BRPI1006975B1 - Processos para fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável e para remoção ou diminuição de impureza de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina-hbr e composto - Google Patents
Processos para fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável e para remoção ou diminuição de impureza de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina-hbr e composto Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI1006975B1 BRPI1006975B1 BRPI1006975-5A BRPI1006975A BRPI1006975B1 BR PI1006975 B1 BRPI1006975 B1 BR PI1006975B1 BR PI1006975 A BRPI1006975 A BR PI1006975A BR PI1006975 B1 BRPI1006975 B1 BR PI1006975B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- phenyl
- piperazine
- dimethyl
- hbr
- sulfanyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 34
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- HTZGBJSGEVLJID-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine;propan-2-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CC(C)O.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 HTZGBJSGEVLJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 4
- FTYXWHNWGGQBIC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]-4-(2-piperazin-1-ylphenyl)piperazine Chemical group CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=CC=2)N2CCNCC2)CC1 FTYXWHNWGGQBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SFYCEIJJEIQWEH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,6-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 SFYCEIJJEIQWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NAATYTCBJJPDHL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-chloro-2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C)=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 NAATYTCBJJPDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 maleic Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C)=C1 AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- VEUHZFXQNDHKGQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]imidazol-1-ium Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N1C=[N+](C=2C(=CC=CC=2C(C)C)C(C)C)C=C1 VEUHZFXQNDHKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHLPNEHPCYZBNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ditert-butylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C PHLPNEHPCYZBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPYUJHLBSMDLF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)O.Br.CC1=C(C=CC(=C1)C)SC1=C(C=CC=C1)N1CCNCC1 Chemical compound C(C)(C)(C)O.Br.CC1=C(C=CC(=C1)C)SC1=C(C=CC=C1)N1CCNCC1 XUPYUJHLBSMDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNZAASWPICGPB-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-(2,4,6-tripropylphenyl)phenyl]phosphane Chemical compound CCCC1=CC(CCC)=CC(CCC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 LUNZAASWPICGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
PROCESSOS PARA A FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO,E PARA REMOVER OU DIMINUIR UMA IMPUREZA DE UM COMPOSTO SÓLIDO E DE UMA SOLUÇÃO, SOLUÇÃO LÍQUIDA, E, COMPOSTO A presente invenção concerne a um processo para a fabricação de 1,[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina.
Description
[001] A presente invenção refere-se à produção e à purificação de 1-[2-(2,4- dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina.
[002] Os pedidos de patente internacional publicados como WO 03/029232 e WO 2007/144005 revelam que o composto 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina e seus sais têm afinidade pelo transportador de serotonina e pelos receptores 3 e 1A de serotonina (5-HT3 e 5-HT1A). Este perfil farmacológico faz uso de ditos compostos no tratamento de distúrbios afetivos, tais como depressão e ansiedade, atrativos. Na realidade, o composto está atualmente submetido aos testes clínicos em distúrbios afetivos.
[003] A fabricação de produtos farmacêuticos é uma área elevadamente regulada com muitas diretrizes e regras concernentes às qualidade / pureza de ingredientes ativos farmacêuticos (API). Portanto é uma exigência que as rotas de fabricação garantam uma pureza alta dos produtos finais, uma abordagem para este objetivo é o desenvolvimento de etapas de purificação específicas.
[004] Cristalização e recristalização são maneiras bem conhecidas para se obterem compostos purificados. Os exemplos fornecidos em WO 2007/144005 revelam que 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina e seus sais podem ser cristalizados em solventes tais como acetato de etila, acetato de etila / água, água e tolueno.
[005] Os presentes inventores têm verificado que a inclusão de uma etapa na síntese de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina e de seus farmaceuticamente aceitáveis em cuja etapa solvato de isopropanol de 1-[2- (2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina-HBr é preparado a partir de 1-[2- (2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr remove ou reduz impurezas e portanto obtém 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina e seus sais farmaceuticamente purificada(os), e.g. a forma-β do sal de HBr.
[006] Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece um processo para a fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável compreendendo a etapa de obter uma solução pela dissolução de sal de HBr de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina em um solvente contendo mais do que 65% (v/v) de isopropanol.
[007] Em uma modalidade, a invenção fornece um processo para a fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável compreendendo a etapa de precipitar solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr de um solvente contendo mais do que 65% (v/v) de isopropanol.
[008] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um processo para a fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável compreendendo a etapa de dissolver solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr em um solvente que não forma solvatos estáveis com o composto.
[009] Em uma modalidade, a invenção obtém um composto que é solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr.
[010] Figura 1: XRPD de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr, forma-β.
[011] Figura 2: XRPD de solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil- fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr.
[012] Figura 3: Termogramas de TGA e DSC de solvato de isopropanol de 1- [2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr.
[013] Figura 4: 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1-il- fenil)-piperazina.
[014] Figura 5: 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina.
[015] Figura 6: 1-[2-(2,6-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina.
