BRPI1000970A2

BRPI1000970A2 - composição farmacêutica para o tratamento da doença de alzheimer, processo para sua obtenção e uso

Info

Publication number: BRPI1000970A2
Application number: BRPI1000970-1A
Authority: BR
Inventors: Sousa Buck Hudson De; Nunes Marielza Andrade
Original assignee: Fundacao Arnaldo Vieira De Carvalho
Priority date: 2010-04-07
Filing date: 2010-04-07
Publication date: 2011-11-29
Also published as: DK2556833T3; EP2556833A4; EP2556833B1; US20130156869A1; CN102858349A; WO2011123916A1; EP2556833A1

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA PARA O TRATAMENTO DA DOENçA DE ALZHEIMER, PROCESSO PARA SUA OBTENçãO E USO. A presente invenção proporciona o uso de compostos de Iltio, em microdoses para o tratamento da doença de Alzhe,mer. Os resultados revelam que a administração do lítio em microdoses proporciona uma alternativa comprovadamente não-tóxica para idosos para a desaceleração ou interrompimento do curso da doença e a deterioração cognitiva progressiva.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção

Composição Farmacêutica para o Tratamento da Doença de Alzheimer, Processo para Sua obtenção ε Uso

Campo da Invenção

A presente invenção se situa no campo da neurologia e da farmacologia. Mais especificamente, a presente invenção descreve o uso de compostos de lítio, especialmente sais, em microdoses para o tratamento da doença de Alzheimer. Os resultados revelam que a administração do lítio em microdoses apresenta uma alternativa comprovadamente não-tóxica para idosos para a desaceleração ou interrupção do curso da doença e da deterioração cognitiva progressiva, agindo como inibidor da enzima GSK3β.

Antecedentes da Invenção

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, de grande impacto sócio-econômico, responsável por cerca de 50-60% do número total de casos de demência dentre pessoas acima dos 65 anos. Esta doença afeta cerca de 1,5% da população em idade entre 65-69 anos, 21% entre 85-86 e 39% acima dos 90 anos, acometendo aproximadamente 15 milhões de pessoas em todo o mundo. Esta doença é considerada um dos principais problemas de saúde devido ao enorme impacto ao indivíduo, famílias, ao sistema de saúde e à sociedade como um todo, uma vez que metade dos pacientes é internada em instituições de saúde, mas o restante recebe o tratamento em casa, envolvendo familiares, parentes e amigos para seu cuidado. Invariavelmente, o acompanhamento do paciente traz um enorme stress emocional, psicológico e financeiro às famílias, uma vez que o tratamento é caro e o paciente perde gradualmente suas funções motoras e de aprendizado, passando a não reconhecer os familiares mais próximos. Cientistas estimam que cerca de 4 milhões de pessoas são acometidas desta doença e que sua incidência após os 65 anos de idade duplica a cada 5 anos. Além disso, nos países mais industrializados, a população que ultrapassa os 65 anos de idade é um dos segmentos da população que mais cresce, devendo atingir pelo menos 19 milhões de indivíduos no ano de 2050. Estima-se que metade deste contingente poderá desenvolver alguma forma da DA.

O processo degenerativo progressivo das funções psicomotoras e cognitivas, descrito inicialmente pelo patologista alemão Alois Alzheimer em 1907, dura cerca de 8,5-10 anos, desde o aparecimento dos primeiros sintomas clínicos até a morte. As regiões cerebrais associadas às funções mentais superiores, particularmente o neocórtex e o hipocampo, são aquelas mais comprometidas pelas alterações bioquímicas decorrentes da DA. Dentre as causas mais evidentes da gênese da doença estão a ocorrência de deposição extracelular de peptídeo β-amilóide em plaquetas senis e a formação errática de neurofibrilas intracelulares. Todo este processo resulta em perda da função neuronal e dano sináptico, com subseqüente comprometimento da memória, da coordenação motora e do raciocínio, além de perda da capacidade cognitiva e demência.

