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BRPI1001980A2 - forma de dosagem intraoral de méltiplas partes com propriedades organolÉpticas - Google Patents

forma de dosagem intraoral de méltiplas partes com propriedades organolÉpticas Download PDF

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BRPI1001980A2
BRPI1001980A2 BRPI1001980-4A BRPI1001980A BRPI1001980A2 BR PI1001980 A2 BRPI1001980 A2 BR PI1001980A2 BR PI1001980 A BRPI1001980 A BR PI1001980A BR PI1001980 A2 BRPI1001980 A2 BR PI1001980A2
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BR
Brazil
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nicotine
dosage form
form according
agent
intraoral dosage
Prior art date
Application number
BRPI1001980-4A
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English (en)
Inventor
Andreas Hugerth
Katarina Lindell
Kristina Thyresson
Fredrik Nicklasson
Original Assignee
Mcneil Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Mcneil Ab filed Critical Mcneil Ab
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Abstract

<B>FORMA DE DOSAGEM INTRAORAL DE MéLTIPLAS PARTES COM PROPRIEDADES ORGANOLÉPTICAS.<D> A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem intraoral de múltiplas partes compreendendo pelo menos um agente farmaceuticamente ativo ou agente para promoção da saúde em que pelo menos uma parte compreende um ingrediente usado para a criação de uma sensação organoléptica perceptível. De certo interesse é o uso de marcadores/sinais sensoriais como auxiliares conceituais para um paciente usando a forma de dosagem através da qual as sensações organolépticas são tais que facilitam ao pacien- te a identificação de uma parte e a diferenciação entre diferentes partes dos mesmos. Também contemplada é uma forma de dosagem, um método e umsistema para a liberação de agentes ativos, tais como nicotina e/ou metabóli- tos da mesma, tais como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)- nicotina-N-<225>-glucoronídio e misturas, isômeros, sais e complexos da mesma bem como o uso e a produção das ditas formas de dosagem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DEDOSAGEM INTRAORAL DE MÚLTIPLAS PARTES COM PROPRIEDADESORGANOLÉPTICAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem intrao-ral de múltiplas partes compreendendo pelo menos um agente farmaceuti-camente ativo ou agente para promoção da saúde, em que pelo menos umaparte compreende um ingrediente usado para a criação de uma sensaçãoorganoléptica perceptível.
De certo interesse é o uso de marcadores/sinais sensoriais co-mo auxiliares conceituais para um paciente usando a forma de dosagem a-través da qual as sensações organolépticas são tais que facilitam ao pacien-te a identificação de diferentes partes e a diferenciação entre as diferentespartes dos mesmos. Também contemplados são um método e um sistemapara a liberação de agentes ativos, tais como a nicotina e/ou metabólitos damesma, tais como a cotinina, Ν'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-Ν-β-glucoronídio e misturas, isômeros, sais e complexos da mesma bemcomo o uso e a produção das ditas formas de dosagem.
Antecedentes da Invenção
A dependência de fumo e a do mesmo são uma meta desejável.Nos últimos anos, com o reconhecimento dos efeitos perigosos do fumo,houve campanhas numerosas e programas através de agências governa-mentais e vários grupos de saúde e outras organizações interessadas emdisseminar a informação sobre os efeitos adversos para a saúde que resul-tam do hábito de fumar. Além disso, e em conseqüência do reconhecimentodos efeitos perigosos, existiram muitos programas dirigidos à tentativas naredução da incidência de fumantes.
A nicotina é um composto orgânico e é o alcalóide principal dofumo. A nicotina é o ingrediente viciante principal no fumo usado em cigar-ros, charutos, rapé e similares. A nicotina é também uma droga viciante, e osfumantes caracteristicamente expõem uma tendência forte de recaírem de-pois de terem com sucesso parado fumar durante algum tempo. A nicotina éa segunda droga mais usada do mundo, depois da cafeína oriunda do café edo chá.
O problema principal com o hábito de fumar são as suas gravesimplicações para a saúde. Estima-se que as doenças relacionadas com ofumo são a causa de aproximadamente 3 a 4 milhões de mortes por ano. Deacordo com Centros para Controle e Prevenção de Doença, ("o fumo de ci-garros entre os adultos" - Estados Unidos, 1995. MMWR 1997; 46:1217-1220), aproximadamente 500.000 pessoas nos EUA morrem cada ano emconseqüência do consumo do tabaco. De fato, fumar em excesso é reco-nhecido agora como um dos principais problemas de saúde em todo o mun-do. Esta conseqüência grave do fumo incitou muitas associações e autorida-des médicas de saúde a promover ações muito fortes contra o consumo dotabaco.
Ainda que o hábito de fumar esteja diminuindo em muitos paísesdesenvolvidos hoje é difícil ver como as sociedades podem se livrar da se-gunda droga mais usada do mundo. A incidência do hábito de fumar aindaestá aumentando em muitos países, particularmente em países menos de-senvolvidos.
A coisa mais vantajosa que um fumante crônico pode fazer édeixar de fumar completamente ou pelo menos reduzir o seu ato de fumar. Aexperiência mostra, entretanto, que a maior parte dos fumantes acha issoextremamente difícil já que, em sua maior parte, do hábito de fumar resultaem um distúrbio de dependência ou ansiedade. A Organização Mundial deSaúde ("OMS") tem na sua Classificação Internacional de Distúrbios um di-agnóstico chamado Dependência de Fumo. Outros como a Associação Psi-quiátrica Americana chama a Dependência da Nicotina de Vício. Reconhece-se geralmente que essas dificuldades de se deixar de fumar são a conse-qüência do fato de que aqueles fumantes crônicos são dependentes da nico-tina. Os fatores de risco mais importantes relacionados à saúde são, entre-tanto, as substâncias sendo formadas durante a combustão de fumo, tal co-mo produtos cancerígenos de alcatrão, monóxido de carbono, N-nitrosaminas, aldeídos, e ácido hidrociânico.Efeitos da Nicotina.
A nicotina é um alcalóide viciante C5H4NC4H7NCH3, derivado daplanta do fumo. A nicotina também é usada como um inseticida. A adminis-tração da nicotina (por exemplo, na forma do hábito de fumar de um cigarro,charuto ou cachimbo) pode dar uma sensação prazerosa ao fumante. Entre-tanto, o ato de fumar tem riscos de saúde e é, por isso, desejável formularum modo alternativo de administrar a nicotina de um modo prazeroso e ino-fensivo que pode ser usado facilitar a retirada do hábito de fumar e/ou usadocomo uma substituição para fumando.
Ao fumar um cigarro, a nicotina é rapidamente absorvida nosangue do fumante e atinge o cérebro dentro de aproximadamente dez se-gundos depois da inalação. A absorção rápida da nicotina dá ao consumidoruma satisfação rápida, ou estímulo. A satisfação normalmente dura apenaso tempo em que se fuma o cigarro e por um curto período do tempo depoisdisso. A natureza venenosa, tóxica, cancerígena e viciante do hábito de fu-mar forneceu a motivação forte para desenvolver métodos, composições edispositivos, que podem ser usados para terminar com o hábito de fumarcigarros.
Produtos para Substituição da Nicotina.
Um modo de redução do ato de fumar deve ser a de fornecer anicotina de uma forma ou maneira diferente de fumando e alguns produtosforam desenvolvidos para cumprir esta necessidade. As formulações con-tendo nicotina são atualmente os tratamentos dominantes para dependênciado fumo. Os êxitos em se atingir a redução da incidência do hábito de fumarforam relativamente pobres utilizando-se os produtos atualmente conheci-dos. O estado atual da técnica envolve ambas as aproximações comporta-mentais e aproximações farmacológicas. Mais de 80 % dos fumantes queinicialmente deixam de fumar depois da utilização de alguma aproximaçãocomportamental ou farmacológica para reduzir isoladamente a incidência davontade de fumar geralmente recaem e o regresso ao vício de fumar na suaantiga freqüência ocorre dentro de um período de tempo de aproximadamen-te um ano.Como uma ajuda para aqueles que estão dispostos a deixar defumar há vários modos e formas de produtos de substituição de nicotina dis-poníveis no mercado. Vários métodos e meios foram descritos para diminuiro desejo de um paciente para a utilização do fumo, compreendendo a etapade administração da nicotina ou de um derivado da mesma a um paciente,tal como descrito, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos Número5.810.018 (spray oral contendo nicotina), na Patente dos Estados UnidosNúmero 5.939.100 (microesferas contendo nicotina) e na Patente dos Esta-dos Unidos Número 4.967.773 (drágea contendo nicotina).
Foram relatadas gotas nasais contendo nicotina (Russell et al.,British Medicai Journal, volume 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. ofAddiction, volume 82, p. 983 (1987)). As gotas nasais, entretanto, são difí-ceis de administrar e não são convenientes para uso no trabalho ou em ou-tras situações públicas. A administração da nicotina por meio de liberaçãodiretamente na cavidade nasal por borrifo é conhecido da Patente dos Esta-dos Unidos Número 4.579.858, DE 32 41 437 e W093/12764. Entretantopode haver irritação nasal local, com o uso de formulações de nicotina na-sais. A dificuldade na administração também resulta da imprevisibilidadeadministrada da dose de nicotina.
Foi informado o uso de adesivos de pele para a administraçãotransdérmica de nicotina (Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco De-pendence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Os adesivos de pelecontendo nicotina, sendo hoje de amplo uso, podem causar a irritação locale a absorção da nicotina é lenta e afetada pelo fluxo do sangue cutâneo.
Também, são conhecidos dispositivos para inalação que se pa-recem com um cigarro para a absorção de vapores de nicotina tal como su-gerido no Patente dos Estados Unidos Número 5.167.242. Os ditos meios emétodos associados aos problemas associados ao vício à nicotina.
Um produto bem-sucedido que é usado como um substituto parao ato de fumar e/ou como um auxiliar para a cessação do vício de fumar eque está baseado na nicotina é o chiclete Nicorette®. Este produto foi umadas primeiras formas de substituição de nicotina que foi aprovada pela Ad-ministração para Drogas e Alimentos (FDA) e é ainda um dos produtos desubstituição de nicotina mais usados. O chiclete Nicorette® esteve no mer-cado em aproximadamente 60 países por vários anos. Neste chiclete a nico-nica insolúvel (polacrilex) que é dispersada em uma base de goma. A nicoti-na é lentamente liberada da goma devido a mastigação e atingirá níveisplasmáticos semelhantes aos que se atinge quando se fuma um cigarro de-pois de aproximadamente 30 minutos dependendo da técnica de mastiga-ção, isto é, de modo vagaroso ou ativamente. As patentes relacionadas aeste produto são, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos Número3.877.468, a Patente dos Estados Unidos Número 3.901.248 e a Patentedos Estados Unidos Número 3.845.217.
Outros produtos de substituição de nicotina bem-sucedidos sãoNicorette® Microtab e o seu sucessor Nicorette® Microtab Limão. Estas pas-tilhas são pastilhas sublinguais e fornecem a liberação lenta de nicotina queajuda um paciente a atingir um perfil plasmático de nicotina semelhante (bio-equivalente) aquele de Nicorette® chiclete.
Os produtos farmacêuticos destinados à administração oral sãofornecidos tipicamente na forma sólida como pastilhas, cápsulas, pílulas,drágeas, ou grânulos. Pastilhas que rapidamente se dissolvem muitas vezessão empregadas na administração de agentes farmacêuticos onde é imprati-cável fornecer uma pastilha para ser engolida por inteiro, por exemplo, compacientes pediátricos. Vários trabalhadores no campo exploraram rapida-mente as pastilhas desintegrantes, por exemplo, a Patente dos Estados Uni-dos Número 6.106.861 e Número 6.024.981 e o Pedido PCT N0 WO99/47126.
Técnica Anterior
A Patente US 5.879.710 descreve uma formulação mucoadesivade camada dupla específica para administração de melatonina.
A Patente US 5.236.713 descreve uma preparação laminadapara liberação intermitente de um agente ativo.
A WO 1992/01445 descreve que um dispositivo osmótico para aliberação controlada da base de nicotina por uma membrana da mucosa o-ral.
A Patente US 20060073189A1 descreve preparações orais emmonocamada para liberação bifásica da nicotina.
A Patente US 5.681.583 descreve um comprimido de camadadupla para ser engolido para administração de um material ativo, pelo qualuma camada libera o princípio ativo rapidamente, enquanto outra camadalibera o princípio ativo mais gradualmente. Um comprimido para ser engolidoé destinado à absorção de um princípio ativo no trato gastrintestinal, que étotalmente diferente de uma forma de dosagem a absorção para intraoral deum princípio ativo.
A Patente US 20030118648A1 descreve uma composição far-macêutica compreendendo uma parte triturada moldada rodeada de umapastilha anular comprimida compreendendo um ingrediente farmaceutica-mente ativo.