[016] A presente invenção refere-se a uma etapa de purificação que pode ser usada na fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina e de seus sais farmaceuticamente purificada(os). A estrutura molecular de 1-[2-(2,4- dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina é apresentada abaixo:
[017] Em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido de ácidos que não são tóxicos. Ditos sais incluem sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metileno-salicílico, metano-sulfônico, etano- dissulfônico, acético, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glicônico, lático, málico, mandélico, cinâmico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzeno-sulfônico, teofinila- acético, bem como as 8-halo-teofilinas, por exemplo 8-bromo-teofilina. Ditos sais também podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico. Menção particular pode ser feita aos ácido lático, ácido metano-sulfônico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mesa-tartárico, ácido (-)-tartárico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosforoso e ácido nítrico. Menção distinta é feita ao sal de bromidrato.
[018] Como mostrado em WO 2007/144005, cristais de sal de HBr de 1-[2- (2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina são polimórficos e existem em (pelo menos) três formas diferentes, a forma-α, a forma-β e a forma—Y - a forma-αlfa, a forma-beta e a forma-gama. Julgada a partir de dados de solubilidade e de DSC, a forma-β é a forma mais estável, e é caracterizada por reflexões de XRPD em aproximadamente 6,86, 9,73, 13,78 e 14,62 (°2θ). Um padrão de XRPD de uma forma-β é apresentado em Figura 1. Por favor veja o exemplo 1 para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr, forma- β.
[019] Processos de fabricação do composto são revelados em WO 03/029232 e WO 2007/144005. Um processo de fabricação explora a catálise de Buchwald com paládio (veja US 5.576.460) para preparar a ligação N-arila. Neste processo 2,4-dimetil-tio-fenol, 2-bromo-1-iodo-benzeno e piperazina são misturados juntos com uma fonte de paládio e um ligante de fosfina em um solvente adequado, e.g. tolueno, em pH elevado. Outros di-halogênio-benzenos podem ser usados e a piperazina pode ser protegida. Fontes de paládio adequadas incluem Pd2dba3, Pddba2 e Pd(OAc)2. Derivados de dba - dibenzilideno-acetona. Menção particular é feita a Pddba2. Ligantes de fosfina adequados incluem ligantes monodentados e bidentados, tais como 2,2'-bis- difenil-fosfanil-[1,1']binaftalenil racêmico (rac-BINAP), 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno (DPPF), bis-(2- difenil-fosfino-fenil)-éter (DPEphos), tri-t-butil- fosfina (sal de Fu), bifenil-2-il-di-t-butil- fosfina, bifenil-2-il-diciclo-hexil-fosfina, (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina, [2'-(di-t-butil-fosfanil)- bifenil-2-il]-dimetil-amina, e diciclo-hexil-(2',4',6'-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfano. Além disso, ligantes de carbeno, tal como e.g. de 1,3-bis-(2,6-di-isopropil-fenil)- 3H-imidazól-1-io; cloreto podem ser usados no lugar de ligantes de fosfina. Em particular, rac-BINAP é um ligante útil. Base é adicionada na mistura reacional para aumentar ou elevar o pH. Em particular bases selecionadas de NaO(t-Bu), KO(t-Bu) e Cs2CO3 são úteis. Bases orgânicas, tais como 1,8-diaza- biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e 1,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano (DABCO) também podem ser aplicadas. Menção particular é feita a NaO(t-Bu) e KO(t-Bu).
[020] Alternativamente, o tio-fenol e o di-halogênio-benzeno podem ser reagidos em uma primeira etapa para obter fenil-sulfanil-fenil, que pode ser isolado antes de reação posterior com piperazina ou piperazina protegida para obter o produto desejado.
[021] Com o propósito de obter um sal desejado de 1-[2-(2,4-dimetil- fenil-sulfanil)fenil]piperazina, a base livre correspondente obtida no processo acima pode ser reagida com um ácido apropriado para precipitar o sal. Em particular, ácido bromídrico aquoso pode ser usado para precipitar 1-[2-(2,4- dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr.
[022] A presente invenção fornece um processo de purificação que pode ser usado ex. nesta etapa da rota de fabricação. O processo obtém um produto final elevadamente purificado e, além disso, o processo permite o uso de materiais iniciais de pureza inferior. Em resumo, o sal de HBr é dissolvido em uma solução contendo isopropanol de cuja solução o solvato de isopropanol correspondente é precipitado. Os inventores sabem por experiência que os solvatos de isopropanol são formados se a solução contiver mais do que 65% (v/v) de isopropanol. A precipitação pode ser realizada por esfriamento. O solvato de isopropanol é subsequentemente dissolvido em um solvente não formador de solvato, e isopropanol e/ou água pode ser removido(a) ou diminuído(a), e.g. por destilação. Remoção ou diminuição de isopropanol pode ser usada para aumentar o rendimento. Finalmente, 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr é precipitado. A escolha do solvente e as condições para a precipitação, e.g. elevação de temperatura, semeadura de cristal podem ser usadas para controlar a forma de cristal obtida. O termo "solvente não formado de solvato" indica um solvente que não participa na formação de solvatos estáveis do sal de HBr de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina. Exemplos incluem água, THF (tetra-hidro-furano), xileno, benzeno, metanol, etanol, acetona e tolueno, e suas misturas. Menção particular é feita ao tolueno misturado com água. Menção particular é feita às misturas contendo mais do que 80% de tolueno em água.
[023] Purificação por precipitação dos solvatos correspondentes é incomum, e como discutido em Hilfiker, R. (editor). "Polymorphism in the Pharmaceutical lndustry". Wiley-VCH, 2006. p. 12-13.) tal etapa de purificação é geralmente apenas recomendada se o produto a ser purificado for difícil de cristalizar em uma forma livre de solvente.