O citoesqueleto dos neurônios é formado por três componentes principais: microtúbulos, microfilamentos e filamentos intermediários. Os microtúbulos são cilindros ocos de 25 nm de diâmetro e cujo comprimento pode alcançar mais de 20pm. As paredes são formadas pela agregação de proteínas globulares, com cerca de 5 nm de diâmetro, as tubulinas.

As Proteínas Tau constituem um grupo de proteínas neuronais que estabilizam os microtúbulos, em circunstâncias normais. A proteína Tau exerce um papel chave na regulação dinâmica do microtúbulo, do transporte axonal e do crescimento neurítico. Todas as funções da Tau são moduladas por fosforilação em sítios específicos. Cada isoforma da proteína Tau é fosforilada em um sítio diferente, sob condições fisiológicas.

Numerosas proteínas kinases fosforilam a proteína Tau in vitro, já in situ a lista é muito menor. A proteína kinase A, kinases que regulam a afinidade do microtúbulo, proteína kinase 5 dependente de ciclina (cdk5) 1/p35 [p25], e a kinase 3-β glicogênio sintase (GSK3) fosforilam a proteína Tau in situ. Acredita- se ainda que a GSK3-3 exerça um papel na regulação da fosforilação da proteína Tau em condições patológicas.

A GSK3 é uma enzima regulatória, altamente expressa em todo o organismo e em grande quantidade no cérebro, especialmente no hipocampo.

Está envolvida na fosforilação de numerosos substratos e regula diversos processos fisiológicos como o metabolismo de glicogênio, a expressão gênica, a apoptose, a transdução de sinal, e a especificação do destino celular. Atua na sinalização metabólica, em proteínas estruturais como as proteínas tau, nos fatores de transcrição. Está aumentada nos cérebros de pacientes com a doença de Alzheimer levando à hiperfosforilação da proteína Tau e à instabilidade dos microtúbulos que se acumulam nos filamentos helicoidais pareados. Estes, em conjunto com a proteína β Amilóide, levam a uma degeneração com perda da função neuronal e conseqüentemente à doença de Alzheimer.

A enzima GSK3- β está envolvida em quase todas as reações que levam ao comprometimento do cérebro na Doença de Alzheimer. Em células transfectadas, com o aumento da expressão da Θ8Κ3β há uma fosforilação aumentada de tau e uma instabilidade do microtúbulo.

O Lítio é o inibidor mais estudado da enzima ΘδΚ3β. Aproximadamente 50 anos após a descoberta das propriedades antimaníacas do Lítio no tratamento da doença bipolar, foi identificado que a Θ8Κ-3β era o seu alvo principal. As propriedades estabilizadoras do humor do Lítio, a propriedade insulino-mimética dos inibidores da ΘδΚ-3β e a fosforilação anormal da proteína tau Θ8Κ-3β dependente, com a produção da substância β-Amilóide na Doença de Alzheimer, têm estimulado a pesquisa por inibidores potentes e seletivos da Θ5Κ-3β. Até agora, mais de 30 inibidores foram descritos.

Os tratamentos para a Doença de Alzheimer que existem hoje incluem os inibidores de Colinesterase, Rivastigmina e antagonistas não competitivos de receptores NMDA, Memantina. Estas drogas apresentam relativa segurança e discreta melhora sintomática. Não há até o momento nenhum fármaco capaz de interromper o curso da doença e a deterioração cognitiva progressiva. Pensando nas limitações dos medicamentos disponíveis, que são apenas sintomáticos e não conseguem atender a necessidade de retardar, ou mesmo prevenir a Doença de Alzheimer, a presente invenção oferece o Lítio para o tratamento desta doença, visto ser o mesmo um potente inibidor da enzima GSK-33, sabidamente envolvida na patogênese da Doença, além de exercer outras funções neuroprotetoras como já visto anteriormente

Como o Lítio, no entanto, é tóxico em doses altas especialmente para a população idosa, optamos por utilizar uma apresentação do Lítio em micro dose, já utilizado na França, para tratamento de pacientes com depressão e com eficácia comprovada nestas doses baixas.

No âmbito patentário, foram localizados alguns documentos relevantes que serão descritos a seguir.