A W02001/037814 descreve uma pastilha que é aderente à mu-cosa bucal, onde libera uma substância em um modo multifásico, tipicamen-te com uma liberação de estouro inicial seguida pela liberação controladadurante um período mais longo. A W02001/037814 entretanto, não compre-ende nenhuma prova de utilidade para este conceito.
A Patente US 6.248.760 descreve um comprimido contendo ni-cotina em multicamadas onde uma camada matriz não-tóxica compreendeum antiácido, mas não contém a nicotina.
De qualquer maneira, nenhuma das referências acima mencio-nadas aborda suficientemente bem a obediência e a eficácia. Nem fornecemqualquer solução para o problema de como diferenciar entre as diferentespartes de uma forma de dosagem de multiparte.
Descrição Detalhada da Invenção
Definições
As definições abaixo se aplicam a todas as alterações necessá-rias com todas as expressões sendo semelhantes àquelas sendo definidasabaixo.O termo "sensação organoléptica" está aqui destinado a signifi-car uma característica das modalidades da presente invenção que é distin-guível pelo gosto, sensação bucal, cheiro, audição e/ou visão do paciente talcomo, mas não limitado a, aroma, resfriamento, ardência, sensação morna, aquecimento, formigamento, crocância, esfarelamento, escamação, derreti-mento, molhabilidade bucal, cor, tamanho, formato, efeito auditivo, eferves-cência, efeito visual, efeito de puxa, fragrância, sensação olfativa, fazer bo-lhas, espuma, viscosidade, elasticidade, reologia, textura, por exemplo, du-reza, maciez, sensação bucal, suavidade, aspereza, relevo e gravuras, ediferença na taxa de dissolução. Além disso "a sensação organoléptica"também pode ser uma característica que resulta da ausência de uma "sen-sação organoléptica" discernível em uma parte diferente. As sensações or-ganolépticas, por exemplo, podem ser obtidas como se segue, por resfria-mento através do uso de um agente de resfriamento em uma ou mais partese nenhum agente de resfriamento adicionado em outras partes, diferença nataxa de dissolução entre uma ou mais partes por diferenças de composiçãoentre as partes e/ou diferenças de produção entre as partes, pelo uso dediferenças de textura e/ou forma de composição entre as partes e/ou dife-renças de produção entre as partes que resultam em diferenças entre aspartes tal como, mas não limitado a, formato/forma geométrica, dureza, ma-ciez, sensação bucal, escamosidade, viscosidade, crocância, suavidade,aspereza e gravuras, que se queimam pelo uso de agentes de queima, ondeo agente farmaceuticamente ativo também pode fornecer as sensações dequeima em uma parte ou várias partes e nenhum agente de queima podeser adicionado em outras partes, a boca umidecida pelo uso de um agenteenxaguatório bucal em uma parte ou várias partes e nenhum agente enxa-guatório pode ser acrescentado em outras partes, aquecer pelo uso de umagente de aquecimento, onde o agente farmaceuticamente ativo tambémpode fornecer uma sensação morna ou de aquecimento em uma parte ouem várias partes e nenhum agente de aquecimento adicionado em outraspartes, e que formiga pelo uso de agentes de formigamento em uma parteou várias partes e nenhum agente de formigamento acrescentado em outraspartes, e quaisquer combinações dos mesmos ou com qualquer outra sen-sação organoléptica.
O termo "ingrediente simulando nicotina" está aqui destinado asignificar um ingrediente que, em alguns aspectos, pode se considerar com-partilhado ou se parecer com qualquer característica organoléptica da nicoti-na independente da forma de nicotina.
Os termos "forma de dosagem intraoral" e "forma de dosagemoral" estão aqui destinados a significar que uma forma de dosagem destina-da para administração na circulação sistêmica de sangue por meio da ab-sorção de um princípio ativo, isto é, um composto farmaceuticamente ativo,por qualquer tecido da cavidade oral.
O termo "redução completa" está aqui destinado a significar aredução completa ou substancialmente completa.
O termo "liberação controlada" está destinado a significar umaliberação de um agente farmacêutico ou promotor de saúde de uma formula-ção oral na cavidade oral do paciente, pelo qual a sucção ativa ou outra ma-nipulação da formulação oral estão controlando a quantidade do agente queestá sendo liberado.
O termo "parte" está destinado a significar uma entidade sepa-rada de uma forma de dosagem. Os exemplos de uma parte são, por exem-plo, uma camada de comprimido, uma camada de bala fundida dura, umacamada fundida, uma cápsula, um revestimento, uma resina de vinho, e umchiclete.
O termo "dissolução" está destinado a significar a dissolução deuma parte em partículas com subsequente solubilização bem como a disso-lução ou derretimento de uma parte e o espalhamento em um líquido.
O termo "liberação lenta" está destinado a significar que um a-gente farmaceuticamente ativo, por exemplo, nicotina, está sendo liberadoda formulação oral quando da sucção ou outra manipulação durante um pe-ríodo do tempo, por exemplo, de vários minutos a uma hora.
O termo "fórmula unitária" está destinado a significar uma unida-de de formulação intraoral de múltiplas partes.O termo "processo transitório" está destinado a significar umamodificação não-permanente, através da qual o estado relevante, por exem-plo, estado biológico ou fisiológico, depois que certo período de tempo retor-nará ao seu valor ou comportamento antes da dita modificação.
Os termos "bucal" e "oralmente" estão aqui destinados a perten-cer a todas ou qualquer parte do tecido da cavidade oral.
O termo "excipiente compressível" está aqui destinado a signifi-car um ingrediente que pode ser comprimido em uma forma de dosagemsem a adição de quaisquer outros agentes de ligação.
O termo "excipiente inchável com água" está aqui destinado asignificar um material que é projetado para avolumar-se ou absorver líquidopelo contato com um meio líquido e para ajudar na dissolução da pastilhacomprimida.
O termo "agente promotor da saúde" está aqui destinado a signi-ficar qualquer agente que pode ser visualizado como tendo um efeito benéfi-co, direto ou indireto, para a saúde e/ou para o bem-estar de um paciente epode incluir, mas não está limitado a agentes, tais como um agente bran-queador do dente, um agente refrescante da respiração, um agente promo-tor da saúde oral, um agente anticárie, agentes intensificadores da saliva-ção, extratos vegetais.Sumário da Invenção
Há uma grande sensação e uma necessidade não-atendida paramelhorar a obediência e a eficácia para a maioria dos agentes farmaceuti-camente ativos e/ou agentes promotores da saúde destinados à saúde bucale/ou por administração oral. A presente invenção refere-se a uma forma dedosagem intraoral de múltiplas partes compreendendo pelo menos um agen-te farmaceuticamente ativo ou agente para promoção da saúde, em que pelomenos uma parte compreende um ingrediente usado para a criação de umasensação organoléptica perceptível.
A forma de dosagem pode, por exemplo, ser um losango, umcomprimido, um filme oral, um chiclete, um comprimido sublingual, uma pas-tilha, um pirulito explosivo, uma bala fundida dura, uma lâmina de chocolate,uma microconta, uma resina de vinho, um corpo semissólido, ou uma com-binação dos mesmos.
De certo interesse é o uso de marcadores/sinais sensoriais co-mo auxiliares conceituais para um paciente que esteja usando a forma dedosagem, pelo qual as sensações organolépticas são tais que facilitam parao paciente a diferenciação entre diferentes partes dos mesmos. Visualiza-seque o fornecimento de auxiliares conceituais para associação de certa sen-sação organoléptica com certa funcionalidade das modalidades potenciaisda presente invenção fornece os meios para aumentar a consciência da fun-cionalidade e os constituintes da forma de dosagem e desse modo aumenta-rem a obediência do paciente à medicação bem como fornecer meios quemelhoram a terapia tópica e a eficácia combinada dos agentes farmaceuti-camente ativos e/ou agentes promotores da saúde em novos e mais vanta-josos modos.
A nicotina sob qualquer forma e/ou um composto que imita anicotina pode ser incluído em uma ou mais partes da forma de dosagem.
Um objetivo da presente invenção deve ser fornecer assim umaforma eficiente e eficaz de dosagem intraoral, bem como métodos e siste-mas para a liberação de, por exemplo, nicotina e/ou metabólitos da mesma,tais como a cotinina, Ν'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-P-glucoronídio e misturas, isômeros, sais e complexos da mesma e/ou umcomposto que imita a nicotina e opcionalmente ingrediente/ingredientes usa-dos para a criação de uma sensação organoléptica em um paciente paraobter uma absorção transmucosa de nicotina e/ou metabólitos da mesma emisturas, isômeros, sais e complexos da mesma na cavidade oral do pacien-te, bem como um método para produzir a dita forma de dosagem intraoral.
A presente invenção também fornece um método para obter aredução do impulso de fumar ou usar o material contendo fumo e/ou parafornecimento da sensação da satisfação de fumar sem fumar, compreen-dendo as etapas de substituição, pelo menos em parte, do material contendofumo pela dita formulação oral acima, administrando a um paciente umaformulação oral contendo nicotina e/ou metabólitos da mesma, e misturas,isômeros, sais e complexos da mesma sob qualquer forma na cavidade oraldo paciente e se necessário permitindo a nicotina e/ou metabólitos da mes-ma, tais como cotinina, Ν'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-p-glucoronídio e misturas, isômeros, sais e complexos da mesma sob qualquerforma da formulação oral ser liberado na saliva na cavidade oral e absorvidapelo paciente.
Além disso, a presente invenção fornece um sistema para a libe-ração de nicotina e/ou metabólitos da mesma, tal como cotinina, Ν'-óxido denicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-p-glucoronídio e misturas, isômeros, saise os complexos da mesma sob qualquer forma a um paciente, compreen-dendo a dita forma de dosagem intraoral e pelo menos um outro meio paraobter a redução do impulso de fumar ou do uso do fumo, bem como um sis-tema para obter a redução do impulso de fumar ou de outro modo usar ofumo e/ou para o fornecimento da sensação da satisfação de fumar sem fu-mar, compreendendo uma formulação oral como descrito acima e pelo me-nos um outro método para obter a redução do impulso de fumar ou de outromodo usar o fumo. O dito sistema podendo ser um sistema em que pelo me-nos outro método é selecionado do grupo consistindo em administração por,borrifadores nasais, adesivos transdérmicos, dispositivos de inalação, drá-geas, pastilhas e métodos parenterais, métodos subcutâneos, métodostransmucosa; ou outro uso do tabaco.
Além disso, a presente invenção também pode ser usada para aprodução de uma forma de dosagem intraoral compreendendo nicotina e/oumetabólitos da mesma, tal como cotinina, Ν'-óxido de nicotina, nornicotina,(S)-nicotina-N-P-glucoronídio e misturas, isômeros, sais e os complexos damesma sob qualquer forma para uso na terapia e a terapia é o tratamento deuma doença selecionada do grupo consistindo em fumar ou a dependênciada nicotina, doença de Alzheimer, doença de Crohn, doença de Parkinson,síndrome de Tourette, colite ulcerosa e controle de peso pós-vício de fumar. Outras características e vantagens da presente invenção serãoevidentes a partir da descrição detalhada e das reivindicações.Agentes Farmaceuticamente Ativos e Promotores da Saúde.A presente invenção pode ser assim empregada em modalida-des onde, por exemplo, mas não limitada a, um ou mais agentes farmaceuti-camente ativos e/ou promotores da saúde que são escolhidos de agentesanti-inflamatórios, por exemplo, diclofenac, cetorolac, indometacina, tornoxi-cam, piroxicam, tenoxicam, cetoprofeno, celecoxib e roficoxib; relaxantesmusculares, por exemplo, orfenadrina e baclofen; fármacos que afetam amineralização dos ossos, por exemplo, ácido alendrônico e ácido risedrôni-co; analgésicos, por exemplo, propoxifeno, buprenorfina, cetobenidon, hi-dromorfona, tramadol, morfina, e tapentadol; preparações antienxaqueca,por exemplo, di-hidroergotamina, ergotamina, eletriptano, naratriptano, riza-triptano, sumatriptano e zoImitriptano; por exemplo, fármacos anti-Parkinson,levodopamina, carbidopamina, pramipexol, ropinirol e selegilina; anxiolíticos,por exemplo, alprazolam, diazepam, Iorazepam e oxazepam; hipnóticos, porexemplo, flunitrazepam, midazolam, nitrazepam, triazolam, zaleplona, zopi-clone, zolpiderm, clometiazol e propiomazina; psicoestimulante, por exem-plo, cafeína; fármacos contra a dependência de substâncias, por exemplo,bupropiona, lobelina, naltrexona e metadona; remédio para úlcera gástrica,por exemplo, famotidina; antiespasmódico, por exemplo, hiosciamina; antie-méticos, por exemplo, metoclopramida, ondansetrona, scopolamina, hiosci- na, perfenazina, procloperazina e haloperidol; agentes antidiabéticos, porexemplo, rosiglitazona bem como outras glitazonas; agentes cardiovascula-res, por exemplo, etilefrina, trinitrato de glicerila, dinitrato de isossorbídio emononitrato de isossorbídio; agentes anti-hipertensivos, por exemplo, hidra-lazina; diuréticos, por exemplo, furosemida e amilorida; agentes bloqueado-res de beta receptores, por exemplo, propranolol e timolol; bloqueadores docanal de cálcio, por exemplo, amlodipina; inibidores de ACE, por exemplo,captopril, Iisinopril e fosinopril; agentes de redução de lipídio sérico, por e-xemplo, simvastatina; antipsoriáticos, por exemplo, acitretina; antiasmático,por exemplo, terbutalina; antitussígenos, por exemplo, codeína e noscapina,antiistamínicos, por exemplo, clemastina, clorfeniramina, ciproeptadina, Iora-tadina, cetirizina e acrivastina; fármacos antidepressivos e para disfunçõesantissexuais, por exemplo, dapoxetina; fármacos de disfunção antissexuais,por exemplo, sildenafil (Viagra)1 tadalafil, vardenafil, cabergoline e pramipe-xole; antiepiléptico, por exemplo, topiramato, antidepressivos, por exemplo,amitriptilina e doxepina; agentes promotores da saúde oral e anti-halitose,por exemplo, Lactobacillus reuteri e zinco; e agentes enxaguatórios bucais,por exemplo, ácido málico.