[024] Se um sal diferente do sal de HBr for desejado, o sal de HBr purificado poderá ser usado como material inicial em processos posteriores nos quais o sal de HBr é dissolvido, a forma de base livre é opcionalmente obtida, e o sal desejado é obtido por precipitação com um ácido apropriado.
[025] Em uma modalidade, a invenção fornece um processo para a fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável compreendendo a etapa de obter uma solução pela dissolução de sal de HBr de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina em um solvente contendo mais do que 65% (v/v) de isopropanol em temperaturas elevadas, tal como temperatura de refluxo. Alternativamente, a temperatura não é aumentada, e isto aumentará o tempo de processo. Em particular, dito sal farmaceuticamente aceitável é a forma-β do sal de HBr. Em uma modalidade, dito solvente contém mais do que 85% (v/v) de isopropanol.
[026] Em uma modalidade, a invenção fornece um processo para a fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável compreendendo a etapa de precipitar solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr de um solvente contendo mais do que 65% (v/v) de isopropanol, e.g. por esfriamento. Em particular, dito sal farmaceuticamente aceitável é a forma-β do sal de HBr. Em uma modalidade, o solvente contém mais do que 85 % (v/v) de isopropanol.
[027] Em uma modalidade, a invenção fornece um processo para a fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável compreendendo a etapa de dissolver solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr em um solvente não formador de solvato, seguida por precipitação de 1-[2-(2,4-dimetil- fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr. Em particular, dito sal farmaceuticamente aceitável é a forma-β do sal de HBr tal como a forma-β .
[028] Em uma modalidade, a invenção fornece um processo para a fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e em particular a forma-β do sal de HBr compreendendo as etapas de: a) obter uma solução pela dissolução de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr em um solvente contendo mais do que 65 %(v/v), tal como mais do que 85% (v/v) de isopropanol, e.g. em temperaturas elevadas, tal como temperatura de refluxo; b) precipitar solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr da dita solução obtida, e.g. por esfriamento; c) dissolver solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina-HBr em um solvente não formador de solvato; em particular, o solvente não formador de solvato contém mais do que 80% de tolueno, tal como mais do que 90%; e d) precipitar 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr da solução obtida em c), e.g. por esfriamento.
[029] Se o sal de HBr usado em a) contiver uma quantidade grande de impurezas, poderá ser benéfico redissolver o solvato de isopropanol obtido em b) em um solvente contendo mais do que 65% de isopropanol seguido por precipitação como descrito em b).
[030] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um produto diretamente obtido por um dos processos descritos acima.
[031] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um processo de remover ou diminuir uma impureza de sal sólido de HBr de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)-fenil]-piperazina ou de uma solução de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr, o processo compreendendo as etapas de: a) misturar um solvente contendo mais do que 65 %(v/v), tal como mais do que 85% (v/v) de isopropanol com 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr sólido ou com uma solução de 1-[2-(2,4-dimetil- fenil-sulfanil)fenil]piperazina, HBr conforme o caso, e.g. seguido por aquecimento se apropriado, para obter uma solução de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr; b) esfriar dita solução obtida para precipitar solvato de isopropanol de 1- [2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr; c) dissolver o solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr em um solvente não formador de solvato; e d) precipitar 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr da solução obtida em c), e.g. por esfriamento.
[032] Em particular, o solvente não formador de solvato usado em c) é selecionado de água, THF, xileno, benzeno, metanol, etanol, acetona e tolueno, e suas misturas. Menção particular é feita ao tolueno misturado com água, em particular contendo mais do que 80% (v/v), tal como mais do que 90% (v/v) de tolueno.
[033] Exemplos de tais impurezas incluem paládio (Pd), 1-[2-(2,4-dimetil- fenil-sulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1-il-fenil)-piperazina (composto 1), 1-[2-(5- cloro-2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]-piperazina (composto 2), 1-[2-(2,6-dimetil- fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina (composto 3), e solvato de terc-butanol de 1-[2- (2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina-HBr - veja também Fig. 4-6. Paládio é uma impureza causada pelo uso de catalisadores de Pd. "Pd" ou "paládio" é intencionado para indicar todos os compostos contendo Pd. Composto 1 é uma impureza gerada quando formação de ligação N-arila catalisada por Pd ocorre em ambos os nitrogênios de piperazina. Compostos 2 e 3 são impurezas trazidas da matéria-prima 2,4-dimetil-tio-fenol que pode estar contaminada com os correspondentes compostos 5-clorados ou 2,5-dimetilados. O solvato de terc-butanol pode ser formado devido ao uso de terc-butóxido de sódio na reação.
