BRPI1008965B1

BRPI1008965B1 - método para aumento de escala de dispositivos microfluídicos e sistema para a formação de gotículas em canais microfluídicos em paralelo

Info

Publication number: BRPI1008965B1
Application number: BRPI1008965A
Authority: BR
Inventors: R Abate Adam; A Weitz David; Romanowsky Mark
Original assignee: Harvard College
Priority date: 2009-03-13
Filing date: 2010-03-12
Publication date: 2018-12-18
Also published as: KR101793744B1; WO2010104597A2; US20200306706A1; US9056299B2; JP2012520174A; US9486757B2; JP2016005837A; US20170151536A1; JP6388852B2; EP2406003A2; US11517864B2; JP5909095B2; US20120121481A1; US20250033009A1; KR20120013320A; CN102405098A; US10518230B2; WO2010104597A3; US20230302420A1; BRPI1008965A2

Abstract

método para aumento de escala de dispositivos microfluídicos e sistema para a formação de gotículas em canais microfluídicos em paralelo os usos em paralelo de processos e dispositivos microfluídicos para focalizar e/ou formar seções descontínuas de tamanho igual ou não, em um fluido, são descritos. em alguns aspectos, a presente invenção refere-se, de uma maneira geral, à tecnologia do tipo de focalização em fluido, e também a dispositivos microfluídicos, e, mais particularmente, ao uso em paralelo de sistemas microfluídicos dispostos para controlar uma fase dispersa dentro de um dispersante, e o tamanho e a distribuição de tamanhos de uma fase dispersa em um sistema fluido multifásico, e a sistemas para a transferência de componentes fluidos a vários desses dispositivos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODO PARA AUMENTO DE ESCALA DE DISPOSITIVOS MICROFLUÍDICOS E SISTEMA PARA A FORMAÇÃO DE GOTÍCULAS EM CANAIS MICROFLUÍDICOS EM PARALELO.

PESQUISA FINANCIADA FEDERALMENTE

A pesquisa originando vários aspectos da presente invenção foi financiada, pelo menos em parte, pela National Science Foundation, Subvenção n° DMR-0213805. O governo dos Estados Unidos tem alguns direitos na invenção.

PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOS

Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisória U.S. N°de Série 61/160.184, depositado em 13 de março de 2009, intitulado Scale-up of Microfluidic Devices, por Romanowsky, et al., e do Pedido de Patente Provisória U.S. N° de Série 61/223.627, depositado em 7 de julho de 2009, intitulado Scale-up of Microfluidic Devices, por Romanowsky, et al., ambos sendo incorporados por referência no presente relatório descritivo. CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, de uma maneira geral, à tecnologia do tipo de foco em escoamento, e também a dispositivos microfluídicos, e, mais particularmente, ao uso paralelo de sistemas microfluídicos dispostos para controlar uma fase dispersa dentro de um dispersante, e a tamanho, e distribuição de tamanhos, de uma fase dispersa em um sistema fluido multifásico, e a sistemas para transferência de componentes fluidos a vários desses dispositivos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A manipulação de fluidos para formar correntes fluidas de configuração desejada, correntes fluidas descontínuas, partículas, dispersões, etc., para fins de transferência de fluido, manufatura de produto, análise e similares, é uma técnica relativamente bem estudada. Por exemplo, bolhas de gás altamente monodispersas, inferiores a 100 mícrons em diâmetro, foram produzidas por uso de uma técnica referida como focalização em escoamento capilar. Nessa técnica, o gás é expulso de um tubo capilar em um banho de líquido, o tubo é posicionado acima de um pequeno orifício, e a

2/47 contração do fluxo do líquido externo por esse orifício focaliza o gás em um jato fino, que, subsequentemente, se decompõe em bolhas de mesmo tamanho por meio de uma instabilidade capilar. Em uma técnica relacionada, uma disposição similar foi usada para produzir gotículas líquidas em ar.

Os dispositivos microfluídicos são uma área da tecnologia envolvendo o controle de escoamento fluido a uma escala muito pequena. Os dispositivos microfluídicos incluem, tipicamente, canais muito pequenos, dentro do qual o fluido escoa, que pode ser ramificado, ou disposto de outro modo para permitir que os fluidos sejam combinados entre si, para desviar os flui10 dos a diferentes locais, para provocar escoamento laminar entre os fluidos, para diluir os fluidos, e similares. Um esforço significativo tem sido dirigido no sentido de uma tecnologia microfluídica lab-on-a-chip, na qual os pesquisadores buscam conduzir reações químicas ou biológicas em uma escala muito pequena em um circuito integrado, ou um dispositivo microfluídico.

Adicionalmente, novas técnicas, não necessariamente conhecidas em macroescala, estão sendo desenvolvidas por uso de dispositivos microfluídicos. Os exemplos de técnicas sendo investigadas ou desenvolvidas em escala microfluídica incluem classificação de alta produtividade, transferência de fármaco, medidas cinéticas químicas, química combinatória (na qual se de20 sejam o ensaio rápido de reações químicas, a afinidade química e a formação de microestruturas), bem como o estudo de questões fundamentais nos campos físico, químico e de engenharia.

O campo de dispersões é bem estudado. Uma dispersão (ou uma emulsão) é uma mistura de dois materiais, tipicamente, fluidos, defini25 dos por uma mistura de pelo menos dois materiais incompatíveis (imiscíveis), um disperso dentro do outro. Isto é, um material é decomposto em pequenas regiões, ou gotículas, isoladas, circundadas por outra fase (dispersante ou fase constante), dentro da qual a primeira fase é conduzida. Os exemplos de dispersões podem ser encontrados em muitas indústrias, inclu30 indo as indústrias alimentícia e cosmética. Por exemplo, as loções tendem a ser óleos dispersos dentro de um dispersante de base aquosa. Nas dispersões, o controle do tamanho das gotículas da fase dispersa pode gerar nas

3/47 propriedades gerais de produto, por exemplo, a sensação de uma loção.

A formação de dispersões é tipicamente conduzida em equipamento incluindo partes móveis (por exemplo, um misturador ou um dispositivo elaborado de forma similar para decompor material), que pode ser pro5 penso à falha, e, em muitos casos, não é adequado para o controle de gotículas de fases dispersas muito pequenas. Especificamente, os processos industriais tradicionais envolvem, tipicamente, equipamento de manufatura construído para operar em pequenas escalas, geralmente inadequado para o controle de dispersão em pequena escala, preciso. A emulsificação em 10 membrana é uma técnica em pequena escala, que usa poros dimensionados em escala micrométrica para a formação de emulsões. No entanto, a polidispersividade da fase dispersa pode ser, em alguns casos, limitada pelos tamanhos dos poros da membrana.

A produção em batelada de fluidos descontínuos é propensa a 15 dificuldades relativas à uniformidade do produto. Esses problemas podem ser combinados para estruturas complexas, tais como emulsões duplas (gotas em gotas) ou emulsões triplas (gotas em gotas em gotas). Uma outra dificuldade para emulsões duplas ou triplas é a eficiência de encapsulação inferior, na qual proporções significativas da fase mais interna vazam para as fases mais externas, o que pode limitar a utilidade dessas emulsões como veículos para compostos úteis ou voláteis, tais como fármacos, aromas ou fragrâncias. Os dispositivos microfluídicos, comparativamente, podem produzir emulsões múltiplas com uniformidade e eficiência de encapsulação extremamente altas, essencialmente por controle da formação da emulsão no nível das gotículas individuais. Esse controle se origina à custa da formação de gotículas de emulsão essencialmente uma por vez, cada dispositivo microfluídico produzindo apenas pequenas quantidades de produto, da or dem de frações de um mililitro por hora. A presente invenção envolve, em parte, a consideração da necessidade para o aumento de escala dos produ30 tos de dispositivos microfluídicos.

Ainda que existam muitas técnicas envolvendo o controle de sistemas multifásicos, há uma necessidade para aperfeiçoamento no controle

4/47 do tamanho de fase dispersa, faixa de tamanhos (polidispersividade), e outros fatores.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, de uma maneira geral, à tecnolo5 gia do tipo de foco em escoamento, e também a dispositivos microfluídicos, e, mais particularmente, ao uso paralelo de sistemas microfluídicos dispostos para controlar uma fase dispersa dentro de uma dispersão, e a tamanho, e distribuição de tamanhos, de uma fase dispersa em um sistema fluido multifásico, e a sistemas para a transferência de componentes fluidos a vários 10 desses dispositivos. O objeto da presente invenção envolve, em alguns casos, produtos inter-relacionados, soluções alternativas para um problema particular, e/ou a uma pluralidade de diferentes usos de um ou mais sistemas e/ou artigos.

Em um aspecto, um método é proporcionado, os métodos com15 preendem: introduzir um fluido objeto em uma entrada de um canal; e expelir as partes separadas do fluido objeto de uma pluralidade de saídas microfluídicas, todas sendo simultaneamente ligadas fluidicamente à entrada, enquanto circundando pelo menos uma das partes separadas do fluido objeto, pelo menos em parte com um fluido dispersante.

Em outro aspecto, um sistema para a formação de gotículas em canais microfluídicos, em paralelo, é proporcionado. O sistema compreende um canal de distribuição tendo uma entrada ligada fluidicamente a uma pluralidade de saídas de fluidos objeto microfluídicas, cada saída definindo uma parte de uma região interligada microfluídica, em comunicação fluida com pelo menos um canal de fluido dispersante, ligado fluidicamente a uma fonte de um fluido dispersante.

Em outro aspecto, um sistema para a formação de gotículas em canais microfluídicos, em paralelo, é proporcionado. O sistema compreende uma região interligada unindo um canal de fluido objeto, para transporte de um fluido objeto, e um canal de fluido dispersante, para transporte de um fluido dispersante, em que pelo menos uma parte, que define uma parte externa da região interligada, e uma parte, que define uma parede externa do

5/47 canal do fluido objeto, são partes de uma única unidade integral.

O objeto deste pedido de patente pode envolver, em alguns casos, produtos inter-relacionados, soluções alternativas para um problema particular, e/ou uma pluralidade de diferentes usos de um único sistema ou artigo.

Outras vantagens, características e usos da invenção vão ficar evidentes da descrição detalhada apresentada a seguir de modalidades não limitantes, quando consideradas em conjunto com os desenhos em anexo, que são esquemáticos e que não são intencionados para estar desenhados 10 em escala. Nas figuras, cada componente idêntico ou quase idêntico, que é ilustrado em várias figuras, é representado tipicamente por um único número. Para fins de clareza, nem todo componente é marcado em cada figura, nem é cada componente de cada modalidade da invenção mostrado, em que a ilustração não é necessária para propiciar àqueles versados na técni15 ca o entendimento da invenção. Nos casos nos quais o presente relatório descritivo e um documento, incorporado por referência, incluem descrições conflitantes, o presente relatório descritivo deve prevalecer.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As modalidades não limitantes da presente invenção vão ser descritas por meio de exemplos, com referência às figuras em anexo, que são esquemáticas e não são intencionadas para estar desenhadas em escala. Nas figuras, cada componente idêntico ou quase idêntico é representado por um único número. Para fins de clareza, nem todo componente é marcado em cada figura, nem é cada componente de cada modalidade da inven25 ção mostrado, em que a ilustração não é necessária para propiciar àqueles versados na técnica o entendimento da invenção. Nas figuras:

a figura 1 é uma ilustração esquemática de um artigo de distribuição de fluido de acordo com uma modalidade;

a figura 2 é uma ilustração esquemática de um dispositivo micro30 fluídico paralelo tridimensional, de acordo com uma modalidade;

a figura 3 é uma ilustração esquemática de um dispositivo microfluídico paralelo unidimensional, de acordo com uma modalidade;

6/47 a figura 4 é uma ilustração esquemática de um dispositivo microfluídico paralelo bidimensional, de acordo com uma modalidade;

a figura 5 é uma ilustração esquemática de um dispositivo microfluídico, de acordo com uma modalidade;

a figura 6 é uma vista em seção transversal pela linha 4-4 da figura 5;

a figura 7 é uma fotografia de um dispositivo microfluídico paralelo bidimensional, de acordo com uma modalidade;

a figura 8 é uma ilustração esquemática de um dispositivo micro10 fluídico paralelo, de acordo com uma modalidade;

a figura 9 é uma ilustração esquemática de um dispositivo microfluídico paralelo, de acordo com uma modalidade;

a figura 10 é uma ilustração esquemática de um dispositivo microfluídico paralelo, de acordo com uma modalidade;

a figura 11 é uma ilustração esquemática de um dispositivo microfluídico paralelo, de acordo com uma modalidade; e a figura 12 é uma fotografia de um dispositivo microfluídico, de acordo com uma modalidade.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os documentos apresentados a seguir são incorporados no presente relatório descritivo por referência nas suas totalidades: patente U.S. n° 5.512.131, emitida em 30 de abril de 1996 a Kumar. et al.; Publicação de Patente Internacional WO 96/29629, publicada em 26 de junho de 1996 por Whitesides. et al.; patente U.S. n° 6.355.198, emitida em 12 de março de

2002 a Kim. et al.; Publicação de Patente Internacional WO 01/89787, publicada em 29 de novembro de 2001 por Anderson. et al.; Publicação de Patente Internacional W02004/091763, publicada em 28 de outubro de 2004 por Link et al.; Publicação de Patente Internacional W02004/002627, publicada em 8 de janeiro de 2004 por Stone et al.; Publicação de Patente Inter30 nacional W02005/021151, publicada em 10 de março de 2005; W02007/089541, publicado em 9 de agosto de 2007 por Ahn et al.; WO2008/121342, publicado em 9 de outubro de 2008 por Chu et al.;

7/47

W02006/096571, publicado em 14 de setembro de 2006 por Weitz et al.

