BRPI0923217B1

BRPI0923217B1 - PROCESS FOR PREPARING A PYRIDONE COMPOUND

Info

Publication number: BRPI0923217B1
Application number: BRPI0923217-6A
Authority: BR
Inventors: Hiroshi Yoshida; Yoshiyuki Taoda; Daiki Nagamatsu; Brian Alvin Johns; Takashi Kawasuji
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.; Viiv Healthcare Company
Priority date: 2008-12-11
Filing date: 2009-12-08
Publication date: 2025-02-11

Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE PIRIDONA, E PARA A PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA, COMPOSTO, SAL OU UM HIDRATO DESTE, FORMA CRISTALINA DE UM SAL DE SÓDIO OU UM HIDRATO DESTE, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Um método de síntese que fornece uma ligação de anel inicial por intermédio de uma bromação do composto I-I produzindo o composto II-II, por meio do qual um produto final tal como AA pode ser sintetizado. Em particular, a cadeia lateral contendo 2,4-difluorofenila é ligada antes da criação do anel Q adicional.PROCESSES FOR PREPARING A PYRIDONE COMPOUND, AND FOR PREPARING A CRYSTALLINE FORM, COMPOUND, SALT OR A HYDRATE THEREOF, CRYSTALLINE FORM OF A SODIUM SALT OR A HYDRATE THEREOF, AND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION. A synthetic method that provides an initial ring linkage via a bromination of compound I-I producing compound II-II, whereby a final product such as AA can be synthesized. In particular, the 2,4-difluorophenyl-containing side chain is attached prior to the creation of the additional Q ring.

Description

Field of Invention

[001] A presente invenção compreende modificações de processospara sintetizar os compostos tendo Atividade inibidora do HIV integrase.[001] The present invention comprises modifications of processes for synthesizing compounds having HIV integrase inhibitory activity.

Basis of the Invention

[002] A WO 2006/116764 publicada em 2 de novembro de 2006,incorporada por referência em sua totalidade, descreve vários compostos e esquemas sintéticos detalhados para a sua preparação. Em particular, uma sequência de reação é representada na página 79 desta em que 3-benzilóxi-2- metil-1H-piridina-4-ona da fórmula 3 é aí tratada com bromo para a bromopiridina 4 aí, que é depois reagida com metanol e monóxido de carbono para produzir o éster metílico do ácido nicotínico 5 aí que é depois de diversas etapas reagido com uma benzilamina para criar a piridina 10 contendo cadeia lateral de amida. Assim, a cadeia lateral de amida está no lugar antes da criação do anel Z1Z2 do produto final da fórmula (I) nesse ponto na reação representada na página 80 de 16 a 17-1.[002] WO 2006/116764 published 2 November 2006, incorporated by reference in its entirety, describes several compounds and detailed synthetic schemes for their preparation. In particular, a reaction sequence is depicted on page 79 thereof in which 3-benzyloxy-2-methyl-1H-pyridine-4-one of formula 3 is treated therein with bromine to the bromopyridine 4 therein, which is then reacted with methanol and carbon monoxide to produce the nicotinic acid methyl ester 5 therein which is then subsequently reacted with a benzylamine to create the amide side chain-containing pyridine 10. Thus, the amide side chain is in place prior to the creation of the Z1Z2 ring of the final product of formula (I) at that point in the reaction depicted on page 80 from 16 to 17-1.

[003] Uma segunda sequência de reação é representada na página113 da WO 2006/116764 em que um composto de pirrolidina 102 é deixada condensar em um composto tricíclico 103 que é depois tratado com bromo para produzir o composto de bromo 104 que é depois reagida com uma benzilamina para criar o composto tricíclico contendo cadeia lateral de amida 105 nesse ponto. Assim, a bromação ocorre depois da criação do anel Z1Z2 do produto final da fórmula (I) nesse ponto.[003] A second reaction sequence is depicted on page 113 of WO 2006/116764 in which a pyrrolidine compound 102 is allowed to condense into a tricyclic compound 103 which is then treated with bromine to produce bromo compound 104 which is then reacted with a benzylamine to create the amide side chain containing tricyclic compound 105 at that point. Thus, bromination occurs after the creation of the Z1Z2 ring of the final product of formula (I) at that point.

[004] N-Metóxi-N-metil amidas podem ser preparadas pelaaminoacarbonilação catalisada por paládio de aril brometos como descrito por J. R. Martinelli ET AL em Organic Letters, Vol. 8, No. 21, páginas 4843-4846 (2006). As bromoanilinas e bromoanisóis são convertidos aos ésteres como descrito por J. Albaneze-Walker ET AL em Organic Letters, Vol. 6, No. 13, páginas 2097-2100 (2004).[004] N-Methoxy-N-methyl amides can be prepared by the palladium-catalyzed aminocarbonylation of aryl bromides as described by J. R. Martinelli ET AL in Organic Letters, Vol. 8, No. 21, pages 4843-4846 (2006). Bromoanilines and bromoanisoles are converted to the esters as described by J. Albaneze-Walker ET AL in Organic Letters, Vol. 6, No. 13, pages 2097-2100 (2004).

Summary of the Invention

[005] São fornecidos processos que utilizam uma etapa de bromaçãoinicial na construção dos compostos úteis como tendo a atividade inibidora doHIV integrase como apresentados na WO 2006/116764. A bromação forneceo grupo de partida para a ligação de uma cadeia lateral de amida em anel depiridona.[005] Processes are provided which utilize an initial bromination step in the construction of compounds useful as having HIV integrase inhibitory activity as disclosed in WO 2006/116764. Bromination provides the starting group for attachment of an amide side chain to the pyridone ring.

Detailed Description of the Invention

[006] Um processo é fornecido dentro de uma síntese de umcomposto de piridona das seguintes fórmulas (AA), (BB) ou (CC):que compreendem as etapas de:[006] A process is provided within a synthesis of a pyridone compound of the following formulae (AA), (BB) or (CC): which include the steps of:

[007] P-1) bromar um composto da seguinte fórmula (I-I) paraproduzir um composto de bromo da seguinte fórmula (II-II):em queR é -CHO, -CH(OH)2, -CH(OH)(OR4), -CH(OH)-CH2OH ou - CH(OR5)(OR6);P1 é H ou um grupo de proteção de hidroxila;P3 é H ou um grupo de proteção carbóxi;R4 é alquila inferior;R5 e R6 são independentemente alquila inferior ou R5 e R6 podem ser alquila inferior e ligados para formar um anel de 5, 6, ou 7 membros,e[007] P-1) brominate a compound of the following formula (II) to produce a bromine compound of the following formula (II-II): whereR is -CHO, -CH(OH)2, -CH(OH)(OR4), -CH(OH)-CH2OH, or -CH(OR5)(OR6);P1 is H or a hydroxyl protecting group;P3 is H or a carboxy protecting group;R4 is lower alkyl;R5 and R6 are independently lower alkyl or R5 and R6 can be lower alkyl and linked to form a 5-, 6-, or 7-membered ring,and

[008] P-2) criar a cadeia lateral de 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH-C(O)-com os reagentes 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH2 e monóxido de carbono.[008] P-2) create the side chain of 2,4-difluorophenyl-CH2-NH-C(O)- with the reagents 2,4-difluorophenyl-CH2-NH2 and carbon monoxide.

[009] O termo “alquila inferior”, sozinho ou em combinação comqualquer outro termo, refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada saturado alifático contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de radicais alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isoamila, n-hexila e outros.[009] The term “lower alkyl”, alone or in combination with any other term, refers to a saturated aliphatic straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical containing from 1 to 6 carbon atoms. Examples of alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, n-hexyl, and others.

[0010] O termo “cicloalquila inferior” refere-se a um anel carbocíclico saturado ou parcialmente saturado que compreende de 3 a 6 carbonos em qualquer configuração quimicamente estável. Os exemplos dos grupos carbocíclicos adequados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e cicloexenila.[0010] The term “lower cycloalkyl” refers to a saturated or partially saturated carbocyclic ring comprising 3 to 6 carbons in any chemically stable configuration. Examples of suitable carbocyclic groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclohexenyl.

[0011] O termo “alquenila inferior,” sozinho ou em combinação com qualquer outro termo, refere-se a um grupo alquila cadeia reta ou cadeia ramificada com uma ou duas ligações duplas carbono-carbono. Os exemplos de radicais alquenila incluem, mas não são limitados a, etenila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, pentenila, hexenila, hexadienila e outros.[0011] The term “lower alkenyl,” alone or in combination with any other term, refers to a straight chain or branched chain alkyl group having one or two carbon-carbon double bonds. Examples of alkenyl radicals include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, hexadienyl, and others.

[0012] O termo “alquileno inferior” refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada bivalente, preferivelmente tendo de um a seis átomos de carbono, a menos que de outro modo definido. Os exemplos de “alquileno” como aqui usados incluem, mas não são limitados a, metileno, etileno, propileno, butileno, isobutileno e outros.[0012] The term “lower alkylene” refers to a bivalent straight or branched chain hydrocarbon radical, preferably having from one to six carbon atoms, unless otherwise defined. Examples of “alkylene” as used herein include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, butylene, isobutylene, and the like.