[034] Para adicionalmente ilustrar a invenção, a seguinte descrição pode ser útil. 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr (A) é carregada em um reator. lsopropanol (10-15 L/kg A) e água (0,3 - 1,0 L/kg A) são adicionados e agitação é iniciada. A mistura é aquecida para refluxar e toda a 1-[2-(2,4-dimetil- fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina, sal de HBr é dissolvida. A solução é esfriada para <20 °C, e os cristais (solvato de isopropanol) são filtrados e lavados duas vezes com isopropanol (2,4 - 2,6 L/kg A, no total). O bolo úmido do filtro é recarregado no reator e tolueno (4-6 L/kg A) é adicionado. O/a isopropanol/água do bolo úmido do filtro é azeotropicamente destilado e tolueno perdido na destilação é adicionado junto com água (0,2 - 0,3 x A). A mistura é aquecida para refluxar e todo o 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr é dissolvido. A solução é esfriada para <20 °C, e os cristais são filtrados e lavados duas vezes com tolueno (1,0 - 4,0 L/kg A, no total). Os cristais são secos em temperatura elevada, e.g. 60 °C e vácuo. É obtida a forma-β do 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina-HBr.
[035] Como mostrado em exemplo 5, o processo de purificação da presente invenção é superior aos equivalentes processos de recristalização pelo fato de que mais impurezas são diminuídas ou removidas. Consequentemente, o processo de purificação da presente invenção é dotado de qualidades incomuns e surpreendentes.
[036] Como ilustrado acima solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil- fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr é útil em etapas de processo para a purificação de 1-[2- (2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina e de seus sais farmaceuticamente purificada(os).
[037] Assim, em uma modalidade, a invenção refere-se a uma solução líquida contendo 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina em mais do que 65% (v/v) de isopropanol.
[038] Em uma modalidade, a invenção refere-se ao solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr.
[039] Em uma modalidade, a invenção refere-se ao solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr com reflexões de XRPD em aproximadamente 6,44, 8,13, 8,77, 10,41 (°2θ), e.g. com um padrão de XRDP como apresentado em Figura 2.
[040] É observado que um maior benefício do uso de solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr refere-se às suas propriedades de processo. O solvato não é estático e é facilmente manuseável sobre os filtros.
[041] Todas as referências aqui citadas são por meio deste aqui incorporadas em suas totalidades e na mesma extensão se cada referência fosse individual e especificamente indicada para ser incorporada como referência e fosse aqui descrita em sua totalidade (na extensão máxima permitida pela lei), independente de qualquer incorporação separadamente proporcionada de modalidades específicas feitas aqui alhures.
[042] O uso dos termos "um", "uma", "o" e "a" e referências similares no contexto da descrição da invenção é para ser entendido como incluindo ambas as formas no singular e no plural, salvo indicação aqui em contrário ou claramente contradita pelo contexto. Por exemplo, a frase "o composto" é para ser entendida como se referindo a vários compostos da invenção ou aspecto descrito específico, salvo indicação em contrário.
[043] Salvo indicação em contrário, todos os valores exatos aqui fornecidos são representativos dos correspondentes valores aproximados (e.g., todos os valores exemplares exatos fornecidos com respeito a um fator específico ou a uma medição específica podem ser considerados como também fornecendo urna correspondente medição aproximada, modificada por "cerca de", onde apropriado).
[044] A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção usando termos tais como "compreendendo", "tendo'', "incluindo", ou "contendo" com referência a um elemento ou a elementos é intencionada para fornecer suporte para um aspecto similar ou um aspecto da invenção que "consiste de", "consiste essencialmente de", ou "substancialmente compreende" aquele elemento específico ou aspecto específico da invenção que "consiste de", "consiste essencialmente de", ou "substancialmente compreende" aqueles elemento específico ou aqueles elementos específicos, salvo indicação em contrário ou claramente contradita pelo contexto (e.g. uma composição aqui descrita como contendo um elemento específico deve ser entendida como também descrevendo urna composição consistindo daquele elemento, salvo indicação em contrário ou claramente contradita pelo contexto).
[045] Espectros de 1H NMR foram registrados a 500,13 MHz em um instrumento Bruker Avance DRX500. Dimetil-sulfóxido (99,8%D) é usado como solvente, e tetrametil-silano (TMS) é utilizado como padrão de referência interno.
[046] Os pontos de fusão são medidos usando Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC). O equipamento é um TA-lnstruments DSC-01000 calibrado a 5°/min para dar os pontos de fusão como valor inicial. Cerca de 2 mg de amostra são aquecidos a 5°/min em um recipiente frouxamente fechado sob fluxo de nitrogênio.
[047] Análise termogravimétrica (TGA) usada para estimativa do teor de solvente / água do material seco é realizada usando um TA-lnstruments TGA- 0500. 1-10 mg de amostra são aquecidos a 10°/min em um recipiente aberto sob fluxo de nitrogênio.
[048] Difratogramas de raios-X em pó (XRPD) foram medidos em um PANalytical X'Pert PRO X-Ray Diffractometer usando radiação CuKα1. As amostras foram medidas no modo de reflexão na faixa de 28 de 5-40° usando um detector X'celerator. Dados de difração são indicados em ±0, 1 (°2θ)
[049] A pureza de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr foi determinada usando um método de HPLC em fase reversa com gradiente usando uma coluna Luna Phenyl Hexyl, de 150 mm * 4,6 mm, tamanho de partícula de 3 μm. Fases móveis consistiram de água purificada e acetonitrila acidulada com ácido trifluoro-acético. Fluxo de 1,0 mL/min, temperatura de forno da coluna de 40°C, volume de injeção de 50 μL. Áreas de picos foram quantificadas com detecção por UV a 226 nm.