O documento EP 0 234 733 descreve método de tratamento de doenças senis, incluindo Alzheimer. O documento descreve uso de composto de lítio fisiologicamente aceitável para o tratamento de doenças senis. A precisão das doses irá depender de fatores como peso do paciente e severidade da condição, sendo sugeridas doses diárias entre 1mg e 2000 mg. A presente invenção difere do referido documento por indicar o uso de sais de lítio em microdoses diárias, valores menores do que os citados no documento, por ser mais seguro e produzir resultados satisfatórios.

O documento WO 2007/132293 descreve método de tratar doenças do sistema nervoso utilizando formulações com dose diária. O documento descreve métodos e formulações para o tratamento de CNS (categoria na qual a doença de Alzheimer está incluída) de acordo com o seu metabolismo no organismo. Também descreve que a dose total para o tratamento, prevenção ou gerenciamento das condições relacionadas a CNS comumente utilizada varia de 0,1 mg e 10.000 mg. A presente invenção difere do referido documento por utilizar especificamente compostos de lítio para o tratamento específico da doença de Alzheimer, dados não citados no referido documento.

O documento WO 1995/14481 descreve o uso de compostos de lítio em combinação com inibidores de acetilcolinesterase para a prevenção da doença de Alzheimer. A presente invenção difere do referido documento por não compreender uma combinação com inibidores de acetilcolinesterase, mas, sim, apenas o uso de compostos de lítio em microdoses para o tratamento da

doença de Alzheimer.

A presente invenção proporciona uma solução alternativa para o problema das limitações dos tratamentos atuais para a doença de Alzheimer, de forma comprovadamente não tóxica, coisa que nenhum dos documentos aqui citados fez individualmente. Tampouco há dados suficientes nos referidos documentos para que, em combinação, produzissem o efeito obtido com a invenção. Passadas décadas do uso de compostos de lítio em doses altas, não são ainda conhecidos relatos de substancial redução de dosagens de compostos contendo lítio, sem perda de eficiência, como a presente invenção propõe.

Portanto, do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo em os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.

Sumário da Invenção

É um dos objetos da invenção proporcionar alternativas terapêuticas para o tratamento curativo ou profilático da Doença de Alzheimer.

Em um aspecto, sendo um dos objetos da invenção, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer, referidas composições compreendendo compostos de lítio em microdoses.

Em um aspecto preferencial, sendo outro dos objetos da invenção, é provida uma composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer compreendendo:

a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e b) até 0,28 mg por dia de pelo menos um ingrediente ativo selecionado do grupo que compreende sais de lítio, ou combinações dos mesmos.

Preferencialmente, o referido sal de lítio é gluconato de lítio, carbonato de lítio ou combinações dos mesmos.

É um outro objeto da presente invenção um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer. Referido processo compreende a formulação de um veículo farmaceuticamente aceitável com pelo menos um ingrediente ativo compreendendo entre χ e y (concentração) de compostos selecionados de lítio ou combinações dos mesmos.

É outro dos objetos da invenção o uso de compostos de lítio em microdoses na preparação de medicamentos para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer

Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.

Breve Descrição das Figuras

A Figura 1 mostra distribuição por idade e gênero, de pacientes com sintomas de Alzheimer. O eixo X representa a idade em anos, o eixo Y representa o número de pacientes. Os resultados em preto representam pacientes do gênero masculino, e os resultados em branco representam pacientes do gênero feminino.

A Figura 2 mostra distribuição por idade e gênero de pacientes participantes da pesquisa. O eixo X representa a idade em anos, o eixo Y representa o número de pacientes. Os resultados em preto representam pacientes do gênero masculino, e os resultados em branco representam pacientes do gênero feminino.

A Figura 3 representa a pontuação obtida pelos participantes da pesquisa, nos quatro trimestres anteriores ao ingresso no protocolo experimental, onde: (M) pontuação no MEEM; (T) tempo em trimestres; (L) resultados do grupo tratado com lítio; e (C) resultados do grupo de controle.

A Figura 4 mostra distribuição dos participantes do protocolo idade e gênero (p = 0,3860), onde: (M) gênero masculino; (F) gênero feminino; e o eixo Y representa a idade em anos.