Também são incorporados por referência no presente relatório descritivo: o

Pedido de Patente Provisória U.S. n° de Série 61/160.020, depositado em 13 de março de 2009, intitulado Controlled Creation of Emulsions, Including

Multiple Emulsions por Weitz. etal.; Pedido de Patente Provisória U.S. n° de Série 61/160.184, depositado em 13 de março de 2009, intitulado Scale-up of Microfluidic Devices por Romanowsky. et al.; e Pedido de Patente Provisória U.S. n° de Série 61/223.627, depositado em 7 de julho de 2009, intitulado Scale-up of Microfluidic Devices. por Romanowsky. et al.

Os sistemas e técnicas para uso paralelo de métodos e dispositivos microfluídicos para focalizar e/ou formar seções descontínuas, de mesmo tamanho ou de tamanhos diferentes em um fluido, são proporcionados. Em um aspecto, um artigo de distribuição de fluido é usado para distribuir fluido de uma entrada em uma pluralidade de saídas. Por meio do uso dos métodos e artigos descritos, vários dispositivos microfluídicos podem ser ligados em três dimensões. Os sistemas e técnicas microfluídicos são descritos, em que, em alguns casos, pode ser importante controlar a contrapressão e a vazão, de modo que um processo microfluídico, tal como a formação de gotículas, possa ser conduzido de forma reprodutível e consisten20 te, por meio de vários locais de processamento similares ou idênticos. Isso é desafiador em um meio ambiente microfluídico, e não se considera que a técnica anterior proporcione alguma capacidade para que isso seja atingido. A presente invenção faz isso. Em alguns casos, as dimensões dos canais são selecionadas de modo a permitir que variações de pressão dentro dos 25 dispositivos paralelos sejam reduzidas substancialmente.

Em algumas modalidades, a presente invenção envolve dispositivos e técnicas associados com a manipulação de material multifásico em paralelo. Ainda que aqueles versados na técnica reconheçam que qualquer um de uma ampla gama de materiais, incluindo os vários números de fases 30 que podem ser manipuladas, de acordo com certas modalidades da invenção, várias modalidades da invenção encontram utilidade, geralmente, com sistemas bifáficos de fluidos incompatíveis. Um fluido, como usado no pre8/47 sente relatório descritivo, significa qualquer substância que possa ser impulsionada para escoar por dispositivos descritos abaixo, para alcançar os benefícios discutidos no presente relatório descritivo. Aqueles versados na técnica vão reconhecer que os fluidos têm uma viscosidade adequada para u5 so, de acordo com as várias modalidades da invenção, isto é, que substâncias são fluidos. Deve-se considerar que uma substância pode ser um fluido, para fins de certas modalidades da invenção, sob um conjunto de condições, mas pode, sob outras condições, ter uma viscosidade muito alta para uso como um fluido. Quando o um ou mais materiais se comportam como 10 fluidos, sob pelo menos um conjunto de condições compatível com certas modalidades da invenção, ser incluídos como materiais potenciais para manipulação.

Em um conjunto de modalidades, a presente invenção envolve a formação de gotas de uma fase dispersa dentro de um dispersante, de ta15 manho e distribuição de tamanhos controlados, em um sistema de escoamento (de preferência, um sistema microfluídico), livre para movimentação de partes para criar formação de gotas. Isto é, no local ou locais nos quais são formadas gotas de tamanho desejado, o dispositivo é isento de componentes que se movimentam em relação ao dispositivo, como um todo, para 20 afetar a formação de gotas ou o tamanho delas. Por exemplo, quando são formadas gotas de tamanho controlado, elas são formadas sem partes que se movimentam em relação às outras partes do dispositivo, que definem um canal dentro do escoamento de gotas. Isso pode ser referido como controle passivo de tamanho de gota, ou decomposição passiva, na qual um pri25 meiro conjunto de gotas é decomposto em gotas menores.

Os dispositivos microfluídicos paralelos podem ser usados para produzir quantidades em grande escala de produto por integração de muitos dispositivos individuais no mesmo circuito integrado monolítico. Em alguns casos, um dispositivo microfluídico paralelo pode gerar emulsões em quanti30 dades de litros por dia por circuito integrado, ou mesmo mais. Por exemplo, pelo menos cerca de 200 mL por dia por circuito integrado, pelo menos cerca de 1 L por dia por circuito integrado, pelo menos cerca de 2 L por dia por

9/47 circuito integrado, pelo menos cerca de 5 L por dia por circuito integrado, pelo menos cerca de 50 L por dia por circuito integrado, pelo menos cerca de 500 L por dia por circuito integrado, ou mesmo mais, podem ser produzidos.

Em algumas modalidades, um aumento de escala paralelo é executado por um artigo de distribuição de fluido para a introdução de fluidos a, e coletar produto de, um conjunto de dispositivos. Como descrito em mais detalhes abaixo, o artigo de distribuição de fluido e o conjunto de dispositivos podem ser produzidos por uso de métodos conhecidos. O artigo de distribui10 ção de fluido pode ser usado parar operar um número arbitrário de dispositivos microfluídicos, com um número mínimo de interfaces para fornecedores e coletores de fluido externos, conectar uma distribuição de dispositivos de alta densidade, e promover um tempo de vida útil longo do dispositivo integrado por meio de redundância do sistema.

Com referência então à figura 1, um sistema microfluídico paralelo unidimensional 300, de acordo com uma modalidade da presente invenção, é ilustrado esquematicamente. Um artigo de distribuição de fluido 190 é usado para distribuir fluido das entradas 130 e 140 a uma distribuição de formação de gotas paralelo 200, e a emulsão resultante formada pela distri20 buição de formação de gotas sai pela saída 150. O artigo de distribuição de fluido propicia que o fluido entre, por exemplo, em um único canal 135, para escoar para o canal 160 e ser distribuído a uma pluralidade de canais 165, que introduzem os dispositivos de formação de gotas no sistema 200.

A figura 2, uma modalidade da presente invenção, ilustra es25 quematicamente a montagem do sistema microfluídico paralelo tridimensional 100 de dispositivos formadores de gotas 120. O sistema 100 inclui distri30 canal 135, um segundo fluido é escoado por uma entrada 140 no canal 145, e uma emulsão, produzida por interação do primeiro fluido e do segundo fluido, nos dispositivos formadores de gotas 120, escoam do sistema pelo buições bidimensionais 200 de dispositivos formadores de gotas 120. Como descrito na figura 1, nessa modalidade da invenção, um primeiro fluido (isto é, um fluido dispersante, tal como óleo) é escoado por uma entrada 130 no

10/47 canal 155 e saída 150. A placa distribuidora 190, que inclui os canais 160, 170 e 180, fica em um plano diferente do plano da distribuição de formação de gotas bidimensional 200, de modo que os canais 160, 170 e 180 fiquem em um plano diferente daquele dos canais transversais 210, 220 e 230. Os 5 canais 165, 175 e 185 conectam os canais 160, 170 e 180, respectivamente, aos canais 210, 220 e 230, respectivamente.

Em algumas modalidades, o artigo distribuidor de fluido inclui uma ou mais camadas de canais fluídicos empilhadas acima da uma ou mais camadas de dispositivos microfluídicos (figura 1). Embora, parte de 10 topo, parte de fundo, acima, abaixo, etc. sejam usados para definir certas partes e perspectivas de sistemas de várias modalidades da invenção, deve-se entender que os sistemas podem ser usados em diferentes orientações daquelas descritas. O artigo distribuidor de fluido pode servir distribuições unidimensionais (1-D), bidimensionais (2-D) e/ou tridimensionais (3-D) 15 de dispositivos em uma configuração paralela, escalonável. Por exemplo, uma distribuição linear 1-D de dispositivo pode ser servida por uma única distribuição de canais fluídicos, como mostrado na figura 3, que ilustra a distribuição 1-D 400 de dispositivos microfluídicos 120, em comunicação fluida com os canais 210, 220 e 230. Nessa modalidade, os canais 210, 220 e 230 20 são colocados diretamente sobre a entrada ou saída correspondente de cada dispositivo na distribuição, isto é, o canal 210 suprindo um primeiro fluido a cada dispositivo pelas entradas 211, o canal 220 suprindo um primeiro fluido a cada dispositivo pelas entradas 221, e o canal 230 coletando o produto de cada dispositivo das saídas 231. Em algumas modalidades, os canais do 25 artigo distribuidor de fluido têm pelo menos uma abertura cada (por exemplo, as aberturas 212, 222 e 232) no lado de topo do canal, para suprir fluido aos canais correspondentes e/ou coletar produto dos canais correspondentes.

Um projeto similar pode ser usado para criar uma disposição 2-D de dispositivos, com cada subdistribuição 1-D servida pelo seu próprio con30 junto de canais distribuidores, como mostrado na figura 4, que ilustra uma distribuição 2-D 500 de dispositivos microfluídicos 120, um primeiro conjunto de canais distribuidores 210, 220 e 230 em comunicação fluida com cada

11/47 distribuição 1-D de dispositivos, e um segundo conjunto de canais distribuidores 160, 170 e 180 em comunicação fluida com o primeiro conjunto de canais distribuidores 210, 220 e 230, respectivamente. Os canais 160, 170 e

180 podem ter dois conjuntos de aberturas, um primeiro conjunto de abertu5 ras 165, 175 e 185, que conecta os canais 160, 170 e 180 aos canais 210,

220 e 230, respectivamente, e um segundo conjunto de aberturas 166, 167 e 168, pelo qual o fluido pode escoar para a distribuição 500, e/ou o produto pode ser coletado da distribuição 500.

Em algumas modalidades, os canais distribuidores em cada con10 junto de canais distribuidores são incorporados em uma única camada. Desse modo, a distribuição 2-D pode ser construída por fabricação de dispositivos 120 em uma primeira camada, os canais distribuidores 210, 220 e 230 em uma segunda camada, na parte de topo da primeira camada, e os canais distribuidores 160, 170 e 180 em uma terceira camada, na parte de topo da 15 segunda camada. Aqueles versados na técnica vão reconhecer que a ordem de montagem pode ser diferente.

Em alguns casos, uma distribuição 3-D é construída pelas unidades conectantes de distribuições 2-D, como mostrado na figura 2. Em algumas modalidades, um conjunto de canais distribuidores (por exemplo, os 20 canais 135, 145 e 155 na figura 2) é usado para conectar fluidicamente as unidades de disposições 2-D. Uma disposição 3-D pode ser construída em várias conformações, por exemplo, por empilhamento de distribuições 2-D, colocação de distribuições 2-D lado a lado, etc. Como mostrado na figura 2, a disposição 100 pode ser operada com um único conjunto de entradas e/ou 25 saídas 130, 140 e 150.

Em algumas modalidades, os canais distribuidores e os dispositivos podem ser incorporados em uma única camada. Um exemplo não limitante é mostrado na figura 8, que ilustra uma disposição 600 com dois canais distribuidores 610 e 612, que servem dois dispositivos 620. Nesse e30 xemplo, o canal distribuidor 610 contém uma fase contínua (por exemplo, um óleo), alimentada por uma entrada 614, e o canal distribuidor 612 contém uma fase dispersa (por exemplo, uma solução aquosa), alimentada por uma

12/47 entrada 616. Os canais distribuidores alimentam os dispositivos formadores de gotículas 620, e as gotículas 622 saem dos dispositivos pelas saídas 624.

Deve-se entender que mais de dois dispositivos podem ser operados por uso da disposição ilustrada na figura 8, por exemplo, por réplica dos disposi5 tivos 620 adicionais lado a lado e estendendo os canais distribuidores 610 e

612 ao longo dos seus respectivos eixos longitudinais. Deve-se também entender que disposições diferentes de lineares podem ser usadas. Por exemplo, um ou mais dos dispositivos e/ou canais distribuidores podem ser curvos ou encurvados. Por exemplo, os canais distribuidores 610 e 612 e os dispo10 sitivos 620 podem ser dispostos, como mostrado na figura 9, que ilustram a distribuição bidimensional 650.

Em outro exemplo não limitante, os dispositivos e os canais distribuidores, construídos para a produção de emulsões de gotículas em gotículas, podem ser fabricados em uma única camada. A figura 10 ilustra uma 15 modalidade desse exemplo, e mostra uma distribuição 700 com dois canais distribuidores 710 e 712 servindo dois dispositivos 720. Nesse exemplo, o canal distribuidor 710 contém uma fase contínua alimentada pela entrada 714, e o canal distribuidor 712 contém uma fase dispersa alimentada pela entrada 716. As gotículas 722 da fase contínua são geradas por escoamento 20 da fase contínua a um canal 730 contendo a fase dispersa. As gotículas 724, cada uma delas contendo uma gotícula em fase contínua 722, são geradas por escoamento das gotículas 722 para os canais 732. As gotículas 724 saem dos dispositivos pelas saídas 726. A figura 12 mostra uma outra modalidade de um dispositivo, construído para produzir emulsões de gotículas em 25 gotículas.

