BRPI1011813B1 - Inalador - Google Patents

Abstract

inalador a presente invenção refere-se a um inalador (1) para nebulização livre de propelente da preparação de medicamento. o inalador produz um aerossol em baixa velocidade (14). o inalador é combinado com um dispositivo suplementar (23) para armazenamento imediato do aerossol produzido. o inalador tem um dispositivo de tensionamento com uma mão da mola de direcionamento e liberação do mesmo. o inalador é proporcionado com um dispositivo de dispensar para animais de grande porte.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INALADOR".

A presente invenção refere-se a um inalador de acordo com a cláusula de preâmbulo da reivindicação 1, 9 ou 12.

A presente invenção refere-se em particular a um assim cha mado inalador de névoa fina (SMI), isto é um inalador que produz uma névoa de pulverização (aerossol) que espalha apenas relativamente lentamente. Inaladores deste tipo no sentido da presente invenção são, em particular, inaladores nos quais um aerossol é enviado a uma velocidade de menos do que 2 m/s, preferivelmente cerca de 1,6 m/s ou menos e mais 10 preferivelmente menos do que 1 m/s (em cada caso medido a uma distân-cia de 10 cm a partir de um bocal de expulsão) e/ou em que o envio ou nebulização de uma dose - de preferivelmente 10 a 50 pL de uma preparação de medicamento - dura mais do que 0,7 s, particularmente cerca de 1 s ou mais.

WO 2005/079997 A1 descreve um inalador que representa um SMI no sentido da presente invenção. O inalador conhecido compreende, como o reservatório para a preparação de medicamento que deve ser nebu- lizado, um recipiente rígido inserível tendo um saco interno contendo a preparação de medicamento e um gerador de pressão com uma mola de dire-cionamento para transportar e nebulizar a preparação de medicamento. Ne-bulização ocorre sem o uso de gás propelente, ou seja, pela força da mola de direcionamento.

Um problema com os inaladores e SMIs em geral é que o engati- Ihamento da nebulização da preparação de medicamento e a tomada da 25 inspiração têm que ser coordenados. Isto pode ser difícil para o usuário individual. Isto tende a ser um problema com SMIs por conta do tempo de nebulização relativamente longo para cada dose. Portanto, SMIs não têm até o presente sido usados por pessoas com problemas de coordenação tais como crianças pequenas, ou para animais, particularmente animais de grande 30 porte tais como cavalos.

WO 2004/091704 A1 descreve um dispositivo suplementar para o armazenamento intermediário da preparação de medicamento nebulizada em uma câmara. O dispositivo suplementar é usado em um assim chamado inalador de dose medida (MDI). Um MDI compreende um recipiente pressurizado que contém a preparação de medicamento que deve ser nebulizado assim como um gás propelente. Com o acionamento, o gás propelente faz com que a preparação de medicamento seja dispensada em comparativamente alta pressão e correspondentemente alta velocidade e com um alto fluxo de massa. Portanto o envio ocorre em um tempo muito curto e dura em particular menos do que 0,4 s, em geral por cerca de 0,15 - 0,36 s. A curta duração de envio é desvantajosa para inalação na medida em que a tomada da inspira ção para inalação normalmente leva consideravelmente mais. A velocidade relativamente alta de mais do que 2 m/s, em muitos casos até ou acima de 8 m/s, no qual o aerossol é em geral enviado por um MDI, é também desvantajosa para inalar dentro dos pulmões na medida em que as partículas (gotícu- las) do aerossol são amplamente depositadas nas paredes da garganta do usuário quando inaladas diretamente em virtude da alta velocidade.

O dispositivo suplementar conhecido é pretendido para um MDI e serve para reduzir o aerossol, particularmente ao aumentar a distância de fluxo. Por esta razão dispositivos complementares deste tipo são também conhecidos como espaçadores. Ademais, o dispositivo suplementar serve 20 para armazenamento imediato do aerossol produzido.

WO 01/78818 A2 descreve um inalador para o nariz. O inalador tem um frasco de bomba manualmente operável e um adaptador montado no mesmo com uma câmara para armazenamento imediato de um aerossol produzido. O frasco de bomba não é um SMI no sentido da presente invent ção. Em vez disso, o frasco de bomba tem que ser operado brevemente e vigorosamente de modo a alcançar uma nebulização razoável, de modo que as características correspondem àquelas de um uDI, se de fato o frasco de bomba for capaz de produzir um aerossol compreendendo as gotículas muito pequenas que são desejáveis para inalação nos pulmões.

WO 94/17753 A1 descreve um dispositivo de inalação para ani mais de grande porte tais como cavalos. O dispositivo de inalação compreende um uDI que envia um aerossol em um dispositivo suplementar tendo uma porção tubular. O aerossol é pulverizado na direção longitudinal da porção tubular. Um adaptador macio que é projetado para ser introduzido em uma narina do cavalo pode ser conectado à porção tubular. De acordo com uma modalidade alternativa o dispositivo de inalação compreende uma haste 5 com um elemento de gatilho pivotável, manualmente operado associado. Quando o elemento de gatilho é operado, o MDI é empurrado em um modo linear, deste modo abrindo uma válvula de medição no MDI e enviar aerossol para dentro da porção tubular. Uma desvantagem de MDIs é que a nebulização usa gás propelente. A operação é também um problema. A direção 10 na qual o elemento de gatilho é manualmente operado é paralela à extensão longitudinal da porção tubular ou dispositivo complementar, de modo que o operador intuitivamente posiciona a si mesmo no lado oposto a extremidade de envio do dispositivo complementar; entretanto, isto é mais desvantajoso para administrar a um cavalo se o usuário tiver que segurar o cavalo ao 15 mesmo tempo.

O objetivo da presente invenção é proporcionar um inalador, mais preferivelmente um SMI, por meio do qual a inalação mesmo de aerossóis enviados em baixa velocidade é tornada mais fácil e/ou em que problemas de coordenar a tomada da inspiração e o engatilhamento do inalador 20 são evitados ou pelo menos minimizados e/ou em que o inalador é adequado particularmente para uso com animais, preferivelmente animais de grande porte tais como cavalos, e/ou é adequado para uso mais universal.

O objetivo acima é alcançado por um inalador de acordo com a reivindicação 1, 9 ou 12. Modalidades vantajosas são submetidas às sub- 25 reivindicações.

De acordo com um primeiro aspecto principal da presente invenção, um inalador particularmente na forma de um SMI é combinado com um dispositivo suplementar tendo uma câmara para armazenamento imediato, isto é armazenamento temporário, do aerossol produzido, a câmara sendo 30 arranjada a jusante de um bocal de expulsão do inalador. Isto torna a inalação mais fácil e/ou permite uso mais universal, particularmente em seres humanos ou animais que não podem operar o inalador por si mesmo ou que tenham problemas com a coordenação do engatilhamento do inalador e a respiração no aerossol.

A combinação preferida de SMI e de dispositivo suplementar com uma câmara para armazenamento imediato do aerossol não foi óbvia para aqueles versados na técnica. Os espaçadores e adaptadores conhecidos são de fato pretendidos para MDIs ou semelhante. Entretanto, foi observado que uma inalação surpreendentemente aprimorada da substância ativa pode ser alcançada por meio do dispositivo complementar, mesmo em um inalador que gera o aerossol para ser inalado por um período de tempo relativamente longo, preferivelmente cerca de 1 s ou mais, e/ou em uma velocidade relativamente baixa, preferivelmente menos do que 2 m/s, mais preferivelmente menos do que 1,6 m/s (medido a uma distância de 10 cm a partir de um bocal de expulsão). Coordenar o engatilhamento do inalador, isto é a produção do aerossol, e a tomada da inspiração é tornada consideravelmente mais fácil. O aerossol é produzido pelo inalador e pulverizado dentro da câmara do dispositivo suplementar a partir da qual o mesmo pode ser inspirado.

A solução proposta permite uma inalação melhor definida da substância ativa com uma fração da substância ativa depositada nos pulmões que é mais alta em média e/ou flutuantes menos do que em um MDI. Isto permite um tratamento aprimorado ou o uso de diferente preparação de medicamentos que têm que ser medidas mais precisamente. Finalmente, o SMI é como um resultado mais versátil.