A parte multiforma de dosagem oral também pode compreenderclorhexidina, nistatina, anfotericina, miconazol, fenilefrina, dextrometorfano,pseudoefedrina, acetaminofen, ibuprofen, cetoprofen, cannabidiol, delta-9-tetra-hidrocanabinol, loperamida, famotidina, carbonato de cálcio, simetico-na, pseudoefedrina, clorfeniramina, metocarbomal, clofedianol, ácido ascór-bico, mentol, timol, salicilato de metila e eucaliptol, pectina, diclonina, benzo-caína, loratadina, terbutalina, propranolol, nitroglicerina e sais farmaceutica-mente aceitáveis e derivados dos mesmos.
Além disso, as modalidades também podem compreender extra-tos vegetais tais como, mas não limitados a, extratos de, por exemplo, equi-nácia (Echinacea augustifolia), goma de mastique (Pestacia lentiscus), Ia-vanda (Lavandula augustifolia), sálvia (Salvia officinalis) e compostos farma-ceuticamente ativos isolados e/ou sintetizados e os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis, derivados, complexos e pró-fármacos dos mesmos.
A área terapêutica, se fornecida, deve ser considerada como umexemplo não-limitante de uma área terapêutica conveniente para os deter-minados agentes farmaceuticamente ativos, agentes promotores da saúde,agentes intensificadores da salivação e extratos vegetais.
Também, agentes farmaceuticamente ativos e/ou promotores dasaúde e/ou extratos vegetais podem ser compostos para cessação do cos-tume de fumar, tal como, mas não limitado a, nicotina e/ou metabólitos damesma, tal como cotinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-3-glucoronídio e misturas, isômeros, sais e complexos da mesma em qualquerforma, vareniclina, bupropiona, nortriptilina, doxepina, fluoxetina, imipramina,moclobemida, conotoxin-MII, epibatidina, A-85380, lobelina, anabasina, SIB-1508Y, SIB-1553A, ABT-418, ABT-594, ABT-894, TC-2403, TC-2559, RJR-2403, SSR180711, GTS-21, e/ou citisina e sais farmaceuticamente aceitá-veis, complexos de inclusão, isômeros, racematos, e pró-fármacos dosmesmos.
Em uma modalidade a forma de dosagem intraoral de múltiplaspartes pode ser usada para a liberação de nicotina a um paciente para o tra-tamento, por exemplo, da dependência do fumo. O sistema de liberação defármaco fornece um sistema de liberação de fármaco potencialmente vanta-joso, por exemplo, para um agente farmaceuticamente ativo que facilita acessação do ato de fumar, onde uma parte pode facilitar a liberação de umagente farmaceuticamente ativo na saliva da cavidade oral que assim forne-ce benefícios de saúde oral e uma segunda liberação de fornecimento departe de um agente de cessação do ato de fumar, tais como nicotina paraabsorção na circulação sistêmica de um paciente. Diversas formas de substi-tuição da nicotina estão disponíveis, mas o sistema presente de liberação defármaco pode fornecer novos meios que melhoram várias características deum produto de cessação do ato de fumar, tais como obediência aumentadapela adição de auxiliares conceituais ao paciente, acrescentando benefíciospara a saúde do paciente, por exemplo, em relação à saúde oral bem comoauxiliando na redução da ansiedade inicial pela nicotina bem como a ansie-dade depois de algum tempo e desse modo reduzindo o impulso de uso deum material contendo fumo.
Nicotina
Com a nicotina se pretende incluir a nicotina, 3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, com a sua forma básica, incluindo a nicotina sintética,bem como extratos de nicotina das plantas de fumo, ou partes dos mesmos,tais como o gênero Nicotiana sozinho ou em combinação; ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis, complexos de inclusão e pró-fármacos dos mesmos.
Nas modalidades preferidas, a nicotina sob qualquer forma éselecionada do grupo consistindo na forma básica livre da nicotina, um salda nicotina, um derivado da nicotina, tal como uma nicotina trocadora de cá-tion, um complexo de inclusão de nicotina ou a nicotina em qualquer ligaçãonão covalente, nicotina ligada a zeólitos, nicotina ligada à celulose ou micro-esferas de amido, e misturas dos mesmos.São conhecidos diversos sais de nicotina, e podem ser usados,por exemplo, os sais apresentados na Tabela 1, preferivelmente o monotar-tarato, bitartarato (também chamado hidrogenotartarato ou bitartarato di-hidrato), os citrato, malato, e/ou cloridrato.
Tabela 1. Exemplos de ácidos possíveis úteis para formação de sal de nico-tina.
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* recomendado no momento de produção
O complexo de inclusão pode incluir a complexação da ciclodex-trina, tal como a complexação composto farmaceuticamente ativo com a ci-clodextrina onde preferivelmente a ciclodextrina usada é escolhida entre a-β- e γ-ciclodextrina, derivados hidroxipropil da α- β- e γ-ciclodextrina, sulfoal-quiléter ciclodextrinas, tais como sulfobutiléter β-ciclodextrina, ciclodextrinasalquiladas tal como a β-ciclodextrina aleatoriamente metilada, e várias ciclo-dextrinas ramificadas tal como glucosil- e maltosil^-ciclodextrina.
Alguns trocadores de cátion convenientes são dados abaixo naTabela 2 e são também divulgados na US 3.845.217. Preferidos são os poli-acrilatos da nicotina trocadora de cátions, tais como a coleção Amberlite daRohm & Haas.
Tabela 2: Exemplos de trocadores de cátion.
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Quantidade e distribuição da nicotina na formulação oral.
A nicotina sob qualquer forma de acordo com a presente inven-ção é formulada para fornecer ao paciente uma dose para atingir um efeito.O efeito pode ser fornecer a sensação da satisfação de fumar sem fumar.Outro efeito da nicotina administrada sob qualquer forma pode ser uma re-dução do impulso de fumar ou do uso do fumo.
O efeito também pode ser uma combinação da redução do ditoimpulso com o fornecimento da sensação da satisfação de fumar sem fumar.A quantidade da nicotina deve ser suficiente para fornecer tal efeito em umpaciente. Esta quantidade pode variar, naturalmente, de pessoa para pessoa.
De acordo com a presente invenção, as modalidades da formu-lação oral compreendem modalidades em que a nicotina sob qualquer formaestá presente em uma quantidade de 0,05-12 mg calculados como a formabásica livre de nicotina por unidade de dose da formulação oral. Isso podeem modalidades diferentes incluir 0,05, 0,1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11 ou 12 mg calculados como a forma básica livre de nicotina por unidadede dose, preferivelmente em uma quantidade de 0,1-6 mg, mais preferivel-mente em uma quantidade de 1-6 mg, e bem mais preferivelmente em umaquantidade de 2-5 mg calculados como a forma básica livre de nicotina porunidade de dose. Considera-se normalmente que unidades de dose de 0,5mg e acima tenham um efeito farmacêutico.
A nicotina pode ser distribuída nas presentes formas de dosa-gem em modalidades diferentes. As distribuições diferentes da nicotina emtodas as partes das presentes formas de dosagem implicarão na administra-ção da nicotina ao paciente de maneiras diferentes. Isto pode fornecer, en-tão, várias possibilidades de ajustar a composição das presentes formas dedosagem de acordo com diferentes necessidades de diferentes pacientesdependendo do impulso de fumar ou do uso do fumo do paciente. Nos E-xemplos abaixo são divulgadas tais diferentes modalidades.
Agentes de Tamponamento.
As partes também podem compreender um sistema convenientede agente de tamponamento para facilitar a administração da nicotina. A ab-sorção da nicotina da cavidade oral para a circulação sistêmica é dependen-te do pH da saliva, pH do plasma sangüíneo e do pKa da nicotina, que é deaproximadamente 7,8. Assim, o nível e o tipo de agente de tamponamentoou a combinação dos mesmos afetarão o pH da saliva e desse modo a ab-sorção da nicotina em uma forma básica livre, que é a forma predominante-mente absorvida pela mucosa. O tamponamento é projetado para atingir umtamponamento transiente da saliva de um paciente durante o derretimento, adissolução ou a dissolução da formulação oral. Como a modificação é tran-siente, ο ρΗ voltará ao seu valor normal depois de certo período de tempo.
O agente de tamponamento pode ser, mas não está limitado aagentes tamponamento do grupo consistindo em carbonato (incluindo bicar-bonato ou sesquicarbonato), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol, e também referido como trometamina, tris (hidroximetil) amino-metano e TRIS), glicinato, diferentes sistemas de fosfato, tais como fosfatode trissódico, bifosfato dissódico; e fosfato tripotássico, bifosfato dipotássico,glicerofosfato ou citrato de um metal alacalino (tal como potássio ou sódio,ou amônio), por exemplo, citrato trissódico e tripotássico, diferentes hidróxi-dos, aminoácidos, por exemplo, de acordo com a Tabela 3 abaixo, e mistu-ras dos mesmos.
Tabela 3: Exemplos de aminoácidos úteis.
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a) informado como tampão em formulações farmacêuticas "não contendonicotina".
b) valor baixo ou incerto de solubilidade em água.Os dados captados sobre aminoácidos são tomados do "Hand-book of Chemistry and Physics", 85a edição; Tabela 7-1 ("20 aminoácidospadrão que são os constituintes básicos da proteína") e Tabela 7-2 ("Amino-ácidos e compostos relacionados de importância bioquímica").
Outros Aditivos para a Formulação Oral.
Outros aditivos podem ser acrescentados opcionalmente à for-mulação oral. Os aditivos opcionais compreendem pelo menos um ou maisaditivos selecionado do grupo consistindo em solventes, tais como etanol eágua; co-solventes, tais como propileno glicol; estabilizadores, tais comoconservantes, por exemplo, antioxidantes; suavisantes, tais como sorbitol eglicerina; agentes espessante/fluidez, tais como dióxido de silício coloidal;agentes de ligação, tais como goma de xantano; agentes de volume, taiscomo manitol, isomalte, pó de cacau e Crospovidona; solubilizantes, taiscomo Polisorbat 80 e Atmos 300; borracha, barreiras de lipídio, tais comoésteres de ácido graxo de sacarose óleos vegetais hidrogenados; filme for-mando agentes, tais como gelatina, Pullulan, carragena, pectina, goma dealfarroba e goma de xantano; emulsificantes, tais como pectina, Iecitina desoja, monoestearato de glicerol, óleo de rícino e poloxâmero; antiaderentes,tal como dióxido de silício coloidal; lubrificantes, tais como estearato demagnésio; agentes de revestimento, tais como óleo de rícino e sorbitol; veí-culos de fusão, tais como óleos vegetais; adoçantes, aromas, aromáticos,agentes de resfriamento, melhoradores, agentes de coloração, vitaminas,minerais, flúor, refrescantes do hálito, agentes branqueadores do dente emisturas dos mesmos. De acordo com a presente invenção, pelo menos umde tais aditivos é opcionalmente acrescentado ao produto.
Os melhoradores podem ser acrescentados essencialmente pa-ra aumentar a absorção transmucosa de nicotina na cavidade oral.