Essas gotículas podem ser úteis, por exemplo, para a produção de partículas, tais como partículas do tipo de núcleo / casca. Deve-se entender que as emulsões de ordens mais altas (isto é, emulsões triplas, emulsões quádruplas, etc.) podem ser também geradas usando projetos, tal co30 mo este. Por exemplo, por escoamento das gotículas 724 a um canal contendo uma outra fase, em vez de para uma saída 726, uma emulsão tripla pode ser gerada. Por exemplo, uma emulsão de óleo - água - óleo pode ser

13/47 criada por escoamento de uma fase oleosa em uma fase aquosa, para gerar gotículas de óleo suspensas na fase aquosa, escoando as gotículas de óleo suspensas na fase aquosa para uma fase oleosa, para gerar uma emulsão de óleo-em-água suspensa na fase oleosa (isto é, as gotículas contendo 5 uma gotícula de óleo suspensa em uma gotícula aquosa), e escoando a emulsão de óleo-em-água, suspensa na fase oleosa, a uma fase aquosa, para gerar uma emulsão de óleo-em-água (isto é, gotículas contendo uma gotículas de óleo, suspensa em uma gotícula aquosa, suspensa em uma gotícula de óleo).

Em algumas modalidades, uma ou mais das fases, tal como a fase aquosa, pode conter um tensoativo. Por exemplo, a fase aquosa pode conter dodecil sulfato de sódio. Como discutido no presente relatório descritivo, a fase oleosa pode ser qualquer material adequado. Os exemplos não limitantes de fases oleosas adequadas incluem 1-octanol e óleo HFE-7500 15 com 1,8% (em peso) de tensoativo R22 como a fase contínua [R22 é o sal de amônio de óleo Krytox⁰ 157 FSL, um poliéter perfluorado disponível comercialmente (DuPont)].

Em mais um outro exemplo não limitante, a distribuição 650, mostrada na figura 9, pode ser operada diferentemente por variação da dire20 ção de escoamento e do tipo de fluido que escoa pelos canais, como mostrado na figura 11. A figura 11 ilustra a distribuição 800 com os dispositivos 820 gerando quatro diferentes fases dispersas circundadas por uma fase contínua. (As quatro fases dispersas podem ter composições iguais ou diferentes, dependendo da aplicação.) Nesse exemplo, o canal distribuidor 610 25 contém uma fase contínua alimentada pela entrada 614, e o canal coletor 810, contendo a fase contínua alimentada pelos canais 840, coleta as gotículas 822, 824, 826 e 828, que deixam o canal 810 pela saída 816. Todas as entradas 830, 832, 834 e 836 escoam uma diferente fase dispersa para o canal coletor 810 pelos canais 840, para gerar as gotículas 822, 824, 826 e

828, respectivamente. Isso pode ser usado, por exemplo, para gerar conjuntos de diferentes gotículas em paralelo. Deve-se entender que as entradas

830, 832, 834 e 836 podem escoar qualquer combinação de fluidos iguais ou

14/47 diferentes. Deve-se entender que as distribuições mostradas nas figuras 8 11 podem também ser dispostas em paralelo, em três dimensões, nas outras modalidades.

Uma distribuição, tal como a ilustrada na figura 11, pode provo5 car, em certos casos, economias de tempo substanciais para a geração de conjuntos, em comparação com os métodos tradicionais, que envolvem a produção de gotículas em série em uma primeira etapa, e depois mistura conjunta das gotículas em uma segunda etapa separada. Isso pode ser vantajoso, por exemplo, quando o conjunto contém uma ou mais composições 10 sensíveis propensas à degradação. Em alguns casos, o uso de um diferencial de pressão comum para acionar a formação de cada tipo de gotícula pode aperfeiçoar a uniformidade no tamanho das gotículas. Em certas modalidades, o uso de um canal de entrada separado, para cada fase dispersa, pode diminuir o potencial para contaminação das gotículas, em comparação 15 com casos, por exemplo, quando o mesmo canal de entrada é reutilizado para escoar diferentes fases dispersas.

Os canais de artigos distribuidores de fluido podem ser fabricados com dimensões (altura, largura e/ou comprimento) muito maiores do que as dimensões dos microcanais do dispositivo, o que pode permitir que a 20 queda de pressão ao longo do artigo distribuidor de fluido seja essencialmente desprezível, em comparação com a queda de pressão por cada dispositivo microfluídico. Como descrito em mais detalhes abaixo, esse projeto pode impedir o acoplamento hidrodinâmico dos dispositivos, garantir os seus desempenhos independentes e estáveis, e/ou dividir o fluido igualmente en25 tre os dispositivos. Desse modo, um único conjunto de canais distribuidores pode servir uma distribuição linear de dispositivos microfluídicos e reduzir a interface deles a um único conjunto de aberturas de entrada / saída, sem afetar substancialmente o desempenho dos dispositivos.

Um artigo distribuidor de fluido pode ser usado para fazer inter30 face com uma distribuição de muitos dispositivos microfluídicos independentes, permitindo, desse modo, que uma disposição, compreendendo um número arbitrário de dispositivos, seja servido com um único conjunto de en15/47 tradas e saídas. Em algumas modalidades, os métodos e artigos da presente invenção propiciam o escalonamento a pelo menos cercà de 100 dispositivos, pelo menos cerca de 1.000 dispositivo, pelo menos cerca de 10.000 dispositivos, pelo menos cerca de 100.000, ou ainda mais.

Em alguns casos, os dispositivos são dispostos em uma distribuição de alta densidade. Por exemplo, o espaçamento entre os dispositivos pode ser inferior a 100 mícrons, inferior a 50 mícrons, inferior a 20 mícrons, inferior a 10 mícrons, etc. O uso de um artigo distribuidor de fluido também permite um acondicionamento mais denso de dispositivos paralelos, que po10 de ser obtido por uso de esquemas de camada única, uma vez que o cruzamento de canais deve ser evitado em esquemas de camada única.

A vazão total de fluido entrando e/ou saindo da disposição pode ser pelo menos cerca de 100 mL por hora, pelo menos cerca de 1 L por hora, pelo menos cerca de 10 L por hora, pelo menos cerca de 100 L por hora, 15 pelo menos cerca de 1.000 L por hora, ou ainda mais.

Em uma modalidade, um artigo da invenção pode ser construído contendo uma pluralidade de dispositivos dispostos em três dimensões (por exemplo, uma estrutura em forma de cubo). Por exemplo, esse artigo pode conter pelo menos 50, 100, 200, 400, 600 ou mesmo 10.000 dispositivos.

Em certos casos, um artigo contendo pelo menos esses números de dispositivos pode ocupar um volume inferior a 5 cm³. A presente invenção descreve que um único dispositivo microfluídico pode ter uma pressão P, e que a conexão de uma pluralidade desses dispositivos, tendo também uma pressão P, usando os artigos distribuidores de fluido descritos, não provoca um au25 mento substancial na pressão, por exemplo, a pressão de um artigo tendo 10.000 dispositivos, cada um deles com uma pressão P, pode ser bem inferior a 10.000 χ P. Em alguns casos, a pressão pode ser inferior a 10 χ P, inferior a 5 χ P, inferior a 2 χ P, etc. Em certas modalidades, a pressão de um sistema, tendo uma pluralidade de dispositivos, tem uma pressão essenci30 almente igual a P. Nesse aspecto da invenção, em várias modalidades, um artigo contendo vários dispositivos como descrito acima, em que cada dispositivo tem uma pressão P, com uma pluralidade de dispositivos conectados

16/47 como descrito no presente relatório descritivo, cada dispositivo tendo uma pressão P, não mais do que 5% diferente de qualquer outra pressão P, não provoca aumento na pressão global do dispositivo global de mais de 25%,

20%, 15%, 10%, 5% ou mesmo 2% superior à própria P.

Uma outra vantagem da presente invenção é que cada dispositivo dentro de uma distribuição opera essencialmente independentemente dos outros dispositivos na distribuição. Desse modo, se um dispositivo entope ou de outro modo degrada, os outros dispositivos na distribuição podem conti nuar a operar.

Uma distribuição de dispositivos, conectados como descrito no presente relatório descritivo por uso de um artigo distribuidor de fluido, também sofre um comportamento transiente de ligação, em comparação com esquemas de leques de entrada de camada única, que sofrem de oscilações de vida longa, antes que seja atingida uma operação em estado constante.

Por exemplo, o comportamento transiente de ligação, em um dispositivo da presente invenção, pode ser inferior a cerca de 10 minutos, inferior a cerca de 5 minutos, inferior a cerca de 1 minuto, inferior a cerca de 0,1 minuto, etc.

A oscilação de pressão, devido ao acoplamento hidrodinâmico, é um problema comum em dispositivos microfluídicos, particularmente, quando 20 materiais elastoméricos, tal como PDMS, são usados na fabricação dos dispositivos. Por exemplo, o fluido bombeado a um canal em um dispositivo microfluídico elastomérico pode provocar expansão e contração do canal, introduzindo, desse modo, uma onda de pressão no fluido. Nas modalidades nas quais o canal serve a uma pluralidade de dispositivos microfluídicos, uma onda de pressão pode introduzir flutuações na pressão do fluido, que alimenta cada um dos dispositivos conectados ao canal. Em algumas moda lidades, a presente invenção evita substancialmente essas flutuações de pressão por controle do volume dos canais que alimentam os dispositivos.

Em alguns casos, uma variação de pressão em um dispositivo pode ser libe30 rada pelo canal distribuidor de fluido, desse modo, evitando essencialmente que a variação de pressão afete o outro dispositivo. Por exemplo, um canal distribuidor de fluido, conectado a um primeiro e a um segundo dispositivo,

17/47 que estão em comunicação fluida entre si, pode permitir que os primeiro e segundo dispositivos sejam desacoplados entre si.

Os ensaios descritos a seguir vão ser úteis para permitir que uma pessoa versada na técnica projete uma distribuição de dispositivos mi5 crofluídicos, substancialmente sem acoplamento hidrodinâmico. Para uma distribuição 1-D de N dispositivos essencialmente idênticos conectados por um canal de distribuição, cada dispositivo tem um valor de resistência hidrodinâmica R_d, e o canal distribuidor tem uma resistência hidrodinâmica R_ci pela distância entre os dispositivos adjacentes (isto é, a resistência por seg10 mento). Deve-se entender que a resistência pode ser diferente, mas dentro da mesma ordem de grandeza, entre as entradas e as saídas de um dispositivo. Por exemplo, a resistência entre a entrada de óleo e a saída do dispositivo pode ser diferente, em comparação com a resistência entre a entrada de água e a saída do dispositivo. Se R_ci for muito menor do que R_d, a diferença 15 fracionária nas vazões entre os primeiro e último dispositivos na distribuição é inferior a N*R_ci/R_d. Em alguns casos, essa quantidade é mantida abaixo de 50%, abaixo de 40%, abaixo de 30%, abaixo de 20%, abaixo de 10%, abaixo de 1%, abaixo de 0,5%, abaixo de 0,1%, etc.

Para uma distribuição 2-D de Μ x N dispositivos em uma grade 20 M x N, com M linhas de dispositivos, cada uma delas contendo N dispositivos e cada linha sendo servida pelo seu próprio conjunto de canais distribuidores lineares de primeira geração, a resistência hidrodinâmica entre a entrada de um canal distribuidor de primeira geração e a saída correspondente é aproximadamente R_d/N, considerando que R_ci é muito inferior a R_d. Para 25 transferir o fluido igualmente a cada uma das M linhas de dispositivos, os canais distribuidores de segunda geração devem ter uma resistência por segmento R_C2 muito menor do que R_d/N. Nesse caso, a diferença fracionária nas vazões entre as primeira e segunda linhas de dispositivos é inferior a M*N*R_C2/Rd- Para manter o fluxo por dispositivo essencialmente igual na 30 mesma precisão que para a distribuição 1-D, os canais distribuidores de segunda geração devem ser projetados para ter R_C2 < R_c-i/M.

De modo similar, em uma distribuição 3-D de K x Μ x N disposi18/47 tivos, dispostos em K planos de Μ x N grades, a terceira geração de canais deve ter uma resistência por segmento Rc3 < Rc2/K.

Com referência então à figura 5, uma modalidade da presente invenção, na forma de um sistema microfluídico 26, é ilustrada em seção 5 transversal (embora deva-se entender que uma vista pelo topo do sistema 26, fora a parede de topo 38 da figura 6, vai parecer similar). Embora parte de topo e parte de fundo sejam usadas para definir certas partes e perspectivas de vários sistemas da invenção, deve-se entender que os sistemas podem ser usados em orientações diferentes daquelas descritas. Para refe10 rência, deve-se notar que o sistema é projetado de modo que o fluido escoe otimamente da esquerda para a direita, de acordo com a orientação da figura 5.

O sistema 26 inclui uma série de paredes definindo regiões do sistema microfluídico, por meio do qual o sistema vai ser descrito. Uma regi15 ão interligada microfluídica 28 é definida no sistema pelas paredes 29, e inclui uma parte a montante 30 e uma parte a jusante 32, conectadas a uma saída mais a jusante, que não é mostrada na figura 5. Na modalidade ilustrada na figura 5, um canal de fluido objeto 34, definido pelas paredes laterais 31, é proporcionado dentro dos limites externos da região interligada 28.

O canal de fluido objeto 34 tem uma saída 37, entre a parte a montante 30 e a parte a jusante 32 da região interligada 28. O sistema é, desse modo, disposto para transferir um fluido objeto do canal 34 para a região interligada, entre a parte a montante e a parte a jusante.

A figura 6, uma ilustração em seção transversal pela linha 4-4 25 da figura 5 mostra (além de alguns dos componentes mostrados na figura 5, tais como as paredes 29 e 31) uma parede de fundo 36 e uma parede de topo 38, que, conjuntamente com as paredes 29 e 31, definindo a região contínua 28 (na sua parte a montante 30) e o canal de fluido objeto 34. Pode-se notar que a região interligada 28, na parte a montante 30, inclui duas 30 seções separadas, separadas pelo canal de fluido objeto 34. As seções separadas são interligadas ainda a jusante.