Preferivelmente o aerossol é introduzido na câmara em ângulos retos com relação à direção de dispensar principal e/ou a direção longitudinal da câmara. Isto resulta em uma construção compacta e/ou permite que um inalador convencional seja usado que envia o aerossol na direção longitudinal.

Particularmente preferivelmente, o dispositivo suplementar com-preende uma válvula de admissão para admitir fornecimento de ar dentro da câmara e para bloquear o fluxo na direção oposta. Isto apresenta o sopro indesejável do aerossol para fora da câmara durante uma expiração. Particu-larmente preferivelmente, a válvula de admissão é arranjada a montante de um conector para admitir o aerossol dentro da câmara. Isto evita que o aerossol tenha que fluir através da válvula de admissão e seja impedido pela mesma.

Preferivelmente, o dispositivo suplementar tem um indicador de entrada de respiração para indicar um fluxo de ar através da câmara na dire- 5—ção de dispensar. Isto auxilia o uso do inalador ou o engatilhamento da ne- bulização, na medida em que indica a tomada da inspiração para o operador ou usuário. Isto auxilia com a coordenação e portanto promove o uso universal do inalador, por exemplo, em pessoas que não possam iniciar a nebuli- zação a si mesmos, ou em animais.

De acordo com uma modalidade preferida o dispositivo supple mentar compreende um conector de dispensar para se conectar a um dispositivo de dispensar apenas em a uma posição rotacional definida. Alternativamente ou adicionalmente, o inalador compreende um elemento de gatilho que é arranjado no lado longo com relação à direção de dispensar principal e/ou extensão longitudinal da câmara. Assim, um arranjo definido pode ser alcançado o qual permite uma operação particularmente simples. Em particular, isto é conveniente quando usado para cavalos como na medida em que o inalador com o dispositivo suplementar pode ser mantido se projetando lateralmente em ângulos retos próximo à cabeça do cavalo, enquanto o 20 inalador engata na narina correspondente do cavalo por meio de um dispositivo de dispensar principal e o operador pode ficar em pé próximo ao cavalo, olhando em uma direção paralela ao cavalo, de modo que o elemento de gatilho está voltado para o operador. Isto permite uma operação intuitiva muito simples, na qual o operador pode posicionar a si mesmo próximo ao cavalo, em particular no seu lado esquerdo, na maneira que é tentada e tentada para cavalos, e pode ver o inalador. Ao mesmo tempo o operador pode segurar o cavalo com uma mão na cabeça ou pescoço do cavalo e em particular no cabresto ou semelhante.

Preferivelmente, o dispositivo de dispensar tem um maior diâme- 30 tro ou seção transversal do que a câmara. Assim armazenamento adicional imediato pode ser obtido.

De acordo com um segundo aspecto principal da presente in venção, alcançado de modo independente, o inalador compreende meios para limpar mecanicamente um bocal de expulsão. Os meios compreendem em particular um elemento giratório e/ou um elemento de limpeza. Isto permite que o inalador seja usado mais universalmente, por exemplo, para ani- 5—mais também, particularmente animais de grande porte tais como cavalos, enquanto que qualquer contaminação do bocal de expulsão que deve ter um efeito negativo na dosagem ou nebulização pode ser evitada ou eliminada pelos meios propostos.

De acordo com um terceiro, aspecto principal da presente inven- 10 ção também independentemente alcançável, o inalador é construído para ser operado com uma mão, em particular para permitir o tensionamento com uma mão de uma mola ou outro armazenamento de energia que ocasiona a nebulização atual. Ademais, a nebulização pode então preferivelmente também ser engatilhada com apenas uma mão por um operador, em particular. Isto permite particularmente uma simples manipulação do inalador preferivelmente livre de propelente de modo que o mesmo pode ser usado mais universalmente, particularmente também para pessoas com problemas de coordenação e/ou para animais, preferivelmente animais de grande porte, especialmente cavalos.

Os aspectos e características mencionadas acima podem ser implementados de modo independente um do outro, em particular de modo independente de outras características das reivindicações independentes, mas também em qualquer combinação desejada.

Vantagens adicionais, características, propriedades e aspectos 25 da presente invenção surgem a partir das reivindicações e da descrição a seguir com referência aos desenhos, em que: A figura 1 mostra uma seção esquemática através de um i- nalador no estado não tensionado; a figura 2 mostra uma seção esquemática através do inala- 30 dor no estado tensionado, girado através de 90° comparado com a figura 1; a figura 3 mostra uma vista esquemática do inalador com o dispositivo suplementar conectado; a figura 4 mostra uma seção esquemática através do inalador com o dispositivo suplementar e um dispositivo de dispensar no estado de fixação à narina do cavalo; a figura 5 mostra uma vista lateral do inalador com o dispo- 5 sitivo suplementar conectado, em uma modalidade modificada; e a figura 6 mostra uma vista plana do inalador de acordo com a figura 5.

Nas figuras, os mesmos números de referência foram usados para partes idênticas ou similares, enquanto as propriedades corresponden- 10 tes ou comparáveis e as vantagens são obtidas mesmo se a descrição respectiva não tenha sido repetida.

As figuras 1 e 2 mostram um inalador portátil para nebulização livre de propelente da preparação de medicamento 2 em vista esquemática no estado não tensionado (figura 1) e no estado tensionado (figura 2). As 15 figuras 1 e 2 mostram o inalador 1 com um recipiente 3 contendo a preparação de medicamento 2.

Na nebulização da preparação de medicamento 2, preferivelmente um líquido, um aerossol 14 destinado para os pulmões é formado (figura 1) que pode ser inspirado ou inalado por um usuário ou paciente (não 20 mostrado) tal como um animal, ser humano ou preferivelmente um animal de grande porte, particularmente um cavalo. Em geral a inalação ocorre pelo menos uma vez por dia, mais particularmente diversas vezes por dia, preferivelmente em predeterminados intervalos, dependendo em particular da necessidade.

O inalador 1 é construído em particular como um inalador de né voa fina como descrito aqui anteriormente.

O inalador 1 compreende o recipiente preferivelmente inserível e opcionalmente substituível 3 com a preparação de medicamento 2. O container 3 assim forma um reservatório para a preparação de medicamento 2 30 que deve ser nebulizado. Preferivelmente, o container 3 contém uma quantidade suficiente de preparação de medicamento 2 ou substância ativa para diversas doses da preparação de medicamento 2, isto é, para permitir uma série de nebulizações ou aplicações. Um típico container 3, como descrito em WO 96/06011 A1, contém um volume de cerca de 2 a 10 mL. Com relação à estrutura preferida do container 3, referência pode ser feita à WO 00/49988 A2 para informação adicional.

O container 3 é preferivelmente substancialmente cilíndrico ou em forma de cartucho e após o inalador 1 ter sido aberto o recipiente pode ser inserido no mesmo a partir de baixo e opcionalmente substituído. O mesmo é preferivelmente de construção rígida, a preparação de medicamento 2 sendo contida em particular em um saco colabável 4 no container 3.

O inalador 1 também compreende um dispositivo de transporte ou um gerador de pressão 5, para transportar e nebulizar a preparação de medicamento 2, particularmente em uma quantidade de dosagem predeterminada e opcionalmente ajustável em cada case, isto é para nebulização medida ou nebulização em uma pluralidade de doses definidas. Uma dose 15 pode ser administrada em cada acionamento do inalador 1.

O inalador 1 ou gerador de pressão 5 é particularmente projetado de modo que a geração de pressão de transporte e/ou nebulização ocorre sem o uso de propelentes, mecanicamente e/ou pela energia ou força de um armazenamento de energia, particularmente um armazenamento de mo- 20 la, mais preferivelmente pela força de mola da mola de direcionamento 7, na modalidade mostrada. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis.

O inalador 1 ou gerador de pressão 5 compreende em particular um suporte 6 para o container 3, a mola de direcionamento associada 7, que 25 é apenas parcialmente mostrada, preferivelmente tendo um elemento de gatilho associado 8 que é manualmente operável para liberar o mesmo, um elemento de transporte, preferivelmente um tubo de transporte 9 na forma de um capilar, com uma válvula opcional, particularmente uma válvula de não retorno 10, uma câmara de pressão 11 e/ou um bocal de expulsão 12, parti- 30 cularmente na região de uma saída ou bocal 13.