[050] Pd foi quantitativamente analisado usando um Varian Vista PRO ICP- OES (espectrometria de emissão atômica por plasma acoplado indutivamente). Comprimentos de onda: 340,458 nm, 342,122 nm, 360,955 nm.
[051] 49,5 gramas de óleo incolor de 1-[2-(2,4-Dimetil-fenil-sulfanil)- fenil]-piperazina foram dissolvidos em 500 mL de acetato de etila e adicionado 18,5 mL de HBr 48% em peso (aq.). Esta adição causou formação de uma lama espessa que foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Filtração e secagem em vácuo (50°C) durante a noite produziram o produto em 29,6 gramas como sólido branco (47 %).
[052] NMR está de acordo com a estrutura. Análise elementar: 56,86%C, 7,35%N, 6,24%H (Análise elementar teórica para sal 1:1: 56,99%C, 7,39%N, 6,11%H)
[053] A forma beta do bromidrato, conforme preparada em exemplo 1 é cristalina (XRPD) -veja Figura 1. Tem um ponto de fusão de -231°C. Absorve cerca de 0,6% de água quando exposta à umidade relativa alta e tem uma solubilidade de 1,2 mg/mL em água.
[054] 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr (25 g) foi aquecido em isopropanol (250 mL) resultando em uma suspensão espessa, isopropanol (25 mL) e água (25 mL) adicionais foram adicionados e a suspensão foi aquecida para refluxar para dar uma solução. A solução foi filtrada até limpa, esfriada sobre um banho de gelo e filtrada. O produto resultante foi seco sob vácuo a 50 °C.
[055] O solvato de isopropanol, e.g. conforme preparado em exemplo 3 é cristalino (XRPD) - veja Figura 2. TGA mostra que a dessolvatação inicia lentamente a 80 °C, e a dessolvatação é completa a 120 °C. A perda de peso medida foi de 12,2%. DSC mostra uma endoterma correspondendo à dessolvatação. Após a dessolvatação, é formado o sal cristalino livre de solvente que se funde a 225 °C. Foi mostrado que este é a forma-α (veja WO 2007/144005 para a definição da forma-α) por XPRD em uma amostra aquecida. A forma-α recristaliza-se parcialmente em uma forma fundindo a 230 °C, provavelmente a forma-β. Os termogramas de TGA e DSC são mostrados em Figura 3.
[056] O material inicial para ambos os processos neste exemplo foi 1-[2- (2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr contendo composto 1 (4,8 %), composto 2 (0,19 %) e composto 3 (0,18 %).
[057] 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr (33, 1 kg) em uma mistura de isopropanol (412 L) e água (18 L) foi aquecido para refluxar. A solução foi esfriada para 20 °C e solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)-fenil]- piperazina foi isolado por filtração e lavado com isopropanol (82 L). O bolo úmido do filtro foi dissolvido em uma mistura de isopropanol (353 L) e água (17 L) sob refluxo. A solução foi esfriada para 20 °C e o solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina foi isolado por filtração e lavado com isopropanol (74 L). O bolo úmido do filtro foi dissolvido em uma mistura de tolueno (132L) e água (13 L) a 80 °C e filtrado até limpo. Água e isopropanol foram destilados do reator (55L), destilação foi interrompida quando o destilado alcançou 102 °C. Água (7 L) foi então adicionada e a solução foi aquecida lentamente para 20 °C. 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr foi isolado por filtração, o bolo do filtro foi lavado com tolueno (77L) e seco. As quantidades de impurezas foram menos do que 0,05% de composto 1, menos do que 0,015% de composto 2 e menos do que 0,05% de composto 3.
[058] Para comparação, o material inicial também foi purificado usando o seguinte método. 1 g de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr foi aquecido para refluxar em tolueno (10 mL). Água (0,6 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida para refluxar para dar uma solução transparente. Esta solução foi permitida esfriar para aproximadamente 20 °C e então foi adicionalmente esfriada sobre um banho de gelo. 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr foi isolado por filtração e seco em um forno a vácuo para dar (0,9g).
[059] As quantidades de impurezas foram 4% de composto 1, 0,15% de composto e 0,14% de composto 3.
[060] A batelada de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil)-piperazina-HBr usada neste exemplo continha composto 1 (0,5 %).
[061] 114 kg do sal de HBr em uma mistura de isopropanol (1424 L) e água (64 L) foram aquecidos para refluxar. A solução foi esfriada e o solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr foi isolado por filtração. O solvato foi dissolvido em uma mistura de tolueno (513 L) e água (50 L) a 80 °C e filtrado até limpo. Água e isopropanol foram destilados, e destilação foi interrompida quando o destilado alcançou 102 °C. Água (27L) foi adicionada e a solução foi esfriada para 20°C e 1-[2-(2,4- dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr foi isolado por filtração. O bolo do filtro foi lavado com tolueno. Análise do produto final mostrou menos de 0,05 % de composto 1, e dados de XRDP confirmaram que foi obtida a forma-β.