A Figura 5 mostra comparação entre as faixas etárias dos participantes do sexo feminino dos grupos Tratados e Controles (p = 0,7582), onde: (FT) Feminino Tratada; (FC) Feminino Controle; e o eixo Y representa a idade em anos.

A Figura 6 mostra comparação entre as faixas etárias dos participantes do sexo masculino dos grupos Tratados e Controles (p = 0,6162), onde: (MT) Masculino Tratado; (MC) Masculino Controle; e o eixo Y representa a idade em anos.

A Figura 7 mostra comparação entre as faixas etárias dos participantes da pesquisa dos grupos tratados e controle (p = 0,4278), onde (T) Tratados; (C) Controle; e o eixo Y representa a idade em anos.

A Figura 8 mostra desempenho dos participantes dos grupos controle e Litio no MEEM, durante o período de execução do protocolo experimental. Comparações estatísticas por ANOVA de duas vias seguida do teste de Bonferroni. Para: (*) P<0,01; (**) P<0,05; (a) P<0,001; (M) desempenho no MEEM; e (T) Tempo em trimestres.

A Figura 9 mostra resultados das pontuações dos MEEM dos pacientes durante 6 trimestres da pesquisa analisados por gênero (F1.317= 0,5853, p=0,4448 ; F 317 = 0,0,1545, p=0,9786), onde: (M) desempenho no MEEM; (T) Tempo em trimestres; (MT) Masculino Tratado; (FT) Feminino Tratado.

As Figuras 10, 11 e 12 mostram evolução dos MEEM nos grupos controle e Lítio analisados por faixa etária, onde a Figura 10 representa o grupo entre 61 e 70 anos, a Figura 11 representa o grupo entre 71 e 80 anos, e a Figura 12 representa o grupo acima de 80 anos. Podemos ver a diferença significativa entres os grupos na faixa etária de 70 a 80 anos e acima de 80 anos. Vemos também que não há diferença na faixa etária de 60 a 70 anos. Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção proporciona alternativas terapêuticas para o tratamento curativo ou profilático da Doença de Alzheimer. Em um aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer, referidas composições compreendendo compostos de lítio em microdoses. Em um aspecto preferencial, é provida uma composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer compreendendo: a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e

b) até 0,28 mg (dose diária) de pelo menos um ingrediente ativo selecionado do grupo que compreende sais de lítio, ou combinações dos mesmos.

A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer. Referido processo compreende a formulação de um veículo farmaceuticamente aceitável com pelo menos um ingrediente ativo compreendendo até 0,28mg (dose diária) de compostos selecionados de lítio ou combinações dos mesmos. Preferencialmente, os referidos compostos de lítio se apresentam na forma de glóbulos sublinguais.

A presente invenção também proporciona o uso de compostos de lítio em microdoses na preparação de medicamentos para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer

Os exemplos mostrados a seguir têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo sem limitar, o escopo da mesma.

Composição Farmacêutica para o Tratamento Curativo ou Profilático de Doença de Alzheimer A composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer da presente invenção é caracterizada pelo fato de compreender:

a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e

Veículo farmaceuticamente aceitável

O veículo da presente invenção compreende qualquer veículo farmaceuticamente aceitável, podendo ser, mas não se limitando a tabletes, cápsulas ou gotas.

Sais de Lítio

O sal de Lítio a ser empregado pode compreender, mas não se limita a Gluconato de Lítio ou Carbonato de Lítio.

Processo para a Preparação de Composição Farmacêutica para o Tratamento Curativo ou Profilático de Doença de Alzheimer

O processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer da presente invenção compreende meios para a produção da referida composição farmacêutica, podendo, mas não se limitando a meios para produção de tabletes, cápsulas ou gotas.

Exemplo 1. Realização Preferencial Material e Métodos

Os pacientes foram selecionados após autorização pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos.