O container 3 é fixado no inalador 1 por meio do suporte 6, parti-cularmente por uma ação de fixação ou de trava, de modo que o tubo de transporte 9 se salienta dentro do container 3. O suporte 6 pode ser construído de modo que o container 3 pode ser trocado.

Para o tensionamento da mola de direcionamento 7 o inalador 1 ou gerador de pressão 5 preferivelmente compreende um dispositivo de ten- 5 sionamento. Quando a mola de direcionamento 7 é axialmente tensionada, o suporte 6 com o container 3 e o tubo de transporte 9 é movido para baixo nas figuras e a preparação de medicamento 2 - ou mais precisamente a próxima dose - é sugada para fora do container 3 e para dentro da câmara de pressão 11 do gerador de pressão 5 através da válvula de não retorno 10.

Durante o subsequente relaxamento da mola de direcionamento 7 após operação do elemento de gatilho 8, a preparação de medicamento 2 na câmara de pressão 11 é disposta sob pressão ao mover o tubo de transporte 9 de volta para cima, com a válvula de não retorno 10 agora fechada, ao liberar a tensão na mola de direcionamento 7, de modo que o referido tubo de transporte 9 agora atua como um martelo de pressão. A referida pressão expele a preparação de medicamento 2 através do bocal de expulsão 12, onde o mesmo é nebulizado preferivelmente em um aerossol inalá- vel 14, como mostrado na figura 1.

O usuário ou paciente (não mostrado) pode inalar o aerossol 14, 20 enquanto preferivelmente o fornecimento de ar pode ser sugado para dentro do conector 13 através de pelo menos uma abertura de fornecimento de ar 15.

Durante um processo de nebulização o container 3 é movido de volta para a sua posição original por uma mola de direcionamento 7. O con- 25 tainer 3 assim realiza um movimento de elevação durante o processo de tensionamento e durante um processo de nebulização.

O inalador 1 compreende em particular uma primeira parte de alojamento (parte superior) 16 e uma parte interna 17 que é giratória com relação ao mesmo (figura 2) tendo uma parte superior 17a e uma parte infe- 30 rior 17b (figura 1), enquanto a segunda parte de alojamento (parte inferior) 18, que é em particular manualmente operável ou giratória, é fixada de modo liberável, em particular empurrada sobre a parte interna 17, preferivelmente por meio de um fechamento de segurança ou elemento de retenção 19. Em particular, o fechamento de segurança ou elemento de retenção 19 é construído de modo que a abertura acidental do inalador 1 ou remoção da segunda parte de alojamento 18 é evitada. Em particular, de modo a liberar a 5—segunda parte de alojamento 18, o elemento de retenção 19 tem que ser pressionado contra a força da mola. De modo a inserir e/ou substituir o container 3, a segunda parte de alojamento 18 pode ser destacada a partir do inalador 1. A segunda parte de alojamento 18 preferivelmente forma uma parte de alojamento inferior em forma de tampa e/ou engata em torno de ou 10 sobre a porção de extremidade inferior livre do container 3.

A segunda parte de alojamento 18 pode ser girada com relação à primeira parte de alojamento 16, com o que a parte interna 17 é também girada. Deste modo a mola de direcionamento 7 é tensionada na direção axial por meio de uma engrenagem (não mostrada em detalhes) que atua no 15 suporte 6, que atua em particular por meio de um parafuso roscado no suporte 6 ou indireta ou diretamente. Durante tensionamento o container 3 é movido axialmente para baixo ou com sua porção de extremidade (adicionalmente) dentro da segunda parte de alojamento 18 ou em direção da face de extremidade do mesmo, até que o container 3 assuma uma posição final 20 mostrada na figura 2. Neste estado a mola de direcionamento 7 ou inalador 1 é presa e travada.

Na modalidade mostrada, o dispositivo de tensionamento para o tensionamento da mola de direcionamento 7 ou outro armazenamento de mola ou de energia compreende, em particular, pelo menos uma parte gira- 25 tória, tais como a segunda parte de alojamento 18 e/ou parte interna 17 e neste caso preferivelmente também a engrenagem para converter o movimento giratório em um movimento de tensionamento linear, neste caso axial. Preferivelmente, o movimento giratório é sempre continuado na mesma direção de rotação durante o tensionamento; portanto, a rotação reversa não é 30 necessária. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis.

O inalador 1 preferivelmente tem um dispositivo para forçosamente ventilar o container 3.

Quando o tensionamento primeiro ocorre, o container 3 é prefe-rivelmente perfurado em sua base ou aberto. Em particular, uma mola que atua axialmente 20 arranjada na parte de alojamento 18 entra em contato com o recipiente base 21 e com um elemento de perfuração 22 e perfura o —5—container 3 ou uma vedação particularmente hermética a gás proporcionada na base para fim de ventilação quando contato é primeiro feito.

O dispositivo para ventilação forçada é assim formado neste caso pelo elemento de perfuração 22, que é mantido ou formado pela mola 20. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis.

Deve ser observado que durante a perfuração para fim de venti lação apenas o invólucro externo do container 3 é aberto. O saco 4 contendo a preparação de medicamento 2 permanece sem danos. Na medida em que formulação de medicamento 2 é removida a partir do saco 4 através do tubo de transporte 9 o saco flexível 4 colaba. Para a equalização da pressão, ar 15 ambiente pode fluir dentro do container 3 através da ventilação ou abertura de ventilação.

De modo a usar o inalador 1, primeiramente o container 3 tem que ser inserido. Isto é preferivelmente realizado ao se remover ou puxar para fora a segunda parte do alojamento 18. O container 3 é então axialmen- 20 te inserido ou empurrado para dentro da parte interna 17. Ao mesmo tempo o container 3 é aberto na extremidade dianteira ou fixado. Isto é realizado por meio do elemento de transporte, isto é, o tubo de transporte 9, que perfura uma vedação preferivelmente proporcionada na extremidade dianteira do container 3 e é então inserido através de um septo na extremidade dianteira 25 do container 3 no interior do saco 4. Assim uma conexão fluídica entre o container 3, ou mais precisamente entre o saco 4 no container 3, via o tubo de transporte 9 para o gerador de pressão 5 ou câmara de pressão 11 é produzida.

Então a segunda parte de alojamento 18 é empurrada de novo. 30 O inalador 1 pode agora ser tensionado pela primeira vez. Neste estágio o container 3 é então perfurado em sua base pelo elemento de perfuração 22, isto é forçosamente ventilado, como anteriormente explicado.

Após o container 3 ter sido inserido e fluidicamente conectado e antes do mesmo ser usado pela primeira vez, o inalador 1 é preferivelmente tensionado e engatilhado diversas vezes. Esta assim chamada iniciação desloca qualquer ar presente na preparação de medicamento 2 no tubo de 5 transporte 9 e no gerador de pressão 5 para o bocal de expulsão 12. O inalador 1 está então pronto para inalação.

A quantidade de preparação de medicamento 2 enviada por s- pray ou processo de nebulização é preferivelmente cerca de 10 pL a 50 pL, mais particularmente cerca de 10 pL a 20 pL, mais preferivelmente cerca de 10 15 pL.

A mola de direcionamento 7 é preferivelmente instalada em um estado direcionado de modo a alcançar uma alta pressão de mola. De fato, no inalador proposto 1 a pressurização e o transporte da preparação de medicamento 2 durante um processo de nebulização ocorrem preferivelmente 15 apenas pela força da mola, e mais particularmente apenas pela força da mola de direcionamento 7.

O inalador 1 é preferivelmente construído de modo que a preparação de medicamento 2 no gerador de pressão 5 ou na câmara de pressão 11 alcança a pressão de 5 MPa a 60 MPa, particularmente cerca de 10 MPa 20 a 50 MPa durante o envio. Particularmente preferivelmente, durante o envio ou nebulização da preparação de medicamento 2, a pressão de cerca de 5 MPa a 60 MPa, mais particularmente cerca de 10 a 30 MPa, é alcançada no bocal de expulsão 12 ou na abertura de bocal do mesmo. A preparação de medicamento 2 é então convertida no aerossol 14, as gotículas do qual têm 25 um diâmetro aerodinâmico de até 20 pm, preferivelmente cerca de 3 pm a 10 pm. A atividade de nebulizar ou efeito de nebulizar é alcançado ou adicionalmente auxiliado ao preferivelmente interceptar os jatos enviados pelo bocal de expulsão 12.