Os adoçantes são acrescentados essencialmente para melhoraro gosto. Os adoçantes compreendem um ou vários açúcares sintéticos ounaturais, isto é, que qualquer forma de carboidratos convenientes para usocomo o adoçante, bem como assim os chamados adoçantes artificiais, taiscomo sacarina, sacarina de sódio, aspartame, por exemplo, NutraSweet®,acesulfame ou Acesulfame Κ, potássio acesulfame, taumatina, glicirrizina,sucralose, di-hidrocalcona, miraculina, monelina, estevsídio, neotame, deri-vados so AMP com substituição N, ácido ciclâmico e os seus sais e alitame.
Os adoçantes adequados podem ser selecionados do grupoconsistindo em açúcar de álcoois, tais como sorbitol, xilitol, açúcar simplesincluindo açúcar extraído da cana-de-açúcar e beterraba de açúcar (sacaro-se), dextrose (também chamado glicose), frutose (também chamou Ievulo-se), e a Iactose (também chamado açúcar do leite); sorbitol, manitol, glicerol,xilitol, eritritol, xarope de maltitol (ou amido hidrogenado hidrolizado), isomal-te, lactitol; e as misturas de açúcar incluindo xarope de glicose, por exemplo,hidrolizados de amido, contendo uma mistura da dextrose, maltose e umavariedade de açúcar complexo, xarope de açúcar invertido, por exemplo,sacarose invertida por invertase (também chamado sucrase ou sacrase)contendo uma mistura de dextrose e fructose, xaropes contendo açúcaresde alto peso molecular, tais como contendo melaço e mel uma mistura dedeterminadas leavulose, dextrose, maltose, lactitol, sacarose, resinas, dex-trina e açúcares mais pesados; e malte ou extratos de malte.
O aroma e os aditivos de aroma podem compreender um ou vá-rios disfarces do gosto sintético ou natural, o condimento ou os agentes a-romatizante podem ser acrescentados como líquidos e/ou como pó. O aromae agentes de aroma podem ser selecionados de óleos essenciais incluindodestilações, extrações com solventes, ou expressões frias de flores corta-das, folhas, casca ou fruto inteiro compreendendo misturas dos álcoois, és-teres, aldeídos e lactonas; essências incluindo soluções diluídas dos óleosessenciais, ou misturas de produtos químicos sintéticos misturados paracombinar com o aroma natural do fruto, por exemplo, morango, framboesapassa dé Corinto e preta; odores artificiais e naturais de bebidas destiladas elicores, por exemplo, conhaque, uísque, rum, gim, xerez, porto, e vinho; ofumo, café, chá, cacau, e menta; os sucos de fruto incluindo suco extraídode frutos lavados, esfregados, tais como limão, laranja, e lima; hortelã, horte-lã pimenta, pirola, canela, cacau/coco, baunilha, alcaçuz, mentol, eucalipto,sementes de anis, nozes (por exemplo, amendoins, cocos, avelãs, casta-nhas, nozes, colas), amêndoas, passas; ou materiais vegetais em pó, fari-nha, ou partes incluindo partes de planta do fumo, por exemplo, gênero Ni-cotiana, em quantidades que não contribuem significativamente para o nívelde nicotina, e gengibre.
Os aditivos corantes podem ser selecionados de corantes queforam aprovados como um aditivo alimentar.
Os aditivos estabilizadores podem ser selecionados do grupoconsistindo em vitamina E, incluindo antioxidantes, isto é tocoferol, ácidoascórbico, pirossulfito de sódio, butil hidroxitolueno, butilado hidroxianisol,ácido edeteato e sais de edeteato; e conservantes incluindo ácido cítrico,ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico, eácido sórbico. As modalidades preferidas compreendem um antioxidantecomo o estabilizador, e mesmbem mais preferivelmente a vitamina E de an-tioxidante e/ou hidroxitolueno butilado (BHT).
Excipientes Comprimíveis.
Em uma modalidade, pelo menos uma parte de pastilha que sedissolve rapidamente inclui um ou mais excipientes comprimíveis. Em umamodalidade a pelo menos uma parte de pastilha intraoral que se dissolverapidamente compreende pelo menos 40 % em peso de tais excipientescomprimíveis. Em certas modalidades, o excipiente compressível está naforma de um hidrato, e pode ser selecionado de compostos orgânicos, taiscomo mono-hidrato de dextrose, maltodextrina, mono-hidrato de lactose, edextrina, bem como compostos inorgânicos incluindo fosfato dibásico de cál-cio di-hidrato, fosfato dibásico de sódio di-hidrato, fosfato dibásico de sódiohepta-hidrato, fosfato dibásico de sódio dodeca-hidrato, mono-hidrato defosfato de sódio monobásico fosfato de sódio e monobásico di-hidrato. Emuma modalidade, a parte da pastilha que se dissolve rapidamente inclui al-guns selecionados do grupo de excipiente comprimíveis consistindo em iso-malte, mono-hidrato de dextrose, amido hidrogenado hidrolisado base, mal-todextrina, mono-hidrato de lactose, dextrina, manitol, lactitol, sorbitol, xilitol,eritritol, sacarose, e lactose.
Em uma modalidade, o excipiente compressível está na formade partículas possuindo um diâmetro médio de partícula de aproximadamen-te 5 a aproximadamente 1500 mícrons, mais preferivelmente com um tama-nho de partícula de 20 a aproximadamente 1000 mícron e bem mais preferi-velmente com um tamanho de partícula de 40 para 600 mícrons.
Em uma modalidade, uma parte que se dissolve rapidamenteinclui de aproximadamente 5 em aproximadamente 90 por cento, tal comode aproximadamente 15 a aproximadamente 75 por cento, em peso de umou mais excipientes comprimíveis. Em uma modalidade, a parte da pastilhaque se dissolve rapidamente inclui pelo menos 40 por cento em peso de umou mais excipientes comprimíveis, baseados no peso total da parte da pasti-lha desintegrante.
Excipientes Incháveis com Água.
Em uma modalidade, a parte da pastilha que se dissolve rapi-damente também inclui um ou mais excipientes incháveis com água. O exci-piente inchável com água pode ser selecionado de superdesintegrantes, talcomo crospovidona, croscarmelose, amido glicolato de sódio, compostos decelulose, tais como celulose microcristalina, amidos, ácido algínico, e argilasinorgânicas, tais como bentonita, atapulgita, e silicato de alumínio de mag-nésio. Em uma modalidade, o excipiente inchável com água pelo menos éparcialmente hidratado e selecionado do grupo consistindo em amido glicola-to de sódio, crospovidona, croscarmelose, celulose microcristalina, amidos,hidroxipropil celulose, e ácido algínico.
Em uma modalidade, a quantidade do excipiente incháveis comágua na parte da pastilha que se dissolve rapidamente é de aproximada-mente 0,1 a aproximadamente 5 por cento em peso, tal como de aproxima-damente 0,5 a aproximadamente 3 por cento em peso do peso total da parteda pastilha que se dissolve rapidamente.
Em uma modalidade, o excipiente compressível está presenteem uma maior quantidade do que no excipiente inchável com água. Em umamodalidade, a razão do excipiente compressível ao excipiente inchável comágua na parte da pastilha desintegrante é de aproximadamente 1:1 a apro-ximadamente 500:1 e mais preferivelmente 5:1 a aproximadamente 200:1, ebem mais preferivelmerite 10:1 a aproximadamente 100:1.Par Efervescente.
Em uma modalidade, uma parte de pastilha desintegrante incluium ou mais pares efervescentes. Em uma modalidade específica, o par e-fervescente inclui um membro do grupo consistindo em bicarbonato de só-dio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio,carbonato de sódio e selecionado do grupo de membro ácido consistindo emcítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácidoalgínico.
Em uma modalidade, a quantidade combinada do par eferves-cente na parte da pastilha desintegrante é de aproximadamente 0,1 a apro-ximadamente 20 por cento em peso, tal como de aproximadamente 2 a a-proximadamente 10 por cento em peso do peso total da parte da pastilhadesintegrante.
Informação adicional sobre ingredientes.
Uma parte de pastilha que se dissolve rapidamente pode incluiringredientes convencionais, incluindo outros agentes de volume, incluindocarboidratos comprimíveis solúveis em água, tais como dextrose, sacarose,manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, lactose, e misturas dos mesmos; outros Ii-gantes secos convencionais como polivinil pirrolidona e similares; adoçantes,tais como aspartame, acesulfame potássio, sucralose, e sacarina; lubrifican-tes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, e ceras; pre-servativos; odores; desintegrantes, antioxidantes; acidulantes, tal como masnão-limitado a ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, eácido fumárico; tensoativos; agentes e colorem.
Uma parte ou partes que se dissolvem lentamente podem com-preender um excipiente selecionado de, mas não limitado a, o grupo consis-tindo em isomalte, sacarose, dextrose, mono-hidrato de dextrose, xarope degrão, lactitol, licasin, manitol, sorbitol, eritritol, xilitol, amidos, amidos gelatini-zados, maltodextrina, lactose, mono-hidrato de lactose, dextrina, e misturase/ou derivados dos mesmos. A parte de dissolução lenta pode compreenderum excipiente selecionado de mas não limitada ao grupo consistindo em i-somalte, sacarose, dextrose, xarope de grão, lactitol, e licasin, e misturase/ou derivados dos mesmos.
Particularmente as partes de dissolução rápida podem compre-ender um par efervescente compreendendo por exemplo, selecionado dogrupo de membro consistindo em bicarbonato de sódio, bicarbonato de po-tássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, e carbonato de sódio eselecionado do grupo de membro ácido consistindo em cítrico, ácido málico,ácido fumárico, ácido tartárico, e ácido algínico.
Modalidades adicionais.
Muitas modalidades são visualizáveis dentro do conceito da pre-sente invenção. Os seguintes são exemplos em tal. Também as modalida-des não mencionadas abaixo devem ser consideradas como incluído noconceito da invenção.
Onde se tem partes com taxas de dissoluções diferentes, o tem-po de dissolução para poder ser 3 a 10 vezes mais longo, preferivelmente 3a 5 vezes mais longo, do que para a parte que se dissolve o mais rapida-mente. As partes que se dissolvem rapidamente podem compreender umingrediente efervescente. Pelo menos duas partes podem estar dissolvendo-se rapidamente. As, pelo menos, duas partes rapidamente se dissolvem pelomenos podem cobrir em parte a pelo menos uma parte que se dissolve len-tamente, por exemplo, de tal modo que a parte que se dissolve lentamentecobre pelo menos 20 % da superfície da parte que se dissolve rapidamente.
Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes como acima, emque a parte que se dissolve rapidamente compreende de aproximadamente5 a aproximadamente 90 por cento em peso de um ou mais dos excipientescomprimíveis baseados no peso total da parte da pastilha desintegrante,mais preferivelmente ele inclui de aproximadamente 15 a aproximadamente75 por cento e bem mais preferivelmente ele inclui pelo menos 40 por centoem peso de um ou mais excipientes comprimíveis, selecionados de isomalte,mono-hidrato de dextrose, maltodextrina, mono-hidrato de lactose, dextrina,manitol, lactitol, sorbitol, xilitol, eritritol, sacarose, ou lactose, e misturas dosmesmos.A forma de dosagem intraoral de múltiplas partes como acima,em que pelo menos uma parte que se dissolve rapidamente compreendepelo menos um selecionado do grupo de agente farmaceuticamente ativosde fenilefrina, dextrometorfano, difenhidramina, ambroxol, clorfeniramina,cannabidiol, delta-9-tetra-hidrocannabinol, clofedianol, e pseudoefedrina, eem que pelo menos uma parte que se dissolve lentamente compreende pelomenos um selecionado do grupo de agente farmaceuticamente ativos dementol, nicotina, diclonina, pectina, benzocaína, timol, metil salicilato de me-tila e eucaliptol.
Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordo coma presente invenção, em que a parte ou partes que se dissolvem rapidamen-te possuem uma dureza menor do que aproximadamente 15 kp/cm2, e a par-te ou partes que se dissolvem lentamente possuem uma dureza de maior doque aproximadamente 15 kp/cm2.
A forma de dosagem intra-oral de múltiplas partes de acordocom a presente invenção, em que a parte ou partes que se dissolvem lenta-mente compreendem pelo menos 50 % (s), em peso, de um açúcar selecio-nado de isomalte, sacarose, dextrose, xarope de grão, lactitol, e licasin, emisturas e/ou derivados dos mesmos. Este maio de modalidade em umavariante tem a parte que se dissolve rapidamente ou partes que tambémcompreendem um par efervescente compreendendo uns selecionado dogrupo de membro consistindo em bicarbonato de sódio, bicarbonato de po-tássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, e carbonato de sódio eselecionado do grupo de membro ácido consistindo em cítrico, ácido málico,ácido fumárico, ácido tartárico, e ácido algínico.
A forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordo coma presente invenção, em que o agente farmaceuticamente ativo está na for-ma de partículas sendo também cobertas com um polímero que mascara ogosto e em que o diâmetro médio de partícula das partículas é de aproxima-damente 50 mícrons a aproximadamente 1000 mícrons.
Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordo coma presente invenção, em que pelo menos uma das partes lentamente se dis-solvem compreendendo uma diversidade de aberturas exibindo a área su-perficial dessas partes, e substancialmente cobre a área superficial de pelomenos uma das partes que rapidamente se dissolvem, pelo que a dita partede dissolução lenta também compreende uma diversidade do protuberânciasque, pelo contato com os fluidos na cavidade oral, são adaptados para dis-solver-se e expõem a área superficial das partes que rapidamente se dissol-vem.
A forma de dosagem intraoral de múltiplas partes como acima,onde pelo menos uma parte que se dissolve rapidamente é substancialmen-te livre da nicotina, em que substancialmente livre é a dose menor do que0,05 mg por unidade.
A forma de dosagem intraoral de múltiplas partes como acima,onde pelo menos uma parte que se dissolve rapidamente é uma parte com-primida e onde pelo menos uma parte que se dissolve lentamente tem umamatriz que é uma bala dura vitrificada.
A forma de dosagem interoral de múltiplas partes como acima,onde lentamente ou as partes que se dissolve rapidamente possuem protu-berâncias e/ou orifícios por outras partes de dissolução.
A forma de dosagem interoral de múltiplas partes como acima,onde as partes que se dissolvem possuem protuberâncias e/ou orifícios poroutras partes de dissolução.
A forma de dosagem intraoral de múltiplas partes segundo aci-ma, em que um agente farmaceuticamente ativo dentro de uma parte que sedissolve rapidamente é selecionado do grupo consistindo em clorhexidina, L.reuteri, nistatina, anfotericina, miconazol, fenilefrina, dextrometorfano, pseu-doefedrina, acetaminofen, ibuprofeno, cetoprofeno, loperamida, famotidina,carbonato de cálcio, simeticona, pseudoefedrina, clorfeniramina, metocar-bomal, clofedianol, ácido ascórbico, mentol, pectina, diclonina, benzocaína,mentol, acetato de zinco, cloreto de sódio, fluoreto de amina, fluoreto esta-noso, e sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo também outros saisfarmaceuticamente aceitáveis do que os mencionados, incluindo de deriva-dos mas não limitação a complexos da mesma.Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordo coma presente invenção, em que a face de pelo menos uma parte tem uma for-ma convexa e a face de uma parte contígua tem uma forma côncava.
Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordo coma presente invenção semelhanças possuindo geométricas com uma esfera,um objetivo oblongo aberto ou fechado, um sanduíche, um hambúrguer ouum toro.
Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordo coma presente invenção possuindo camadas inter-partes compreendendo ummaterial parecido a um adesivo comestível. Aqui o material parecido a umadesivo comestível pode compreender uns selecionados do grupo de ingre-diente consistindo em polietileno glicol, oxido de polietileno, policaprolactona,cera de carnaúba, cera microcristalina, oppanol, a cera de goma-laca e cerade abelhas.
Uma formulação de acordo com a presente invenção compreen-dendo nicotina sob qualquer forma para uso na terapia e a terapia é trata-mento de uma doença selecionada do grupo consistindo em fumar ou de-pendência de nicotina, doença de Alzheimer, doença de Crohn, doença deParkinson, síndrome de Tourette, colite ulcerosa e controle de peso pós-privação de fumar.
Uma formulação de acordo com a presente invenção compreen-dendo nicotina e/ou metabólitos da mesma, tal como cotinina, Ν'-óxido denicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-P-glucoronida e misturas, isômeros, saise os complexos da mesma sob qualquer forma para uso na terapia e a tera-pia é tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo em fumarou dependência de nicotina, doença de Alzheimer, doença de Crohn, doençade Parkinson, síndrome de Tourette, colite ulcerosa e controle de peso pós-privação de fumar.
Cada um pode visualizar um método para a liberação de nicotinaou qualquer outro agente de cessação do ato de fumar ou agente que imita anicotina sob qualquer forma a um paciente compreendendo as etapas de:
a) administração a um paciente uma forma de dosagem intraoralde múltiplas partes de acordo com a presente invenção na cavidade oral dopaciente, e;
b) permitindo que a nicotina ou qualquer outro agente de cessa-ção do ato de fumar ou agente que imita a nicotina sob qualquer forma nadosagem forma-se para ser liberada na saliva na cavidade oral e absorvidana circulação sistêmica do paciente.
Cada um pode visualizar um método para a liberação de nicotinaou qualquer outro agente de cessação do ato de fumar ou agente que imita anicotina sob qualquer forma a um paciente compreendendo o método Iegen-dado e a terapia comportamental.
Um sistema para a liberação de nicotina ou qualquer outro agen-te de cessação do ato de fumar ou agente que imita a nicotina sob qualquerforma a um paciente, compreendendo uma forma de dosagem intraoral demúltiplas partes de acordo com a presente invenção e pelo menos um outromeio ou método para obter a redução do impulso de fumar ou o uso do fumo.
Um sistema para obter a redução do impulso de fumar ou o usodo fumo e/ou para fornecimento da sensação da satisfação de fumar semfumar, compreendendo uma forma de dosagem intraoral de múltiplas partesde acordo com a presente invenção e pelo menos um outro meio ou métodopara obter a redução do impulso de fumar ou o uso do fumo.
Um sistema como afirmado acima, em que pelo menos um outromeio ou o método são um acompanhador ou meios simultâneos ou selecio-nado do grupo de método consistindo em administração por borrifadoresnasais, adesivos transdérmicos, dispositivos de inalação, drágeas, compri-midos, chiclete métodos e parenterais, métodos subcutâneos, métodostransmucosa, consumo do tabaco, e/ou terapia comportamental. Uma vari-ante deste sistema consiste em pelo menos outros meios ou compreenden-do método de administração de nicotina.
O uso de uma forma de dosagem intraoral de múltiplas partes deacordo com a presente invenção para obtendo uma redução rápida e/ou sus-tentada e/ou completa do impulso de fumar ou o uso do fumo e/ou para for-necendo a sensação da satisfação de fumar sem fumar e/ou alívio de sinto-ma de retirada e/ou para criar um estímulo de nicotina.
Exemplos.
Uma pessoa versada pode com base nos seguintes exemplosvisualizar também outras modalidades da presente invenção. Os tamanhosde batelada para a fabricação sob as formulações podem ser modificados deacordo com a necessidade real e às facilidades de produção reais.
Exemplo 1.
A preparação de uma pastilha de parte dual, com diferenças noaroma, esfriando intensidade e dureza entre partes, onde uma parte que sedissolve rapidamente contém a nicotina de 0,5 mg (NRC) em conjunto com oaroma de mentol e uma parte que se dissolve lentamente contém a nicotinade 1.5 mg (NRC) com um aroma de limão. Assim os odores diferentes estãoem correlação a frações diferentes do agente farmaceuticamente ativo quealém disso é liberado em taxas diferentes. O fim da dissolução da parte dedesintegração rápida e o aroma do limão indica ao paciente que rudemente25% do agente farmaceuticamente ativo foram liberados.
Método de Fabricação.
Os ingredientes enumerados abaixo na Tabela A1 e Tabela A2são peneirados e depois disso misturados, cada um separadamente, de a -cordo com métodos conhecidos na técnica por exemplo, utilizando um liqüi-dificador de cone duplo. As duas partes do material misturado são entãocomprimidas em pastilhas por meio da compressão direta. A compressão depó, por exemplo, pode ser realizada usando uma prensa de pastilha rotativade dupla-face com estações de recheio individuais e onde cada uma dasduas partes, isto é, a parte da pastilha que se dissolve rapidamente e a parteque se dissolve lentamente, é sujeita à pré-compressão compressão e prin-cipal, respectivamente, para formar um losango de parte dual.
Tabela A1: Componentes da parte da pastilha que se dissolve rapidamente.
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
* Equivalente a dose de 0,5 mg de base de nicotina. Tabela A2: Componentes da parte que se dissolve lentamente. <table>table see original document page 32</column></row><table>
* Equivalente a dose de 1.5 mg de base de nicotina.
Exemplo 2.
A preparação de uma pastilha de parte dual, com diferenças natextura e aroma entre as partes, onde uma parte tem um modelo geométricoáspero ou forma e uma parte tem uma superfície lisa. A liberação de um a-roma de hortelã fornece a sensação organoléptica que indica a liberação doagente farmaceuticamente ativo ao paciente, enquanto um aroma de canelaa textura superficial e áspera da parte correspondente é um indicador de umtampão que facilitará a absorção do agente farmaceuticamente ativo. A pre-paração de pastilha também facilita a inclusão de agentes com questões decompatibilidade potenciais.
Método de Fabricação.É usado o mesmo método que no Exemplo 1. O soco superiorapresenta, portanto, um modelo geométrico áspero.
Tabela B1: Componentes da parte com um modelo geométrico áspero.
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Tabela B2: Componentes da parte com um modelo geométrico iso.
<table>table see original document page 33</column></row><table>
*Equivalente a uma dose de 2,0 mg de base de nicotina.Exemplo 3.
A preparação de uma pastilha de parte dual, com diferenças natextura entre partes, onde uma parte é mais difícil e tem um modelo geomé-trico áspero e uma parte é mais suave e tem uma superfície lisa.Método de Fabricação.
O mesmo método e a mesma formulação como no Exemplo 1são usados, ainda que o soco superior usado tenha um modelo geométricoáspero. Além disso, não há nenhum aroma acrescentado. Com isto a dife-rença em escamação/esfarelamento entre as partes fica mais evidente doque no Exemplo 1. "O aroma da nicotina" atuará em si mesmo como umaajuda conceptual ao paciente onde o agente farmaceuticamente ativo come-çou a ser liberado e a dissolução rápida do escamação/esfarelamento e lisoemergiu a parte será um indicador ao paciente que rudemente 25 % do a-gente farmaceuticamente ativo foram liberados da forma de dosagem.
Exemplo 4.
Preparação de uma pastilha de parte tripla, com diferenças emaroma e dureza entre duas partes rapidamente se dissolvem e uma parteque se dissolve lentamente. A pastilha compreende duas partes que rapida-mente se dissolvem, onde uma parte compreende a nicotina de 1 mg e outraparte compreende o aroma de canela, e uma parte que se dissolve lenta-mente compreendendo a nicotina de 3 mg. A percepção do paciente de umaroma de limão fornece a sensação organoléptica que indica que rudemente75 % do agente farmaceuticamente ativo ficam sendo postos em liberdade.Esta preparação também facilita a inclusão de agentes em partes separadasquando os agentes têm questões de compatibilidade potenciais, por exem-plo, aldeído de canela e nicotina.
Método de Fabricação.
Os princípios de fabricação de acordo com os exemplos prece-dentes são usados.
Tabela C1: Os componentes da parte da pastilha primeira que se dissolverapidamente contendo a nicotina de 1,0 mg.
<table>table see original document page 34</column></row><table>* Equivalente a dose de 1,0 mg de nicotina.
Tabela C2: Os componentes da parte da pastilha segunda que se dissolverapidamente contendo o aroma de canela.
Tabela C3: Componentes da parte que se dissolve lentamente.
<table>table see original document page 35</column></row><table>
* Equivalente a dose de 3,0 mg de base de nicotina.
Exemplo 5.
A preparação de uma pastilha de parte dupla como no Exemplo1, mas onde uma parte pré-comprimida que se dissolve lentamente tem aforma de um toro no qual o pó de uma parte que se dissolve rapidamente éenchido onde depois que a compressão principal é realizada. A preparaçãofornece diferenças organolépticas entre as partes devido ao formato, sensa-ção na boca, sabor e dureza. O fim da dissolução da parte de desintegraçãorápida a sensação do aroma do limão indicam ao paciente que rudemente25 % do agente farmaceuticamente ativo foram liberados.Exemplo 6.
A preparação de uma pastilha de parte dupla com 2 mg de nico-tina contendo uma parte de açúcar fenila que se dissolve lentamente e umaparte de pastilha que se dissolve rapidamente. A preparação fornece dife-renças organolépticas entre as partes devido a sensação bucal, textura, du-reza e aroma. O fim da dissolução da parte desintegração rápida, a sensa-ção do sabor de lima-limão e a modificação na sensação bucal fornece sen-sações organolépticas que indicam ao paciente que rudemente 12 % do a-gente farmaceuticamente ativo foram liberados.
Método de Fabricação.