[062] Sob uma atmosfera de nitrogênio Pddba2 (211mg, 0,367 mmol), BINAP (458 mg, 0,736 mmol), terc-butóxido de sódio (26,0 g), piperazina (27.5g) e tolueno (185 mL) foram agitados na temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Nesta mistura foram adicionados l-bromo-2- iodo-benzeno (12 mL) e 2 ,4-dimetil-tio-fenol (12,3 mL) e a mistura reacional foi agitada por aproximadamente 60 minutos sem aquecimento. A mistura reacional foi então aquecida sob refluxo por 5 horas, e então água (70 mL) foi adicionada seguida por agitação por mais 5 minutos antes da separação das fases (temperatura acima de 60 °C). A fase de tolueno foi lavada 2 vezes com uma solução de cloreto de sódio. Na fase de tolueno quente foi adicionado ácido bromídrico 48 % (16,2g), cristais semente (forma-β de sal de HBr) foram adicionados e a solução foi esfriada. 1-(2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr foi isolado por filtração, e o bolo do filtro foi lavado com tolueno (160 mL) e água (190 mL). Análise de uma amostra seca do bolo do filtro mostrou 0,64% de composto 1 e 70 ppm de Pd. O bolo úmido do filtro foi aquecido em isopropanol (345 mL) em temperatura de refluxo e a solução quente foi filtrada até limpa. A solução transparente foi esfriada para abaixo da temperatura ambiente, solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina -HBr foi isolado por filtração, lavado com isopropanol (40 mL) e seco sob vácuo a 40 °C. Análise mostrou composto 1 (0,05 %) e 2 ppm de Pd.
[063] Solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr (19,5g), tolueno (100 mL) e água (5 mL) foram aquecidos para temperatura de refluxo, e água e isopropanol foram removidos por destilação (23 mL). Tolueno foi adicionado (23 mL) e a temperatura foi aumentada para a temperatura de refluxo, depois água (10 mL) foi adicionada e a solução foi permitida esfriar para a temperatura ambiente. 1-[2-(2,4-dimetil- fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr foi isolado por filtração , lavado com tolueno (70 mL) e seco a 50 °C sob vácuo. Análise mostrou composto 1 abaixo de 0,05%, e 1 ppm de Pd. Dados de XRDP confirmaram que foi obtida a forma-β .
[064] 1.000 g de Pddba2, 3.600 - 4.600 g de BINAP, 270 - 310 kg de terc- butóxido de sódio, 360 - 420 kg de piperazina e 1.300 - 1.500 L de tolueno são carregados em um reator, e a mistura é agitada por pelo menos 30 minutos. 210 - 214 kg de 1-Br-2-iodo-benzeno e 99,5 - 100,5 kg de 2,4-dimetil-tio-fenol são adicionados e a mistura resultante é agitada por pelo menos 60 min abaixo de 25 °C. A temperatura é aumentada para 80 -95°C por pelo menos 13 horas. A mistura é esfriada, 1.000 - 1.200 L de água são adicionados e as fases são separadas. A fase de tolueno é lavada várias vezes com um total de 1.070 - 1.140 kg de NaCI 15%. 126 - 128 kg de HBr 48% e 40 -46 L de água são adicionados e a mistura é aquecida até ser obtida uma solução completamente transparente. Cristais brutos do composto do título são obtidos por esfriamento. Os cristais são isolados por filtração, e os cristais são lavados com 1.000 -1.200 L de tolueno e com 400 - 700 L de água. O bolo do filtro é dissolvido em 3.063 -3.112 L de isopropanol e a solução obtida é filtrada até limpa. A solução é aquecida e 2.470 - 2.964 L são destilados seguido pela adição de 1.457 - 1.507 L de isopropanol. Dissolução completa é obtida por aquecimento, e os cristais do solvato de isopropanol são obtidos por esfriamento. Os cristais são isolados por filtração seguida por lavagem com 865 - 914 L de isopropanol.
[065] Adicionar 200 kg de solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr em 980 - 1.020 L de tolueno e 48 - 52 L de água. Os cristais são dissolvidos por aquecimento e a solução é filtrada até limpa. A solução é destilada até que a temperatura do vapor esteja acima de 102 °C, e tolueno é adicionado em uma quantidade igual ao volume do destilado. Um adicional de 48 - 52 L de água é adicionado e o líquido é aquecido até dissolução completa. Cristalização de forma-β de 1-[2-(2,4- dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr é obtida por esfriamento e semeadura.
Claims (8)
1. Processo para a fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) obter uma solução pela dissolução de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr em um solvente compreendendo mais do que 65% (v/v) de isopropanol; b) precipitar solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr da dita solução obtida; c) dissolver solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr em uma mistura de tolueno e água, em que a mistura de tolueno e água compreende mais do que 80% (v/v) de tolueno; e d) precipitar 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr da solução obtida em c).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito solvente na etapa a) compreende mais do que 85% (v/v) de isopropanol.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito sal farmaceuticamente aceitável é o sal de HBr.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o dito sal farmaceuticamente aceitável é a forma-β de sal de HBr.
5. Processo para remover ou diminuir uma impureza de um 1-[2-(2,4- dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr sólido ou de uma solução de 1-[2-(2,4- dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr, o processo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) misturar um solvente compreendendo mais do que 65% (v/v) de isopropanol com 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr sólido ou com uma solução de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr para obter uma solução de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr; e b) esfriar a dita solução obtida para precipitar solvato de isopropanol de 1- [2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr; c) dissolver solvato de isopropanol de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina-HBr em uma mistura de tolueno e água, em que a mistura de tolueno e água compreende mais do que 80% (v/v) de tolueno; e d) precipitar 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr da solução obtida na etapa c).