O inalador 1 é preferivelmente construído de modo que o aeros- 30 sol 14 é enviado em baixa velocidade, particularmente a uma velocidade de menos do que 2 m/s, mais preferivelmente cerca de 1,6 m/s ou menos (em cada caso medido a uma distância de 10 cm a partir do bocal de expulsão 12). O inalador 1 é assim preferivelmente na forma de um SMI. A baixa velo-cidade de expulsão pode ser obtida ou auxiliada ao se interceptar os jatos da preparação de medicamento 2, que são enviados pelo bocal de expulsão 12 e/ou pela escolha adequada da força da mola.

Particularmente preferivelmente, a construção do inalador 1 é de modo que a geração do aerossol dura por mais do que 0,7 s, preferivelmente substancialmente 1 s ou mais, em particular for mais do que 1,5 s. O tempo que leva para nebulizar uma dose ou para acionar o inalador 1 é assim pre-ferivelmente mais do que 0,75, mais particularmente cerca de 1 s ou mais.

O inalador 1 preferivelmente tem um dispositivo suplementar 23 com uma câmara 24 para receber e/ou intermediariamente armazenar o aerossol 14 produzido pelo inalador 1, como é mostrado em uma seção esquemática de acordo com a figura 4.

A câmara 24 é arranjada ou adaptada para ser arranjada a ju-sante do bocal de expulsão 12. A mesma serve para receber e/ou intermedi-ariamente armazenar o aerossol 14 produzido pelo inalador 1.

Preferivelmente, o dispositivo suplementar 23 ou a sua câmara 24 é pelo menos substancialmente tubular, cilíndrica, alongada ou cônica em relação à sua construção.

O dispositivo suplementar 23 preferivelmente compreende um conector 25 para conexão mecânica e/ou fluídica para o inalador 1 ou seu membro de conexão 13. O dispositivo suplementar 23 é conectável de modo liberável ou não liberável ao inalador 1 ou membro de conexão 13, por e- xemplo, por impulsão em, fixação em ou travamento. Na modalidade mos-25 trada o aerossol 14 é introduzido na câmara 24 em ângulos retos ou perpen-dicularmente a uma dimensão longitudinal ou direção de dispensar principal na câmara 24. A figura 4 mostra de modo esquemático como o aerossol 14 é enviado a partir do inalador 1 através do conector lateral 25 dentro da câmara 24.

O inalador 1 ou dispositivo suplementar 23 preferivelmente com preende um dispositivo de dispensar 27, tal como um adaptador, que pode ser fixado na extremidade de saída.

O dispositivo suplementar 23 preferivelmente compreende na extremidade de saída um conector de dispensar 26 particularmente para se conectar ao dispositivo de dispensar associado 27, como mostrado de modo esquemático na figura 4.

O dispositivo suplementar 23 ou câmara 24 preferivelmente tem uma abertura de entrada 28 para admitir o fornecimento de ar (ar ambiente). A abertura de entrada 28 é preferivelmente proporcionada na extremidade do dispositivo suplementar 23 ou câmara 24 oposta ao conector de dispensar 26, e/ou a montante do conector 25. Entretanto, outros arranjos são tam- 10 bém possíveis.

O conector 25 para conectar o inalador 1 ou para admitir o aerossol 14 produzido pelo inalador é preferivelmente arranjado entre as duas extremidades do dispositivo suplementar 23 ou câmara 24 ou entre o conector de dispensar 26 e a abertura de entrada 28. Em particular, o inalador 1 é 15 arranjado no lado do dispositivo suplementar 23 ou câmara 24 ou se estende em ângulos retos ou perpendicularmente à direção longitudinal ou direção de dispensar principal do mesmo. Entretanto, outros arranjos geométricos são também possíveis.

Preferivelmente, a câmara 24 é de seção transversal maior do 20 que o membro de conexão 13 e/ou se alarga pelo menos em partes em direção da extremidade de envio ou conector ou extremidade livre do dispositivo suplementar 23. Isto garante que o aerossol 14 colide com a parede da câmara 24 sobre as menores áreas possíveis. Deste modo é possível se minimizar a deposição ou decantação da preparação de medicamento nebuliza- 25 da 2 na parede da câmara.

Preferivelmente, o dispositivo suplementar 23 ou câmara 24 compreende uma válvula de admissão 29 para admitir fornecimento de ar dentro da câmara 24, a válvula de admissão 29 preferivelmente bloqueando ou estrangulando o fluxo na direção oposta, em particular de modo que du- 30 rante uma expiração, ar não pode escapar a partir da câmara 24 através da abertura de entrada 28 e passar para a atmosfera. Na modalidade mostrada, a válvula de admissão 29 é preferivelmente na forma de uma válvula de não retomo ou válvula do tipo de pancada, que pode ou não ser direcionada para a posição fechada. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis.

Preferivelmente, no inalador 1, pelo menos quando o dispositivo 5 suplementar 23 é fixado, as aberturas opcionais de fornecimento de ar 15 são fechadas ou proporcionadas com uma válvula de fornecimento de ar associada, de modo que nenhum ar pode ser liberado a partir da câmara 24 através do conector 25 e da(s) abertura(s) de fornecimento de ar 15.

O inalador 1 ou o dispositivo suplementar 23 preferivelmente 10 compreende um indicador de entrada de respiração 30 para indicar um fluxo de ar particularmente na câmara 24 na direção de dispensar. O indicador de entrada de respiração 30 assim indica em particular quando o paciente respira em ou inala, em particular quando o ar flui a partir da abertura de entrada 28 através da câmara 24 para o conector de dispensar 26. Na modalidade 15 mostrada, o indicador de entrada de respiração 30 preferivelmente compreende uma parte pivotavelmente montada que é em forma de folha, em particular, e/ou pode ser desviada ou pivotada pelo fluxo de ar. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis.

Preferivelmente, o dispositivo suplementar 23 ou o seu aloja- 20 mento ou as paredes da câmara 24 são transparentes pelo menos em parte ou completamente transparentes, de modo que o indicador de entrada de respiração 30 pode ser visto a partir de fora e/ou de modo que qualquer contaminação ou semelhante pode ser detectada a partir de fora.

Preferivelmente, a câmara 24 é maior em diâmetro ou seção 25 transversal do que o membro de conexão 13, particularmente em um fator de 1,5 ou mais, mais preferivelmente em um fator de 2 ou mais. Isto reduz a tendência do aerossol 14 de ser depositado nas paredes da câmara 24.

A câmara 24 preferivelmente tem um volume de mais do que 0,1 L, particularmente mais do que 0,2 L, mais preferivelmente cerca de 0,2 a 30 0,6 L. Em particular, o dispositivo suplementar 23 ou o tamanho da câmara 24 é adaptado para o inalador 1 de modo que o aerossol 14 produzido pelo acionamento do inalador 1 pode ser pelo menos substancialmente inteiramente recebido pela câmara 24 em particular sem o aerossol 14 ou a preparação de medicamento nebulizada 2 essencialmente sendo depositada ou decantada na parede interna da câmara.

O dispositivo suplementar 23 é preferivelmente pelo menos 5—substancialmente rígido em construção. Entretanto, o dispositivo suplementar 23, a câmara 24 ou o seu alojamento pode teoricamente também ser flexível, inflável e/ou telescópico em construção, de modo a minimizar o espaço ocupado quando não em uso e/ou para fins de transporte, em particular.

O dispositivo suplementar 23 é preferivelmente não giratório com 10 relação ao inalador 1. Na modalidade mostrada isto é alcançado pelo fato de que o membro de conexão 13 do inalador 1 tem um contorno externo não arredondado mas preferivelmente oval ao qual o conector 25 é adaptado de acordo. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis.

O conector de dispensar 26 é preferivelmente construído de mo- 15 do que o dispositivo de dispensar 27 pode apenas ser conectado ao dispositivo suplementar 23 em a uma posição rotacional definida. Em particular, o conector de dispensar 26 compreende para este fim pelo menos uma fenda axial ou semelhante, como mostrado de modo esquemático na figura 3, na qual o dispositivo de dispensar 27 pode engatar por meio de uma nervura, uma projeção ou uma coluna, por exemplo. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis.