Critérios de inclusão

Pacientes diagnosticados clinicamente com Doença de Alzheimer, pelos critérios DSM-IV e NINCDS-ADRDA, e em tratamento. Os pacientes foram selecionados pelo Mini Exame do Estado Mental (MEEM) que é um questionário feito ao paciente a cada consulta, que tem uma pontuação máxima de 30 pontos. O Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) foi projetado para ser uma avaliação clínica prática de mudança do estado cognitivo em pacientes geriátricos (Folstein et al, 1975). Examina orientação temporal e espacial, memória de curto prazo (imediata ou atenção) e evocação, cálculo, apraxia, e habilidades de linguagem e visuo-espaciais. Pode ser usado como teste de rastreio para perda cognitiva ou como avaliação cognitiva de beira de leito. A versão em Português do MEEM (Bertolucci et al, 1994) foi considerada confiável e adequada para a triagem e acompanhamento de idosos em ambulatório (Lourenço et al, 2008).

O MEEM inclui 11 itens, dividido em 2 seções. A primeira exige respostas verbais a questões de orientação, memória e atenção, a segunda de leitura e escrita e avalia habilidades de nomeação, seguir comandos verbais e escritos, escrever uma frase e copiar um desenho (polígonos) (Folstein et al, 1975). O ponto de corte mais freqüentemente utilizado para indicar um comprometimento cognitivo que merece investigação posterior é 24. Alguns autores sugerem 25 para aumentar a sensibilidade para demência leve (Kay et al, 1985). O ponto de corte é freqüentemente ajustado para o nível de escolaridade porque um único corte pode perder casos entre pessoas de escolaridade mais alta e gerar falsos positivos entre aqueles com menor escolaridade. Alguns autores já sugeriram que o corte 24 mostrou-se excelente para pessoas com escolaridade acima de 9 anos, enquanto o corte 17 foi ótimo para aqueles com menor escolaridade (Bravo, Hébert, 1997). Alguns autores no Brasil estudaram as características de medida da escala. Assim, Bertolucci, para avaliar o desempenho cognitivo de uma população que procura o serviço de triagem médica de um hospital, aplicou o MEEM em 530 indivíduos. Foram encontrados pontos de corte diferenciados para o diagnóstico de declínio cognitivo, em função do nível de escolaridade: 13 para analfabetos, 18 para baixa e média escolaridade e 26 para alta escolaridade, com sensibilidade de 82,4%, 75,6% e 80%, e especificidade de 97,5%, 96,6% e 95,6%, respectivamente (Bertolucci etal, 1994).

O MEEM foi o parâmetro escolhido para inclusão e acompanhamento dos pacientes da pesquisa por ser um teste efetuado em todos os pacientes deste ambulatório e ser uma escala de avaliação cognitiva prática e útil na investigação de pacientes com risco de demência, como no caso de idosos (Almeida, 1998), é consagrado pelo uso e critério para dispensa de medicamentos adotado pelo Ministério da Saúde. Também foi relevante para essa escolha, o fato de todos os profissionais médicos envolvidos na avaliação dos pacientes estarem perfeitamente habilitados e treinados na aplicação do MEEM. A inclusão de um segundo teste poderia gerar um erro metodológico não mensurável. Os pacientes foram diagnosticados por um neurologista, psiquiatra ou geriatra como portador de demência por provável Doença de Alzheimer, segundo os critérios já citados anteriormente. Os pacientes devem apresentar no MEEM escore igual ou maior que 12 para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade e igual ou maior que 9 para pacientes com até 4 anos de escolaridade. (Almeida, 1998).

Estes testes são efetuados rotineiramente no ambulatório pelo médico atendente e registrados nos prontuários dos pacientes.

Critérios de exclusão

Foram excluídos pacientes portadores de Doença Bipolar e em tratamento ou que foram tratados com Lítio, com pontuação no MEEM abaixo de 12 com escolaridade maior que 4 anos e de 9 com escolaridade menor que 4 anos, pois apresentariam um estágio já avançado da doença. Foram também excluídos os pacientes com menos de 60 anos de idade.