Com referência de novo à figura 5, a região interligada 28 inclui

19/47

uma seção dimensionalmente limitada 40, formada pelas extensões 42, estendendo-se das paredes laterais 29 para a região interligada. O fluido, escoando da parte a montante 30 para a parte a jusante 32 da região interligada, deve passar pela seção limitada dimensionalmente 40 na modalidade 5 ilustrada. A saída 37 do canal de fluido objeto 34 é posicionada a montante da seção limitada dimensionalmente. Na modalidade ilustrada, a parte a jusante da região interligada 28 tem um eixo central 44, que é o mesmo eixo central do canal de fluido objeto 34. Isto é, o canal de fluido objeto é posicionado para liberar o fluido objeto, a montante da seção limitada dimensional10 mente, e em linha com a seção limitada dimensionalmente. Disposto como mostrado na figura 5, o canal de fluido objeto 34 libera o fluido objeto de uma parte interna da região interligada 28. Isto é, os limites externos da região interligada são externos aos limites externos do canal de fluido objeto. No ponto preciso, no qual o fluido escoando a jusante na região interligada en15 contra o fluido liberado do canal de fluido objeto, o fluido objeto é circundado, pelo menos em parte, pelo fluido na região interligada, mas não é completamente circundado pelo fluido na região interligada. Em vez disso, é circundado aproximadamente em 50% da sua circunferência, na modalidade ilustrada. As partes da circunferência do fluido objeto são limitadas pela pa20 rede de fundo 36 e pela parede de topo 38.

Nas modalidades ilustradas, a seção limitada dimensionalmente é um orifício anular, mas pode assumir qualquer uma de várias formas. Por exemplo, pode ser alongada, ovoide, quadrada, ou similares. De preferência, é moldada de qualquer modo que faça com que o fluido dispersante circunde 25 e limite a forma da seção transversal do fluido objeto. A seção limitada dimensionalmente não é dotada de válvula nas modalidades preferidas. Isto é, é um orifício que não pode ser alternado entre um estado aberto e um estado fechado, e é, tipicamente, de tamanho fixo.

Embora não mostrado nas figuras 5 e 6, um ou mais canais de fluido intermediários podem ser proporcionados na disposição das figuras 5 e 6, para proporcionar um fluido encapsulante circundando as partes descontínuas do fluido objeto, produzidas por ação do fluido dispersante no flui20/47 do objeto. Em uma modalidade, dois canais de fluido intermediários são proporcionados, um em cada lado do canal de fluido objeto 34, cada um deles com uma saída próxima da saída do canal de fluido objeto. Em alguns casos, as seções descontínuas do fluido objeto são criadas por introdução de fluido intermediário, entre o fluido objeto e o fluido dispersante, com cada seção circundada por uma crosta do fluido intermediário. Em algumas modalidades, a crosta é endurecida. As definições apresentadas a seguir vão auxiliar no entendimento de certos aspectos da invenção. Também são incluídos, dentro da lista de definições, conjuntos de parâmetros, dentro dos quais 10 certas modalidades da invenção estão incluídas.

Canal, como usado no presente relatório descritivo, significa um item sobre ou em um artigo (substrato), que pode confinar e direcionar, pelo menos parcialmente, o fluxo de um fluido, e que tem uma relação de aspecto (comprimento para dimensão média da seção transversal) de pelo 15 menos 2:1, mais tipicamente, pelo menos 3:1, 5:1 ou 10:1. O item pode ser uma ranhura ou outro entalhe de qualquer forma de seção transversal (curva, quadrada ou retangular), e pode ser coberto ou descoberto. Nas modalidades nas quais é completamente coberto, pelo menos uma parte do canal pode ter uma seção transversal que é completamente fechada, ou todo o 20 canal pode ser completamente fechado ao longo de todo o seu comprimento, exceto as suas entrada e saída. Um canal aberto vai incluir, geralmente, características que facilitam o controle no transporte de fluido, por exemplo, características estruturais (sem qualquer entalhe alongado) e/ou características físicas ou químicas (hidrofobicidade vs. hidrofilicidade) ou outras carac25 terísticas que podem exercer uma força (por exemplo, uma força de contenção) em um fluido. O fluido dentro do canal pode, parcial ou completamente, encher o canal. Em alguns casos, nos quais um canal aberto é usado, o fluido pode ser mantido dentro dele, por exemplo, por uso de tensão superficial (isto é, um menisco côncavo ou convexo). O canal pode ser de qualquer ta30 manho, tendo, por exemplo, uma maior dimensão perpendicular ao escoamento de fluido inferior a cerca de 5 ou 2 milímetros, ou inferior a cerca de 1 milímetro, ou inferior a cerca de 500 microns, inferior a cerca de 200 mí21/47 crons, inferior a cerca de 100 mícrons, ou inferior a cerca de 50 ou 25 mícrons. Em alguns casos, as dimensões do canal podem ser selecionadas de modo que o fluido seja capaz de escoar livremente pelo reator. As dimensões do canal podem ser também selecionadas, por exemplo, para propiciar uma certa vazão volumétrica ou linear de fluido no canal. Naturalmente, o número de canais e a forma dos canais podem ser variados por qualquer método conhecido daqueles versados na técnica. Nas modalidades ilustradas nas figuras em anexo, todos os canais são completamente fechados. Canal, como usado no presente relatório descritivo, não inclui um espaço 10 criado entre uma parede de canal e uma obstrução. Em vez disso, as obstruções, como definidas no presente relatório descritivo, devem ser entendidas como estando contidas dentro dos canais. Canais, tubos, etc. maiores podem ser usados no dispositivo microfluídico para vários fins, por exemplo, para armazenar fluidos em volume e transferir fluidos para os componentes 15 de várias modalidades da invenção.

Em algumas, mas não em todas as modalidades, todos os componentes descritos no presente relatório descritivo são microfluídicos. Microfluídico, como usado no presente relatório descritivo, refere-se a um dispositivo, aparelho ou sistema, incluindo pelo menos um canal de fluido tendo 20 pelo menos um canal de fluido tendo uma dimensão de seção transversal inferior a 1 milímetro (mm), e uma relação de comprimento para a maior dimensão de seção transversal de pelo menos 3:1, e canal microfluídico é um canal satisfazendo esses critérios. A dimensão de seção transversal é medida perpendicular à direção do escoamento de fluido. A maior parte dos 25 canais de fluido, em certos componentes da invenção, têm dimensões máximas de seção transversal inferiores a 2 milímetros, e, de preferência, 1 milímetro. Em um conjunto de modalidades, todos os canais de fluido, pelo menos nas regiões nas quais um fluido é disperso por outro, são microfluídicos ou de uma dimensão de seção transversal maior de não mais do que 2 30 milímetros. Em outra modalidade, todos os canais de fluido associados com a dispersão de fluido, formados em parte por um único componente (por exemplo, um substrato atacado quimicamente ou uma unidade moldada), são

22/47 microfluídicos ou de uma dimensão máxima de 2 milímetros. Naturalmente, canais, tubos, etc. maiores podem ser usados para armazenar fluidos em volume e transferir fluidos para os componentes de outras modalidades da invenção.

Uma região interligada microfluídica, como usado no presente relatório descritivo, refere-se a uma parte de um dispositivo, aparelho ou sistema incluindo dois ou mais canais microfluídicos em comunicação fluida.

A dimensão da seção transversal do canal é medida perpendicular à direção do escoamento de fluido. A maior parte dos canais de fluido, 10 nos componentes de várias modalidades da invenção, têm dimensões de seções transversais máximas inferiores a 2 mm, e, em alguns casos, inferiores a 1 mm. Em um conjunto de modalidades, todos os canais de fluido são microfluídicos ou têm uma maior dimensão de seção transversal não superior a 2 mm ou 1 mm. Em outra modalidade, os canais de fluido podem ser 15 formados em parte por um único componente (por exemplo, um substrato atacado quimicamente ou uma unidade moldada). Naturalmente, maiores canais, tubos, câmaras, reservatórios, etc. podem ser usados para armazenar fluidos em volume e transferir fluidos para os componentes de várias modalidades da invenção. Em um conjunto de modalidades, a dimensão 20 máxima da seção transversal de todos os canais de fluido ativos é inferior a

500 mícrons, inferior a 200 mícrons, inferior a 100 mícrons, inferior a 50 mícrons ou inferior a 25 mícrons. Os dispositivos e os sistemas podem incluir canais tendo também partes não microfluídicas.

As gotículas fluídicas, dentro dos canais, podem ter uma dimen25 são de seção transversal inferior a 90% de uma dimensão de seção transversal média do canal, e, em certas modalidades, menor do que cerca de 80%, cerca de 70%, cerca de 60%, cerca de 50%, cerca de 40%, cerca de

30%, cerca de 20%, cerca de 10%, cerca de 5%, cerca de 3%, cerca de 1%, cerca de 0,5%, cerca de 0,3%, cerca de 0,1%, cerca de 0,05%, cerca de

0,003%, ou cerca de 0,01% da dimensão média da seção transversal do canal.

Como usado no presente relatório descritivo, integral significa

23/47 que partes de componentes são unidas de um modo tal que possam ser separadas entre si, sem corte ou ruptura dos componentes entre si.

Uma gotícula, como usado no presente relatório descritivo, é uma parte isolada de um primeiro fluido, que é completamente circundada 5 por um segundo fluido. Deve-se notar que uma gotícula não é necessariamente esférica, mas pode assumir também outras formas, dependendo, por exemplo, do meio ambiente externo. Em uma modalidade, a gotícula tem uma dimensão mínima da seção transversal, que é substancialmente igual à maior dimensão do canal perpendicular ao escoamento de fluido, no qual a 10 gotícula está localizada.

O diâmetro médio de uma população de gotículas é a média aritmética dos diâmetros das gotículas. Aqueles versados na técnica vão ser capazes de determinar o diâmetro médio de uma população de gotículas, usando, por exemplo, uma dispersão de luz por laser ou outras técnicas co15 nhecidas. O diâmetro de uma gotícula, em uma gotícula não esférica, é o diâmetro médio definido matematicamente, integrado por toda a superfície. Como exemplos não limitantes, o diâmetro médio de uma gotícula pode ser inferior a cerca de 1 mm, inferior a cerca de 500 micrômetros, inferior a cerca de 200 micrômetros, inferior a cerca de 100 micrômetros, inferior a cerca de

75 micrômetros, inferior a cerca de 50 micrômetros, inferior a cerca de 25 micrômetros, inferior a cerca de 10 micrômetros, ou inferior a cerca de 5 micrômetros. O diâmetro médio da gotícula pode também ser pelo menos cerca de 1 micrômetro, pelo menos cerca de 2 micrômetros, pelo menos cerca de 3 micrômetros, ou pelo menos cerca de 5 micrômetros, pelo menos cerca 25 de 10 micrômetros, pelo menos cerca de 15 micrômetros, ou pelo menos cerca de 20 micrômetros, em certos casos.

Como usado no presente relatório descritivo, um fluido recebe o seu significado usual, isto é, um líquido ou um gás. O fluido pode ter qualquer viscosidade adequada que propicie escoamento. Se dois ou mais flui30 dos estão presentes, cada fluido pode ser selecionado independentemente entre, essencialmente, quaisquer fluidos (líquidos, gases e similares) por aqueles versados na técnica, considerando a relação entre os fluidos. Todos

24147

Φ 10 os fluidos podem ser miscíveis ou imiscíveis. Por exemplo, dois fluidos podem ser selecionados para que sejam imiscíveis dentro do período de tempo de formação de uma corrente de fluidos, ou dentro do período de tempo de reação ou interação. Quando as partes se mantêm líquidas por um período de tempo significativo, então os fluidos devem ser significativamente imiscíveis. Quando, após contato e/ou formação, as partes dispersas são rapidamente endurecidas por polimerização ou similares, os fluidos não precisam ser imiscíveis. Aqueles versados na técnica podem selecionar os fluidos miscíveis ou imiscíveis adequados, usando as medidas de ângulo de contato ou similares, para conduzir as várias técnicas da invenção.

Como usado no presente relatório descritivo, uma primeira entidade é circundada por uma segunda entidade, se um laço fechado puder ser desenhado em torno da primeira entidade, apenas pela primeira entidade. Uma primeira entidade é completamente circundada se laços fechados, apenas pela segunda entidade, puderem ser desenhados em torno da primeira entidade, independentemente da direção. Em um aspecto, a primeira entidade pode ser uma célula, por exemplo, uma célula suspensa em um meio é circundada pelo próprio. Em outro aspecto, a primeira entidade é uma partícula. Em mais um outro aspecto da invenção, as entidades podem ser ambas fluidos. Por exemplo, um líquido hidrofílico pode ser suspenso em um líquido hidrofóbico, um líquido hidrofóbico pode ser suspenso em um líquido hidrofílico, uma bolha de gás pode ser suspensa em um líquido, etc. Tipicamente, um líquido hidrofóbico e um líquido hidrofílico são substancialmente imiscíveis relativamente entre si, em que o líquido hidrofílico tem uma maior afinidade com a água do que tem o líquido hidrofóbico. Os exemplos de líquidos hidrofílicos incluem, mas não são limitados a, água e outras soluções compreendendo água, tais como meios celulares ou biológicos, etanol, soluções salinas, etc. Os exemplos de líquidos hidrofóbicos incluem, mas não são limitados a, óleos, tais como hidrocarbonetos, óleos de silício, os fluorocarbonados, solventes orgânicos, etc.