Preferivelmente, o dispositivo de dispensar 27 pode ser conectado ao dispositivo suplementar 23 por uma trava e/ou fixação e/ou por uma conexão do tipo baioneta ou semelhante. Entretanto, outras soluções de de- 25 sign são também possíveis.

Altemativamente, o dispositivo de dispensar 27 pode também ser conectado de modo irremovível ou conectável ao dispositivo suplementar 23 ou formado em uma peça com o mesmo ou formado deste modo.

O dispositivo de dispensar 27 preferivelmente tem um maior di- 30 âmetro ou seção transversal do que a câmara 24, como indicado na figura 4.

O dispositivo de dispensar 27 preferivelmente tem uma peça de extremidade macia ou forma referida peça de extremidade.

O dispositivo de dispensar 27 é preferivelmente construído como um adaptador nasal para inserção em uma narina 31 de um cavalo 32 ou outro animal, particularmente um animal de grande porte, como mostrado de modo esquemático na figura 4. Em particular, o inalador 1 ou o dispositivo 5—suplementar 23 ou o dispositivo de dispensar 27 é assim projetado de modo que o aerossol 14 é preparado para inalação pelo cavalo 32 ou outro animal ou animal de grande porte.

Na modalidade mostrada, o dispositivo de dispensar 27 é projetado para ser inserido na narina esquerda 31 do cavalo 32.

O dispositivo de dispensar 27 preferivelmente compreende uma saída 33, que engata ou pode ser inserida na narina 31 ou uma passagem nasal 34 do cavalo 32. Particularmente preferivelmente, o dispositivo de conexão 27 é projetado de modo que a saída 33 sempre vai para a passagem nasal correta 34 e não termina em uma passagem cega 35.

Particularmente preferivelmente, o dispositivo de conexão 27 é construído como descrito em WO 94/17753 A1.

O inalador 1 é preferivelmente conectado ou conectável ao dis-positivo suplementar 23 de modo que o elemento de gatilho 8 é arranjado lateralmente, e na representação mostrada na figura 4 no lado voltado para 20 o observador e/ou no lado em direção do qual a saída 33 se abre. Preferivelmente, o elemento de gatilho 8 é arranjado de modo que a abertura de entrada 28 se encontra à esquerda do mesmo e/ou o conector de dispensar 26 está à direita do mesmo.

O arranjo preferido descrito acima torna possível ou mais fácil 25 para um operador (não mostrado) se posicionar à esquerda próximo do pescoço ou cabeça do cavalo 32 (parte da cabeça com a narina 31 é mostrada de modo esquemático em seção na figura 4), enquanto o operador pode posicionar a si mesmo para olhar direto na direção de percurso do cavalo 32, pode manter o cavalo 32 com a sua mão direita em seu pescoço ou cabeça, 30 particularmente usando um cabresto ou semelhante (não mostrado), e com sua mão esquerda pode reter o inalador 1 na posição mostrada na figura 4 com o dispositivo de dispensar 27 inserido na narina 31, usando o polegar de sua mão esquerda, em particular, para operar o elemento de gatilho 8 para acionar o inalador 1, isto é, para iniciar a nebulização.

A operação do inalador 1 é realizada mesmo mais fácil se o mesmo for construído de modo que possa ser tensionado e engatilhado com 5—uma mão. Em particular é então possível para um único operador segurar não só o inalador 1 mas também o cavalo 32 ou outro animal ao mesmo tempo e realizar uma série de acionamentos (isto é tensionamento e engati- Ihamento para um acionamento em cada caso) com uma mão. De acordo ele não tem que deixar o cavalo 32. Adicionalmente, o inalador 1 ou o seu 10 dispositivo de dispensar 27 pode ser mantido continuamente em conexão fluídica com o cavalo 32 ou animal durante a nebulização de uma série de doses.

Uma modalidade que permite tensionamento e engatilhamento do inalador com uma única mão 1 será explicada em mais detalhes aqui a- 15 pós com referência às outras figuras.

O inalador 1 preferivelmente compreende meios 36 para cobrir e/ou limpar o bocal de expulsão 12, como mostrado de modo esquemático na figura 4. Assim, qualquer sujeira do bocal de expulsão 12 que possa interferir com a boa nebulização e/ou dosagem pode ser evitada e/ou eliminada. A referida sujeira pode facilmente ocorrer em particular em um ambiente mais rude, tal como em um estábulo ou semelhante.

Os meios podem preferivelmente ser operados a partir de fora.

Na modalidade mostrada os meios são construídos como um e- lemento giratório 36 ou projetados para serem pivotáveis. Entretanto, os 25 mesmos podem também consistir de um deslizador, carrinho ou semelhante.

Os meios preferivelmente compreendem um elemento de limpeza 37, por exemplo, na forma de uma esponja, uma escova ou semelhante. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis aqui.

Os meios podem ser usados, por exemplo, para cobrir o bocal 30 de expulsão 12 antes de qualquer limpeza do dispositivo suplementar 23 ou câmara 24. Altemativamente ou adicionalmente o bocal de expulsão 12 pode ser limpo, por exemplo, após a limpeza do dispositivo suplementar 23 ou da câmara 24 e/ou após a remoção do dispositivo suplementar 23 usando os meios ou elemento de limpeza 37.

Preferivelmente, o inalador 1 é conectado ou conectável para o dispositivo suplementar 23 de modo que o inalador 1 ou o seu alojamento 5 (formado neste caso a partir das duas partes de alojamento 16 e 18) não é móvel ou deslizável com relação ao dispositivo suplementar 23 ou dispositivo de dispensar 27 durante o acionamento ou uso. Isto permite uma estrutura simples, robusta.

Preferivelmente, o inalador 1 ou o seu alojamento (particular- 10 mente as suas partes de alojamento 16 e/ou 18) compreendem um empu- nhamento ou haste para manter o dispositivo suplementar 23 e/ou dispositivo de dispensar 27 durante o uso. Isto resulta em uma estrutura simples e/ou compacta.

Uma modalidade alternativa do inalador proposto 1 com disposi- 15 tivo suplementar 23 será agora descrito em mais detalhes com referência às figuras 5 e 6. A figura 5 mostra uma vista lateral e a figura 6 uma vista plana. Em particular, apenas as diferenças essenciais a partir da modalidade descrita acima serão explicadas, o que significa que as explicações e observações anteriores ainda se aplicam de modo correspondente ou de modo 20 similar, mesmo se a descrição associada não tem que ser repetida.

Na modalidade alternativa mostrada, o inalador 1 é projetado para ser tensionada e liberado usando uma mão. Para este fim, um dispositivo de tensionamento 38 é associado com o inalador 1. A construção na qual o inalador 1 pode ser tensionado e liberado usando uma mão pode também 25 ser alcançada de modo independente de outros aspectos, em particular também de modo independente do dispositivo suplementar 23 e/ou dispositivo de dispensar 27.

Na modalidade mostrada o dispositivo de tensionamento 38 pre-ferivelmente também compreende a parte giratória, particularmente a parte 30 interna 17 do inalador 1, para o tensionamento da mola de direcionamento 7 ou outro armazenamento de mola ou armazenamento de energia.

O dispositivo de tensionamento 38 preferivelmente compreende um elemento de acionamento manualmente operável 39 que é preferivelmente pivotável em acionamento, em particular contra a força de uma mola de restabelecimento associada 40. Particularmente preferivelmente, o elemento de acionamento 39 é mantido de modo pivotável no inalador 1 ou seu 5—alojamento e/ou pelo dispositivo suplementar 23. Altemativamente, o dispositivo de tensionamento 38 compreende um receptáculo em particular similar a um alojamento 41, em particular na forma de um sobrealojamento, para o inalador 1, como mostrado na figura 5. O inalador 1 pode ser inserido no receptáculo 41, em particular de modo que o elemento de gatilho 8 pode ainda 10 ser acionado a partir de fora- por exemplo, através de uma abertura no receptáculo 41 - e/ou de modo a permitir o tensionamento da mola de direcionamento 7, particularmente pela operação do elemento de acionamento 39.