O método para preparação da parte de açúcar fundida que sedissolve lentamente é como se segue: Peneire os materiais secos entrega-dos abaixo, na Tabela D1. Acrescente a água purificada, isomalte e soluçãode maltitol para um copo grande de aço sem mancha. Misture e aqueça aaproximadamente 170°C durante a mistura contínua até que a água sejaevaporada. Descontinue o aquecimento e esfrie a 135-140°C. Acrescentebitartarato de nicotina di-hidratado e misture até totalmente não dispersado.Acrescente os ingredientes de tampão e misture em 120°C até não disper-sado. Depois disso acrescente que o aroma e misture até ficar uniforme. En-quanto no seu estado escoável, a mistura de parte de bala difícil é deposita-da em um molde de aço sem mancha circular com faces chatas duplas.Permite-se que a parte de açúcar fervida resultante esfrie e endureça natemperatura ambiente por aproximadamente 15 minutos. A parte de baladifícil é então colocada em um molde de borracha. Aproximadamente 30 mi-ligramas do polietileno glicol em pó (PEG) 3350 são exatamente dispersadosao longo de uma superfície da parte de bala difícil.
Tabela D1: Componentes da mistura da parte açúcar fervida que se dissolvelentamente.
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>
*Equivalent a 1.75 mg faz da base de nicotina
Uma pastilha comprimida de superfície plana é fabricada de a- cordo com Exemplo 1 com ingredientes de acordo com Tabela D2.
Tabela D2: Componentes da parte da pastilha que se dissolve rapidamente.
<table>table see original document page 37</column></row><table>
* Equivalente a uma dose de 0.25 mg de base de nicotina.
A parte da pastilha que se dissolve rapidamente é confinada àparte de bala difícil fervida como se segue: uma pastilha comprimida de su-perfície plana segundo acima é colocada em cima da parte de bala difícil, e aforma de dosagem resultante é colocada em um forno que fornece umatemperatura que é tão alta que o PEG 3350 se funde e cria uma adesão en-tre a pastilha comprimida e a parte de bala difícil. Permite-se então que apastilha de parte dual resultante esfrie na temperatura ambiente para 30 mi-nutos e ser retirado do molde de borracha.
Exemplo 7.
A preparação de uma pastilha de parte dupla com a nicotina de2 mg e 25 mg citrato de sildenafila, contendo a uma lentamente dissoluçãomuito ferveu a parte de bala e uma rapidamente dissolução derrete a parteda pastilha. A preparação assim fornece organolépticas discernabiliti entreas partes por meio de dureza, textura, aroma que e se aquece. A separaçãoe a dissolução da parte da pastilha fundir e a modificação das sensaçõesorganolépticas acima mencionadas fornece indicadores ao paciente que oreagente farmaceuticamente ativo incluído naquela parte acaba de começara ser liberado.
Método de Fabricação.
A parte de bala dura fervida que se dissolve lentamente estápreparada de acordo com Exemplo 6 (D1).
Para preparar a parte da pastilha fundida com a composição deacordo com Tabela E1 uma parte do óleo de feijão-soja hidrogenado é pri-meiro fundida. Então os ingredientes sólidos, eu pó de cacau e, manitol, a-cesulfame-K, e os agentes temperados, se corpo sólido, são acrescentadose misturados. Uma redução do tamanho de partícula dos ingredientes sóli-dos é realizada moendo em um refinador do rolo. Se os ingredientes sólidosjá tiverem adquirido o tamanho de partícula necessário, por exemplo, moen-do antes da mistura com o óleo, o rolo que refina será dispensado. Depoisdo tratamento no refinador do rolo a mistura é misturada com o resto dosingredientes graxos fundidos ou refundidos, se solidificado, e mistura com oresto do óleo de feijão-soja hidrogenado fundido. Uma mistura de fundição érealizada em um misturador adequado. Os ingredientes líquidos, isto é, aIecitina de soja e os agentes flavorizantes (se líquido), são adicionados nestaetapa.
As duas partes, bala dura fervida e pastilha fundida, são entãocombinados dispensando fundir em cima do esfriado e endureceu-se muitoferveu a parte de bala em um molde conveniente. A fundição é então deixa-da solidificar por resfriamento a 8-15 °C por 2 horas. Forma de dosagem departe dual completa é então quebrada do molde e apropriadamente empaco-tado.
Tabela E1: Componentes da parte da pastilha fundida.
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 8.
Preparação de parte tripla concêntrica softgel sem costura decápsulas intra-orais. A sensação do aroma de canela condimentada é umindicador que o agente farmaceuticamente ativo logo será liberado e o saborde mentol da hortelã indica que o ativo de fato está sendo liberado e dispo-nível para o paciente para a absorção e posteriormente fornece a ajuda paraabstenção de produtos de fumo.
Tabela F1: Componentes das cápsulas de parte triplas.
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>Método de Fabricação.
As cápsulas softgel sem costura são fabricadas pela formaçãode gotinhas consistindo em duas ou mais camadas concêntricas com ingre-dientes segundo Tabela F1 acima. As gotinhas são formadas alimentandolíquidos diferentes por bocais concêntricos. O bocal externo alimenta umasolução hidrofílica consistindo em gelatina e aditivos por exemplo, plastifi-cantes. Um ou mais bocais internos alimentam um líquido lipofílico, por e-xemplo, óleos e triglicerídios, em que um ou mais substâncias ativas podemser dispersadas. O centro lipofílico e o perímetro hidrofílico das gotinhasformadas assegura uma boa separação de fase entre a casca teores e prin-cipais. As cápsulas formadas são então submetidas a etapas de processa-mento sequentes, tais como resfriamento, secagem, lavando-se e seleçãodo tamanho e forma.Exemplo 9.Preparação de uma de duas parte citisina minilosango. A moda-lidade compreende citisina e zinco em partes separadas. A preparação for-nece uma possibilidade para o paciente discernir entre as duas partes pormeio do aroma, dureza e sensação bucal.
Tabela Q1: Componentes de uma parte de pastilha que se dissolve rapida-mente.
<table>table see original document page 41</column></row><table>
* Equivalente a dose de 2,0 mg de zinco.
Método de Fabricação.
É usado principalmente o mesmo método que no Exemplo 1.
Exemplo 10.
A preparação de uma pastilha contendo a nicotina de 2 mg e10x106 cfu Lactobacillus reuteri ATCC ΡΤΑ-5289.
A preparação de uma pastilha de parte dual onde uma parte quese dissolve rapidamente contém Lactobacillus reuteri para melhorou a saúdeoral em conjunto com o aroma de fruto e uma parte que se dissolve lenta-mente contém a nicotina de 2,0 mg (NRC) com um aroma de hortelã. Assimas diferenças no aroma e dureza entre as partes fornecem uma sensaçãoorganoléptica que permite o paciente discernir entre as liberações dos agen-tes diferentes farmaceuticamente ativos.
Método de Fabricação.
É usado o mesmo método que no Exemplo 1.
Tabela H1: Os componentes dos Lactobacillus reuteri contendo a parte dapastilha que se dissolve rapidamente.
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Tabela H2: Os componentes da nicotina que se dissolve lentamente conten-do a parte.
<table>table see original document page 42</column></row><table>* Equivalente a uma dose de 2,0 mg de base de nicotina.
Exemplo 11.
A preparação de uma pastilha mastigável de nicotina com umaparte que se dissolve rapidamente contendo um agente refrescante da respi-ração: a preparação da parte mastigável inclui a granulação úmida comouma das etapas de fabricação (peso principal de 600 mg). O conteúdo daparte de zinco que rapidamente se dissolve é discernível pela sensação bu-cal (retirado de outra parte por sucção na forma de dosagem) e aroma decanela. A liberação da nicotina é distinguível pelo paciente pelo aroma dehortelã e sensação bucal (a parte contendo nicotina é destinada para sermastigada).
Tabela 11: Componentes da parte contendo nicotina.
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
* Equivalente a dose de 2,0 mg de zinco.Método de Fabricação:
O material usado na pastilha mastigável é preparado como sesegue: o hidrogenotartarato de nicotina e o pó de dextrose são misturadosde maneira seca e então granulados com uma solução de PVP em água emgranulador de leito fluidizado. O material granulado é então peneirado e mis-turado de maneira seca com o PEG. O material na parte que se dissolve ra-pidamente é misturado. As pastilhas de partes duplas são então comprimi-das, por exemplo, de acordo com um método semelhante ao esboçado no
Exemplo 1.
Exemplo 12.
Preparação de um Iozango de nicotina de duas partes com cons-tituintes que refrescam a respiração. A modalidade compreende a nicotina eos constituintes essenciais comercialmente disponível para a lavagem bucalListerine® vendido por McNeiI. Estes constituintes são principalmente timol,salicilato de metila, eucaliptol e mentol. A preparação fornece uma possibili-dade para o paciente discernir entre as duas partes por meio do aroma e adureza.
Tabela J1. Componentes da parte contendo o composto refrescante da res-20 pi ração.
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>
* Material borrifado a seco.
Tabela J2: Componentes da parte contendo nicotina. <table>table see original document page 45</column></row><table>
* Equivalente a dose de 3,0 mg de base de nicotina.
Método de Fabricação:
É usado principalmente o mesmo método que no Exemplo 1.
Exemplo 13.
Preparação de um filme de nicotina de duas partes com canela.A modalidade compreende a nicotina e os constituintes essenciais do enxa-guatório bucal Listerine isto é timol, salicilato de metila, eucaliptol, e men-tol. A preparação fornece uma possibilidade para o paciente discernir entreas duas partes por meio do aroma. A preparação segue basicamente o pro-cedimento técnico da Patente US 7.025.983 B2.Tabela Κ1. Composição de um filme de bicamada de nicotina com 2 mg denicotina.
<table>table see original document page 46</column></row><table>
*Nicotina / parte 2 mg medidos como base de nicotina.Processo de Fabricação:
1. Em um copo grande No1 dissolvem a Nicotina BTDH no eta-nol.
2. Acrescente que Klucel e mistura até não hidratado.
3. A um copo grande N. 2 acrescentam Pullulan e FDC Azul #1água a 60°C. Mistura a hidratação.
4. Ao copo grande N. 2 acrescentam sucralose, mistura paradissolver-se. Fresco a temperatura ambiente.
5. A um copo grande No3 acrescentam o Polissorbato 80 e aro-ma, e mistura. Transfira para o copo grande N. 2. Mistura até que tudo sejauniforme.
6. Forma solução de Pullulan do copo grande N. 2 sobre o subs-trato da espessura desejada e seca com o ar quente.
7. Forma solução de Klucel do copo grande N. 1 da camada Pul-Iulan seca da espessura desejada e seca com o ar quente.
8. Redução em tamanho desejado. O tamanho de por exemplo,24 mm χ 33 mm é apropriado.
Também os filmes orais multicamadas são vislumbrados.
Exemplo 14.
A preparação de uma goma de três partes onde o aroma de hor-
telã-pimenta indica que o agente farmaceuticamente ativo começou a serliberado.
Tabela L1. Parte com nicotina de 1 mg.
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>
Método de Fabricação:
1. Aqueça-se os isomalte ao ponto que se funde e acrescentamque o adoçante e deixou a mistura fresca.
2. À mistura esfriada, acrescente a solução de pectina, L-arginina e aroma.
3. Acrescente o bitartarato de nicotina di-hidratado, misturacompletamente.
4. Formar usando moldes de amido na forma desejada e utiliza-ção de métodos de ajuste conhecidos na técnica.
5. Antes da solidificação uma segunda camada é acrescentada.
Exemplo 15.
Preparação de uma drágea de duas partes com nicotina e aceta-to de zinco. A modificação no aroma, esfriando sensação, taxa de dissoluçãoe a sensação bucal fornece sensações organolépticas que indicam ao paci-ente que o acetato de zinco e nicotina é administrado.
Tabela M1: Componentes da parte contendo zinco.
<table>table see original document page 48</column></row><table>
* Equivalente a dose de 2,0 mg de zinco.Tabela M2: Componentes da parte contendo nicotina.
<table>table see original document page 49</column></row><table>
* Equivalente a dose de 3,0 mg de base de nicotina.
Exemplo 16.
A preparação de uma pastilha de parte dual onde uma parte quese dissolve rapidamente contém o sulfato terbutalina (5 mg) como um ago-nista de beta-adrenérgico broncodilatador em conjunto com o mentol e umaparte que se dissolve lentamente contendo Loratadina (10 mg) com um aro-ma de limão. A pastilha fornece uma possibilidade para o paciente discernirentre os dois agentes farmaceuticamente ativos por meio do aroma e a dureza.
Tabela N1: Componentes da parte da pastilha con tendo terbutalina.
<table>table see original document page 49</column></row><table>Tabela N2: componentes da parte contendo Ioratadina.
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Método de Fabricação:
É usado principalmente o mesmo método que no Exemplo 1.Exemplo 17.
A preparação de uma pastilha de parte dual com 30 mg de Ami-
triptilina HCI e 25 mg de ácido málico é para fornecer a lavagem bucal comoum meio de aliviar o efeito colateral do fármaco anticolinérgico dentro damesma modalidade. O aroma de eucalipto de mentol e a sensação bucalindica ao paciente que Amitriptilina é liberado e a liberação de sinais de a-roma de limão ao paciente que auxilia a salivação é liberada.