Execução da Pesquisa

Foram considerados inicialmente os prontuários de 346 pacientes que faziam tratamento na data do início da pesquisa. Foram selecionados 166 pacientes após avaliação dos critérios de inclusão e exclusão e em entrevista particular com cada um. Os Termos de Consentimento Livre e Esclarecido foram devidamente assinados. Permaneceram na pesquisa 75 mulheres e 40 homens, sendo que se observou que duas pacientes não tinham os escores necessários para participar da pesquisa. Permaneceram então 73 mulheres e 40 homens em nossa pesquisa. A amostra utilizada foi analisada usando-se a fórmula para comparação de duas médias de populações diferentes (Programa DIMAM 1.0) (Arango, 2005) e apresentava um erro amostrai permitido de 2,4; um desvio padrão de 4,9 com um poder do teste de 95%. FÓRMULA; n= (Valor crítico2 x 52) / d2 n= (1,962 x 4,92) /0,82 n= 115

Nesta concretização preferencial da invenção, o fármaco testado foi o Gluconato de Lítio na dose de 8,140mg em 2ml da solução, que corresponde a 0,28 mg ou 0,04mMol do metal, administrado por via sublingual. Foram utilizadas duas apresentações: uma contendo o Gluconato de Lítio outra contendo o placebo (anidro de glicose e água purificada). As duas apresentações eram diferenciadas por um selo existente em um grupo, placebo ou Lítio, desconhecido pelos pesquisadores e pelos aplicadores do MEEM. Os pacientes foram selecionados de modo cego em dois grupos, com selo e sem selo, por ordem de atendimento sendo o primeiro com o selo, alternando até o último paciente. Também foram avaliadas formulações com Carbonato de Lítio, respeitando a dose de 0,28 mg do metal por dose. Como 1000mg de Gluconato de Lítio possuem 4,95mMol; 8,140mg possuem 0,04mMol 1000 mg de Carbonato de Lítio possuem 27mMol e para obtermos 0,04 mMol, a dose de administração foi de 1,5 mg. Esta dose de Carbonato de Lítio não é disponível comercialmente, tendo sido desenvolvidos e utilizados glóbulos sublinguais de Carbonato de Lítio na dose de 1,5 mg. Os pacientes passaram em consulta pelo menos a cada 3 meses, quando foi realizado novo MEEM pelo médico assistente. Os pacientes foram acompanhados a cada 3 meses, entregando os medicamentos e entrevistando-os na ocasião, anotando as intercorrências em uma planilha juntamente com os resultados dos MEEM, realizados pelos médicos do serviço. Foram feitas análises estatísticas retrospectivas de homogeneidade da amostra com relação à idade, gênero, pontuação inicial no MEEM, quanto à evolução do MEEM durante o ano que antecedeu o início da pesquisa, quanto ao tempo de diagnóstico provável da doença de Alzheimer e quanto aos outros medicamentos com possibilidade de interferência com o Lítio em utilizados pelos pacientes.

Estatísticas

O software utilizado para as análises foi o GraphPad Prism 3.0. A avaliação da homogeneidade da amostra foi feita com teste t de student, para amostras não pareadas. A comparação estatística entre as pontuações no MEEM dos grupos Controle e Litio foi realizada através da análise de variância de duas vias (ANOVA). Na ANOVA foram considerados os fatores tratamento (controle VS Lítio) e tempo (pontuação no MEEM ao longo do tempo). Subseqüente à ANOVA foi realizado o teste de Bonferroni. Para comparação do tempo de diagnóstico de provável DA nos grupos Controle e Lítio, foi utilizado o teste exato de Fisher. Para comparação da utilização de fármacos que possam ter influenciado no resultado da utilização do Lítio, foi utilizado teste do Chi quadrado. As diferenças foram consideradas significativas quando p<0,05. 39

Resultados

Análise da população total do ambulatório e da população do estudo: Os pacientes do ambulatório eram admitidos para tratamento baseados nos critérios DSM-IV e NINCDS-ADRDA. As características (Idade, Gênero e MEEM) da população total do ambulatório onde a pesquisa foi desenvolvida foram determinadas através da análise dos prontuários registrados. Os pacientes foram agrupados por idade e gênero. De um total de 346 pacientes, 70% eram do sexo feminino e 30% do sexo masculino. Foi observado que 82% dos pacientes situavam-se na faixa entre 71 e 90 anos de idade (Figura 1). Participaram da pesquisa 75 mulheres e 40 homens com idades variando entre 51 e 92 anos, sendo que 86% tinham entre 71 e 90 anos e 65% eram do sexo feminino e 35% do sexo masculino (Figura 2).