Na modalidade mostrada, o dispositivo de tensionamento 38 compreende uma porção de suporte ou membro de empunhamento 42, que 15 é formado neste caso particularmente pelo lado de fora do receptáculo 41. Na modalidade mostrada o inalador 1 é assim preferivelmente arranjado no membro de empunhamento 42 ou pode ser acomodado no mesmo. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis. Por exemplo, o membro de empunhamento 42 pode também ser construído separadamente 20 ou como uma parte separada.

O dispositivo de tensionamento 38 preferivelmente compreende um elemento de acoplamento 43, para converter o movimento do elemento de acionamento 39 no acionamento em um movimento de direcionamento - neste caso para girar a parte de alojamento 18 e/ou a parte 17 ou uma en- 25 grenagem ou semelhante para o tensionamento da mola de direcionamento. Em particular, o movimento pivô do elemento de acionamento 39 é convertido em um movimento linear.

Na modalidade mostrada o elemento de acoplamento 43 é prefe-rivelmente construído como uma estrutura dentada que preferivelmente en- 30 gata por meio de dentes correspondentes nos dentes externos, em particular, proporcionado na parte de alojamento 18 ou parte interna 17. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis aqui. Por exemplo, em vez do elemento rígido de acoplamento 43, um elemento flexível de acoplamento pode também ser proporcionado, que é guiado, por exemplo, em torno do alojamento do inalador 1 ou da parte de alojamento 18 ou parte interna 17, de modo a permitir uma construção particularmente compacta.

O dispositivo de tensionamento 38 preferivelmente forma uma unidade de construção que acomoda e/ou retém o inalador 1 e que preferi-velmente também retém o dispositivo suplementar 23 e/ou dispositivo de conexão 27. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis.

De modo a tensionar o inalador 1 o elemento de acionamento 39 10 é manualmente operado, preferivelmente pivotado, neste caso em direção do membro de empunhamento 42.

O elemento de acoplamento 43 converte o referido movimento pivô em um movimento linear na modalidade mostrada. Para este fim o elemento de acoplamento 43 é guiado no receptáculo 41 ou no membro de em- 15 punhamento 42 em particular para ser móvel apenas em um modo linear - por exemplo, na maneira de um deslizador - e é acoplado à extremidade livre do elemento de acionamento 39 em particular via um orifício oblongado. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis aqui.

O movimento linear do elemento de acoplamento 43 durante o 20 tensionamento do inalador 1 preferivelmente funciona a partir da esquerda para a direita, na vista mostrada na figura 5. O movimento linear faz com que a parte 17 e/ou 18 gire e a mola de direcionamento 7 seja tensionada.

Após o tensionamento ser complete a mola de direcionamento 7 é fixada contra relaxamento prematuro e o elemento de acionamento 39 po- 25 de ser liberado de novo. Um reajuste preferivelmente automático então ocorre, particularmente por meio da mola de rearmazenamento opcional 40. Entretanto, outras soluções de design são também possíveis.

Após o tensionamento a nebulização pode ser ativada. Na modalidade mostrada isto é realizado ao se pressionar o elemento de gatilho 8, 30 que libera o suporte 6 ou mola de direcionamento 7, de modo que a força da mola de direcionamento 7 faz com que a dose de preparação de medicamento 2 contida na câmara de pressão 11 seja nebulizado através do bocal de expulsão 12 - e em particular dentro do dispositivo suplementar 23 fixado ao mesmo. A operação é engatilhada em particular quando o indicador de entrada de respiração 30 mostra uma entrada de respiração, isto é um fluxo de ar na direção da seta pontilhada mostrada na figura 4. Deve ser observa- do que na figura 4 o indicador de respiração 30 é mostrado na posição de repouso. O fluxo de ar faria com que o elemento preferivelmente em forma de folha seja desviado para a direita, por exemplo.

A extensão longitudinal ou direção de envio principal do dispositivo suplementar 23 ou câmara 24 preferivelmente vai na direção da seta pontilhada. A extensão longitudinal do inalador 1 e/ou o eixo pivô do elemento de acionamento 39 preferivelmente se estende em ângulos retos ou per-pendicularmente a mesma.

De acordo com uma modalidade alternativa particularmente pre-ferida, entretanto, o eixo pivô do elemento de acionamento 39 preferivelmente se estende substancialmente paralelo ao mesmo.

Particularmente preferivelmente, o elemento de acionamento 39 é arranjado no lado do inalador 1 ou receptáculo 41 ou membro de empu- nhamento 42 que é remoto a partir do elemento de gatilho 8. A vantagem disto é que quando o inalador 1 ou dispositivo de tensionamento 38 é usado, o elemento de acionamento 39 pode ser puxado em direção do membro de empunhamento 42 e em direção de um operador, o qual, como já explicado, está preferivelmente posicionado em ângulos retos com relação à direção de dispensar principal ou direção longitudinal do dispositivo suplementar 23 ou câmara 24, mais preferivelmente do lado direito do inalador 1. A direção de acionamento do dispositivo de tensionamento 38 ou do elemento de acionamento 39 preferivelmente vai contra a direção de acionamento do elemento de gatilho 8 e/ou em ângulos retos ou perpendicularmente à direção de dispensar principal ou direção longitudinal do dispositivo suplementar 23 ou câmara 24.

Deve ser observado que quando operado o elemento de acionamento 39 pode também realizar um movimento diferente, isto é algum outro movimento, isto é um movimento adicional ou movimento linear. Depen- dendo da modalidade, o elemento de acoplamento 43 pode também ser omitido e o elemento de acionamento 39 pode, por exemplo, atuar diretamente na parte 17 ou 18 ou em alguma outra parte da engrenagem do inalador 1.

A figura 5 mostra de modo esquemático uma fenda 44 para os meios (não mostrados) para cobrir ou limpar. Em particular, os meios podem ser construídos como um deslizador que é guiado por exemplo, pelo dispositivo suplementar 23, permitindo que o conector 25 ou o membro de conexão 25 seja coberto, e/ou é operável a partir de fora.

Deve ser observado que o empunhamento 42 é preferivelmente formado em forma de pistola. Isto se aplica a todas as modalidades.

Adicionalmente, deve ser observado que o inalador 1 pode ser operado múltiplas vezes com uma operação após a outra, em particular sem mudar o container 3 ou recarregar o inalador 1. Preferivelmente, o inalador 1 contém múltiplas doses do medicamento 2. Isto se aplica a todas as modalidades.

O inalador proposto 1 é projetado em particular para a breve ne-bulização da preparação de medicamento 2, por exemplo, para apenas uma ou duas respirações. Entretanto, o mesmo pode também ser projetado ou utilizável para mais ou nebulização contínua.

O inalador proposto 1 torna possível em particular que uma plu-ralidade de doses seja nebulizada e dispensada uma após a outra. Isto pode ser realizado por uma operação com uma só mão, em particular. Assim, um operador tem a outra mão livre para manter a pessoa que necessita assistência, tal como uma criança pequena ou um idoso, ou um animal tal como um cavalo ou semelhante. Isto permite uma aplicação particularmente universal.

Alguns compostos preferidos, ingredientes e/ou formulações da preparação de medicamento 2 são relacionados abaixo.

Os compostos relacionados abaixo podem ser usados no dispositivo de acordo com a presente invenção por si só ou em combinação. Nos compostos mencionados abaixo, W é uma substância farmacologicamente ativa e é selecionada (por exemplo) a partir de as betamiméticos, anticoli- nérgicos, corticosteroides, Inibidores de PDE4, Antagonistas de LTD4, Inibidores de EGFR, agonistas de dopamina, anti-histaminas H1, antagonistas PAF e inibidores de PI3-quinase. Ademais, combinações duplas ou triplas de W podem ser combinadas e usadas no dispositivo de acordo com a presente invenção. Combinações de W devem ser, por exemplo:

W denota um betamimético, combinado com um anticolinér-gico, corticosteroide, inibidor de PDE4, inibidor de EGFR ou antagonista de LTD4,

W denota um anticolinérgico, combinado com um betamimé-10 tico, corticosteroide, inibidor de PDE4, inibidor de EGFR ou antagonista de LTD4,

W denota um corticosteroide, combinado com um inibidor de PDE4, inibidor de EGFR ou antagonista de LTD4

W denota um inibidor de PDE4, combinado com um inibidor de EGFR ou antagonista de LTD4

W denota um inibidor de EGFR, combinado com um antagonista de LTD4.

Os compostos usados como betamiméticos são preferivelmente compostos selecionados a partir de albuterol, arformoterol, bambuterol, bitol- terol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetharina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, rito- drina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248e - 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]- hexilóxi}-butil)-benzil-sulfonamida 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H- quinolin-2-ona 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]- amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2- butilamino]etanol 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimi- dazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N- dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol - 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-meto- xifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-buti- loxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4- metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxa-zin-3-(4H)-ona 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-tert.-butilamino)etanol 6-h id róxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato de etila)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi acético)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-eti l}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 6-h id róxi-8-{1 -hid róxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-eti l-fen il)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-etil}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-eti l}-6- hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona Ácido -4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fen i I)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-eti I}- 6-h id róxi-4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-ona 1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butila- mino)etanol 2-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]—etilamino}-etil)-benzaldeido N-[2-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida 8-h id róxi-5-( 1 -hidróxi-2-{2-[4-(6-metóxi-bifenil-3-ilamino)- fenil]-etilamino}-etil)-1 H-quinolin-2-ona 8-hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-(6-fenetilamino-hexilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona 5-[2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1 -h id róxi-etil]-8-h id róxi-1 H-quinolin-2-ona - [3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-5-metil-fenil]-ureia 4-(2-{6-[2-(2,6-dicloro-benzilóxi)-etóxi]-hexilamino}-1-hidróxi-etil)-2-hidroximetil-fenol 3-(4-{6-[2-h id róxi-2-(4-h id róxi-3-h id roximeti l-fen i l)-etilam i no]- hexilóxi}-butil)-benzilsulfonamida 3-(3-{7-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]- heptilóxi}-propil)-benzilsulfonamida 4-(2-{6-[4-(3-ciclopentanossulfonil-fenil)-butóxi]-hexilamino}-1-hidróxi-etil)-2-hidroximetil-fenol 25 - N-Adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastere-ômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos. De acor- do com a presente invenção os sais de adição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente selecionados a partir de cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromalea- to, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hi- drossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Os anticolinérgicos usados são preferivelmente compostos sele-cionados a partir de sais de tiotrópio, preferivelmente o sal de brometo, sais 5 de oxiotrópio, preferivelmente o sal de brometo, sais de flutrópio, preferivelmente o sal de brometo, sais de ipratrópio, preferivelmente o sal de brometo, sais glicopirrônio, preferivelmente o sal de brometo, sais tróspio, preferivelmente o sal de cloreto, tolterodina. Nos sais acima mencionados os cátions são os constituintes farmacologicamente ativos. Como os sais de ânions a- cima mencionados podem preferivelmente conter o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumara- to, tartarato, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, enquanto cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como contraíons. De todos os sais os cloretos, brometos, io-detos e metanossulfonatos são particularmente preferidos.

Outros preferidos anticolinérgicos são selecionados a partir dos sais de fórmula AC-1

em que X_ denota um ânion com uma única carga negativa, pre-ferivelmente um ânion selecionado a partir de fluoreto, cloreto, brometo, io-deto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, preferivelmente um ânion com uma única carga negativa, particularmente preferivelmente um ânion selecionado a partir de fluoreto, cloreto, brometo, metanossulfonato e p-toluenossulfonato, particularmente preferivelmente brome-to, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou hidratos dos mesmos. De importância particular são as combinações farmacêuticas que contêm os enantiômeros de fórmula AC-1-en

em que X - pode ter os significados acima mencionados. Outros anticolinérgicos preferidos são selecionados a partir dos sais de fórmula AC- 2

em que R denota ou metila ou etila e em que X “ pode ter os sig-nificados acima mencionados. Em uma modalidade alternativa o composto de fórmula AC-2 pode também estar presente na forma de uma base livre 10 AC-2-base.

Outros compostos especificados são: tropenol 2,2-difenilpropionato metobrometo, scopine 2,2-difenilpropionato metobrometo, scopine 2-fluoro-2,2-difenilacetato metobrometo, tropenol 2-fluoro-2,2-difenilacetato metobrometo; tropenol S.S'^^'-tetrafluorobenzilato metobrometo, scopine 3,3',4,4-tetrafluorobenzilato metobrometo, tropenol 4,4'-difluorobenzilato metobrometo, scopine 4,4'-difluorobenzilato metobrometo, tropenol 3,3'-difluorobenzilato metobrometo, scopine 3,3'-difluorobenzilato metobrometo; tropenol 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato metobrometo; tropenol 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato metobrometo; scopine 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato metobrometo; scopine 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato metobrometo; tropenol 9-metil-fluoreno-9-carboxilato metobrometo; scopine 9-metil-fluoreno-9-carboxilato metobrometo; ciclopropiltropina benzilato metobrometo; ciclopropiltropina 2,2-difenilpropionato metobrometo; ciclopropiltropina 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato metobrometo; ciclopropiltropina 9-metil-fluoreno-9-carboxilato metobrometo; ciclopropiltropina 9-metil-xanteno-9-carboxilato metobrometo; ciclopropiltropina 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato metobrometo; ciclopropiltropina metil 4,4'-difluorobenzilato metobrometo. tropenol 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato metobrometo; scopine 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato metobrometo; tropenol 9-metil-xanteno-9-carboxilato metobrometo; scopine 9-metil-xanteno-9-carboxilato metobrometo; tropenol 9-etil-xanteno-9-carboxilato metobrometo; tropenol 9-difluorometil-xanteno-9-carboxilato metobrometo; scopine 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato metobrometo,

Os compostos acima mencionados podem também ser usados como sais dentro do âmbito da presente invenção, em que em vez do metobrometo os sais de meto-X são usados, em que X pode ter os significados oferecidos aqui anteriormente para X‘.

Como corticosteroides é preferível se usar os compostos selecionados a partir de beclometasona, betametasona, budesonida, butixocort, ciclesonida, deflazacort, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol, mometasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triamcino- lona, RPR-106541, NS-126, ST-26 e (S)-fluorometil 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11- hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato (S)-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il)6,9-difluoro-11-hidróxi-16 metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato, cianometil 6a,9a-difluoro-110-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tertametilciclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-17p-carboxilato opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diaste-reômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais e derivados dos mesmos, os solvatos e/ou hidratos dos mesmos. Qualquer referência aos este- roides inclui a referência a quaisquer sais ou derivados, hidratos ou solvatos dos mesmos que possam existir. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteroides podem ser: sais de metal alcalino, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroa- cetatos, propionatos, fosfatos diidrogênio, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

Inibidores de PDE4 que podem ser usados são preferivelmente compostos selecionados a partir de enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-20 198004, BY343, CP-325.366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW- 842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V- 11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 e N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometóxi-3-ciclopro- pilmetoxibenzamida -- (-)p-[(4aR*, 10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexa-hidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-di-isopropilbenzamida (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil- isotioureido]benzil)-2-pirrolidona cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexano-1 -carboxílico] 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxi- fenil)ciclo-hexan-1 -ona cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclo- hexan-1-ol] —(R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilide-no]acetato (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilide- no]acetato 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9/7-pirazolo[3,4-c]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(ferc-butil)-9/7-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diaste- reômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, os solvatos e/ou hidratos dos mesmos. De acordo com a presente invenção os sais de adição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente selecionados a partir de cloridrato, bromi- drato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitra- to, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hi- droxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Os antagonistas de LTD4 usados são preferivelmente compostos selecionados a partir de montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 e - ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2- hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético, - ácido 1-(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)- etenil)fenil)-3-(2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fe-nil]acético opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diaste- reômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de áci-do farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos dos mesmos. De acordo com a presente invenção os sais de adição de ácido dos betamiméti- cos são preferivelmente selecionados a partir de cloridrato, bromidrato, iodi- drato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidro maleato,hidroacetato,hidrocitrato,hidrofumarato,hidrotartarato,hidroxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato. Por sais ou derivados que os antagonistas de LTD4 podem opcionalmente ser capazes de formar se quer dizer, por exemplo: sais de metal alcalino, tais como por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais de metal alcalinoterroso, sulfoben- 10 zoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, fosfatos di-hdrogênio, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

Inibidores de EGFR que podem ser usados são preferivelmente compostos selecionados a partir de cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 e - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1- oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfo- lin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo- morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-to-(2-metóxi-etil)-amino)- 1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina -4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-10 amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6.7-to-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]- 6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina 30 - 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2- metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperi- din-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7- etóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)—7-hidróxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sul-1 o fonilamino]-ciclo-hexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)car- bonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sul- fonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 15 - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina 4-[(3-cloro~4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7- (2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-pipe-ridin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro~4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetra-hidropiran- 4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 25 - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)car-bonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sul- fonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilami-no-ciclo-hexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin- 4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin- 4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbo- nil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin- 1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbo-nilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 - il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)- N-metil-amino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)car- bonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bici- clo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil- amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)- carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil- N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfo- nil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4- il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin- 4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin- 5—4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastere- ômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido 10 farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos. De acordo com a presente invenção os sais de adição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente selecionados a partir de cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromalea- to, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hi- 15 drossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Os agonistas de dopamina usados são preferivelmente compostos selecionados a partir de bromocriptina, cabergolina, alfa-diidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurid e viozan, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros dos 20 mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos. De acordo com a presente invenção os sais de adição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente selecionados a partir de cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, 25 hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Anti-histaminas H1 que podem ser usadas são preferivelmente compostos selecionados a partir de epinastina, cetirizina, azelastina, fexofe- nadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifen, emedastina, dimetin- 30 deno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, cloro- fenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, deslorati- dina e meclozina, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, di-astereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos. De acordo com a presente invenção os sais de adição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente selecionados a partir de cloridrato, bromidrato, iodi- 5drato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidro- maleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Ademais, macromoléculas inaláveis como descrito em EP 1 003 478 A1 ou CA 2297174 A1 podem também ser usadas.

Ademais, o composto pode ser selecionado a partir de derivados de alcaloide ergot, de triptanos, de inibidores de CGRP, de inibidores de fos- fodiesterase-V, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou di- astereômeros dos mesmos, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, os solvatos e/ou hidratos dos mesmos.

Exemplos de derivados de alcaloide ergot são di-hidroergotamina e ergotamina.

Lista de Números de Referência 1 inalador 2 preparação de medicamento 3 container 4 saco 5 gerador de pressão 6 suporte 7 mola de direcionamento 8 elemento de gatilho 9 tubo de transporte 10 válvula de não retorno 11 câmara de pressão 12 bocal de expulsão 13 membro de conexão 14 aerossol 15 abertura de fornecimento de ar 16 primeira parte de alojamento (parte superior) 17 parte interna 17 a parte superior da parte interna 17 b parte inferior da parte interna 18 segunda parte de alojamento (parte inferior) 19 elemento de retenção 20 mola (na parte inferior do alojamento) 21 recipiente base 22 elemento de perfuração 23 dispositivo complementar 24 câmara 25 conector 26 conector de dispensar 27 dispositivo de dispensar 28 abertura de entrada 29 válvula de admissão 30 indicador de entrada de respiração 31 narina 32 cavalo 33 saída 34 passagem nasal 35 passagem de espaço morto 36 elemento giratório 37 elemento de limpeza 38 dispositivo de tensionamento 39 elemento de gatilho 40 mola de rearmazenamento 41 receptáculo 42 membro de empunhamento 43 elemento de acoplamento 44 fenda

Claims (15)

1. Inalador portátil (1) para nebulização medida livre de pro-pelente da preparação de medicamento (2) preferivelmente para um ani-mal, particularmente um cavalo (32), tendo um gerador de pressão (5), que é preferivelmente na forma de uma bomba e/ou que está preferivelmente operando mecani-camente, e tendo um bocal de expulsão (12) para enviar a preparação de medicamento nebulizada (2) como um aerossol (14), o gerador de pressão (5) tendo uma mola de direcionamento (7) para geração de pressão e nebulização, o inalador (1) tendo um dispositivo de tensionamento (38) para tensionar a mola de direcionamento (7), caracterizado pelo fato de que, o inalador (1) ou o dispositivo de tensionamento (38) é cons-truído para ser operado com uma das mãos, em que o dispositivo tensionamento (38) compreende um elemento de acionamento (39) que pode ser operado manualmente, que é acionado de modo pivotável, em que o dispositivo de tensionamento (38) compreende um elemento de acoplamento (43) para converter o movimento do elemento de acionamento (39) de acionamento para movimento de direcionamento para tensionar a mola de direcionamento (7), e em que o elemento de acoplamento (43) é configurado para para converter o movimento pivotante do elemento de acionamento (39) em um movimento linear.

2. Inalador de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo suplementar (23) ou a câmara (24) tem construçãocilíndrica, alongada ou cônica.

3. Inalador de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o conector (25) para admitir o aerossol (14) é arranjado entre as extremidades opostas da câmara (24) ou se abre lateralmente dentro da câmara (24).

4. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a câmara (24) tem um volume de mais do que pelo menos 0,2 L, preferivelmente mais do que 0,25 L, em particular cerca de 0,3 a 0,6 L.

5. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dispositivo suplementar (23) tem uma abertura de entrada (28) para admitir fornecimento de ar dentro da câmara (24), a abertura de entrada (28) sendo arranjada à montante do conector (25) para permitir o aerossol (14) dentro da câmara (24).

6. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o indicador de entrada de respiração (30) opera mecanicamente e/ou compreende um elemento que pode ser desviado ou pivotado pelo fluxo de ar.

7. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de dispensar (27) compreende ou forma uma peça de extremidade macia tendo uma saída (33).

8. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de dispensar (27) é construído como um adaptador nasal para inserção em uma narina (31) de um cavalo (32) ou outro animal.

9. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o inalador (1) compreende meios para limpar mecanicamente o bocal de expulsão (12).

10. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que os meios compreendem um elemento giratório (36) e/ou um elemento de limpeza (37).

11. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a geração de pressão ou nebulização é realizada pela força da mola.

12. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracaterizado pelo fato de que o inalador (1) compreende um dispositivo complementar (23) com uma câmara (24) para receber e/ou intermediariamente armazenar o aerossol (14), o inalador (1) tendo pelo menos uma das seguintes características: (a) a introdução do aerossol (14) dentro da câmara (24) ocorre em ângulos retos com relação à direção de dispensar principal e/ou direção longitudinal de a câmara (24); (b) o dispositivo suplementar (23) compreende uma válvula de admissão (29) para admitir fornecimento de ar dentro da câmara (24) e para evitar o fluxo na direção oposta, a válvula de admissão (29) sendo arranjada à montante de um conector (25) para admitir o aerossol (14) dentro da câmara (24); (c) o dispositivo suplementar (23) compreende um indicador de entrada de respiração (30) para indicar um fluxo de ar através da câmara (24) na direção de dispensar; (d) o dispositivo suplementar (23) compreende uma conexão de dispensar (26) para se conectar a um dispositivo de dispensar (27) apenas em a uma posição rotacional definida; (e) o inalador (1) compreende um dispositivo de dispensar (27) que pode ser conectado ao dispositivo suplementar (23) ou é formado deste modo, o dispositivo de dispensar (27) tendo um diâmetro ou seção transversal maior do que a câmara (24); (f) o inalador (1) é construído para ser capaz de ser tensio-nado e liberado usando uma das mãos; (g) o inalador (1) compreende um elemento de gatilho (8) que é arranjado na direção longitudinal de a câmara (24); (h) o inalador (1) compreende meios para cobrir e/ou limpar o bocal de expulsão (12).

13. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de tensionamento (38) compreende um elemento de acionamento (39) que pode ser operado manualmente para o tensionamento da mola de direcionamento (7), o referido elemento de acionamento (39) sendo em particular pivotável e/ou móvel em um modo linear.

14. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o inalador (1) é construído de modo que o aerossol (14) é enviado em baixa velocidade, em particular a uma velocidade de menos do que 2 m/s, particularmente preferivelmente cerca de 1,6 m/s ou menos, a uma distância de 10 cm a partir do bocal de expulsão (12).

15. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o inalador (1) é construído de modo a expelir e nebulizar de 10 a 50 pL da preparação de medicamento (2) por acionamento ou dose por um período de mais do que 0,7 s, particularmente substancialmente 1 s ou mais.

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