O termo determinação,como usado no presente relatório descritivo, refere-se, geralmente, à análise ou medida de uma espécie, por e30

25ΙΑ7 xemplo, quantitativa ou qualitativamente, ou à detecção da presença ou ausência da espécie. Determinação também pode se referir à análise ou medida de uma interação entre duas ou mais espécies, por exemplo, quantitativa ou qualitativamente, ou por detecção da presença ou ausência da intera5 ção. As técnicas exemplificativas incluem, mas não são limitadas a: espectroscopia, tais como na região do infravermelho, de absorção, de fluorescência, UV/visível, FTIR (Espectroscopia na Região do Infravermelho de Transformada de Fourier), ou Raman; técnicas gravimétricas; elipsometria; medidas piezelétricas; ensaios imunológicos; medidas eletroquímicas; medidas 10 ópticas, tais como medidas de densidade óptica; dicroísmo circular; medidas de difusão de luz, tal como difusão de luz quase-elétrica; polarimetria; refratometria; ou medidas de turbidez.

A invenção, em alguns aspectos, proporciona a formação de regiões descontínuas, ou isoladas, de um fluido objeto em um fluido dispersan15 te, com esses fluidos separados opcionalmente por um ou mais fluidos intermediários. Esses fluidos podem ser selecionados entre essencialmente quaisquer fluidos (líquidos, gases e similares) por aqueles versados na técnica, considerando a relação entre os fluidos. Por exemplo, o fluido objeto e o fluido dispersante são selecionados para que sejam imiscíveis dentro do 20 período de tempo da formação das partes dispersas. Quando as partes dispersas se mantêm líquidas por um período de tempo significativo, os fluidos devem ser significativamente imiscíveis. Quando, após formação das partes dispersas, as partes dispersas são rapidamente endurecidas por polimerização ou similares, os fluidos não precisam ser imiscíveis. Aqueles versados 25 na técnica podem selecionar fluidos imiscíveis adequados, usando as medidas de ângulo de contato ou similares, para conduzir as várias técnicas da invenção.

Em algumas modalidades, uma seção descontínua tem uma dimensão máxima, e a relação de tamanhos da seção, tendo a maior dimen30 são máxima para aquela tendo a menor dimensão máxima, é pelo menos

10:1, pelo menos 25:1, pelo menos 50:1, pelo menos 100:1, etc. As seções descontínuas podem ter uma dimensão de seção transversal máxima inferior

26/47 a 50 mícrons, inferior a 25 mícrons, inferior a 10 mícrons, inferior a 5 mícrons, inferior a 1 mícron, e assim por diante.

A dispersão do fluido objeto pode ser controlada por aqueles versados na técnica, com base nos ensinamentos no presente relatório des5 critivo, bem com nos ensinamentos disponíveis no campo de foco em escoamento. Pode-ser fazer referência, por exemplo, a Generation of Steady Liquid Microthreads and Micron-Sized Monodispersed Sprays and Gas Streams, Phys. Rev. Lett., 80:2, 12 de janeiro de 1998, Ganan-Calvo, bem como a vários outros textos, para seleção de fluidos para conduzir os fins das 10 várias modalidades da invenção. Como vai ser considerado inteiramente dos exemplos apresentados abaixo, o controle da vazão do fluido dispersante e da relação entre as vazões dos fluidos dispersante e objeto pode ser usado para controlar a corrente de fluido objeto e/ou o tamanho da dispersão, e a monodispersividade versus polidispersividade em dispersões fluidas. Os dis15 positivos microfluídicos da presente invenção, associados com o controle de vazão e relação, como ensinado no presente relatório descritivo, permitem um controle e um âmbito significativamente aperfeiçoados. Em algumas modalidades, a relação da vazão do fluido objeto para o fluido dispersante é inferior a 1:5, inferior a 1:25, inferior a 1:50, inferior a 1:100, inferior a T.250, inferior a 1:400, etc. A vazão do fluido dispersante dentro de um canal microfluídico pode ser qualquer uma adequada. Por exemplo, a vazão pode ser entre 6 χ 10‘⁵ e 1 χ 10’² mililitro por segundo, 1 χ 10^-4 e 1 χ 10’³ mililitro por segundo, e similares.

Muitas dispersões têm propriedades volumétricas (por exemplo, 25 reologia; como escoamento da ou das dispersões, e, opcionalmente, outras propriedades, tais como propriedades ópticas, sabor, sensação, etc., influenciadas pelo tamanho da dispersão e pela distribuição de tamanhos da dispersão. As técnicas típicas da técnica anterior, tais como as técnicas de foco em escoamento, envolvem, mais comumente, sistemas monodispersos. A 30 presente invenção também envolve o controle de condições que resultam em distribuições de seção descontínuas bidispersas e polidispersas, e isso pode ser útil quando da influência nas propriedades volumétricas por altera27/47

ção da distribuição de tamanhos descontínua, etc.

A invenção, em algumas modalidades, pode ser usada para formar uma variedade de seções de fluido ou partículas dispersas para uso em medicina (por exemplo, produtos farmacêuticos), produtos para cuidado de 5 pele (por exemplo, loções, géis para banho de chuveiro), alimentos (por exemplo, molhos de saladas, sorvetes), encapsulamento de tinta, tinta para pintura, micromodelagem de materiais de microengenharia (por exemplo, cristais fotônicos, materiais inteligentes, etc.), espumas, e similares. As gotículas de cristais líquidos altamente monodispersas e concentradas, produzi10 das de acordo com as várias modalidades da invenção, podem se autoorganizar em estruturas bi- e tridimensionais, e essas podem ser usadas, por exemplo, em novos dispositivos ópticos.

Em algumas modalidades, uma dispersão gás - líquido pode ser formada para criar uma espuma. Na medida em que o percentual volumétri15 co de um gás em uma dispersão gás - líquido aumenta, as bolhas gasosas individuais podem perder suas formas esféricas, pois são forçadas entre si. Se limitadas por uma ou mais superfícies, essas esferas podem ser comprimidas a discos, mas vão manter, tipicamente, um modelo de forma circular, quando vistas da superfície de compressão. Tipicamente, uma dispersão é 20 chamada de espuma quando as bolhas gasosas ficam não esféricas, ou poligonais, a percentuais volumétricos mais altos. Embora muitos fatores, por exemplo, o tamanho, a viscosidade e a tensão superficial da dispersão, possam ser afetados, quando uma espuma é formada, em algumas modalidades, espumas (bolhas não esféricas) se formam quando o percentual volu25 métrico na dispersão gás - líquido excede, por exemplo, 75, 80, 85, 90 ou

95.

Vários materiais e métodos podem ser usados para formar os componentes do sistema, de acordo com um conjunto de modalidades da presente invenção. Em alguns casos, vários materiais selecionados propor30 cionam por si mesmos vários métodos. Por exemplo, os componentes de certas modalidades da invenção podem ser formados de materiais sólidos, nos quais os canais podem ser formados por meio de microtrabalho à má28/47

quina, processos de deposição de filme, tais como revestimento rotativo e deposição de vapor químico, fabricação de laser, técnicas fotolitográficas, métodos de ataque químico, incluindo processos químicos a úmido ou de plasma, e similares. Consultar, por exemplo, Angell, et al., Scientific Ameri5 can 248:44 - 55 (1983). Em uma modalidade, pelo menos uma parte do sistema é formada de silício por meio de características de ataque químico em um circuito integrado de silício. A tecnologia para a fabricação precisa e eficiente de dispositivos de várias modalidades da invenção a partir de silício é conhecida. Em outra modalidade, essa seção (ou outras seções) pode ser 10 formada de um polímero, e pode ser um polímero elastomérico, ou politetrafluoroetileno (PTFE; Teflon^D), ou similares.

Diferentes componentes podem ser fabricados de diferentes materiais. Por exemplo, uma parte de base de um dispositivo microfluídico, incluindo uma parede de fundo e paredes laterais, pode ser fabricada de um 15 material opaco, tal como silício ou PDMS, e uma parte de topo, ou cobertura, pode ser fabricada de um material transparente, tal como vidro ou um polímero transparente, para observação e controle do processo fluídico. Os componentes podem ser revestidos de modo a expor uma funcionalidade química desejada para os fluidos que entram em contato com as paredes 20 internas dos canais, em que o material de suporte de base não precisa ter uma funcionalidade desejada, precisa. Por exemplo, os componentes podem ser fabricados como ilustrado, com as paredes internas dos canais revestidas com um outro material.

O material usado para fabricar vários dispositivos da invenção, ou o material usado para revestir as paredes internas de canais fluídicos, podem ser, desejavelmente, selecionados dentre aqueles materiais que não vão afetar adversamente o, ou serem afetados pelo, escoamento de fluido pelo dispositivo, por exemplo, um ou mais materiais, que sejam quimicamente inertes na presença de fluidos, nas temperaturas e pressões operacionais que vão ser usadas dentro do dispositivo.

Em uma modalidade, certos componentes da invenção são fabricados de materiais poliméricos e/ou flexíveis e/ou elastoméricos, e podem

29/47 ser formados convenientemente de um fluido endurecível, facilitando a fabricação por meio de moldagem (por exemplo, moldagem por réplica, moldagem por injeção, moldagem por vazamento, etc.). O fluido endurecível pode ser essencialmente qualquer fluido que possa ser induzido para solidificar, 5 ou que, espontaneamente, se solidifica em um sólido capaz de conter e transportar fluidos objeto para uso nas, e com as, estruturas de redes microfluídicas. Em uma modalidade, o fluido endurecível compreende um líquido polimérico ou um precursor polimérico líquido (isto é, um pré-polímero). Os líquidos poliméricos adequados podem incluir, por exemplo, polímeros ter10 moplásticos, polímeros termorrígidos, ou uma mistura desses polímeros aquecida acima dos seus pontos de fusão; ou uma solução de um ou mais polímeros em um solvente adequado, cuja solução forma um material polimérico sólido, após remoção do solvente, por exemplo, por evaporação. Esses materiais poliméricos, que podem ser solidificados de, por exemplo, um 15 estado em fusão, ou por evaporação de solvente, são bem-conhecidos daqueles versados na técnica. Vários materiais poliméricos, muitos dos quais são elastoméricos, são adequados, e são também adequados para a formação de moldes ou matrizes de moldes, para as modalidades nas quais uma ou ambas das matrizes de molde são compostas de um material elastoméri20 co. Uma lista não limitante de exemplos desses polímeros incluem polímeros das classes gerais de polímeros de silicone, polímeros de epóxi e polímeros de acrilato. Os polímeros de epóxi são caracterizados pela presença de um grupo éter cíclico de três elementos, referido comumente como um grupo epóxi, 1,2-epóxido, ou oxirano. Por exemplo, os éteres diglicidílicos de bisfe25 nol A podem ser usados, além dos compostos à base de amina aromática, triazina e esqueletos poliméricos cicloalifáticos. Outro exemplo inclui os bemconhecidos polímeros Novolac. Os exemplos de elastômeros de silicone a dequados, para uso de acordo com certas modalidades da invenção, incluem aqueles formados de precursores, incluindo clorossilanos, tais como me30 tilclorossilanos, etilclorossilanos e fenilclorossilanos, e similares.

Os polímeros de silicone são os preferidos em um conjunto de modalidades, por exemplo, o elastômero de silicone polidimetilsiloxano

30/47 (PDMS). Os polímeros de polidimetilsiloxano exemplificativos incluem aqueles vendidos com o nome comercial Sylgard pela Dow Chemical Co., Midland, Ml, e particularmente Sylgard 182, Sylgard 184 e Sylgard 86. Os polímeros de silicone, incluindo PDMS, têm várias propriedades benéficas, que 5 simplificam a fabricação das estruturas microfluídicas de certas modalidades da invenção. Por exemplo, esses materiais são econômicos, prontamente disponíveis, e podem ser solidificados de um líquido pré-polimérico por meio de vulcanização com calor. Por exemplo, os PDMSs são tipicamente vulcanizáveis por exposição de líquido pré-polimérico a temperaturas de cerca de, 10 por exemplo, 65 a cerca de 75°C, para tempos de exposição de cerca de, por exemplo, 1 hora. Também, os polímeros de silicone, tal como PDMS, podem ser elastoméricos, e serem, desse modo, úteis para a formação de itens muitos pequenos com relações de aspecto relativamente altas, necessárias em certas modalidades da invenção. Moldes ou matrizes flexíveis (por 15 exemplo, elastoméricos) podem ser vantajosos nesse aspecto.

Uma vantagem da formação de estruturas, tais como estruturas microfluídicas da invenção de polímeros de silicone, tal como PDMS, é a capacidade desses polímeros de serem oxidados, por exemplo, por exposição a um plasma contendo oxigênio, tal como um plasma de ar, de modo 20 que as estruturas oxidadas contêm, nas suas superfícies, grupos químicos capazes de reticulação a outras superfícies poliméricas de silicone oxidadas, ou a superfícies oxidadas de vários outros materiais poliméricos e não poliméricos. Desse modo, componentes podem ser fabricados e depois oxidados, e, essencialmente selados a outras superfícies poliméricas de silicone, 25 ou a superfícies de outros substratos reativas com as superfícies poliméricas de silicone oxidadas, sem a necessidade para adesivos separados ou outros meios selantes. Na maior parte dos casos, a selagem pode ser completada simplesmente por contato de uma superfície de silicone oxidada em outra superfície, sem a necessidade de aplicar pressão auxiliar para formar o selo.