Avaliação do MEEM dos sujeitos da pesquisa antes do início do tratamento. Para a avaliação do desempenho dos grupos selecionados no MEEM, foi avaliada a pontuação obtida nos quatro trimestres que antecederam o início do estudo. Os resultados demonstraram que tanto os grupos controle como tratado não apresentaram diferenças significativas nos fatores Tratamento e Tempo (F1,301=2,185 p=0,1404; F3,301=1,800 p=0,1472, respectivamente; Figura 3). Também não foram observadas diferenças significativas com o teste de Bonferroni. Não foi observada diferença significativa entre a média de idade de mulheres e homens participantes do protocolo (78.00 ± 0.8165, e 76.80 ± 1.092, p=0,3860, respectivamente) (Figura 4).

Não foram observadas diferenças significativas na comparação entre as faixas etárias dos grupos controle e Lítio separados por gênero, tanto masculino (Controle= 77.30 ± 1.833, Lítio 76.61 ± 1.279, P=0,7582) quanto feminino (Controle 78.58 ± 0.8464; Lítio 77.78 ± 1.451, p=0,6162) (figuras 5 e 6). A comparação das faixas etárias entre os grupos controle e tratado sem divisão por gênero também não apresentou diferenças entre os grupos (Tratados 77.40 ± 0.9769, Controle 78.39 ± 0.7656, P = 0,4278; Figura 7).

Não foram observadas diferenças significativas (teste exato de Fisher) entre os grupos controle e tratado tanto para indivíduos com tempo de diagnóstico da doença de Alzheimer abaixo de seis anos como para diagnóstico acima de seis anos antes do início do protocolo (Tabela 1).

Tabela 1. Comparação entre os tempos de diagnóstico de provável doença de Alzheimer entre os grupos Lítio e Controle (número de indivíduos).

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Com o intuito de avaliarmos a possível influência de alguns fármacos que podem atuar direta ou indiretamente na terapêutica da DA, avaliamos a distribuição de pacientes que utilizam estes fármacos entre os grupos Controle e Lítio. Foram avaliados os usuários dos seguintes medicamentos: inibidores de colinesterase, inibidores de receptor NMDA, inibidores da enzima conversora de angiotensina e hipoglicemiantes. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos Controle e Lítio, para quaisquer dos medicamentos (Tabela 2). Tabela 2. Comparação entre os diversos medicamentos utilizados pelos pacientes dos dois grupos: Lítio e Controle.

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Efeito do tratamento com microdoses de Lítio sobre a memória dos pacientes diagnosticados com a doença de Alzheimer

Na avaliação das pontuações obtidas nas avaliações trimestrais pelo MEEM foi observada uma diminuição significativa das pontuações obtidas no MEEM do grupo controle, em oposição à manutenção dessas pontuações pelo grupo tratado com microdoses de Lítio. A análise de variância de duas vias demonstrou diferença significativa entre os grupos Controle e Lítio no fator tratamento (F1,614 = 65,81 p<0,0001). Não foi observada diferença significativa no fator tempo (F5,614= 1,695 p=0,1336; Figura 8). A análise posterior pelo procedimento de Bonferroni demonstrou que no MEEM realizado imediatamente antes da inclusão no protocolo experimental (trimestre 0) não foi observada diferença significativa entre os grupos controle e Lítio (18±0,67, n=57 e 19±0,63, n=56, P=0,17, respectivamente). A partir do primeiro trimestre foi observada diferença significativa entre os grupos controle e lítio (16,91 ±0,83 VS 20,57±0,66, P < 0,01, respectivamente) a qual se ampliou até o final do estudo (Trimestre 5; controle = 14±1,326 e Lítio = 20±0,9, P<0,001). Análise da influência do gênero dos participantes, sobre o tratamento com Lítio Para determinar se o gênero poderia influenciar os efeitos do tratamento as pontuações obtidas entre homens e mulheres do grupo tratado foram comparadas. Não foram observadas diferenças significativas nos fatores Tratamento e Tempo (F1,317= 0,5853, p=0,4448 e F 5,317 = 0,0,1545, p=0,9786, respectivamente, Figura 9). Também não foram observadas diferenças significativas na análise posterior pelo procedimento de Bonferroni.