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita impureza é selecionada a partir de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-4- (2-piperazin-1-il-fenil)-piperazina, ou seu sal; 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina, ou seu sal; 1-[2-(2,6-dimetil-fenil- sulfanil)fenil]piperazina, ou seu sal; ou paládio.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser solvato de isopropanol de 1-[2- (2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina-HBr.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ter reflexões de XRPD em aproximadamente 6,44, 8,13, 8,77, 10,41 (°2θ) e um ponto de fusão de 225°C a 230°C, medido por calorimetria de varredura diferencial (DSC) a 5°/min.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200900223 | 2009-02-17 | ||
| DKPA200900223 | 2009-02-17 | ||
| PCT/DK2010/050039 WO2010094285A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-02-16 | Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI1006975A2 BRPI1006975A2 (pt) | 2020-08-18 |
| BRPI1006975B1 true BRPI1006975B1 (pt) | 2022-11-22 |
Family
ID=42101395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI1006975-5A BRPI1006975B1 (pt) | 2009-02-17 | 2010-02-16 | Processos para fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável e para remoção ou diminuição de impureza de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina-hbr e composto |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8598348B2 (pt) |
| EP (1) | EP2398785B1 (pt) |
| JP (1) | JP5738774B2 (pt) |
| KR (1) | KR101639833B1 (pt) |
| CN (1) | CN102317272B (pt) |
| AR (1) | AR075436A1 (pt) |
| AU (1) | AU2010214956B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI1006975B1 (pt) |
| CA (1) | CA2751498C (pt) |
| CL (1) | CL2011001992A1 (pt) |
| CO (1) | CO6400224A2 (pt) |
| DK (1) | DK2398785T3 (pt) |
| EA (1) | EA020473B1 (pt) |
| ES (1) | ES2441079T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20131236T1 (pt) |
| IL (1) | IL214178A (pt) |
| MX (1) | MX2011008661A (pt) |
| NZ (1) | NZ594658A (pt) |
| PL (1) | PL2398785T3 (pt) |
| PT (1) | PT2398785E (pt) |
| RS (1) | RS53074B (pt) |
| SG (1) | SG173735A1 (pt) |
| SI (1) | SI2398785T1 (pt) |
| SM (1) | SMT201400010B (pt) |
| TW (1) | TW201033181A (pt) |
| WO (1) | WO2010094285A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201105992B (pt) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2800746B1 (en) | 2012-01-03 | 2019-04-17 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine |
| BR112015006075B1 (pt) | 2012-09-19 | 2022-10-04 | Sandoz Ag | Composto cristalino, composição farmacêutica, uso do composto cristalino, hidrato cristalino do bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do composto cristalino e uso do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina |
| EA028300B1 (ru) | 2012-12-13 | 2017-10-31 | Х. Лундбекк А/С | Композиции, содержащие вортиоксетин и донепезил |
| MX362355B (es) * | 2013-02-22 | 2019-01-14 | H Lundbeck As | Proceso de fabricacion de vortioxetina. |
| WO2015035802A1 (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-19 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途 |
| US10414741B2 (en) | 2013-09-30 | 2019-09-17 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous vortioxetine and salts thereof |
| EP2878596A1 (en) * | 2013-11-29 | 2015-06-03 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates |
| CN103788019B (zh) * | 2014-01-22 | 2015-10-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沃替西汀的制备方法 |
| CN103788020B (zh) * | 2014-01-22 | 2015-11-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沃替西汀的制备方法 |
| EP3099669A1 (en) | 2014-01-31 | 2016-12-07 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Process for the preparation of vortioxetine salts |
| CN104059030B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-05-04 | 镇江圣安医药有限公司 | [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途 |
| CN105218482B (zh) * | 2014-06-24 | 2018-04-06 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 沃替西汀氢溴酸盐β晶型的制备方法 |
| US9687484B2 (en) | 2014-07-18 | 2017-06-27 | Dipharma Francis S.R.L. | Crystalline forms of an antidepressant compound |
| WO2016079751A2 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof |
| CN105669594A (zh) * | 2014-11-19 | 2016-06-15 | 康普药业股份有限公司 | 抗抑郁症药1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制备方法 |
| CN105801517A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法 |
| WO2016125190A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof |
| EP3274330A1 (en) | 2015-03-26 | 2018-01-31 | Cipla Limited | Method for making serotonin reuptake inhibitors |
| CN105439980B (zh) * | 2015-05-08 | 2017-10-24 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法 |
| CN105367515B (zh) * | 2015-05-08 | 2017-10-27 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 |
| CN106316985B (zh) * | 2015-06-18 | 2021-11-09 | 郑州深蓝海生物医药科技有限公司 | 一种β型高效氢溴酸沃替西汀转晶方法 |
| WO2017125504A1 (en) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Polymorphic forms of vortioxetine hydrobromide tert-butanolate |
| MX2018015759A (es) | 2016-07-01 | 2019-03-21 | H Lundbeck As | Regimenes de dosificacion de vortioxetina para el rapido inicio del efecto antidepresivo. |
| US10519121B2 (en) | 2016-12-30 | 2019-12-31 | Apicore Us Llc | Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
| BR112018076411A2 (pt) * | 2017-04-25 | 2019-04-09 | H. Lundbeck A/S | processo para a preparação de hbr de vortioxetina na forma alfa |