Isto é, a superfície de silicone pré-oxidada age como um adesivo de contato contra superfícies de união adequadas. Especificamente, além de serem seláveis irreversivelmente neles, o silicone oxidado, tal como PDMS oxidado,

31/47 pode ser também selado irreversivelmente a uma gama de materiais oxidados diferentes dele próprio, incluindo, por exemplo, vidro, silício, óxido de silício, quartzo, nitreto de silício, polietileno, poliestireno, carbono vítreo, e polímeros de epóxi, que tenham sido oxidados de uma maneira similar à su5 perfície de PDMS (por exemplo, por exposição a um plasma contendo oxigênio). Os processos de oxidação e selagem, úteis no contexto da presente invenção, bem como as várias técnicas de moldagem, são descritos por Duffy et al., Rapid Prototyping of Microfluidic Systems and Polydimethylsiloxane, Analytical Chemistry, Vol. 70, páginas 474 - 480, 1998, incorporado 10 por referência no presente relatório descritivo.

Outra vantagem na formação de estruturas microfluídicas de várias concretizações da invenção (ou superfícies de contato com fluido, internas) de polímeros de silicone oxidados é que essas superfícies podem ser muito mais hidrofílicas do que as superfícies de polímeros elastoméricos tí15 picos (nos quais se deseja uma superfície interna hidrofílica). Essas superfícies de canais hidrofílicas podem ser, desse modo, mais facilmente enchidas e molhadas com soluções aquosas, que podem ser estruturas compreendidas de polímeros elastoméricos não oxidados, típicos ou outros materiais hidrofóbicos. Desse modo, certos dispositivos da invenção podem ser feitos 20 com superfícies que são mais hidrofílicas do que os polímeros elastoméricos não oxidados.

Em algumas concretizações, pode ser desejável hidrofobizar uma superfície de canal. Um processo não limitante para a produção de uma superfície de canal hidrofóbica compreende o contato da superfície do canal 25 com um agente, que confere hidrofobicidade à superfície do canal. Por exemplo, em algumas concretizações, uma superfície de canal pode ser contatada (por exemplo, por meio de jato) com Aquapel (um tratamento para vidro automotivo comercial) (PPG Industries, Pittsburgh, PA). Em algumas concretizações, uma superfície de canal contatada, com um agente que con30 fere hidrofobicidade, pode ser subsequentemente purgada com ar. Em algumas concretizações, o canal pode ser aquecido (por exemplo, cozido), para evaporar o solvente, que contém o agente que confere hidrofobicidade.

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Desse modo, em um aspecto da invenção, uma superfície de um canal microfluídico pode ser modificada para facilitar a produção de emulsões, tais como emulsões múltiplas. Em alguns casos, a superfície pode ser modificada por revestimento de um sol-gel em pelo menos uma parte de um canal microfluídico. Como é conhecido daqueles versados na técnica, um sol-gel é um material que pode estar em um estado de sol ou gel, e inclui, tipicamente, polímeros. O estado de gel contém, tipicamente, uma rede polimérica contendo uma fase líquida, e pode ser produzido do estado sol por remoção do solvente do sol, por exemplo, por meio de técnicas de secagem 10 ou aquecimento. Em alguns casos, como discutido abaixo, o sol pode ser preaquecido antes de ser usado, por exemplo, provocando-se a ocorrência de alguma polimerização dentro do sol.

Em algumas concretizações, o revestimento de sol-gel pode ser selecionado para que tenha certas propriedades, tendo, por exemplo, uma 15 certa hidrofobicidade. As propriedades do revestimento podem ser controladas por controle da composição do sol-gel (por exemplo, por uso de certos materiais ou polímeros dentro do sol-gel) e/ou por modificação do revestimento, por exemplo, por exposição dele a uma reação de polimerização, para reação de um polímero com o revestimento de sol-gel, como discutido 20 abaixo.

Por exemplo, o revestimento de sol-gel pode ser tornado mais hidrofóbico por incorporação de um polímero hidrofóbico no sol-gel. Por exemplo, o sol-gel pode conter um ou mais silanos, por exemplo, um fluorossilano (isto é, um silano contendo pelo menos um átomo de flúor), tal como 25 heptadecafluorossilano, ou outros silanos, tal como metiltrietoxissilano (MTES), ou um silano contendo uma ou mais cadeias de lipídios, tais como octadecilsilano ou outros CH3(CH₂)n-silanos, em que n pode ser qualquer número inteiro adequado. Por exemplo, n pode ser superior a 1, 5 ou 10, e inferior a cerca de 20, 25 ou 30. Os silanos também podem incluir, opcio30 nalmente, outros grupos, tais como grupos alcóxido, por exemplo, octadeciltrimetoxissilano. Em geral, a maior parte dos silanos pode ser usada no solgel, com o silano particular sendo selecionado com base nas propriedades

33/47 desejadas, tal como hidrofobicidade. Outros silanos (por exemplo, tendo comprimentos de cadeia mais curtos ou mais longos) também podem ser selecionados em outras concretizações da invenção, dependendo de fatores tais como hidrofobicidade ou hidrofilicidade desejada. Em alguns casos, os 5 silanos podem conter outros grupos, por exemplo, grupos tais como aminas, que vão tornar o sol-gel mais hidrofílico. Os exemplos não limitantes incluem diaminossilano, triaminossilano, ou N-[3-(trimetoxissil) propil] etilenodiaminossilano. Os silanos podem ser reagidos para formar oligômeros ou polímeros dentro do sol-gel, e o grau de polimerização (por exemplo, os compri10 mentos dos oligômeros ou polímeros) pode ser controlado, por controle das condições reacionais, por exemplo, por controle da temperatura, proporção de ácido presente, ou similares. Em alguns casos, mais de um silano pode estar presente no sol-gel. Por exemplo, o sol-gel pode incluir fluorossilanos, para fazer com que o sol-gel resultante apresente uma maior hidrofobicida15 de, e outros silanos (ou outros compostos), que facilitam a produção de polímeros. Em alguns casos, materiais capazes de produzir compostos de SiO₂, para facilitar a polimerização, podem estar presentes, por exemplo, TEOS (ortossilicato tetraetílico).

Deve-se entender que o sol-gel não é limitado a conter apenas 20 silanos, e outros materiais podem estar presentes além, ou em lugar, dos silanos. Por exemplo, o revestimento pode incluir um ou mais óxidos metálicos, tais como SiO₂, vanádio (V₂O₅), titânia (TiO₂) e/ou alumina (AI₂O₃).

Em alguns casos, o canal microfluídico é construído de um material adequado para receber o sol-gel, por exemplo, vidro, óxidos metálicos, 25 ou polímeros, tais como polidimetilsiloxano (PDMS) e outros polímeros de siloxano. Por exemplo, em alguns casos, o canal microfluídico pode ser um que contém átomos de silício, e, em certos casos, o canal microfluídico pode ser selecionado de modo que contenha grupos silanol (Si-OH), ou pode ser modificado para que tenha grupos silanol. Por exemplo, o canal microfluídico 30 pode ser exposto a um plasma de oxigênio, um oxidante, ou um ácido forte, para provocar a formação de grupos silanol no canal microfluídico.

O sol-gel pode estar presente como um revestimento no canal

34/47 microfluídico, e o revestimento pode ter qualquer espessura adequada. Por exemplo, o revestimento pode ter uma espessura não superior a cerca de

100 micrômetros, não superior a cerca de 30 micrômetros, não superior a cerca de 10 micrômetros, ou superior a cerca de 3 micrômetros, ou não su-

perior a cerca de 1 micrômetro. Revestimentos mais espessos podem ser desejáveis em alguns casos, por exemplo, em aplicações nas quais se deseja uma maior resistência química. No entanto, revestimentos mais finos podem ser desejáveis em outras aplicações, por exemplo, dentro de canais microfluídicos relativamente pequenos.

Em um conjunto de concretizações, a hidrofobicidade do revestimento de sol-gel pode ser controlada, por exemplo, de modo que uma primeira parte do revestimento de sol-gel seja relativamente hidrofóbica, e uma segunda parte do revestimento de sol-gel seja relativamente hidrofóbica. A hidrofobicidade do revestimento pode ser determinada por uso de técnicas 15 conhecidas daqueles versados na técnica, por exemplo, usando as medidas de ângulo de contato, tais como aquelas discutidas abaixo. Por exemplo, em alguns casos, uma primeira parte de um canal microfluídico pode ser uma hidrofobicidade que favoreça um solvente orgânico em água, enquanto que uma segunda parte pode ter uma hidrofobicidade que favoreça água no sol20 vente orgânico.

A hidrofobicidade do revestimento de sol-gel pode ser modificada por exposição de pelo menos uma parte do revestimento de sol-gel a uma reação de polimerização, para reagir um polímero com o revestimento de sol-gel. O polímero reagido com o revestimento de sol-gel pode ser qual25 quer polímero adequado, e pode ser selecionado para que tenha certas propriedades de hidrofobicidade. Por exemplo, o polímero pode ser selecionado para que seja mais hidrofóbico ou mais hidrofílico do que do que o canal microfluídico e/ou revestimento de sol-gel. Como um exemplo, um polímero hidrofílico, que pode ser usado, é poli (ácido acrílico).

O polímero pode ser adicionado ao revestimento de sol-gel por fornecimento do polímero em uma forma monomérica (ou oligomérica) ao revestimento de sol-gel (por exemplo, em solução), e provocar a ocorrência

35/47 de uma reação de polimerização entre o polímero e o sol-gel. Por exemplo, polimerização por meio de radicais livres pode ser usada para ligar o polímero ao revestimento de sol-gel. Em algumas concretizações, uma reação, tal como polimerização por meio de radicais livres pode ser iniciada por exposi5 ção dos reagentes a calor e/ou luz, tal como luz ultravioleta (UV), opcionalmente na presença de um fotoiniciador, capaz de produzir radicais livres (por exemplo, por meio de decomposição molecular), por exposição à luz. Aqueles versados na técnica vão estar cientes de muitos desses fotoiniciadores,

muitos dos quais são comercialmente disponíveis, tal como Irgacur 2959 10 (Ciba Specialty Chemicals) ou 2-hidróxi-4-(3-trietoxissililpropóxi)-defenilcetona (SIH6200.0, ABCR GmbH & Co. KG).

O fotoiniciador pode ser incluído com o polímero adicionado ao revestimento de sol-gel, ou, em alguns casos, o fotoiniciador pode estar presente dentro do revestimento de sol-gel. Por exemplo, o fotoiniciador pode 15 estar contido dentro do revestimento de sol-gel, e ativado por exposição à luz. ⁰ fotoiniciador pode estar conjugado ou ligado a um componente do revestimento de sol-gel, por exemplo, a um silano. Como um exemplo, um fotoiniciador, tal como Irgacur 2959, pode ser conjugado a um isocianato de silano por meio de uma ligação de uretano, em que um álcool primário no 20 fotoiniciador pode participar na adição nucleofílica com o grupo isocianato, que pode produzir uma ligação de uretano.

Deve-se notar que apenas uma parte do revestimento de sol-gel pode ser reagida com um polímero, em algumas concretizações da invenção. Por exemplo, o monômero e/ou o fotoiniciador pode(m) ser exposto(s) a 25 apenas uma parte do canal microfluídico, ou a reação de polimerização pode ser iniciada em apenas uma parte do canal microfluídico. Como um exemplo particular, uma parte do canal microfluídico pode ser exposta à luz, enquanto que outras partes são impedidas de ficar expostas à luz, por exemplo, por uso de máscaras ou filtros. Consequentemente, diferentes partes do canal 30 microfluídico podem apresentar diferentes hidrofobicidades, pois a polimerização não ocorre em todos os lugares no canal microfluídico. Como um outro exemplo, o canal microfluídico pode ser exposto à luz UV por projeção de

36/47 uma imagem reduzida de um modelo de exposição no canal microfluídico.

Em alguns casos, pequenas resoluções (por exemplo, 1 micrômetro, ou menos) podem ser obtidas por técnicas de projeção.

Outro aspecto da presente invenção é geralmente dirigido a sistemas e processos para revestimento desse sol-gel, em pelo menos uma parte de um canal microfluídico. Em um conjunto de concretizações, um canal microfluídico é exposto a um sol, que é depois tratado para formar um revestimento de sol-gel. Em alguns casos, o sol pode ser também prétratado, para provocar a ocorrência de polimerização parcial. O revestimento de sol-gel extra pode ser opcionalmente removido do canal microfluídico. Em alguns casos, como discutido, uma parte do revestimento pode ser tratada para alterar a sua hidrofobicidade (ou outras propriedades), por exemplo, por exposição do revestimento a uma solução contendo um monômero e/ou um oligômero, e provocar a ocorrência de polimerização do monômero e/ou do oligômero com o revestimento.

O sol pode estar contido dentro de um solvente, que pode também conter outros compostos, tais como fotoiniciadores, incluindo aqueles descritos acima. Em alguns casos, o sol pode também compreender um ou mais compostos de silano. O sol pode ser tratado para formar um gel usando qualquer técnica adequada, por exemplo, por remoção do solvente usando técnicas químicas ou físicas, tal como calor. Por exemplo, o sol pode ser exposto a uma temperatura de pelo menos cerca de 150°C, pelo menos cerca de 200°C, ou pelo menos cerca de 250°C, que pode ser usada para expulsar ou vaporizar pelo menos parte do solvente. Como um exemplo específico, o sol pode ser exposto a um aparelho de placa quente, para atingir uma temperatura de pelo menos cerca de 200°C, ou pelo menos cerca de 250°C, e a exposição do sol à placa quente pode provocar que pelo menos parte do solvente seja expulsa ou vaporizada. Em alguns casos, no entanto, a reação sol-gel pode acontecer mesmo na ausência de calor, por exemplo, à temperatura ambiente. Desse modo, por exemplo, o sol pode ser deixado sozinho por um instante (por exemplo, cerca de uma hora, cerca de um dia, etc.), e/ou ar ou outros gases podem ser passados pelo sol, para permitir

37/47 que a reação sol-gel se passe.

Em alguns casos, qualquer sol não gelificado, que ainda esteja presente, pode ser removido do canal microfluídico. O sol não gelificado pode ser removido ativamente, por exemplo, fisicamente, por aplicação de 5 pressão ou adição de um composto ao canal microfluídico, etc., ou o sol não gelificado pode ser removido passivamente em alguns casos. Por exemplo, em algumas concretizações, um sol presente dentro de um canal microfluídico pode ser aquecido, para vaporizar o solvente, que se acumula em um estado gasoso dentro dos canais microfluídicos, aumentando, desse modo, 10 a pressão dentro dos canais microfluídicos. A pressão, em alguns casos, pode ser suficiente para provocar a remoção, ou o sopro, de pelo menos parte do sol não gelificado dos canais microfluídicos.

Em certas concretizações, o sol é pré-tratado para provocar ocorrência de polimerização parcial, antes da exposição ao canal microfluídi15 co. Por exemplo, o sol pode ser tratado de modo que a polimerização parcial ocorra dentro do sol. O sol pode ser tratado, por exemplo, por exposição do sol a um ácido, ou à temperaturas que sejam suficientes para provocar a ocorrência de pelo menos alguma gelificação. Em alguns casos, a temperatura pode ser inferior à temperatura à qual o sol vai ser exposto quando adi20 cionado ao canal microfluídico. Alguma polimerização do sol pode ocorrer, mas a polimerização pode ser interrompida antes de atingir o completamento, por exemplo, por redução da temperatura. Desse modo, dentro do sol, alguns oligômeros podem se formar (que pode não ser necessariamente bem caracterizado em termos de extensão), embora a polimerização ainda 25 não tenha ocorrido. O sol parcialmente tratado pode ser depois adicionado ao canal microfluídico, como discutido acima.

Em certas concretizações, uma parte do revestimento pode ser tratada para alterar a sua hidrofobicidade (ou outras propriedades), após o revestimento ter sido introduzido no canal microfluídico. Em alguns casos, o revestimento é exposto a uma solução contendo um monômero e/ou um oligômero, que é depois polimerizado para ligação ao revestimento, como discutido acima. Por exemplo, uma parte do revestimento pode ser exposta ao

38/47 calor ou à luz, tal como luz ultravioleta, que pode ser usada para iniciar uma reação de polimerização por meio de radicais livres, para provocar ocorrência de polimerização. Opcionalmente, um fotoiniciador pode estar presente, por exemplo, dentro do revestimento de sol-gel, para facilitar a reação.

Outros detalhes desses revestimentos e de outros sistemas podem ser vistos no pedido de patente U.S. provisório de n° de série 61/040.442, depositado em 28 de março de 2008, intitulado Surfaces, Including Microfluidic Channels, With Controlled Wetting Properties, de Abate, et al.; e um pedido de patente internacional, depositado em 11 de fevereiro de 10 2009, intitulado Surfaces, Including Microfluidic Channels, With Controlled

Wetting Properties, de Abate, et al., cada um incorporado nas suas totalidades por referência no presente relatório descritivo.

Em uma concretização, uma parede de fundo é formada de um material diferente de uma ou mais paredes laterais ou uma parede de topo, 15 ou de outros componentes. Por exemplo, a superfície interna de uma parede de fundo pode compreender a superfície de um tablete ou microcircuito integrado de silício, ou outro substrato. Outros componentes podem, como descrito acima, ser selados a esses substratos alternativos. Quando se deseja selar um componente compreendendo um polímero de silicone (por exem20 pio, PDMS) a um substrato (parede de fundo) de um material diferente, prefere-sé que o substrato seja selecionado do grupo de materiais os quais o polímero de silicone oxidado é capaz de ser irreversivelmente selado (por exemplo, vidro, silício, óxido de silício, quartzo, nitreto de silício, polietileno, poliestireno, polímeros de epóxi, e superfícies de carbono vítreo que tenham 25 sido oxidadas). Alternativamente, outras técnicas de selagem podem ser usadas, como vai ser evidente para aqueles versados na técnica, incluindo o, mas não limitado ao, uso de adesivos separados, ligação térmica, ligação por solvente, soldagem ultrassônica, etc.

Em outra concretização, a presente invenção se refere, geral30 mente, a sistemas e processos para criar emulsões, incluindo emulsões múltiplas. Em alguns casos, as emulsões, incluindo as emulsões múltiplas, podem ser criadas por um processo de disparo, no qual uma gotícula fluídica,

39/47 ou outra entidade, é usada para criar um ou mais nichos de gotículas contendo a gotícula fluídica ou outra entidade. Dessa maneira, as emulsões múltiplas podem ser formadas em alguns casos, por exemplo, emulsões triplas, emulsões quádruplas, emulsões quíntuplas, etc. Em certas concretiza5 ções, uma primeira gotícula (ou outra entidade) é usada para tamponar um canal; o fluido concentrando-se atrás da gotícula empurra a gotícula pelo canal, para formar a emulsão. Esse processo pode ser repetido para criar emulsões múltiplas em alguns casos. Outros aspectos da presente invenção se referem, de uma maneira geral, a sistemas para a produção dessas e10 mulsões, a métodos de uso dessas emulsões, métodos de promoção dessas emulsões, ou similares.

Desse modo, em certas concretizações, a presente invenção se refere, de uma maneira geral, a emulsões, incluindo emulsões múltiplas, e a métodos e aparelhos para a produção dessas emulsões. Uma emulsão múl-

tipla, como usado no presente relatório descritivo, descreve gotículas maiores, que contêm uma ou mais gotículas menores nela. As gotículas maiores podem ser suspensas em um terceiro fluido. Em certas concretizações, maiores graus de aninhamento dentro da emulsão múltipla são possíveis. Por exemplo, uma emulsão pode conter gotículas contendo gotículas menores 20 nela, em que pelo menos algumas das gotículas menores contêm gotículas ainda menores, etc. As emulsões múltiplas podem ser úteis para encapsular espécies, tais como agentes farmacêuticos, células, substâncias químicas, ou similares. Como descrito abaixo, as emulsões múltiplas podem ser formadas em certas concretizações com uma reprodutibilidade geralmente pre25 cisa.

Os campos nos quais as emulsões ou as emulsões múltiplas podem provar utilidade incluem, por exemplo, o alimentício, o de bebidas, o da saúde e dos auxiliares de beleza, o das tintas e revestimentos, e o de fármacos e transferência de fármacos. Por exemplo, uma quantidade precisa 30 de um fármaco, agente farmacêutico, ou outro agente, pode estar contida dentro de uma emulsão, ou, em alguns casos, as células podem estar contidas dentro de um gotícula, e as células podem ser armazenadas e/ou trans40/47

feridas. Outras espécies, que podem ser armazenadas e/ou transferidas, incluem, por exemplo, espécies bioquímicas, tais como ácidos nucleicos, tais como siRNA, RNAi e DNA, proteínas, peptídeos, ou enzimas, ou similares. Outras espécies que podem ser incorporadas dentro de uma emulsão inclu5 em, mas não são limitadas a, nanopartículas, pontos quantum, fragrâncias, proteínas, indicadores, corantes, espécies fluorescentes, substâncias químicas, ou similares. Uma emulsão pode também servir como um recipiente de reação em certos casos, tal como para o controle de reações químicas, ou para transcrição e translação in vitro, por exemplo, para tecnologia de evolu10 ção dirigida.

O uso dos métodos e dispositivos descritos no presente relatório descritivo, em algumas concretizações, uma emulsão, tendo um tamanho e/ou um número de gotículas consistente, pode ser produzida, e/ou uma relação consistente de tamanho e/ou número de gotículas externas para gotí15 cuias internas (ou outras dessas relações) pode ser produzida para os casos envolvendo emulsões múltiplas. Por exemplo, em alguns casos, uma única gotícula dentro de uma gotícula externa de tamanho previsível, pode ser usada para proporcionar uma quantidade específica de um fármaco. Além disso, combinações de compostos ou fármacos podem ser armazenadas, 20 transportadas ou transferidas em uma gotícula. Por exemplo, espécies hidrofóbicas e hidrofílicas podem ser transferidas em uma única, gotícula de emulsão múltipla, pois a gotícula pode incluir ambas as partes hidrofílica e hidrofóbica. A quantidade e a concentração de cada uma dessas partes podem ser controladas consistentemente, de acordo com certas concretiza25 ções da invenção, o que pode proporcionar uma relação previsível e consistente de duas ou mais espécies em uma gotícula de emulsão múltipla.

Em um aspecto, uma emulsão pode ser criada por meio de um processo de disparo, no qual uma gotícula, ou uma outra entidade, é usada para criar um ou mais nichos de gotículas fluídicas, contendo a gotícula ou 30 outra entidade. Outras entidades além das gotículas fluídicas, por exemplo, células ou partículas de gel, também podem ser usadas em certas concretizações.

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Mais geralmente, vários aspectos da invenção são dirigidos a sistemas e métodos para a criação de emulsões, incluindo as emulsões múltiplas, por uso de um processo no qual uma entidade deformável, tal como uma gotícula fluídica ou um gel, bloqueia, pelo menos parcialmente, um ca5 nal de saída, em que a criação de uma gotícula contendo a entidade deformável é disparada por empurrão da entidade deformável no canal de saída. O canal de saída pode ser, por exemplo, um canal microfluídico, como discutido abaixo. Tipicamente, a formação de gotículas ocorre sem esse bloqueio parcial (embora possa haver uma taxa de erro relativamente baixa 10 em algumas concretizações), e, desse modo, a formação da gotícula é dita como sendo disparada por criação e liberação do tampão parcial da entidade deformável no canal de saída.

Como usado no presente relatório descritivo, uma entidade deformável é qualquer entidade capaz de bloquear, pelo menos parcialmente, 15 um canal de saída, no qual um fluido transportador, contendo a entidade deformável, não pode escoar depois da entidade deformável no canal de saída, enquanto que a entidade deformável bloqueia, pelo menos parcialmente o canal de saída. Em alguns casos, o bloqueio pode ser completo, isto é, olhando-se o canal de saída em seção transversal, não é possível que uma 20 molécula do fluido transportador escoe pelo canal de saída, sem atravessar a entidade deformável. No entanto, em outros casos, o bloqueio pode ser parcial, isto é, teoricamente possível que uma molécula entre no canal de saída, sem atravessar a entidade deformável, embora o fluido transportador possa ser ainda impedido de entrar no canal de saída, devido a efeitos tais 25 como viscosidade, repulsão hidrofóbica, repulsão de carga, ou similares.

Outros exemplos podem ser vistos no pedido de patente U.S. provisório de n° 61/160.020, depositado em 13 de março de 2009, intitulado Controlled Creation of Emulsions, Including Multiple Emulsions, de Weitz, etal., incorporado por referência no presente relatório descritivo.

Os seguintes documentos são incorporados por referência no presente relatório descritivo: pedido de patente U.S. de n° de série 08/131,841, depositado em 4 de outubro de 1993, intitulado Formation of

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Microstamped Patterns on Surfaces and Derivative Articles, de Kumar, et al., agora patente U.S. 5.512.131, emitida em 30 de abril de 1996; prioridade para o pedido de patente internacional de n° PCT/US96/03073, depositado em 1^o de março de 1996, intitulado Microcontact Printing on Surfaces and

Derivative Articles, de Whitesides, et al., publicado como WO 96/29629 em 26 de junho de 1996; pedido de patente U.S. de n° de série de 09/004,583, depositado em 8 de janeiro de 1998, intitulado Method of Forming Articles Including Waveguides via Capillary Micromolding and Microtransfer Molding, de Kim, et al., agora patente U.S. 6.355.198, emitida em 12 de março de

2002; pedido de patente internacional de n° PCT/US01/16973, depositado em 25 de maio de 2001, intitulado Microfluidic Systems including ThreeDimensionally Arrayed Channel Networks, de Anderson, et al., publicado como WO 01/89787 em 29 de novembro de 2001; pedido de patente U.S. provisório de n° de série 60/392,195, depositado em 28 de junho de 2002, intitulado Multiphase Microfluidic System and Method, de Stone, et al.; pedido de patente U.S. provisório de n° de série 60/424,042, depositado em 5 de novembro de 2002, intitulado Method and Apparatus for Fluid Dispersion, de Link, et al.; pedido de patente U.S. provisório de n° de série 60/461,954, depositado em 10 de abril de 2003, intitulado Formation and

Control of Fluidic Species, de Link, et al.; pedido de patente U.S. provisório de n° PCT/US03/20542, depositado em 30 de junho de 2003, intitulado Method and Apparatus for Fluid Dispersion, de Stone, et al., publicado como WO 2004/002627 em 8 de janeiro de 2004; pedido de patente U.S. provisório de n° de série 60/498,091, depositado em 27 de agosto de 2003, intitula25 do Electronic Control of Fluidic Species, de Link, et al.; pedido de patente internacional de n° PCT/US2004/010903, depositado em 9 de abril de 2004, intitulado Formation and Control of Fluidic Species, de Link, et al., publicado como WO 2004/091763 em 28 de outubro de 2004; pedido de patente internacional de n° PCT/US2004/027912, depositado em 27 de agosto de

2004, intitulado Electronic Control of Fluidic Species, de Link, et al., publicado como WO 2005/021151 em 10 de março de 2005; pedido de patente

U.S. de n° de série 11/024,228, depositado em 28 de dezembro de 2004,

43/47 intitulado Method and Apparatus for Fluid Dispersion, de Stone, et al., publicado como publicação da patente U.S. de n° 2005-0172476 em 11 de agosto de 2005; pedido de patente U.S. provisório de n° de série 60/659,045, depositado em 4 de março de 2005, intitulado Method and Apparatus for 5 Forming Multiple Emulsions, de Weitz, et al.; pedido de patente U.S. provisório de n° de série 60/659,046, depositado em 4 de março de 2005, intitulado Systems and Methods of Forming Particles, de Garstecki, et al.; e pedido de patente U.S. de n° de série 11/246,911, depositado em 7 de outubro de 2005, intitulado Formation and Control of Fluidic Species, de Link, et al.

A função e a vantagem dessas e de outras concretizações da presente invenção vão ser mais completamente entendidas dos exemplos apresentados abaixo. Os exemplos apresentados a seguir são intencionados para ilustrar os benefícios da presente invenção, mas não exemplificar todo o escopo da invenção.

Exemplo 1

Este exemplo demonstra a fabricação de um sistema de formação de gotas paralelo.

Uma disposição de dispositivos formadores de gotas microfluídicos foi fabricada de PDMS (polidimetilsiloxano) usando litografia macia mul20 ticamada padrão. Os canais fluídicos foram dispostos em uma camada de PDMS, para terem paredes e tetos sólidos, mas portas abertas. A fabricação dos canais foi completada por ligação da camada contendo o canal a uma base de vidro ou PDMS. Um canal em uma camada pode ser conectado a um canal em uma camada adjacente por feitura de um furo no teto do canal 25 de camada inferior.

Nesse exemplo, a camada mais de fundo contém uma disposição de dispositivos microfluídicos, que não são conectados conjuntamente dentro dessa camada. Essa camada de dispositivo foi ligada por plasma a uma tampa corrediça de vidro com uma camada fina de elastômero de 30 PDMS vulcanizado.

Na parte de topo da camada de dispositivo, foi ligada uma camada de canal de distribuição contendo uma disposição de canais fluídicos,

44/47 com um espaçamento que correspondente àquele das entradas na camada de dispositivo, e com um comprimento suficiente para cobrir toda a linha de dispositivos. Essa única primeira camada de canal é constituída do artigo distribuidor de fluido para uma distribuição 1-D de dispositivos.

Para uma distribuição 2-D de dispositivos, uma segunda camada de canal foi ligada acima da primeira, com um conjunto de canais se estendendo perpendicularmente ao conjunto inferior e com um comprimento e um espaçamento adequados, para cobrir as entradas e saídas dos canais inferiores, como mostrado na figura 7.

Para produzir uma distribuição 3-D de dispositivos, várias disposições 2-D e artigos distribuidores de fluido foram empilhados na seguinte sequência (construção para cima de uma tampa corrediça de vidro): tampa corrediça de vidro para o suporte rígido mais de fundo; camada espaçadora sólida; camada de dispositivo; artigo distribuidor de fluido compreendendo uma primeira camada de canal e uma segunda camada de canal perpendicular; uma segunda sequência de camadas espaçadoras sólidas; uma camada de dispositivo; um artigo distribuidor de fluido; e assim por diante, para um número arbitrário de iterações. Os artigos distribuidores de fluido são servidos por um conjunto de canais distribuidores perpendiculares às cama20 das de dispositivos.

A disposição de dispositivos montada foi operada por suprimento de fluidos por tubulação cirúrgica de polietileno, por uso de uma bomba de seringa.

Exemplo 2

Esse exemplo demonstra o cálculo de dimensões do canal para um dispositivo microfluídico paralelo.

Como um cálculo de amostra, as dimensões do canal desejáveis, para servir uma distribuição 5 x 5 de junções T produzindo simples gotículas de emulsão, foram estimadas por uso da equação apresentada a se30 guir, que é conhecida na técnica:

R = [(12VÍ)/(iv*/i³)H[1 - [(192 / em que R é a resistência em um microcanal retangular, μ é a

45/47 viscosidade do fluido, L é a extensão do canal, w é a largura do canal, e h é a altura do canal.

As junções T, com extensão do canal de 4.000 μπι, largura de 50 μητι e altura de 25 μηη, têm uma resistência de cerca de 100 kPa*s^L, consi5 derando uma viscosidade μ = 1 mPa*s. Se os canais de distribuição de primeira geração têm altura de 150 μηι, largura de 1.500 gm ea distância entre os dispositivos adjacentes é 10.000 gm, então a resistência por segmento é R_c1 = 0,2 kPa*s/pL. Isso produz uma divisão de escoamento igual entre os 5 dispositivos, em um nível de precisão de 1%. Para os canais de distribuição 10 de segunda geração, aumentando-se a altura para 250 μηη e mantendo-se iguais as outras dimensões, obtém-se R_c2 = 0,04 kPa*s/gL, que, de novo, produz uma divisão de escoamento igual no nível de 1 %.

Exemplo 3

Esse exemplo demonstra o paralelismo da formação de emulsão 15 dupla.

Cada unidade geradora de gota incluiu duas junções transversais sequenciais, como mostrado na figura 12. Uma disposição de unidades foi moldada em um bloco monolítico de PDMS, usando litografia macia usual. Os furos de entrada e saída foram feitos manualmente, e a ligação com 20 plasma foi usada para selar os microcanais em uma placa de base de vidro.

A ligação com plasma foi de novo usada para selar uma camada de canais de distribuição na disposição. Para hidrofobizar as superfícies do canal no dispositivo para formação de gotas, o dispositivo montado recebeu jato de Aquapel (um tratamento de vidro automotivo comercial) e purgado com ar. O 25 dispositivo foi cozido por várias horas para secar o Aquapel remanescente.

Para produzir emulsões duplas, foram injetados os seguintes fluidos pelos canais de distribuição: 1-octanol como a fase mais interna, água como 0,5% (em peso) de dodecil sulfato de sódio (SDS, um tensoativo) como a fase de crosta, e óleo HFE-7500 com 1,8% (em peso) de tensoa30 tivo R22 como a fase contínua (R22 é o sal de amônio de óleo Krytox 157 FSL, um poliéter perfluorado disponível comercialmente). As vazões totais usadas foram 250 microlitros por hora para a fase mais interna, 1.000 micro46/47 litros por hora para a fase crosta, e 4.000 microlitros por hora para a fase contínua. As emulsões duplas de diferentes tamanhos podem ser formadas por variação das vazões e/ou por uso de dispositivos com microcanais de diferentes dimensões. Os canais de distribuição podem ser ajustados para esses casos, por exemplo, por uso de um cálculo, como no exemplo 2.

Aqueles versados na técnica vão reconhecer que componentes auxiliares, não mostrados ou descritos em detalhes no presente relatório descritivo, são úteis na implementação da invenção. Por exemplo, as fontes de vários fluidos, os meios para o controle das pressões e/ou as vazões 10 desses fluidos, como transferidos para os canais mostrados no presente relatório descritivo, etc. Aqueles versados na técnica vão facilmente imaginar vários outros meios e estruturas para a execução das funções e/ou a obtenção dos resultados ou vantagens descritos no presente relatório descritivo, e todas essas variações ou modificações são consideradas como estando 15 dentro do âmbito da presente invenção. Mais geralmente, aqueles versados na técnica vão considerar facilmente que todos os parâmetros, dimensões, materiais e configurações descritos no presente relatório descritivo são mencionados para serem exemplificativos, e que os parâmetros, dimensões, materiais e configurações efetivos vão depender das aplicações específicas nas 20 quais os ensinamentos da presente invenção são usados. Aqueles versados na técnica vão reconhecer, ou serem capazes de determinar a usar não mais do que experimentação rotineira, muitos equivalentes para as concretizações específicas da invenção descrita no presente relatório descritivo. Deve-se, portanto, entender que as concretizações precedentes são apresen25 tadas por meio apenas de exemplos, e que, dentro do escopo das reivindicações em anexo, e dos seus equivalentes, a invenção pode ser praticada diferentemente do que descrito especificamente. A presente invenção é dirigida a todos os itens, sistemas, materiais e/ou processos descritos no presente relatório descritivo. Além disso, qualquer combinação de dois ou mais 30 desses itens, sistemas, materiais e/ou processos, se esses itens, sistemas, materiais e/ou processos não são mutuamente inconsistentes, é incluída dentro do âmbito da presente invenção.

47/47

Nas reivindicações (bem como no relatório descrito apresentado acima), todas os termos intermediários, tais como compreendendo, incluindo, conduzindo, tendo, contendo, envolvendo, composto de, feito de, formado de e similares, devem ser entendidos como sendo livres, isto 5 é, significam incluindo, mas não limitado a. Apenas os termos intermediários consistindo de e consistindo essencialmente de vão ser termos intermediários fechados ou semifechados, respectivamente, como apresentado em United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, seção 2111.03.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método, caracterizado pelo fato de que compreende: introduzir um fluido objeto em uma entrada de um canal; e expelir partes separadas do fluido objeto a partir de uma pluralidade de saídas microfluídicas, todas sendo simultaneamente ligadas fluidicamente à entrada, enquanto circundando pelo menos uma das partes separadas do fluido objeto, pelo menos em parte, com um fluido dispersante.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende fazer com que o fluido dispersante crie seções descontínuas do fluido objeto.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende expor o fluido objeto a duas correntes separadas do fluido dispersante e permitir que as duas correntes separadas se unam e circundem completa e circunferencialmente a corrente de fluido objeto.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:

proporcionar uma região interligada microfluídica tendo uma parte a montante e uma parte a jusante que se conectam a uma saída; e criar seções descontínuas do fluido objeto na região interligada a montante da saída, pelo menos algumas das seções descontínuas tendo uma dimensão máxima inferior a 20 mícrons.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a região interligada tem uma dimensão de seção transversal máxima inferior a 1 milímetro.
6. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que ambos o fluido objeto e o fluido dispersante estão dentro dos limites externos da região interligada.
7. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a região interligada contém uma seção limitada dimensionalmente que auxilia na formação das seções descontínuas.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende permitir que o fluido dispersante e o fluido objeto

Petição 870180032109, de 20/04/2018, pág. 4/11 passem pela seção limitada dimensionalmente, em que o fluido objeto não entra em contato com as paredes definindo a seção limitada dimensionalmente.
9. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende criar um diferencial de pressão entre a parte a montante e a parte a jusante da região interligada, introduzir um fluido dispersante entre a parte a montante e a saída, e formar as seções descontínuas do fluido objeto, pelo menos em parte por meio de um diferencial de pressão.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende criar o diferencial de pressão, pelo menos em parte, por meio de uma seção limitada dimensionalmente entre a parte a montante da região interligada e a saída.
11. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende ainda introduzir um fluido intermediário entre o fluido objeto e o fluido dispersante e criar seções descontínuas do fluido objeto, cada seção circundada por uma crosta de fluido intermediário.
12. Sistema para a formação de gotículas em canais microfluídicos em paralelo, caracterizado pelo fato de que compreende:

um canal de distribuição tendo uma entrada ligada fluidicamente a uma pluralidade de saídas de fluido objeto microfluídicas, cada saída definindo uma parte de uma região interligada microfluídica em comunicação fluida com pelo menos um canal de fluido dispersante ligado fluidicamente a uma fonte de um fluido dispersante.
13. Sistema de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o canal de distribuição está em comunicação fluida com uma pluralidade de dispositivos microfluídicos, cada dispositivo microfluídico conectado a pelo menos uma da pluralidade de saídas de fluido objeto microfluídicas.
14. Sistema de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma pluralidade de canais de distribuição, cada tendo uma entrada conectada fluidicamente a uma pluralidade de saídas de fluido objeto microfluídicas.

Petição 870180032109, de 20/04/2018, pág. 5/11
15. Sistema de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que pelo menos um da pluralidade de canais de distribuição é conectada fluidicamente a cada um dos canais de distribuição, cada conexão sendo feita por meio de uma saída microfluídica do pelo menos um da pluralidade de canais de distribuição.
16. Sistema de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de distribuição é conectada a uma disposição bidimensional de dispositivos microfluídicos.
17. Sistema de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de canais de distribuição é conectada a uma disposição tridimensional de dispositivos microfluídicos.
18. Sistema de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a disposição de dispositivos microfluídicos é capaz de uma vazão de pelo menos cerca de 100 mL por hora.
19. Sistema de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que uma pluralidade das regiões interligadas microfluídicas está em comunicação fluida com pelo menos dois canais de fluido dispersante conectáveis fluidicamente à fonte de um fluido dispersante.
20. Sistema de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a região interligada tem uma parte a montante e uma parte a jusante conectadas a uma saída, o canal microfluídico de fluido objeto tendo uma saída entre a parte a montante e a saída da região interligada.
21. Sistema de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a região interligada inclui uma parte a montante e uma parte a jusante conectadas a uma saída, e uma seção limitada dimensionalmente entre a parte a montante e a saída.
22. Sistema de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda pelo menos um canal de fluido intermediário conectado fluidicamente com a região interligada e com os canais de fluido objeto.
23. Sistema de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a região de fluido intermediário tem uma saída, entre a parte a

Petição 870180032109, de 20/04/2018, pág. 6/11 jusante e a saída da região interligada.
24. Sistema de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o canal de fluido intermediário tem uma saída a montante de uma parte limitada dimensionalmente da região interligada.

5
25. Sistema de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o canal de fluido objeto é separado lateralmente da região interligada por pelo menos um canal de fluido intermediário.
26. Sistema para a formação de gotículas em canais microfluídicos em paralelo, caracterizado pelo fato de que compreende:

10 uma região interligada unindo um canal de fluido objeto para transporte de um fluido objeto, e um canal de fluido dispersante para transporte de um fluido dispersante, em que pelo menos uma parte que define uma parede externa da região interligada e uma parte que define uma parede externa do canal do fluido objeto são partes de uma única unidade inte15 gral.