Efeito do tratamento com Lítio nos grupos divididos por faixa etária

Para determinar se a eficácia do tratamento com Lítio pode sofrer a influência da faixa etária dos participantes, os grupos foram divididos nas faixas de 61 a 70 anos, 71 a 80 anos e acima de 80 anos. Ressalta-se que o poder dessa análise é comprometido pelo tamanho da amostra, devido à segmentação por faixas etárias do grupo total.

61 - 70 anos: A comparação efetuada entre os grupos Controle e Lítio, mostra diferença significativa no fator Tratamento (F1,62 = 8,487, p=0,0053) mas não no fator Tempo (F5.62= 0,1849, ρ = 0,9670; Figura 10), caracterizada pela diminuição as pontuações obtidas nos MEEM dos participantes do grupo controle. A análise posterior pelo teste de Bonferroni não demonstrou diferenças significativas.

71 - 80 anos: Nessa faixa etária foi observada diferença significativa no fator Tratamento (F1,302= 29,6, p<0,0001), não sendo observada diferença significativa no fator Tempo (F5,302= 1,410, p=0,2744. Figura 11). A diferença no fator tratamento foi caracterizada pela diminuição nas pontuações obtidas nos MEEM do grupo controle, acompanhada pela manutenção estável desses valores no grupo tratado com Lítio. A análise posterior pelo teste de Bonferroni demonstrou diminuição significativa dessas pontuações, do grupo controle nas avaliações dos trimestres quatro e cinco.

>80 anos: De forma semelhante à obtida na faixa etária de 71-80 anos de idades, os participantes com mais de 80 anos de idade do grupo tratado com Lítio apresentaram melhor pontuação nos MEEM quando comparados com os indivíduos controles, que apresentaram redução significativa dessa pontuação (fator Tratamento, F1,225= 19,53, p<0,0001) Não foi observada diferença significativa no fator Tempo (F5,225= 1,108, p=0,3571; Figura 12) A análise pelo teste de Bonferroni demonstrou diminuição significativa das pontuações do MEEM do grupo controle nas avaliações dos trimestres quatro e cinco.

Conclusões Os resultados obtidos permitem concluir que o Lítio em microdose parece preservar a memória dos indivíduos portadores da doença de Alzheimer. Além disso, a resposta ao tratamento parece ser mais expressiva nos pacientes com mais de 70 anos. As alterações bioquímicas e histológicas envolvidas neste processo ainda precisam ser determinadas. Por apresentar pouco risco e custo baixo nas doses estudadas, o Lítio pode ser de grande valor terapêutico para a estabilização dos processos cognitivos de portadores de Doença de Alzheimer.

Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outros variantes, abrangidos no escopo das reivindicações anexas.

Claims

Composição Farmacêutica para o Tratamento da Doença de Alzheimer1 Processo para Sua obtenção ε Uso

1. Composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer caracterizada por compreender: a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e b) até 0,28 mg por dia de pelo menos um ingrediente ativo selecionado do grupo que compreende sais de lítio, ou combinações dos mesmos.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender compostos de lítio em microdoses.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo referido sal de lítio ser gluconato de lítio, carbonato de lítio ou combinações dos mesmos.

4. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer caracterizado por compreender a formulação de um veículo farmaceuticamente aceitável com pelo menos um ingrediente ativo compreendendo entre χ e y (concentração) de compostos selecionados de lítio ou combinações dos mesmos.

5. Uso de compostos de lítio em microdoses na preparação de medicamentos para o tratamento curativo ou profilático de Doença de Alzheimer.