Tabela 01: Componentes da parte da pastilha con tendo amitripti ina.<table>table see original document page 50</column></row><table>Tabela Q2: Componentes da parte contendo ácido málico.
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Método de Fabricação:
É usado o mesmo método que no Exemplo 1.
Exemplo 18.
Preparação de minilosango de nicotina de duas partes. A moda-lidade compreende a nicotina e aroma de canela em partes separadas. Apreparação fornece uma possibilidade para o paciente discernir entre as du-as partes por meio do aroma, dureza e sensação bucal.Tabela P1: parte contendo canela.
<table>table see original document page 51</column></row><table>Tabela P2: parte contendo nicotina.
<table>table see original document page 52</column></row><table>
* Equivalente a dose de 1,0 mg de nicotina.
Método de Fabricação:
É usado principalmente o mesmo método que no Exemplo 1.
Exemplo 19.
Preparação de uma pastilha de parte dual com nicotina de 2 mge carbidopa 25 mg com Levodopa de 100 mg. A parte que contém a nicotinaé hortelã saborosa e rapidamente dissolução para fornecer a liberação debucal e absorção da nicotina e a sensação organoléptica do sabor de frutoda parte fornece uma sugestão de sinal para engolir daquela parte da pasti-lha. Esta modalidade fornece vantagens quanto a isto descrito no pedido depatente US20080260825A1 como esta aplicação não dirige a questão sériacom o alto efeito da primeira passagem para nicotina.
Tabela A1: Componentes da parte da pastilha que se dissolve rapidamente.
<table>table see original document page 52</column></row><table>
* Equivalente a dose de 2 mg de base de nicotina.Tabela A2: Ingredientes da parte que se dissolve lentamente.
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Método de Fabricação:
É usado principalmente o mesmo método que no Exemplo 1.
Também outras modalidades do que os apresentados nos e-xemplos legendados são vislumbrados pela presente invenção. Por exem-plo, você pode fabricar um chiclete medicamentoso de acordo com a presen-te invenção.

Claims (65)

1. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes compreen-dendo pelo menos um agente farmaceuticamente ativo ou agente para pro-moção da saúde, em que há uma diferença discernível na sensação organo-léptica entre pelo menos duas partes.
2. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 1, onde as sensações organolépticas são tais que facili-tam para um paciente usando a forma de dosagem diferenciar entre diferen-tes partes da mesma.
3. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer reivindicação precedente, onde as sensações organolépticasestão relacionadas à percepção do aroma, resfriamento, ardência, aqueci-mento, sensação morna, formigamento, crocância, esfarelamento, escama-ção, derretimento, molhabilidade bucal, cor, tamanho, forma, efeito auditivo,efervescência, efeito visual, viscosidade, fragrância, sensação olfativa, fazerbolhas, espuma, viscosidade, elasticidade, reologia, textura, por exemplo,dureza, maciez, sensação bucal, suavidade, aspereza, relevo e gravuras, ediferença na taxa de dissolução.
4. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer reivindicação precedente, onde a sensação organolépticacompreende uma modificação no aroma.
5. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações precedentes, onde uma sensação or-ganoléptica é liberada de uma parte como um sinal para informar um pacien-te usando a forma de dosagem que o agente promotor da saúde ou agentefarmaceuticamente ativo que está presente na dita parte começou a ser libe-rado pela mesma.
6. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, onde a sensação organolép-tica é fornecida de uma parte como um sinal para informar um paciente u-sando a forma de dosagem que todo o, ou uma fração de um, agente farma-ceuticamente ativo ou agente para promoção da saúde, queestá presente na dita parte foi liberado de lá.
7. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer reivindicação precedente, onde cada parte compreende pelomenos um item selecionado de um agente farmaceuticamente ativo, um in-grediente de tamponamento do pH, um ingrediente que regula o pH, um a-roma, um ingrediente de barreira, um ingrediente colorido, um ingredienteadesivo, um agente dissimulador de gosto, um agente promotor da saúdepor exemplo, um agente branqueador do dente, um agente refrescante darespiração, um agente promotor da saúde oral, e um agente anticárie.
8. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 7, onde o agente farmaceuticamente ativo ou agentepara promoção da saúde é selecionado de um agente que para trata depen-dência de fumo, tal como nicotina, e um agente simulando nicotina.
9. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer reivindicação precedente, onde as partes também têm taxasde dissolução ou dissoluções diferentes.
10. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 9, onde pelo menos uma parte se desintegra mais rapi-damente do que pelo menos uma outra parte, e onde cada parte compreen-de pelo menos um item selecionado de um ingrediente para o tratamento dadependência de fumo, um ingrediente farmaceuticamente ativo, um ingredi-ente simulando nicotina, um ingrediente de tamponamento o pH, um ingredi-ente que regula o pH, um aroma, um ingrediente de barreira, um ingredientecolorido, um ingrediente adesivo, um agente dissimulador de gosto, um a -gente branqueador do dente, um agente refrescante da respiração, um a-gente promotor da saúde oral, e um agente anti-cárie.
11. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 10, onde o tempo de dissolução para a parte de dissolu-ção mais lenta é pelo menos duas vezes mais longa do que para a parte quese dissolve o mais rapidamente.
12. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 10, não sendo um chiclete ou triturada.
13. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 10 ou 11, também compreendendo um tampão e/ou umagente de ajuste de pH, que pela a administração a um paciente transiente-mente modifica o pH da saliva do paciente por 0,1 a 4 unidades de pH, pre-ferivelmente por 0,2 a 3,5 unidades de pH, bem mais preferivelmente por 0,5a 3,0.
14. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações de 9 a 12, onde a forma de dosagemfornece incluindo ingredientes não-compatíveis, tais como ingredientes dearoma, tampões e agentes farmaceuticamente ativos ou agentes promotoresda saúde que não são compatíveis, formulando tais ingredientes em partesseparadas
15. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações de 9 a 13, onde o tempo de dissolu-ção para a parte que se dissolve o mais lentamente é 3 a 10 vezes mais lon-ga, preferivelmente 3 a 5 vezes mais longa, do que para a parte que se dis-solve o mais rapidamente.
16. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações de 9 a 15, onde as partes que se dis-solvem rapidamente compreendem um ingrediente efervescente.
17. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações de 9 a 15, onde pelo menos duas par-tes estão se dissolvendo rapidamente.
18. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações de 9 a 16, onde pelo menos duas par-tes que se dissolvem rapidamente pelo menos cobrem parcialmente pelomenos uma parte que se dissolve lentamente.
19. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações de 9 a 17, onde as partes que se dis-solvem lentamente cobrem pelo menos 20 % da superfície da parte que sedissolve rapidamente.
20. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer reivindicação precedente, sendo um losango, uma pastilha,um filme oral, um chiclete, uma pastilha sublingual, uma pastilha, um pirulitoexplosivo, uma bala fundida dura, uma lente de chocolate, uma micro conta,uma resina de vinho, um corpo semi-sólido, ou uma combinação dos mes-mos.
21. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer reivindicação precedente compreendendo um ingrediente parao tratamento da dependência de fumo, que é nicotina em qualquer forma,preferivelmente selecionado do grupo consistindo em um sal de nicotina, aforma básica livre de nicotina, um derivado de nicotina, tal como uma nicoti-na trocadora de cátion, um complexo de inclusão de nicotina ou nicotina emqualquer ligação não covalente, nicotina ligada a zeólitos, e nicotina ligada àcelulose incluindo celulose microcristalina, ou microesferas de amido.
22. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer reivindicação precedente compreendendo um ingrediente quetrata dependência de fumo, onde sob qualquer forma abrange uma pró-droga de nicotina, e/ou metabólitos da nicotina, tal como cotinina, N-óxidode nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-P-glucoronídio ou isômeros dosmesmos, e/ou misturas dos mesmos.
23. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 21, em que o complexo de inclusão de nicotina é umcomplexo de ciclodextrina, onde a ciclodextrina usada é escolhida entre a-,β- e γ-ciclodextrina, os derivados hidroxipropil das α-, β- e γ-ciclodextrina,sulfoalquiléter ciclodextrinas, tais como sulfobutiléter β-ciclodextrina, ciclo-dextrinas alquiladas tal como β-ciclodextrina aleatoriamente metilada, e ci-clodextrinas ramificadas tal como glucosil- e maltosil^-ciclodextrina.
24. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 21, em que a nicotina trocadora de cátion é um políacri-Iato trocador de cátion.
25. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 21, em que o sal de nicotina pode ser, mas não é limita-do a, mo nota rta rato, bitartarato, citrato, malato e/ou sal cloridrato.
26. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 22 a 25, em que o composto de nico-tina está presente em uma quantidade de 0,05 a 12 mg, preferivelmente emuma quantidade de 0,1 a 6 mg, mais preferivelmente em uma quantidade de 1 a 6 mg, e bem mais preferivelmente em uma quantidade de 2 a 5 mg, cal-culados como a forma básica livre de nicotina por unidade de dose.
27. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer reivindicação precedente, compreendendo um ingrediente pa-ra o tratamento da dependência de fumo que é selecionado de um ou maisentre vareniclina, bupropiona, nortriptilina, doxepina, fluoxetina, imipramina,moclobemida, conotoxin-MII, epibatidina, A-85380, lobelina, anabasina, SIB-- 1508Y, SIB-1553A, ABT-418, ABT-594, ABT-894, TC-2403, TC-2559, RJR-- 2403, SSR180711, GTS-21, e/ou citisina.
28. Método para a liberação de nicotina ou qualquer outro agen-te de cessação do ato de fumar ou agente que imita a nicotina sob qualquerforma a um paciente compreendendo as etapas de:a) administrar a um paciente uma forma de dosagem intraoral demúltiplas partes como definida em qualquer uma das reivindicações prece-dentes na cavidade oral do paciente, eb) permitindo que a nicotina ou qualquer outro agente de cessa-ção do ato de fumar ou agente que imita a nicotina sob qualquer forma nadosagem forma-se para ser liberada na saliva na cavidade oral e absorvidana circulação sistêmica do paciente.
29. Método para a liberação de nicotina ou qualquer outro agen-te de cessação do ato de fumar ou agente que imita a nicotina sob qualquerforma a um paciente compreendendo as etapas de acordo com a reivindica-ção 28 e a terapia comportamental.
30. Sistema para a liberação de nicotina ou qualquer outro agen-te de cessação do ato de fumar ou agente que imita a nicotina sob qualquerforma a um paciente, compreendendo uma forma de dosagem intraoral demúltiplas partes como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 27 epelo menos um outro meio ou método para obter a redução do impulso defumar ou o uso do fumo.
31. Sistema para obter a redução do impulso de fumar ou o usodo fumo e/ou para fornecimento da sensação da satisfação de fumar semfumar, compreendendo uma forma de dosagem intraoral de múltiplas partescomo definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 e pelo menos umoutro meio ou método para obter a redução do impulso de fumar ou o uso dofumo.
32. Sistema de acordo com a reivindicação 29 ou 30, em quepelo menos um outro meio ou o método é um método simultâneo ou concor-rente, ou é selecionado do grupo de métodos consistindo em administraçãopor borrifadores nasais, adesivos transdérmicos, dispositivos de inalação,drágeas, pastilhas, chiclete métodos e parenterais, métodos subcutâneos,métodos transmucosa, consumo do tabaco, e/ou terapia comportamental.
33. Sistema de acordo com a reivindicação 31, em que pelo me-nos outros meios ou métodos compreendem a administração da nicotina.
34. Uso de uma forma de dosagem intraoral de múltiplas partescomo definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 27 para obtenção deuma redução rápida e/ou sustentada e/ou completa do impulso de fumar ouuso do fumo e/ou para fornecimento da sensação da satisfação de fumarsem fumar e/ou alívio do sintoma de privação e/ou para criar um estímulo denicotina.
35. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 26, em que pelo menos uma parteque se dissolve rapidamente compreende um excipiente compressível sele-cionado de isomalte, mono-hidrato de dextrose, maltodextrina, mono-hidratode lactose, dextrina, manitol, lactitol, sorbitol, xilitol, eritritol, sacarose, e Iac-tose, e misturas ou derivados dos mesmos.
36. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 34, em que a parte que se dissolve rapidamente com-preende de aproximadamente 5 a aproximadamente 90 por cento em pesode um ou mais dos excipientes comprimíveis baseados no peso total da par-te da pastilha desintegrante, mais preferivelmente compreende de aproxi-madamente 15 a aproximadamente 75 por cento e bem mais preferivelmenteinclui pelo menos 40 por cento em peso de um ou mais excipientes compri-míveis, selecionados de isomalte, mono-hidrato de dextrose, maltodextrina,mono-hidrato de lactose, dextrina, manitol, lactitol, sorbitol, xilitol, eritritol,sacarose, ou lactose, e misturas dos mesmos.
37. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 35, onde o excipiente compressível está na forma departículas com um diâmetro médio de partícula de aproximadamente 5 a a-proximadamente 1500 mícrons mais preferivelmente com um tamanho departícula de 20 a aproximadamente 1000 mícrons, e bem mais preferivel-mente com um tamanho de partícula de 40 a 600 mícrons.
38. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 27, 34 e 35, em que pelo menosuma parte que se dissolve rapidamente também compreende um excipienteinchável com água selecionado de amido glicolato de sódio, crospovidona,croscarmelose, celulose microcristalina, amidos, hidroxipropil celulose, e á-cido algínico.
39. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 38, em que a razão de peso do excipiente compressívelao excipiente inchável com água é de aproximadamente 1:1 a aproximada-mente 500:1 e mais preferivelmente 5:1 a aproximadamente 500:1, e bemmais preferivelmente 10:1 a aproximadamente 200:1.
40. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 9 a 27, em que pelo menos uma parteque se dissolve rapidamente também compreende um ingrediente tampãode pH e/ou um ingrediente de ajuste de pH selecionado de um carbonatoincluindo bicarbonato ou sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato oucitrato de um metal alacalino, tal como potássio ou sódio, ou amônio, inclu-indo trisódico fosfato, disódico bifosfato; fosfato de tripotássico, dipotássicobifosfato, e hidróxido de cálcio, sódio glicinato, trometamol ou um aminoáci-do; e misturas dos mesmos.
41. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 9 a 27 e 34 a 39, em que a parte oupartes que se dissolvem rapidamente possuem uma dureza menor do queaproximadamente 15 kp/cm2, e a parte ou partes que se dissolvem lenta-mente possuem uma dureza maior do que aproximadamente 15 kp/cm2.
42. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 9 a 27 e 34 a 40, em que a parte oupartes que se dissolvem lentamente compreendem um excipiente seleciona-do de, mas não limitadas a, o grupo consistindo em isomalte, sacarose, dex-trose, mono-hidrato de dextrose, xarope de grão, lactitol, licasin, manitol,sorbitol, eritritol, xilitol, amidos, amidos gelatinizados, maltodextrina, lactose,mono-hidrato de lactose, dextrina, e misturas e/ou derivados dos mesmos.
43. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 9 a 27 e 34 a 41, em que a parte oupartes que se dissolvem lentamente compreendem pelo menos 50 % empeso, de um açúcar selecionado de isomalte, sacarose, dextrose, xarope degrão, lactitol, e licasin, e misturas e/ou derivados dos mesmos.
44. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 42, em que a parte ou partes que se dissolvem rapida-mente compreendem um par efervescente compreendendo um membro se-lecionado do grupo consistindo em bicarbonato de sódio, bicarbonato de po-tássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, e carbonato de sódio eum membro selecionado do grupo consistindo em ácido cítrico, ácido málico,ácido fumárico, ácido tartárico, e ácido algínico.
45. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 9 a 27 e 34 a 43, em que o agentefarmaceuticamente ativo está na forma de partículas sendo também cober-tas com um polímero que mascara o gosto e em que o diâmetro médio departícula das partículas é de aproximadamente 50 mícrons a aproximada-mente 1000 mícrons.
46. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 9-27 e 34-44, em que pelo menosuma das partes que se dissolve lentamente compreende uma diversidade deaberturas exibindo a área superficial dessas partes, e substancialmente co-bre a área superficial de pelo menos uma das partes que rapidamente sedissolvem, pelo que as ditas partes que se dissolvem lentamente tambémcompreendem uma diversidade de protuberâncias que, pelo contato com osfluidos na cavidade oral, são adaptados para se dissolver e exporem a áreasuperficial das partes que rapidamente se dissolvem.
47. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 9 a 27 e 34 a 45, em que um agentefarmaceuticamente ativo dentro de uma parte que se dissolve rapidamente éselecionado do grupo consistindo em clorexidina, L. reuteri, nistatina, anfote-ricina, miconazol, fenilefrina, dextrometorfano, pseudoefedrina, acetamino-fen, ibuprofeno, cetoprofeno, loperamida, famotidina, carbonato de cálcio,simeticona, pseudoefedrina, clorfeniramina, metocarbomal, clofedianol, ácidoascórbico, mentol, pectina, diclonina, benzocaína, mentol, acetato de zinco,cloreto de sódio, fluoreto de amina, fluoreto estanoso, e sais farmaceutica-mente aceitáveis incluindo também outros sais farmaceuticamente aceitáveisalém dos mencionados, derivados e incluindo, mas não se limitando aoscomplexos dos mesmos.
48. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 27 e 34 a 46, em que a face depelo menos uma parte tem uma forma convexa e a face de uma parte contí-gua tem uma forma côncava.
49. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 27 e 34 a 47 possuindo semelhan-ças geométricas com uma esfera, um objeto oblongo aberto ou fechado, umsanduíche, um hambúrguerou um anel.
50. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 27 e 34 a 48 possuindo camadasinter-partes compreendendo um material parecido a um adesivo comestível.
51. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom a reivindicação 49, em que o material parecido a um adesivo comestívelcompreende um ingrediente selecionado do grupo consistindo em polietilenoglicol, oxido de polietileno, policaprolactona, cera de carnaúba, cera micro-cristalina, oppanol, cera de goma-laca e cera de abelhas.
52. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 9 a 27 e 34 a 50, em que pelo menosuma parte que se dissolve rapidamente compreende pelo menos um agentefarmaceuticamente ativo selecionado do grupo de fenilefrina, dextrometorfa-no, difenhidramina, ambroxol, clorfeniramina, cannabidiol, delta-9-tetraidrocannabinol, clofedianol, e pseudoefedrina, e em que pelo menosuma parte que se dissolve lentamente compreende pelo menos um agentefarmaceuticamente ativo selecionado do grupo de mentol, nicotina, diclonina,pectina, benzocaina, timol, salicilato de metila e eucaliptol.
53. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom quaisquer das reividicações 9 a 27 e 34 a 52 onde pelo menos uma par-te que se dissolve rapidamente é substancialmente livre da nicotina, em quesubstancialmente livre é a dose menor do que 0,05 mg por unidade.
54. Forma de dosagem intraoral de múltiplas partes de acordocom qualquer uma das reivindicações 9 a 27 e 34 a 53 onde pelo menosuma parte que se dissolve rapidamente é uma parte comprimida e onde pelomenos uma parte que se dissolve lentamente tem uma matriz que é umabala dura vitrificada.
55. Forma de dosagem interoral de múltiplas partes de acordocom qualquer reivindicação precedente, onde as partes que se dissolvemlentamente ou rapidamente possuem protuberâncias e/ou orifícios pelas ou-tras partes de dissolução.
56. Forma de dosagem interoral de múltiplas partes de acordocom qualquer reivindicação precedente, onde as partes que se dissolvempossuem protuberâncias e/ou orifícios por outras partes de dissolução.
57. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 27 e 34 a 53 compreendendo a nicotina sob qualquer forma para uso naterapia em que a terapia é o tratamento de uma doença selecionada do gru-po consistindo em fumar ou da dependência da nicotina, doença de Alzhei-mer, doença de Crohn, doença de Parkinson, síndrome de Tourette, coliteulcerosa e cessação do ato de fumar e controle de peso pós-abstenção dofumo.
58. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 27 e 34 a 54 compreendendo a nicotina e/ou metabólitos da mesma, taiscomo cotinina, Ν'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-N-p-glucoronídio e misturas, isômeros, sais e os complexos da mesma sob qual-quer forma para uso na terapia em que a terapia é o tratamento de uma do-ença selecionada do grupo consistindo em fumar ou da dependência da ni-cotina, doença de Alzheimer, doença de Crohn, doença de Parkinson, sín-drome de Tourette, colite ulcerosa e cessação do ato de fumar e controle depeso pós-abstenção do fumo.
59. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizada pelo fato de que um ou mais agentes farmaceuti-camente ativos é escolhido de:- os agentes anti-inflamatórios diclofenac, cetorolac, indometaci-na, tornoxicam, piroxicam, tenoxicam, cetoprofeno, celecoxib e roficoxib;- os relaxantes musculares orfenadrina e baclofen;- os fármacos que afetam a mineralização dos ossos ácido alen-drônico e ácido risedrônico;- os analgésicos propoxifeno, buprenorfina, cetobenidon, hidro-morfona, tramadol, morfina, e tapentadol;- as preparações antienxaqueca: di-hidroergotamina, ergotami-na, eletriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zolmitriptano;- os fármacos antiParkinson pramipexol, ropinirole, Ievodopami-na, carbidopamina e selegilina;- os ansiolíticos alprazolam, diazepam, Iorazepam e oxazepam;- os hipnóticos flunitrazepam, midazolam, nitrazepam, triazolam,zaleplona, zopiclona, zolpiderm, clometiazol e propiomazina;- o psicoestimulante cafeína;- os fármacos contra dependência de substância bupropiona,lobelina, naltrexona e metadona;- o remédio para úlcera gástrica famotidina;- o antiespasmódico hiosciamina;- os antieméticos metoclopramida, ondansetrona, scopolamina,hioscina, perfenazina, procloperazina e haloperidol;- o agente antidiabético rosiglitazona;- os agentes cardiovasculares etilefrina, trinitrato de glicerila, di-nitrato de isossorbida e mononitrato de isossorbida;- o agente anti-hipertensivo hidralazina;- os diuréticos furosemida e amilorida;- os agentes bloqueadores de beta receptores propranolol e ti-molol;- o bloqueador do canal de cálcio amlodipina;- os inibidores de ACE captopril, Iisinopril e fosinopril;- o agente de redução de lipídio sérico sinvastatina;- o antipsoriático acitretina;- o antiasmático terbutalina;- os antitussígenos codeína e noscapina, e os anti-histamínicosclemastina, clorfeniramina, cipro-heptadina, loratadina, cetirizina e acrivasti-na;- os fármacos antidepressivos e de disfunção antissexual dapo-xetina;- os fármacos para disfunção antissexual sildenafil (Viagra)1 ta-dalafil, vardenafil, cabergolina e pramipexol,- o antiepiléptico topiramato,- o agente refrescante do hálito e o agente para tratamento dadoença de Wilson, zinco- e o agente promotor da saúde oral LactobaciHus reuteri;onde a dada área terapêutica deve ser considerada como um exemplo não-limitante de uma área terapêutica conveniente para o fármaco determinado.
60. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizada pelo fato de que compreende a nicotina e o Lac-tobacillus reuteri.
61. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizada pelo fato de que compreende a nicotina e o zincoonde o último está na forma de íons de zinco, sal de zinco e/ou complexo dezinco que pode ser físico ou químico.
62. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizada pelo fato de que compreende terbutalina e Iora-tadina.
63. Formulação de acordo com qualquer reivindicação preceden-te, caracterizada pelo fato de que compreende amitriptilina e ácido málico.
64. Formulação de acordo com qualquer reivindicação preceden-te, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma parte compreende extra-tos vegetais de equinácia (Echinacea augustifolia), goma de mastique (Pes-tacia Ientiscus), Iavanda (Lavandula augustifolia), sálvia (Salvia officinalis) ecompostos farmaceuticamente ativos isolados e/ou sintetizados e os seussais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, complexos e pró-fármacosdos mesmos.
65. Formulação de acordo com qualquer reivindicação preceden-te, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais adoçantes sele-cionados de sacarina, sacarina de sódio, aspartame, por exemplo, NutraS-weet®, acesulfame ou Acesulfame K, acesulfame potássico, taumatina, gli-cirrizina, sucralose, di-hidrochalcona, alitame, miraculina, monelina, estevsí-dio, neotame, derivados APM N-substituídos, ácido ciclâmico e os seus sais,alitame, sorbitol, xilitol, açúcar simples incluindo açúcar extraído da cana-de-açúcar e beterraba de açúcar (sacarose), dextrose (também chamado glico-se), frutose (também chamou levulose), e a Iactose (também chamado açú-car de leite); sorbitol, manitol, glicerol, xilitol, eritritol, xarope de maltitol (ouamido hidrogenado hidrolizado), isomalte, lactitol; e as misturas de açúcarincluindo xarope de glicose, por exemplo, amidos hidrolizados, contendouma mistura da dextrose, maltose e uma variedade de açúcar complexo,xarope de açúcar invertido, por exemplo, sacarose invertida por invertase(também chamada sucrase ou sacrase) contendo uma mistura da dextrose efrutose, xaropes contendos altos açúcares, tais como melaço e contendo mele uma mistura de determinados levulose, dextrose, maltose, lactitol, sacara-se, resinas, dextrina e açúcares altos; e malte ou extratos de malte.
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