| CN108017595A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-05-11 | 安徽源久源科技有限公司 | 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法 |
| WO2020087031A1 (en) | 2018-10-26 | 2020-04-30 | The Research Foundation For The State University Of New York | Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia |
| CN112125868B (zh) * | 2020-09-25 | 2021-08-03 | 中山万远新药研发有限公司 | 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB852974A (en) | 1958-04-17 | 1960-11-02 | Parke Davis & Co | Ethers and means for producing the same |
| FR2186237B1 (pt) | 1972-05-03 | 1975-10-31 | Synthelabo | |
| US5576460A (en) | 1994-07-27 | 1996-11-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of arylamines |
| UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| HRP20110412T1 (hr) * | 2006-06-16 | 2011-06-30 | H. Lundbeck A/S | Kristalni oblici 4-[2-4-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina sa kombiniranom inhibicijom reapsorpcije serotonina i norepinefrina za liječenje neuropatskih bolova |
| AU2007260355B2 (en) * | 2006-06-16 | 2013-08-15 | H. Lundbeck A/S | 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment |
| TW200848411A (en) | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
-
2010
- 2010-02-04 TW TW099103300A patent/TW201033181A/zh unknown
- 2010-02-16 SI SI201030444T patent/SI2398785T1/sl unknown
- 2010-02-16 PL PL10704890T patent/PL2398785T3/pl unknown
- 2010-02-16 WO PCT/DK2010/050039 patent/WO2010094285A1/en not_active Ceased
- 2010-02-16 AU AU2010214956A patent/AU2010214956B2/en active Active
- 2010-02-16 ES ES10704890.2T patent/ES2441079T3/es active Active
- 2010-02-16 AR ARP100100441A patent/AR075436A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-16 CA CA2751498A patent/CA2751498C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-16 PT PT107048902T patent/PT2398785E/pt unknown
- 2010-02-16 NZ NZ594658A patent/NZ594658A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-02-16 SG SG2011059227A patent/SG173735A1/en unknown
- 2010-02-16 EA EA201171065A patent/EA020473B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-02-16 US US13/148,088 patent/US8598348B2/en active Active
- 2010-02-16 RS RS20130554A patent/RS53074B/sr unknown
- 2010-02-16 CN CN201080007947.5A patent/CN102317272B/zh active Active
- 2010-02-16 MX MX2011008661A patent/MX2011008661A/es active IP Right Grant
- 2010-02-16 KR KR1020117019067A patent/KR101639833B1/ko active Active
- 2010-02-16 BR BRPI1006975-5A patent/BRPI1006975B1/pt active IP Right Grant
- 2010-02-16 HR HRP20131236AT patent/HRP20131236T1/hr unknown
- 2010-02-16 DK DK10704890.2T patent/DK2398785T3/da active
- 2010-02-16 EP EP10704890.2A patent/EP2398785B1/en active Active
- 2010-02-16 JP JP2011549435A patent/JP5738774B2/ja active Active
-
2011
- 2011-07-19 IL IL214178A patent/IL214178A/en active IP Right Grant
- 2011-08-05 CO CO11099111A patent/CO6400224A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-16 ZA ZA2011/05992A patent/ZA201105992B/en unknown
- 2011-08-16 CL CL2011001992A patent/CL2011001992A1/es unknown
-
2014
- 2014-01-22 SM SM201400010T patent/SMT201400010B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI1006975B1 (pt) | Processos para fabricação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]piperazina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável e para remoção ou diminuição de impureza de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina-hbr e composto | |
| JP6018644B2 (ja) | １−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンの製造方法 | |
| KR101668973B1 (ko) | Ｄ3/ｄ2 길항제로서 신규한 피페라진 염 | |
| CN1845917B (zh) | 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为药物的用途 | |
| WO2012068441A2 (en) | Intedanib salts and solid state forms thereof | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| KR20190123607A (ko) | 피마살탄 트로메타민염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CN101774969B (zh) | 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法 | |
| US20180273499A1 (en) | Salts and solid state forms of vortioxetine | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| AU2006208629B2 (en) | Organic compounds | |
| JP5564439B2 (ja) | ［フェニルスルファニルフェニル］ピペリジンの製造方法 | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| US6794543B2 (en) | Method for producing arylpoly(oxalkyl)-benzyldimethyl-ammonium derivatives | |
| US20100081668A1 (en) | Polymorphs of 5--6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrobromide and processes for preparation thereof | |
| HK1165955B (en) | Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine | |
| EP3419964B1 (en) | Crystalline modifications of methyl (3z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino} phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indole-6-carboxylate salts and methods of preparation thereof | |
| CN105801517A (zh) | 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法 | |
| TWI499587B (zh) | 硫酸伊伐佈雷定及其ｉ型結晶的製備方法 | |
| BR112020003557B1 (pt) | Formas cristalinas de um composto de triaminopirimidina, processos para a preparação do referido composto, composto de triaminopirimidina apresentando as referidas formas cristalinas e composições compreendendo o referido composto | |
| CZ300456B6 (cs) | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: A CLASSIFICACAO ANTERIOR ERA: C07D 295/096 Ipc: C07D 295/096 (2006.01), A61P 25/24 (2006.01), A61P |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/02/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |