-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pira- zina-2-carboxamida (112 mg) como um sólido branco.
Exemplo 146 Uma mistura de 3,5-dicloro-6-etilpirazina-2-carboxamida (200 mg), 3-cloro-4-metilsulfonilanilina (374 mg) e NMP (1 mL) foi agitada a 230°C durante uma hora usando um sistema de reação por micro-ondas. Depois disso, trans-4-aminociclo-hexanol (524 mg) foi adicionado ao líquido reacional e agitada a 190°C durante 30 minutos usando um sistema de reação por micro-ondas. Após resfriamento, o líquido reacional foi dividido usando acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol = 10:0 a 30:1) para fornecer um produto cru. Este produto foi aquecido com etanol e lavado para fornecer um sólido amarelo claro. Ao sólido amarelo claro, acetato de etila foi adicionado e aquecido, e materiais insolúveis foram separados por filtragem e o filtrado foi concentrado. Após o filtrado foi concentrado, o resíduo foi aquecido e lavada com etanol para fornecer 3-{[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-6-etil-5-[(trans-4-hidroxi- ciclo-hexil)amino]pirazina-2-carboxamida (39 mg) como solido amarelo claro. Exemplo 159 A uma mistura de 5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3- (metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (Exemplo 111) (298 mg), clorofórmio (40 mL) e acetonitrila (10 mL), N-clorossuccinimida (108 mg) foi adicionado e agitado a 70°C durante 8 horas. Após o líquido reacional ser resfriado, sílica-gel foi adicionada, e o solvente foi destilado, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofór- mio:metanol = 10:0 a 10:1). O produto cru resultante foi solidificado from clorofórmio e coletado por filtragem. O sólido resultante foi aquecido com acetato de etila e lavado com acetato de etila para fornecer 6-cloro-5-[(trans-4- hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (189 mg) como um sólido branco.
Exemplo 181 A uma mistura de 5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3- (metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (Exemplo 111) (150 mg), clorofórmio (40 mL) e acetonitrila (20 mL), N-bromossuccinimida (69 mg) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante duas horas. Ao lí- quido reacional, sílica-gel foi adicionada, e o solvente foi destilado, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofór- mio:metanol = 10:0:0 a 10:1). O produto cru resultante foi solidificado com acetato de etila e lavado com acetato de etila para fornecer 6-bromo-5- [(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2- carboxamida (130 mg) como solido amarelo claro.
Exemplo 190 A uma mistura de 5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3- (metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (Exemplo 111) (150 mg), clorofórmio (40 mL) e acetonitrila (20 mL), N-iodossuccinimida (87 mg) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante duas horas. Ao líquido reacional, sílica-gel foi adicionada, e o solvente foi destilado, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofór- mio:metanol = 10:0 a 10:1). O produto cru resultante foi solidificado com acetato de etila e lavado com acetato de etila para fornecer 5-[(trans-4- hidroxiciclo-hexil)amino]-6-iodo-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2-car- boxamida (153 mg) como solido amarelo claro.
Exemplo 196 Uma mistura de 5-cloro-6-etil-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}- pirazina-2-carboxamida (Exemplo de preparação 353) (8,8 mg), 1-metil- piperidin-3-ilamina (8,0 mg) e NMP (0,5 mL) foi aquecida a 190°C durante 30 minutos usando um sistema de reação por micro-ondas. Após o líquido reacional ser resfriado, a camada orgânica foi destilada sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado por HPLC (column: SunFire® C18, 5 μm, 19 mm x 100 mm, solvente: MeOH/0. HCOOH-H2O a 1%= 10/90 (0 min)- 10/90 (1 min)-95/5 (9 min)-95/5 (12 min), taxa de fluxo: 25 mL/min) para fornecer (6-etil-5-[(1-metilpiperidin-3-il)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}- pirazina-2-carboxamida (2,4 mg).
Exemplo 302 A uma mistura de 5-[(4-amino-4-metilciclo-hexil)amino]-3-{[3- (metilsulfonil)fenil]amino}-6-propilpirazina-2-carboxamida (Exemplo 301) (89 mg) e diclorometano (5 mL), formalina (0,30 mL) e triacetoxiboroidreto de sódio (82 mg) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após o líquido reacional foi diluído com clorofórmio, ele foi lavado com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e seco sobre sulfato de magnésio anidroso. Após o agente de secagem ser separado por filtragem, sílica-gel foi adicionada, e o solvente foi destilado, seguido por purificação do resíduo por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; cloro- fórmio:metanol:amônia aquosa saturada = 10:0:0 a 10:1:0.1). O resíduo resultante foi lavada com acetato de etila para fornecer 5-{[4-(dimetilamino)-4- metilciclo-hexil]amino}-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}-6-propilpirazina-2-car- boxamida (31 mg) como solido amarelo claro.
Exemplo 309 A uma mistura de 6-etil-5-[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)amino]- 3-[(4-metil-3-nitrofenil)amino]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 308) (242 mg) e metanol (10 mL), paládio sobre carbono a 5% (25 mg) foi adicionado e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 4 horas. Após filtragem do líquido reacional, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3-[(3-amino-4-metilfenil)amino]-6-etil-5-[(cis- 4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)amino]pirazina-2-carboxamida (162 mg) como um sólido verde.
Exemplo 310 A uma mistura de 3-[(3-amino-4-metilfenil)amino]-6-etil-5-[(cis-4- hidróxi-4-metilciclo-hexil)amino]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 309) (150 mg), THF (2 mL) e DMF (2 mL), N,N-diisopropiletilamina (49 mg) e cloreto de ácido acrílico (34 mg) foram adicionados sob resfriamento por gelo e agitados durante 30 minutos. O líquido reacional foi vertido em água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado sequencialmente e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofór- mio:metanol) para fornecer 3-{[3-(acriloilamino)-4-metilfenil]amino}-6-etil-5- [(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)amino]pirazina-2-carboxamida (48 mg) como um pó amarelo claro.
Exemplo 343 A uma mistura de 5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-6-isopro- penil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (Exemplo 342) (205 mg), etanol (20 mL) e THF (10 mL), paládio sobre carbono a 10% (100 mg) foi adicionado sob uma atmosfera de hidrogênio e agitado em temperatura ambiente durante 18 horas. Após o catalisador ser separado por filtragem, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel básica (eluente: clorofórmio). O sólido amarelo resultante foi lavado com acetato de etila para fornecer 5-[(trans-4-hidroxiciclo- hexil)amino]-6-isopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-car- boxamida (136 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo 381 A uma mistura de 4-[4-({3-carbamoil-5-etil-6-[(trans-4-hidroxi- ciclo-hexil)amino]pirazin-2-il}amino)-2-metoxifenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 382) (270 mg) e acetato de etila (10 mL), cloreto de hidrogênio a 4M em acetato de etila (4 mL) foi adicionado sob resfriamento por gelo e agitado em temperatura ambiente durante uma hora. O líquido reacional foi concentrado sob pressão reduzida, e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e clorofórmio foram adicionados ao resíduo. O sólido precipitado foi coletado por filtragem e seco para fornecer 6-etil-5-[(trans-4- hidroxiciclo-hexil)amino]-3-[(3-metóxi-4-piperidin-4-ilfenil)amino]pirazina-2- carboxamida (85 mg) como solido amarelo claro.
Exemplo 405 A uma mistura de 6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3- [(4-piperidin-4-ilfenil)amino]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 358) (43 mg) e dicloroetano (1 mL), piridina (0,01 mL) e anidrido acético (0,01 mL) foram adicionados sob resfriamento por gelo e agitados em temperatura ambiente durante 20 minutos. Após adição de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, o líquido reacional foi dividido usando clorofórmio e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidroso, a camada orgânica foi concentrada, e o resíduo resultante foi solidificado com acetato de etila-hexano para fornecer 3-{[4-(1-acetilpipe- ridin-4-il)fenil]amino)-6-etil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]pirazina-2- carboxamida (26 mg) como um sólido branco.
Exemplo 436 A uma mistura de 4-[(5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1- il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]ciclo-hexanocarboxilato de metila (Exemplo 435) (126 mg), THF (2 mL) e metanol (2 mL), hidróxido de sódio aquoso a 10% (1 mL) foi adicionado e aquecido sob refluxo durante duas horas. Ao líquido reacional, ácido clorídrico a 10% foi adicionado para fornecer um pH de cerca de 7, e o sólido resultante foi coletado por filtragem. Este sólido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol) para fornecer ácido 4-[(5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4- metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]ciclo-hexa- nocarboxílico (Exemplo 436) (47 mg), que foi um produto de baixa polaridade, como um pó amarelo-branco claro e ácido 4-[(5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4- metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]ciclo-hexa- nocarboxílico (Exemplo 437) (59 mg), que foi um produto de polaridade elevada, como um pó amarelo claro.
Exemplo 438 A uma mistura de ácido 4-[(5-carbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpipe- razin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]ciclo-hexanocarboxí- lico (Exemplo 436) (62 mg), o-anisidina (42 mg) e DMF (2 mL), monoidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol (46 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (65 mg) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 7 horas. O líquido reacional foi vertido em carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado sequencialmente e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol) para fornecer 6-etil-5-({4-[(2-metóxi-fenil)carbamoil]ciclo-hexil}amino)-3-{[4-(4-me- tilpiperazin-1 -il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (33 mg) como um pó amarelo.
Exemplo 495 Uma mistura de 6-cloro-3-{[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]deca-8- il)-4-metoxifenil]amino}-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]pirazina-2-carbo- xamida (Exemplo 482) (0,80 g), ácido acético (4 mL) e água (4 mL) foi agitada a 80°C durante 3 horas. Ao líquido reacional, ácido clorídrico concentrado (1 mL) foi adicionado e agitado a 80°C durante duas horas. O líquido reacional foi resfriado e concentrado sob pressão reduzida, e em seguida clorofórmio foi adicionado, seguido por lavagem com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado. Após a camada orgânica ser seca sobre sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi destilado, seguido por purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol = 10:1 a 30:1) para fornecer 6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[4-metóxi- 3-(4-oxopiperidin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (0,74 g) como um amorfo amarelo.
Exemplo 499 A uma mistura de 6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3- {[4-metóxi-3-(4-oxopiperidin-1-il)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (Exemplo 495) (0,346 mg), N-metilpiperazina (0,12 mL) e 1,2-dicloroetano (10 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (225 mg) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 5 horas. Após adição de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, o líquido reacional foi extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (eluente; clorofórmio:metanol:amônia aquosa saturada = 100:0:0 a 20:1:0.1) para fornecer um produto cru. O produto cru foi solidificado com acetato de etil-diisopropil éter e em seguida lavado com acetato de etila para fornecer 6-cloro-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-({4-metóxi-3-[4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2-carboxamida (39 mg) como solido amarelo claro.
Exemplo 508 Uma mistura de ácido 6-bromo-5-[(trans-4-hidroxiciclo- hexil)amino]-3-{[3-(metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (Exemplo 181) (50 mg), ciclopropilborônico (18 mg), paládio de tetracistrifenilfosfina (24 mg), carbonato de potássio (71 mg), dioxano (2,5 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 115°C durante a noite. Após resfriamento, o líquido reacional foi dividido usando clorofórmio, carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem, a camada orgânica foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente; clorofórmio:metanol:amônia aquosa saturada = 100:0:0 a 10:1:0.1). O resíduo resultante foi solidificado com acetato de etila- hexano para fornecer 6-ciclopropil-5-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)amino]-3-{[3- (metilsulfonil)fenil]amino}pirazina-2-carboxamida (10 mg) como um sólido amarelo.
Exemplo 534 A uma mistura de 5-[(1-benzilpiperidin-4-il)amino]-6-etil-3-({3- metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)pirazina-2- carboxamida (Exemplo 507) (1,31 g), etanol (26 mL) e ácido acético (13 mL), hidróxido de paládio (0,65 g) foi adicionado e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 3 dias. Após o catalisador ser separado por filtragem, o solvente foi concentrado e dividido usando clorofórmio e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi concentrada para fornecer 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin- 1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(piperidin-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida (0,73 g) como solido amarelo claro. As tabelas 85 a 164 mostram as estruturas químicas dos compostos preparados nos exemplos acima, e as estruturas químicas dos compostos exemplo preparados pela mesma maneira como mostrado nos exemplos acima usando materiais de partida correspondentes. As tabelas 165 a 183 mostram os processos de preparação e os dados físicos e químicos destes compostos exemplo.
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Aplicabilidade Industrial
O composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo tem atividade * inibidora com relação à atividade de cinase de proteína de fusão EML4-ALK, bem como atividade inibidora de crescimento contra células dependentes de 5 proteína de fusão EML4-ALK, e podem ser usados como um ingrediente ativo em composições farmacêuticas para prevenção e/ou tratamento de câncer, tal como câncer de pulmão em uma modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena ou câncer de pulmão de célula pequena em outra modalidade, câncer positivo de polinucleotídeo de fusão de ALK ainda em outra 10 modalidade, câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena positivo de polinucleotídeo de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer positivo de proteína de fusão de ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de proteína de fusão de ALK ainda em outra modalidade, 15 câncer de pulmão positivo de proteína de fusão de ALK de célula não pequena ainda em outra modalidade, câncer positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão de célula não pequena positivo de polinucleotídeo de fusão EML4- 20 ALK ainda em outra modalidade, câncer positivo de proteína de fusão EML4- ALK ainda em outra modalidade, câncer de pulmão positivo de proteína de fusão EML4-ALK ainda em outra modalidade, ou câncer de pulmão positivo de proteína de fusão EML4-ALK de célula não pequena ainda em outra modalidade.

Claims (5)

1.Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é: 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}- amino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, 6-etil-3-({3-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}- amino)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida.
2.Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é 6-etil-3-({3- metóxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino) pirazin-2-carboxamida.
3.Composto de acordo com a reivindicação 2 ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é sal de ácido hemifumárico de é 6-etil-3-({3-metóxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1- il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida.
4.Uso do composto como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, câncer positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK, câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK, ou câncer de pulmão de célula não pequena positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK.
5.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é usado para tratar câncer, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, câncer positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK, câncer de pulmão positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK, ou câncer de pulmão de célula não pequena positivo de polinucleotídeo de fusão EML4-ALK.
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