[0013] O termo “alquenileno inferior” refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada bivalente, uma ou duas ligações duplas carbono-carbono.[0013] The term “lower alkenylene” refers to a bivalent straight or branched chain hydrocarbon radical, one or two carbon-carbon double bonds.

[0014] O termo “alcóxi inferior” refere-se a um radical de éter de alquila, em que o termo “alquila” é definido acima. Os exemplos de radicais de éter de alquila adequados incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e outros.[0014] The term “lower alkoxy” refers to an alkyl ether radical, wherein the term “alkyl” is defined above. Examples of suitable alkyl ether radicals include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and the like.

[0015] O termo “halogênio” refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I).[0015] The term “halogen” refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), or iodine (I).

[0016] O termo “arila” sozinho ou em combinação com qualquer outro termo, refere-se a uma porção aromática carbocíclica (tal como fenila ou naftila) contendo 6 átomos de carbono, e mais preferivelmente de 6 a 10 átomos de carbono. Os exemplos de radicais arila incluem, mas não são limitados a, fenila, naftila, indenila, azulenila, fluorenila, antracenila, fenantrenila, tetraidronaftila, indanila, fenantridinila e outros. A menos que de outro modo indicado, o termo “arila” também inclui cada isômero posicional possível de um radical de hidrocarboneto aromático, tal como em 1-naftila, 2- naftila, 5-tetraidronaftila, 6-tetraidronaftila, 1-fenantridinila, 2-fenantridinila, 3-fenantridinila, 4-fenantridinila, 7-fenantridinila, 8-fenantridinila, 9- fenantridinila e 10-fenantridinila. Os exemplos de radicais arila incluem, mas não são limitados a, fenila, naftila, indenila, azulenila, fluorenila, antracenila, fenantrenila, tetraidronaftila, indanila, fenantridinila e outros. O termo “aralquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um arila. Os exemplos de grupos aralquila incluem, mas não são limitados a, benzila e fenetila.[0016] The term “aryl” alone or in combination with any other term, refers to a carbocyclic aromatic moiety (such as phenyl or naphthyl) containing 6 carbon atoms, and more preferably from 6 to 10 carbon atoms. Examples of aryl radicals include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthridinyl, and others. Unless otherwise indicated, the term “aryl” also includes each possible positional isomer of an aromatic hydrocarbon radical, such as in 1-naphthyl, 2-naphthyl, 5-tetrahydronaphthyl, 6-tetrahydronaphthyl, 1-phenanthridinyl, 2-phenanthridinyl, 3-phenanthridinyl, 4-phenanthridinyl, 7-phenanthridinyl, 8-phenanthridinyl, 9-phenanthridinyl, and 10-phenanthridinyl. Examples of aryl radicals include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthridinyl, and others. The term “aralkyl” refers to an alkyl group substituted by an aryl. Examples of aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl and phenethyl.

[0017] Os termos “grupo heterociclila,” e “heterociclo” como aqui usados, referem-se a um anel heterocíclico de 3 a 7 membros mono-cíclico ou sistema de anel heterocíclico de 8 a 11 membros bicíclico qualquer anel do qual é saturado, parcialmente saturado ou não saturado, e que pode ser opcionalmente fundido em benzo se monocíclico. Cada heterociclo consiste de um ou mais átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste de N, O e S, e em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado, e incluindo qualquer grupo bicíclico em qualquer um dos anéis hetero-cíclicos definidos acima é fundido a um anel benzeno. O anel heterocíclico pode ser ligado a qualquer carbono ou heteroátomo, contanto que a ligação resulte na criação de uma estrutura estável. Os heterocíclicos preferidos incluem heterocíclicos de 5 a 7 membros monocíclicos e heterociclos de 8 a 10 membros bicíclicos. Quando o anel heterocíclico tem substituintes, é entendido que o substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel, se um heteroátomo ou um átomo de carbono, contanto que uma estrutura química estável resulta. “Heteroaromáticos” ou “heteroarila” são incluídos dentro de heterociclos como definidos acima e no geral referem-se a um heterociclo em que o sistema do anel é um radical do anel aromático monocíclico ou policíclico contendo de cinco a vinte átomos de carbono, preferivelmente cinco a dez átomos de carbono, em que um ou mais carbonos no anel, preferivelmente um a quatro, são cada um substituídos por um heteroátomo tal como N, O, S e P. Os grupos heteroarila preferidos incluem heteroarilas de 5 a 6 membros monocíclicos e heteroarilas de 8 a 10 membros bicíclico. Também incluído dentro do escopo do termo “heterociclo, “heterocíclico” ou “heterociclila” é um grupo em que um anel que contém o heteroátomo não aromático é fundido a um ou mais anéis aromáticos, tais como em um indolinila, cromanila, fenantridinila ou tetraidro-quinolinila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel que contém heteroátomo não aromático. A menos que de outro modo indicado, os termos “heterociclo, “heterocíclico” ou “heterociclila” também incluído cada isômero posicional possível de um radical hetero-cíclico, tal como em 1-indolinila, 2-indolinila, 3-indolinila. Os exemplos de heterociclos incluem imidazolila, imidazolinoíla, imidazolidinila, quinolila, isoquinolila, indolila, indazolila, indazolinolila, peridro-piridazila, piridazila, piridila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, pirazolila, pirazinila, quinoxolila, piperidinila, piranila, pirazolinila, piperazinila, pirimidinila, piridazinila, morfolinila, tiamorfolinila, furila, tienila, triazolila, tiazolila, carbolinila, tetrazolila, tiazolidinila, benzo- furanoíla, tiamorfolinil sulfona, oxazolila, oxadiazolila, benzoxazolila, oxopiperidinila, oxopirrolidinila, oxoazepinila, azepinila, isoxozolila, isotiazolila, furazanila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, tiazolila, tia- diazoíla, dioxolila, dioxinila, oxatiolila, benzodioxolila, ditiolila, tio- fenila, tetraidrotiofenila, sulfolanila, dioxanila, dioxolanila, tetaidrofuro- diidrofuranila, tetraidropiranodiidrofuranila, diidropiranila, tetradiidro- furofuranila e tetraidropiranofuranila.[0017] The terms “heterocyclyl group,” and “heterocycle” as used herein, refer to a 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring or 8- to 11-membered bicyclic heterocyclic ring system, any ring of which is saturated, partially saturated or unsaturated, and which may be optionally fused to a monocyclic benzene ring. Each heterocycle consists of one or more carbon atoms and one to four heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized, and the nitrogen atom may be optionally quaternized, and including any bicyclic group in any of the heterocyclic rings defined above is fused to a benzene ring. The heterocyclic ring may be bonded to any carbon or heteroatom, so long as the bonding results in the creation of a stable structure. Preferred heterocycles include 5- to 7-membered monocyclic heterocycles and 8- to 10-membered bicyclic heterocycles. When the heterocyclic ring has substituents, it is understood that the substituent may be attached to any atom in the ring, whether a heteroatom or a carbon atom, so long as a stable chemical structure results. "Heteroaromatic" or "heteroaryl" are included within heterocycles as defined above and generally refer to a heterocycle in which the ring system is a monocyclic or polycyclic aromatic ring radical containing from five to twenty carbon atoms, preferably five to ten carbon atoms, in which one or more carbons in the ring, preferably one to four, are each replaced by a heteroatom such as N, O, S and P. Preferred heteroaryl groups include 5- to 6-membered monocyclic heteroaryls and 8- to 10-membered bicyclic heteroaryls. Also included within the scope of the term "heterocycle," "heterocyclic" or "heterocyclyl" is a group in which a ring containing the non-aromatic heteroatom is fused to one or more aromatic rings, such as in an indolinyl, chromanyl, phenanthridinyl or tetrahydroquinolinyl, where the radical or point of attachment is on the ring containing the non-aromatic heteroatom. Unless otherwise indicated, the terms "heterocycle," "heterocyclic" or "heterocyclyl" also include each possible positional isomer of a heterocyclic radical, such as in 1-indolinyl, 2-indolinyl, 3-indolinyl. Examples of heterocycles include imidazolyl, imidazolinoyl, imidazolidinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, indazolyl, indazolinolyl, perhydro-pyridazyl, pyridazyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, quinoxolyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, furyl, thienyl, triazolyl, thiazolyl, carbolinyl, tetrazolyl, thiazolidinyl, benzofuranoyl, thiamorpholinyl sulfone, oxazolyl, oxadiazolyl, benzoxazolyl, oxopiperidinyl, oxopyrrolidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, isoxozolil, isothiazolyl, furazanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiazolyl, thia-diazoyl, dioxolyl, dioxinyl, oxathiolyl, benzodioxolyl, dithiolyl, thiophenyl, tetrahydrothiophenyl, sulfolanyl, dioxanyl, dioxolanyl, tetaihydrofuro-dihydrofuranyl, tetrahydropyranedihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetradihydrofuranyl and tetrahydropyranofuranyl.

[0018] Os substituintes opcionais são hidróxi, halogênio, amino e alquila inferior.[0018] Optional substituents are hydroxy, halogen, amino, and lower alkyl.

[0019] Os grupos de proteção podem ser selecionados dos grupos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluindo os grupos de proteção divulgados na Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M.. Protective Groups in Organic Synthesis. 2a Ed. (1991), 473 pp. ou Kocienski, Philip J. Protecting Groups. 3a Ed. 2005, (2005), 679 pp.[0019] Protecting groups may be selected from groups known to those skilled in the art, including protecting groups disclosed in Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M.. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), 473 pp. or Kocienski, Philip J. Protecting Groups. 3rd Ed. 2005, (2005), 679 pp.

[0020] O anel de piridona representado em (I-I) e (II-II), isto é, ao qual o -OP1 seja diretamente ligado, transforma em AA, BB e CC o anel mostrado depois do o anel Q como segue: [0020] The pyridone ring represented in (II) and (II-II), i.e. to which -OP1 is directly attached, transforms into AA, BB and CC the ring shown after the Q ring as follows:

[0021] Assim, a etapa P-2) pode ser realizada antes ou depois da criação do anel Q, tais etapas para a criação do anel Q sendo aqui descritas e na WO 2006/1116764.[0021] Thus, step P-2) may be performed before or after creation of the Q ring, such steps for creating the Q ring being described herein and in WO 2006/1116764.

[0022] A presente invenção caracteriza um processo como descrito acima, em que a dita etapa P-2) é realizada antes da criação do anel Q e em que o dito composto piridona é da fórmula AA ou fórmula BB ou fórmula CC.[0022] The present invention features a process as described above, wherein said step P-2) is performed prior to the creation of the Q ring and wherein said pyridone compound is of formula AA or formula BB or formula CC.

[0023] A presente invenção caracteriza um processo como descrito acima, em que a dita etapa P-2) é realizada depois da criação do anel Q e em que o dito composto piridona é da fórmula AA ou fórmula BB ou fórmula CC.[0023] The present invention features a process as described above, wherein said step P-2) is performed after the creation of the Q ring and wherein said pyridone compound is of formula AA or formula BB or formula CC.

[0024] A presente invenção caracteriza um processo como descritoacima, em que o composto de piridona é da fórmula AA.[0024] The present invention features a process as described above, wherein the pyridone compound is of the formula AA.

[0025] A presente invenção caracteriza um processo como descritoacima, em que o composto de piridona é da fórmula BB.[0025] The present invention features a process as described above, wherein the pyridone compound is of the formula BB.

[0026] A presente invenção caracteriza um processo como descritoacima, em que o composto de piridona é da fórmula CC.[0026] The present invention features a process as described above, wherein the pyridone compound is of the formula CC.

[0027] Também parte da presente invenção são intermediários novostais como aqueles da seguinte fórmula (DD) abaixo:em que P1 é como descrito acima, particularmente benzila.[0027] Also part of the present invention are novel intermediates such as those of the following formula (DD) below: where P1 is as described above, particularly benzyl.

[0028] Um processo é fornecido para a preparação de um compostode piridona das seguintes fórmulas (AA), (BB) ou (CC): que compreendem as etapas de:[0028] A process is provided for the preparation of a pyridone compound of the following formulae (AA), (BB) or (CC): which include the steps of:

[0029] P-1) bromar um composto da seguinte fórmula (I-I) paraproduzir um composto de bromo da seguinte fórmula (II-II):em queR é -CHO, -CH(OH)2, -CH(OH)(OR4), -CH(OH)-CH2OH ou-CH(OR5)(OR6);P1 é H ou um grupo de proteção de hidroxila;P3 é H ou um grupo de proteção carbóxi;R4 é alquila inferior;R5 e R6 são independentemente alquila inferior ou R5 e R6podem ser alquila inferior e ligados para formar um anel de 5, 6, ou 7membros,[0029] P-1) brominate a compound of the following formula (II) to produce a bromine compound of the following formula (II-II): whereR is -CHO, -CH(OH)2, -CH(OH)(OR4), -CH(OH)-CH2OH, or -CH(OR5)(OR6);P1 is H or a hydroxyl protecting group;P3 is H or a carboxy protecting group;R4 is lower alkyl;R5 and R6 are independently lower alkyl or R5 and R6can be lower alkyl and linked to form a 5-, 6-, or 7-membered ring,

[0030] P-2) criar a cadeia lateral de 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH-C(O)-com os reagentes 2,4-di-fluorofenil-CH2-NH2 e monóxido de carbono paraformar um composto da fórmula III-III [0030] P-2) create the side chain of 2,4-difluorophenyl-CH2-NH-C(O)- with the reagents 2,4-difluorophenyl-CH2-NH2 and carbon monoxide to form a compound of formula III-III

[0031] P-3) condensar e desbenzilar um composto da fórmula III-III para formar um composto das fórmulas AA, BB, ou CC.[0031] P-3) condensing and debenzylating a compound of formula III-III to form a compound of formula AA, BB, or CC.

[0032] A presente invenção também caracteriza processes como descrito acima em que P1 é benzila; P3 é metila; e R é -CHO, -CH(OH)(OR4), -CH(OR5)(OR5) em que R4 e R5 são alquila inferior.[0032] The present invention also features processes as described above wherein P1 is benzyl; P3 is methyl; and R is -CHO, -CH(OH)(OR4), -CH(OR5)(OR5) wherein R4 and R5 are lower alkyl.

[0033] É também aqui descrito o processo para a preparação de umcomposto da seguinte fórmula (I):em queR é -CHO, -CH(OH)2 ou -CH(OH)(OR4);P1 é H ou um grupo de proteção de hidroxila;P3 é H ou um grupo de proteção carbóxi;R3 é H, halogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituídos, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterociclila opcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído e amino opcionalmente substituído;R4 é alquila inferior;Rx é H, halo ou R2-X-NR1-C(O)-;R2 é arila opcionalmente substituído;X é uma ligação única, um grupo heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2, e NH ou alquileno inferior ou alquenileno inferior em que cada um pode ser separado pelo heteroátomo; eR1 é H ou alquila inferior, que compreende as etapas de:i) reagir um composto da fórmula (II):com uma amina das fórmulas (III) ou (IV):em que R5 e R6 são independentemente alquila inferior ou R5 eR6 podem ser alquila e ligados para formar um anel de 5, 6, ou 7 membros,para produzir um intermediário das fórmulas (V) ou (VI),respectivamente:eii) refuncionalizar (V) ou (VI) para produzir (I).[0033] Also described herein is the process for preparing a compound of the following formula (I): whereinR is -CHO, -CH(OH)2 or -CH(OH)(OR4);P1 is H or a hydroxyl protecting group;P3 is H or a carboxy protecting group;R3 is H, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heterocyclyl group, optionally substituted heterocyclooxy and optionally substituted amino;R4 is lower alkyl;Rx is H, halo or R2-X-NR1-C(O)-;R2 is optionally substituted aryl;X is a single bond, a heteroatom group selected from O, S, SO, SO2, and NH or lower alkylene or lower alkenylene each of which can be separated by the heteroatom; and R1 is H or lower alkyl, which comprises the steps of:i) reacting a compound of formula (II): with an amine of formula (III) or (IV): wherein R5 and R6 are independently lower alkyl or R5 and R6 can be alkyl and linked to form a 5, 6, or 7 membered ring, to produce an intermediate of formulas (V) or (VI), respectively: eii) refunctionalize (V) or (VI) to produce (I).

[0034] Os compostos específicos usados nos processos incluem aqueles das seguintes fórmulas (IIa), (VIa), (VIb) e (Ia) utilizados nosExemplos que seguem: [0034] Specific compounds used in the processes include those of the following formulas (IIa), (VIa), (VIb) and (Ia) used in the Examples that follow:

[0035] O produto (Ia) de uma sequência sintética pode ser condensado com uma amina, isto é, da fórmula H2NCH2CH2CH2OH, tratada com bromo se Rx é H, carbonilado e amidado e finalmente, desbenzilado para produzir um composto da WO 2006/116764 designado (I-7) na página 240 em que (R)m é 4-F e Ra é H. Alternativamente, um tal composto pode ser sintetizado partindo-se com (I) onde Rx é p-F-fenil-CH2-NH-C(O)-, R3 é H, P1 é benzila (Bn) e P3 é um grupo de proteção carbóxi.[0035] The product (Ia) of a synthetic sequence may be condensed with an amine, i.e. of the formula H2NCH2CH2CH2OH, treated with bromine if Rx is H, carbonylated and amidated and finally debenzylated to produce a compound of WO 2006/116764 designated (I-7) on page 240 wherein (R)m is 4-F and Ra is H. Alternatively, such a compound may be synthesized by starting with (I) where Rx is p-F-phenyl-CH2-NH-C(O)-, R3 is H, P1 is benzyl (Bn) and P3 is a carboxy protecting group.

[0036] Em mais detalhes, a etapa i) pode ser realizada em um solvente prótico ou aprótico tal como EtOH, THF ou DMF em uma temperatura de cerca de 50 a 150° C por cerca de 1 a 10 horas.[0036] In more detail, step i) can be carried out in a protic or aprotic solvent such as EtOH, THF or DMF at a temperature of about 50 to 150° C for about 1 to 10 hours.

[0037] Em mais detalhes, a etapa ii) pode ser realizada para o material de partida de diol (VI) com um agente de oxidação tal como NaIO4 , RuO4 ou Pb(OAc)4 em um solvente tal como H2O, MeOH ou CH3CN em temperatura ambiente por uma ou mais horas. Para o material de partida do tipo acetal tal como (V), a reação pode ser em um ácido tal como HCl, CF3COOH ou HCOH opcionalmente com aquecimento.[0037] In more detail, step ii) may be carried out for the diol starting material (VI) with an oxidizing agent such as NaIO4 , RuO4 or Pb(OAc)4 in a solvent such as H2O, MeOH or CH3CN at room temperature for one or more hours. For the acetal type starting material such as (V), the reaction may be in an acid such as HCl, CF3COOH or HCOH optionally with heating.

[0038] A Etapa ii) também pode envolver na refuncionalização na porção de Rx, isto é, Rx = H para Rx = Br opcionalmente com outra refuncionalização para Rx = R2-X-NR1-C(O)-. A Etapa ii) também pode envolver na refuncionalização de P3, isto é, P3 = H para P3 = Me.[0038] Step ii) may also involve in refunctionalization at the Rx moiety, i.e., Rx = H to Rx = Br optionally with further refunctionalization to Rx = R2-X-NR1-C(O)-. Step ii) may also involve in refunctionalization of P3, i.e., P3 = H to P3 = Me.

[0039] Em mais detalhes, a etapa P-1) pode ser realizada tratando-se um composto da fórmula I-I com uma fonte de bromo incluindo mas não limitada a N-bromossuccinimida ou bromo em um solvente tal como N,N- dimetilformamida, THF ou ácido acético e outros. Esta transformação pode ser conduzida particularmente em uma temperatura de -10 °C a 50 °C para produzir um composto da fórmula II-II.[0039] In more detail, step P-1) can be carried out by treating a compound of formula I-I with a bromine source including but not limited to N-bromosuccinimide or bromine in a solvent such as N,N-dimethylformamide, THF or acetic acid and the like. This transformation can be conducted particularly at a temperature of -10 °C to 50 °C to produce a compound of formula II-II.

[0040] Em mais detalhes, a etapa P-2) pode ser realizada tratando-se um composto da fórmula II-II com 2,4-difluorofenil-CH2-NH2, monóxido de carbono, uma base adequada e fonte de paládio (0) e opcionalmente um ligando apropriado em um solvente inerte opcionalmente com aquecimento. O monóxido de carbono pode estar na pressão atmosférica (14,7 psi (101,4 kPa)) ou na pressão elevada particularmente na faixa de até 60 psi (414 kPa) mas em alguns casos a pressão mais alta pode ser requerida. As bases incluem mas não são limitados a as bases de amina terciárias tais como diisopropiletilamina e trietilamina e outros. As bases inorgânicas tais como acetato de potássio e fosfato de potássio também são bases de significância. As fontes adequadas de Pd (0) incluem mas não são limitadas a tetracis trifenilfosfina paládio (0). Em alguns casos um precursor de Pd (II) pode ser usado para gerar o Pd (0) IN SITU. Os percursores de Pd (II) adequados incluem mas não são limitados a Pd(OAc)2, Pd(OCOCF3)2 e ligantes incluem Xantfos, difenilfosfinoferroceno (dppf), trifenilfosfina e outros. Os solventes incluem N,N-dimetilformamida, THF, tolueno, DMSO e outros. O aquecimento da mistura é opcionalmente usado na faixa do ambiente até 150° C[0040] In more detail, step P-2) may be carried out by treating a compound of formula II-II with 2,4-difluorophenyl-CH2-NH2, carbon monoxide, a suitable base and a source of palladium(0) and optionally a suitable ligand in an inert solvent optionally with heating. The carbon monoxide may be at atmospheric pressure (14.7 psi (101.4 kPa)) or at elevated pressure particularly in the range up to 60 psi (414 kPa) but in some cases higher pressure may be required. Bases include but are not limited to tertiary amine bases such as diisopropylethylamine and triethylamine and others. Inorganic bases such as potassium acetate and potassium phosphate are also bases of significance. Suitable sources of Pd(0) include but are not limited to tetrakis triphenylphosphine palladium(0). In some cases a Pd(II) precursor can be used to generate Pd(0) in situ. Suitable Pd(II) precursors include but are not limited to Pd(OAc)2, Pd(OCOCF3)2 and ligands include Xantphos, diphenylphosphinoferrocene (dppf), triphenylphosphine and others. Solvents include N,N-dimethylformamide, THF, toluene, DMSO and others. Heating of the mixture is optionally used in the ambient to 150°C range.

[0041] A presente invenção também caracteriza formas cristalinas de um composto da fórmula AA (Composto 13, Exemplo 1) sal e um hidrato deste. A presente invenção caracteriza:(1) Um sal ou um hidrato deste de um composto da fórmulaAA:(2) Uma forma cristalina de um sal de sódio ou um hidratodeste de um composto da fórmula AA:(3) Uma forma cristalina de (2) tendo uma ou maispropriedades físicas selecionadas do grupo que consiste de (i) e (ii):(1) tendo os picos de difração característicos a 6,4° ± 0,2°, 9,2° ± 0,2°, 13,8° ± 0,2°, 19,2° ± 0,2° e 21,8° ± 0,2° graus dois teta em um padrão de difração de raio X no pó; e(11) tendo espectros de absorção infravermelho característicos a 1641 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1503 cm-1 ± 2 cm-1 e 1424 cm-1 ± 2 cm-1.(12) Uma forma cristalina de (2) tendo os picos de difração característicos a 6,4° ± 0,2°, 9,2° ± 0,2°, 13,8° ± 0,2°, 19,2° ± 0,2° e 21,8° ± 0,2° graus dois teta em um padrão de difração de raio X no pó .(13) Uma forma cristalina de (2) tendo os picos de difração característicos a 6,4° ± 0,2°, 9,2° ± 0,2°, 13,8° ± 0,2°, 14,6° ± 0,2°, 15,2° ± 0,2°, 17,6° ± 0,2°, 19,2° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2°, 24,1° ± 0,2° e 28,7° ± 0,2° graus dois teta em um padrão de difração de raio X no pó .(14) Uma forma cristalina de (2) tendo espectros de absorção infravermelho característicos a 1641 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1503 cm-1 ± 2 cm-1 e 1424 cm-1 ± 2 cm-1.(15) Uma forma cristalina de (2) tendo espectros de absorção infravermelho característicos a 1641 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1503 cm-1 ± 2 cm-1, 1424 cm-1 ± 2 cm-1, 1282 cm-1 ± 2 cm-1, 1258 cm-1 ± 2 cm-1, 1093 cm-1 ± 2 cm-1 e 1069 cm-1 ± 2 cm-1.(16) Uma forma cristalina de (2) tendo um ou mais espectros selecionados do grupo que consiste de (a) a (c):(a) Padrão de difração de raio X no pó substancialmente como mostrado na figura 1;(b) Espectros de absorção de infravermelho substancialmente como mostrado na figura 2; e(c) Os espectros de 13C-RMN no estado sólidosubstancialmente como mostrado na figura 3.(17) Uma forma cristalina de (2) tendo uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupo que consiste de (iii) e (iv):(iii) tendo os picos de difração característicos a 8,0° ± 0,2°, 9,3° ± 0,2°, 11,3° ± 0,2°, 16,0° ± 0,2°, e 22,8° ± 0,2° graus dois teta em um padrão de difração de raio X no pó; e(iv) tendo espectros de absorção infravermelho característicos a 1637 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1501 cm-1 ± 2 cm-1 e 1422 cm-1 ± 2 cm-1. (18) Uma forma cristalina de (2) tendo os picos de difração característicos a 8,0° ± 0,2°, 9,3° ± 0,2°, 11,3° ± 0,2°, 16,0° ± 0,2°e 22,8° ± 0,2° graus dois teta em um padrão de difração de raio X no pó .(19) Uma forma cristalina de (2) tendo os picos de difração característicos a 8,0° ± 0,2°, 9,3° ± 0,2°, 11,3° ± 0,2°, 15,4° ± 0,2°, 16,0° ± 0,2°, 18,7° ± 0,2°, 19,1° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 22,8° ± 0,2° e 26,8° ± 0,2° graus dois teta em um padrão de difração de raio X no pó .(20) Uma forma cristalina de (2) tendo espectros de absorção infravermelho característicos a 1637 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1501 cm-1 ± 2 cm-1 e 1422 cm-1 ± 2 cm-1.(21) Uma forma cristalina de (2) tendo espectros de absorção infravermelho característicos a 1637 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1501 cm-1 ± 2 cm-1, 1422 cm-1 ± 2 cm-1, 1277 cm-1 ± 2 cm-1, 1258 cm-1 ± 2 cm-1, 1093 cm-1 ± 2 cm-1 e 1069 cm-1 ± 2 cm-1.(22) Uma forma cristalina de (2) tendo um ou mais espectros selecionados do grupo que consiste de (d) e (e):(d) Padrão de difração de raio X no pó substancialmente como mostrado na figura 4; e(e) Espectros de absorção de infravermelho substancialmente como mostrado na figura 5.(23) Uma composição farmacêutica contendo a forma cristalina como definido em qualquer um de (2) a (14).(24) Um processo para a preparação das formas cristalinas como definido em qualquer um de (2) a (14).[0041] The present invention also features crystalline forms of a compound of formula AA (Compound 13, Example 1) salt and a hydrate thereof. The present invention features:(1) A salt or a hydrate thereof of a compound of formula AA: (2) A crystalline form of a sodium salt or a hydrate of a compound of the formula AA: (3) A crystalline form of (2) having one or more physical properties selected from the group consisting of (i) and (ii):(1) having the characteristic diffraction peaks at 6.4° ± 0.2°, 9.2° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 19.2° ± 0.2° and 21.8° ± 0.2° degrees two theta in an X-ray powder diffraction pattern; and(11) having characteristic infrared absorption spectra at 1641 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1503 cm-1 ± 2 cm-1, and 1424 cm-1 ± 2 cm-1.(12) A crystalline form of (2) having the characteristic diffraction peaks at 6.4° ± 0.2°, 9.2° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 19.2° ± 0.2°, and 21.8° ± 0.2° degrees two theta in an X-ray powder diffraction pattern.(13) A crystalline form of (2) having the characteristic diffraction peaks at 6.4° ± 0.2°, 9.2° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 14.6° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 17.6° ± 0.2°, 19.2° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 24.1° ± 0.2° and 28.7° ± 0.2° degrees two theta in an X-ray powder diffraction pattern.(14) A crystalline form of (2) having characteristic infrared absorption spectra at 1641 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1503 cm-1 ± 2 cm-1 and 1424 cm-1 ± 2 cm-1.(15) A crystalline form of (2) having characteristic infrared absorption spectra at 1641 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1503 cm-1 ± 2 cm-1, 1424 cm-1 ± 2 cm-1, 1282 cm-1 ± 2 cm-1, 1258 cm-1 ± 2 cm-1, 1093 cm-1 ± 2 cm-1 and 1069 cm-1 ± 2 cm-1.(16) A crystalline form of (2) having one or more spectra selected from the group consisting of (a) through (c):(a) X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in Figure 1;(b) Infrared absorption spectra substantially as shown in Figure 2; and(c) The solid-state 13C-NMR spectra substantially as shown in Figure 3.(17) A crystalline form of (2) having one or more physical properties selected from the group consisting of (iii) and (iv):(iii) having characteristic diffraction peaks at 8.0° ± 0.2°, 9.3° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 16.0° ± 0.2°, and 22.8° ± 0.2° degrees two theta in an X-ray powder diffraction pattern; and(iv) having characteristic infrared absorption spectra at 1637 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1501 cm-1 ± 2 cm-1, and 1422 cm-1 ± 2 cm-1. (18) A crystalline form of (2) having the characteristic diffraction peaks at 8.0° ± 0.2°, 9.3° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 16.0° ± 0.2°, and 22.8° ± 0.2° degrees two theta in an X-ray powder diffraction pattern.(19) A crystalline form of (2) having the characteristic diffraction peaks at 8.0° ± 0.2°, 9.3° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 15.4° ± 0.2°, 16.0° ± 0.2°, 18.7° ± 0.2°, 19.1° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° and 26.8° ± 0.2° degrees two theta in an X-ray powder diffraction pattern.(20) A crystalline form of (2) having characteristic infrared absorption spectra at 1637 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1501 cm-1 ± 2 cm-1 and 1422 cm-1 ± 2 cm-1.(21) A crystalline form of (2) having characteristic infrared absorption spectra at 1637 cm-1 ± 2 cm-1, 1536 cm-1 ± 2 cm-1, 1501 cm-1 ± 2 cm-1, 1422 cm-1 ± 2 cm-1, 1277 cm-1 ± 2 cm-1, 1258 cm-1 ± 2 cm-1, 1093 cm-1 ± 2 cm-1 and 1069 cm-1 ± 2 cm-1.(22) A crystalline form of (2) having one or more spectra selected from the group consisting of (d) and (e):(d) X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in Figure 4; and(e) Infrared absorption spectra substantially as shown in Figure 5.(23) A pharmaceutical composition containing the crystalline form as defined in any one of (2) to (14).(24) A process for preparing the crystalline forms as defined in any one of (2) to (14).

[0042] A presente invenção caracteriza formas cristalinas de um sal do composto da fórmula AA, em particular um sal de sódio.[0042] The present invention features crystalline forms of a salt of the compound of formula AA, in particular a sodium salt.

[0043] A presente invenção caracteriza formas cristalinas de um hidrato de um sal de um composto da fórmula AA, em particular um sal de sódio.[0043] The present invention characterizes crystalline forms of a hydrate of a salt of a compound of formula AA, in particular a sodium salt.

[0044] A invenção também inclui uma forma cristalina de um composto da fórmula AA (Composto 12, Exemplo 1). Os detalhes são mostrados como (17) a (22):[0044] The invention also includes a crystalline form of a compound of formula AA (Compound 12, Example 1). The details are shown as (17) to (22):

[0045] (17) Uma forma cristalina de um composto da fórmula AA:tendo uma ou mais propriedades físicas selecionados do grupoque consiste de (v) e (vi):(v) tendo os picos de difração característicos a 5,4° ± 0,2°,10,7° ± 0,2°, 12,3° ± 0,2°, 15,2° ± 0,2°, e 16,4° ± 0,2° graus dois teta em umpadrão de difração de raio X no pó; e(vi) tendo espectros de absorção infravermelho característicosa 1658 cm-1 ± 2 cm-1, 1628 cm-1 ± 2 cm-1, 1540 cm-1 ± 2 cm-1 e 1498 cm-1 ± 2cm-1.[0045] (17) A crystalline form of a compound of the formula AA: having one or more physical properties selected from the group consisting of (v) and (vi):(v) having characteristic diffraction peaks at 5.4° ± 0.2°, 10.7° ± 0.2°, 12.3° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, and 16.4° ± 0.2° degrees two theta in an X-ray powder diffraction pattern; and(vi) having characteristic infrared absorption spectra at 1658 cm-1 ± 2 cm-1, 1628 cm-1 ± 2 cm-1, 1540 cm-1 ± 2 cm-1, and 1498 cm-1 ± 2 cm-1.

[0046] (18) Uma forma cristalina de um composto da fórmula AA:tendo os picos de difração característicos a 5,4° ± 0,2°, 10,7° ±0,2°, 12,3° ± 0,2°, 15,2° ± 0,2°e 16,4° ± 0,2° graus dois teta em um padrão dedifração de raio X no pó .[0046] (18) A crystalline form of a compound of the formula AA: having characteristic diffraction peaks at 5.4° ± 0.2°, 10.7° ± 0.2°, 12.3° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, and 16.4° ± 0.2° degrees two theta in an X-ray powder diffraction pattern.

[0047] (19) Uma forma cristalina de um composto da fórmula AA:tendo os picos de difração característicos a 5,4° ± 0,2°, 10,7° ±0,2°, 12,3° ± 0,2°, 14,3° ± 0,2°, 15,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 21,7° ± 0,2°, 24,9°± 0,2°, 25,4° ± 0,2° e 27,9° ± 0,2° graus dois teta em um padrão de difraçãode raio X no pó .[0047] (19) A crystalline form of a compound of the formula AA: having characteristic diffraction peaks at 5.4° ± 0.2°, 10.7° ± 0.2°, 12.3° ± 0.2°, 14.3° ± 0.2°, 15.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 21.7° ± 0.2°, 24.9° ± 0.2°, 25.4° ± 0.2° and 27.9° ± 0.2° degrees two theta in an X-ray powder diffraction pattern.

[0048] (20) Um cristal de um composto da fórmula AA:tendo espectros de absorção infravermelho característicos a1658 cm-1 ± 2 cm-1, 1628 cm-1 ± 2 cm-1, 1540 cm-1 ± 2 cm-1 e 1498 cm-1 ± 2cm-1.[0048] (20) A crystal of a compound of the formula AA: having characteristic infrared absorption spectra at 1658 cm-1 ± 2 cm-1, 1628 cm-1 ± 2 cm-1, 1540 cm-1 ± 2 cm-1 and 1498 cm-1 ± 2cm-1.

[0049] (21) Um cristal de um composto da fórmula AA:tendo espectros de absorção infravermelho característicos a1658 cm-1 ± 2 cm-1, 1628 cm-1 ± 2 cm-1, 1540 cm-1 ± 2 cm-1, 1498 cm-1 ± 2 cm-1, 1355 cm-1 ± 2 cm-1, 1264 cm-1 ± 2 cm-1, 1238 cm-1 ± 2 cm-1 , 1080 cm-1 ± 2cm-1 e 1056 cm-1 ± 2 cm-1.[0049] (21) A crystal of a compound of the formula AA: having characteristic infrared absorption spectra at 1658 cm-1 ± 2 cm-1, 1628 cm-1 ± 2 cm-1, 1540 cm-1 ± 2 cm-1, 1498 cm-1 ± 2 cm-1, 1355 cm-1 ± 2 cm-1, 1264 cm-1 ± 2 cm-1, 1238 cm-1 ± 2 cm-1, 1080 cm-1 ± 2cm-1 and 1056 cm-1 ± 2 cm-1.

[0050] (22) Um cristal de um composto da fórmula AA:tendo um ou mais espectros selecionados do grupo queconsiste de (f) e (g):(f) Padrão de difração de raio X no pó substancialmente comomostrado na figura 6; e(g) Espectros de absorção de infravermelho substancialmentecomo mostrado na figura 7.[0050] (22) A crystal of a compound of the formula AA: having one or more spectra selected from the group consisting of (f) and (g):(f) X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in Figure 6; and(g) Infrared absorption spectra substantially as shown in Figure 7.

[0051] Os cristais do composto 13 e 13b (forma monoidratada do composto 13) demonstraram alta solubilidade em água ou solução salina, alta biodisponibilidade (BA), concentração de medicamento máxima alta (Cmax), tempo de concentração de medicamento máxima curto (Tmax), alta estabilidade contra o calor e a luz, e/ou instalação de bom manuseio. Portanto, os cristais dos compostos 13 e 13b são adequados como ingredientes farmacêuticos.[0051] The crystals of compound 13 and 13b (monohydrate form of compound 13) demonstrated high solubility in water or saline, high bioavailability (BA), high maximum drug concentration (Cmax), short time to maximum drug concentration (Tmax), high stability against heat and light, and/or good handling facility. Therefore, the crystals of compounds 13 and 13b are suitable as pharmaceutical ingredients.

[0052] Nos Exemplos seguintes e por todo este relatório descritivo, as seguintes abreviações podem ser usadas: Me (metila), Bn (benzila), Aq (aquoso), Et (etila), C (centígrados).[0052] In the following Examples and throughout this specification, the following abbreviations may be used: Me (methyl), Bn (benzyl), Aq (aqueous), Et (ethyl), C (centigrade).

EXAMPLES

[0053] Nos Exemplos seguintes, aqueles que descrevem as reações de bromação e amidação da presente invenção incluem o Exemplo C, Exemplo 2 e Exemplo CC.[0053] In the following Examples, those describing the bromination and amidation reactions of the present invention include Example C, Example 2 and Example CC.

[0054] Os seguintes Exemplos são intencionados apenas para ilustração e não são intencionados para limitar o escopo da invenção de nenhum modo.[0054] The following Examples are intended for illustration only and are not intended to limit the scope of the invention in any way.

[0055] Exemplos 1 e 3[0055] Examples 1 and 3

[0056] O material de partida dos exemplos 1e e 3e é o composto da fórmula (IIa) que também é mostrado como composto 5 abaixo e composto #101 na página 113 da WO 2006/116764. O produto representado abaixo como composto 8 é da fórmula (I). O produto final mostrado abaixo como composto 13 é um composto da fórmula (I-7) na página 240 da WO 2006/116764 em que (R)m é 2,4-di-F e Ra é H, entretanto, contanto que, haja um metila alfa na posição designada R16 na fórmula (XXVI) na página 65. [0056] The starting material of examples 1e and 3e is the compound of formula (IIa) which is also shown as compound 5 below and compound #101 on page 113 of WO 2006/116764. The product shown below as compound 8 is of formula (I). The final product shown below as compound 13 is a compound of formula (I-7) on page 240 of WO 2006/116764 wherein (R)m is 2,4-di-F and Ra is H, provided however, that there is an alpha methyl at the position designated R16 in formula (XXVI) on page 65.

[0057] Assim, na sequência acima para o Exemplo 1, o composto 5 é idêntico ao composto 101 na página 113 da WO 2006/116764 e à fórmula (IIa) do processo da presente invenção; o composto 6 acima é idêntico à fórmula (VIa) do processo da presente invenção; o composto 7 acima é idêntico à fórmula (VIb) do processo da presente invenção; e o composto 8 é idêntico à fórmula (Ia) do processo da presente invenção. A Etapa i) do processo da invenção é de 5 a 6 acima enquanto a etapa ii) é de 6 a 8.[0057] Thus, in the above sequence for Example 1, compound 5 is identical to compound 101 on page 113 of WO 2006/116764 and to formula (IIa) of the process of the present invention; compound 6 above is identical to formula (VIa) of the process of the present invention; compound 7 above is identical to formula (VIb) of the process of the present invention; and compound 8 is identical to formula (Ia) of the process of the present invention. Step i) of the process of the invention is 5 to 6 above while step ii) is 6 to 8.

Example 1a

[0058] A uma pasta fluida de 2000 g do composto 1(1,0 eq.) em 14,0 litros de MeCN foram adicionados 2848 g brometo de benzila (1,05 eq.) e 2630 g de K2CO3(1,2 eq.). A mistura foi agitada a 80° C por 5 horas e esfriada até 13° C. O precipitado foi filtrado e lavado com 5,0 litros de MeCN. O filtrado foi concentrado e 3,0 litros de THF foram adicionados ao resíduo. A solução de THF foi concentrada para dar 3585 g do composto 2 bruto como óleo. Sem outra purificação, o composto 2 foi usado na etapa seguinte.[0058] To a slurry of 2000 g of compound 1 (1.0 eq.) in 14.0 liters of MeCN were added 2848 g of benzyl bromide (1.05 eq.) and 2630 g of K2CO3 (1.2 eq.). The mixture was stirred at 80° C. for 5 hours and cooled to 13° C. The precipitate was filtered and washed with 5.0 liters of MeCN. The filtrate was concentrated and 3.0 liters of THF was added to the residue. The THF solution was concentrated to give 3585 g of crude compound 2 as an oil. Without further purification, compound 2 was used in the next step.

[0059] 1H RMN(300 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,4 -7,3 (m, 5H), 6,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).[0059] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.4 -7.3 (m, 5H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).

Example 1b

[0060] A 904 g do composto 2 bruto foram adicionados 5,88 litros de THF e a solução foi esfriada até -60° C. 5,00 litros de 1,0 M de bis(trimetilsililamida) de lítio em THF (1,25 eq.) foram adicionados às gotas por 2 horas à solução do composto 2 a -60° C. Depois, um solução de 509 g de benzaldeído(1,2 eq.) em 800 ml de THF foi adicionados a -60° C e a mistura de reação foi envelhecida a -60° C por 1 hora. A solução de THF foi vertida em uma mistura de 1,21 litro de HCl conc., 8,14 litros água gelada e 4,52 litros de EtOAc em menos do que 2° C. A camada orgânica foi lavada com 2,71 litros de salmoura (duas vezes) e a camada aquosa foi extraída com 3,98 litros de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. À mistura, 1,63 litro de tolueno foi adicionado e concentrado (duas vezes) para fornecer a pasta fluida em tolueno do composto 3. A filtração, lavagem com 0,90 litro de produziram 955 g do composto 3 (74 % de rendimento do composto 1) como um cristal.[0060] To 904 g of crude compound 2 was added 5.88 liters of THF and the solution was cooled to -60° C. 5.00 liters of 1.0 M lithium bis(trimethylsilylamide) in THF (1.25 eq.) was added dropwise over 2 hours to the solution of compound 2 at -60° C. Then, a solution of 509 g of benzaldehyde (1.2 eq.) in 800 ml of THF was added at -60° C and the reaction mixture was aged at -60° C for 1 hour. The THF solution was poured into a mixture of 1.21 L conc. HCl, 8.14 L ice-cold water, and 4.52 L EtOAc at less than 2 °C. The organic layer was washed with 2.71 L brine (twice), and the aqueous layer was extracted with 3.98 L EtOAc. The combined organic layers were concentrated. To the mixture was added 1.63 L toluene and concentrated (twice) to give a toluene slurry of compound 3. Filtration and washing with 0.90 L of NaOH afforded 955 g of compound 3 (74% yield of compound 1) as a crystal.

[0061] 1H RMN(300 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,5 -7,2 (m, 10H), 6,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 9,0, 14,1 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 4,8, 14,1 Hz, 1H).[0061] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.5 -7.2 (m, 10H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H).

Example 1c

[0062] A uma solução de 882 g do composto 3 (1,0 eq.) em 8,82 litros de THF foram adicionados 416 g de Et3N (1,5 eq.) e 408 g de cloreto de metanossulfonila (1,3 eq.) em menos do que 30° C. Depois da confirmação de desaparecimento do composto 3, 440 ml de NMP e 1167 g de DBU (2,8 eq.) foram adicionados à mistura de reação em menos do que 30° C e a mistura de reação foi envelhecida por 30 min. A mistura foi neutralizada com 1,76 litro de 16 % de ácido sulfúrico e a camada orgânica foi lavada com 1,76 litro de 2 % de Na2SO3 aq. Depois da concentração da camada orgânica, 4,41 litros de tolueno foram adicionados e a mistura foi concentrada (três vezes). Depois da adição de 4,67 litros de hexano, a mistura foi esfriada com banho de gelo. A filtração, lavagem com 1,77 litros de hexano e secagem forneceram 780 g do composto 4 (94 % de rendimento) como um cristal.[0062] To a solution of 882 g of compound 3 (1.0 eq.) in 8.82 liters of THF were added 416 g of Et3N (1.5 eq.) and 408 g of methanesulfonyl chloride (1.3 eq.) at less than 30° C. After confirmation of disappearance of compound 3, 440 ml of NMP and 1167 g of DBU (2.8 eq.) were added to the reaction mixture at less than 30° C. and the reaction mixture was aged for 30 min. The mixture was neutralized with 1.76 liters of 16% sulfuric acid and the organic layer was washed with 1.76 liters of 2% aq. Na2SO3. After concentration of the organic layer, 4.41 liters of toluene were added and the mixture was concentrated (three times). After addition of 4.67 L of hexane, the mixture was cooled with an ice bath. Filtration, washing with 1.77 L of hexane, and drying afforded 780 g of compound 4 (94% yield) as a crystal.

[0063] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50 -7,25 (m, 10H), 7,22 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).[0063] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 -7.25 (m, 10H), 7.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).

Example 1d

[0064] A uma mistura de 822 g do composto 4 (1,0 eq.) e 11,2 g de RuCknl I2O (0,02 eq.) em 2,47 litros de MeCN, 2,47 litros de EtOAc e 2,47 litros de H2O foram adicionados 2310 g de NaIO4(4,0 eq.) em menos do que 25° C. Depois de envelhecer por 1 hora, 733 g de NaCl)2 (3,0 eq.) foram adicionados à mistura em menos do que 25° C. Depois de envelhecer por 1 hora, o precipitado foi filtrado e lavado com 8,22 litros de Et)Ac. Ao tolueno, 1,64 litro de 50 % de Na2S2)3 aq, 822 ml de H2) e 630 ml de HCl conc. foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com 4,11 litros de Et)Ac e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. Ao resíduo, 4 litros de tolueno foram adicionados e a mistura foi concentrada e esfriada com banho de gelo. A filtração, lavagem com 1 litros de tolueno e secagem forneceram 372 g do composto 5 (56 % de rendimento) como um cristal.[0064] To a mixture of 822 g of compound 4 (1.0 eq.) and 11.2 g of RuCknI2O (0.02 eq.) in 2.47 liters of MeCN, 2.47 liters of EtOAc, and 2.47 liters of H2O was added 2310 g of NaIO4 (4.0 eq.) at less than 25° C. After aging for 1 hour, 733 g of NaCl2 (3.0 eq.) was added to the mixture at less than 25° C. After aging for 1 hour, the precipitate was filtered and washed with 8.22 liters of EtOAc. To the toluene, 1.64 liters of 50% Na2S2)3 aq., 822 ml of H2) and 630 ml of conc. HCl were added. The aqueous layer was extracted with 4.11 L of Et(Ac) and the organic layers were combined and concentrated. To the residue, 4 L of toluene were added and the mixture was concentrated and cooled with an ice bath. Filtration, washing with 1 L of toluene and drying afforded 372 g of compound 5 (56% yield) as a crystal.

[0065] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,54 -7,46 (m, 2H), 7,40 - 7,26 (m, 3H), 6,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,6 (brs, 1H), 5,31 (s, 2H).[0065] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 -7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H).

Example 1e

[0066] Uma mistura de 509 g do composto 5 (1,0 eq.) e 407 g de 3- amino-propano-1,2-diol (2,5 eq.) em 1,53 litros de Et)H foi agitada a 65° C por 1 hora e a 80° C por 6 horas. Depois da adição de 18,8 g de 3-Amino- propano-1,2-diol (0,1 eq.) em 200 ml de EtOH, a mistura foi agitada a 80° C por 1 hora. Depois da adição de 18,8 g de 3-amino-propano-1,2-diol (0,1 eq.) em 200 ml de EtOH, a mistura foi agitada a 80° C por 30 min. Depois de esfriar e adição de 509 ml de H2O, a mistura foi concentrada. Ao resíduo, 2,54 litros de H2O e 2,54 litros de AcOEt foram adicionados. Depois da separação, a camada aquosa foi lavada com 1,02 litro de EtOAc. À camada aquosa, 2,03 litros de 12 % de ácido sulfúrico foram adicionados em menos do que 12° C para dar cristal do composto 6. A filtração, lavagem com 1,53 litros de H2O fria e secagem forneceram 576 g do composto 6 (83 % de rendimento) como um cristal.[0066] A mixture of 509 g of compound 5 (1.0 eq.) and 407 g of 3-amino-propane-1,2-diol (2.5 eq.) in 1.53 liters of EtOH was stirred at 65° C. for 1 hour and at 80° C. for 6 hours. After the addition of 18.8 g of 3-amino-propane-1,2-diol (0.1 eq.) in 200 ml of EtOH, the mixture was stirred at 80° C. for 1 hour. After the addition of 18.8 g of 3-amino-propane-1,2-diol (0.1 eq.) in 200 ml of EtOH, the mixture was stirred at 80° C. for 30 min. After cooling and addition of 509 ml of H2O, the mixture was concentrated. To the residue, 2.54 liters of H2O and 2.54 liters of EtOAc were added. After separation, the aqueous layer was washed with 1.02 liters of EtOAc. To the aqueous layer, 2.03 liters of 12% sulfuric acid were added at less than 12°C to give crystal of compound 6. Filtration, washing with 1.53 liters of cold H2O and drying afforded 576 g of compound 6 (83% yield) as a crystal.

[0067] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5- 7,2 (m, 5H), 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,2 - 4,0 (m, 1H), 3,9 - 3,6 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 4,2, 10,8 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 1H).[0067] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5- 7.2 (m, 5H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.2 - 4.0 (m, 1H), 3.9 - 3.6 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 6.0, 10.8 Hz, 1H).

Example 1f

[0068] A uma pasta fluida de 576 g do composto 6(1,0 eq.: 5,8 % de H2O foram contidos) em 2,88 litros de NMP foram adicionados 431 g de NaHCO3 (3,0 eq.) e 160 ml de iodeto de metila (1,5 eq.) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Depois de esfriar até 5° C, 1,71 litro de HCl 2 N e 1,15 litro de 20 % de NaCl aq foram adicionados á mistura em menos do que 10° C para dar cristal do composto 7. A filtração, lavagem com 1,73 litro de H2O e secagem forneceram 507 g do composto 7 (89 % de rendimento) como um cristal.[0068] To a slurry of 576 g of compound 6 (1.0 eq.: 5.8% H2O was contained) in 2.88 liters of NMP were added 431 g of NaHCO3 (3.0 eq.) and 160 ml of methyl iodide (1.5 eq.) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After cooling to 5°C, 1.71 liters of 2N HCl and 1.15 liters of 20% aq NaCl were added to the mixture at less than 10°C to give crystal of compound 7. Filtration, washing with 1.73 liters of H2O and drying afforded 507 g of compound 7 (89% yield) as a crystal.

[0069] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 2,4, 14,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 9,0, 14,4 Hz, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,28 (m, 1H), 3,26 - 3,14 (m, 1H).[0069] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H).

Example 1g

[0070] A uma mistura de 507 g do composto 7(1,0 eq.) em 5,07 litros de MeCN, 5,07 litros de H2O e 9,13 g de AcOH (0,1 eq.) foram adicionados 390 g de NaIO4 (1,2 eq.) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois da adição de 1,52 litro de 10 % de Na2S2O3 aq., a mistura foi concentrada e esfriada até 10° C. A filtração, lavagem com H2O e secagem forneceram 386 g do composto 8 (80 % de rendimento) como um cristal.[0070] To a mixture of 507 g of compound 7 (1.0 eq.) in 5.07 liters of MeCN, 5.07 liters of H2O and 9.13 g of AcOH (0.1 eq.) was added 390 g of NaIO4 (1.2 eq.) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the addition of 1.52 liters of 10% aq. Na2S2O3, the mixture was concentrated and cooled to 10° C. Filtration, washing with H2O and drying afforded 386 g of compound 8 (80% yield) as a crystal.

[0071] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,42 - 7,30 (m, 5H), 6,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,95 - 4,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (d, J = 5,1 Hz, 2H).[0071] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H).

Example 1h

[0072] Depois da dissolução de uma mistura de 378 g do composto 8 (1,0 eq.) em 3,78 litros de MeOH pelo aquecimento, a solução foi concentrada. Ao resíduo, 1,51 litro de tolueno foi adicionado e a mistura foi concentrada. Ao resíduo, 1,89 litro de tolueno, 378 ml de AcOH e 137 g de (R)-3-Amino-butan-1-ol (1,3 eq.) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 90° C, agitada a 90° C por 2,5 horas e concentrada. Ao resíduo, 1,89 litro de tolueno foi adicionado e a mistura foi concentrada. O resíduo foi extraído com 3,78 litros e 1,89 litro de CHCl3 e lavado com 2 x 1,89 litros de H2O. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. Ao resíduo, 1,89 litro de EtOAc foi adicionado e a mistura foi concentrada. Depois da adição de 1,89 litro de EtOAc, a filtração, lavagem com 1,13 litro de EtOAc e secagem forneceram 335 g do composto 9 (83 % de rendimento) como um cristal.[0072] After dissolving a mixture of 378 g of compound 8 (1.0 eq.) in 3.78 liters of MeOH by heating, the solution was concentrated. To the residue, 1.51 liters of toluene was added and the mixture was concentrated. To the residue, 1.89 liters of toluene, 378 ml of AcOH and 137 g of (R)-3-Amino-butan-1-ol (1.3 eq.) were added and the mixture was heated to 90° C., stirred at 90° C. for 2.5 hours and concentrated. To the residue, 1.89 liters of toluene was added and the mixture was concentrated. The residue was extracted with 3.78 liters and 1.89 liters of CHCl3 and washed with 2 x 1.89 liters of H2O. The organic layers were combined and concentrated. To the residue, 1.89 L of EtOAc was added and the mixture was concentrated. After addition of 1.89 L of EtOAc, filtration, washing with 1.13 L of EtOAc and drying afforded 335 g of compound 9 (83% yield) as a crystal.

[0073] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,40 - 7,24(m, 3H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 3,9, 6,3 Hz, 1H), 5,05 - 4,90 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 3,9, 13,5 Hz, 1H), 4,00 - 3,86 (m, 3H), 2,23 - 2,06 (m, 1H), 1,48 (ddd, J = 2,4, 4,5, 13,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3H).[0073] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.40 - 7.24(m, 3H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 3.9, 13.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.48 (ddd, J = 2.4, 4.5, 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Example 1i

[0074] A uma pasta fluida de 332 g do composto 9 (1,0 eq.) em 1,66 litro de NMP foram adicionados 191 g de NBS (1,1 eq.) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois da adição de 1,26 litro de H2O, a mistura foi agitada por 30 min. Depois da adição de 5,38 litros de H2O e o envelhecimento da mistura a 10° C por 30 min e a 5° C por 1 hora, a filtração, lavagem com 1,33 litro de H2O fria e secagem forneceram 362 g do composto 10 (89 % de rendimento) como um cristal.[0074] To a slurry of 332 g of compound 9 (1.0 eq.) in 1.66 liters of NMP was added 191 g of NBS (1.1 eq.) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After addition of 1.26 liters of H2O, the mixture was stirred for 30 min. After addition of 5.38 liters of H2O and aging of the mixture at 10° C. for 30 min and at 5° C. for 1 hour, filtration, washing with 1.33 liters of cold H2O and drying afforded 362 g of compound 10 (89% yield) as a crystal.

[0075] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,59 (s,1H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 5,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 5,05 - 4,90 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 3,9, 13,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 3H), 2,21 - 2,06 (m, 1H), 1,49 (ddd, J = 2,4, 4,5, 14,1 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H).[0075] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.49 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Example 1j

[0076] Sob atmosfera de monóxido de carbono, uma mistura de 33,5 g do composto 10 (1,0 eq.), 34,8 ml de i-Pr2Net (2,5 eq.), 14,3 ml de 2,4- difluorobenzilamina (1,5 eq.) e 4,62 g de Pd(PPh3)4 (0,05 eq.) em 335 ml de DMSO foi agitada a 90° C por 5,5 horas. Depois de esfriar, o precipitado foi filtrado e lavado com 50 ml de 2-propanol. Depois da adição de 502 ml de H2O e 670 ml de AcOEt ao tolueno, a camada orgânica foi lavada com 335 ml de HCl 0,5N aq. e 335 ml de H2O e a camada aquosa foi extraída com 335 ml de AcOEt. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. Ao resíduo, 150 ml de 2-propanol foi adicionado e a mistura foi concentrada. Depois da adição de 150 ml de 2-propanol, concentração, esfriamento até 20° C e filtração, o cristal bruto do composto 11 foi obtido. Depois da dissolução do cristal bruto em 380 ml de acetona pelo aquecimento, o precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado. Depois da adição de 200 ml de EtOH, concentração, adição de 150 ml de EtOH, concentração, esfriamento e filtração, o cristal bruto do composto 11 foi obtido. Depois da dissolução do cristal bruto em 450 ml de acetona pelo aquecimento, a solução foi concentrada. Ao resíduo, 150 ml de 2-propanol foi adicionado e a mistura foi concentrada (duas vezes). Depois do esfriamento do resíduo, a filtração, lavagem com 2-propanol e secagem forneceram 34,3 g do composto 11 (84 % de rendimento) como um cristal.[0076] Under a carbon monoxide atmosphere, a mixture of 33.5 g of compound 10 (1.0 eq.), 34.8 ml of i-Pr2Net (2.5 eq.), 14.3 ml of 2,4-difluorobenzylamine (1.5 eq.) and 4.62 g of Pd(PPh3)4 (0.05 eq.) in 335 ml of DMSO was stirred at 90 °C for 5.5 h. After cooling, the precipitate was filtered and washed with 50 ml of 2-propanol. After addition of 502 ml of H2O and 670 ml of EtOAc to toluene, the organic layer was washed with 335 ml of 0.5N aq. HCl and 335 ml of H2O, and the aqueous layer was extracted with 335 ml of EtOAc. The organic layers were combined and concentrated. To the residue, 150 ml of 2-propanol was added, and the mixture was concentrated. After addition of 150 ml of 2-propanol, concentration, cooling to 20 ° C, and filtration, the crude crystal of compound 11 was obtained. After dissolving the crude crystal in 380 ml of acetone by heating, the precipitate was filtered, and the filtrate was concentrated. After addition of 200 ml of EtOH, concentration, addition of 150 ml of EtOH, concentration, cooling, and filtration, the crude crystal of compound 11 was obtained. After dissolving the crude crystal in 450 ml of acetone by heating, the solution was concentrated. To the residue, 150 ml of 2-propanol was added, and the mixture was concentrated (twice). After cooling the residue, filtration, washing with 2-propanol and drying afforded 34.3 g of compound 11 (84% yield) as a crystal.

[0077] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35(s, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,42 - 7,24 (m, 5H), 6,78 - 6,74 (m, 2H), 5,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 5,05 - 4,90 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 3,9, 13,5, 1H), 4,09 (dd, J = 6,0, 13,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 2,24 - 1,86 (m, 1H), 1,50 (ddd, J = 2,4, 4,5, 14,1 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H).[0077] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.24 (m, 5H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 13.5, 1H), 4.09 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 2.24 - 1.86 (m, 1H), 1.50 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

Example 1k

[0078] Sob atmosfera de hidrogênio, uma mistura de 28,0 g do composto 11 (1,0 eq.) e 5,6 g de 10 % de Pd-C em 252 ml de THF e 28 ml de MeOH foi agitada por 1 hora. Depois que o precipitado (Pd-C) foi filtrado e lavado com 45 ml de THF, 5,6 g de 10 % de Pd-C foram adicionados e a mistura foi agitada por 1,5 hora sob atmosfera de hidrogênio. Depois que o Pd-C foi filtrado e lavado com 150 ml de CHCl3/MeOH (9/1), o filtrado foi concentrado. Depois da dissolução do resíduo em 1,38 litro de EtOH pelo aquecimento, a solução foi gradualmente esfriada até a temperatura ambiente. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado e esfriado. A filtração, lavagem com EtOH e secagem forneceram 21,2 g do composto 12 (92 % de rendimento) como um cristal.[0078] Under a hydrogen atmosphere, a mixture of 28.0 g of compound 11 (1.0 eq.) and 5.6 g of 10% Pd-C in 252 ml of THF and 28 ml of MeOH was stirred for 1 hour. After the precipitate (Pd-C) was filtered and washed with 45 ml of THF, 5.6 g of 10% Pd-C was added and the mixture was stirred for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere. After the Pd-C was filtered and washed with 150 ml of CHCl3/MeOH (9/1), the filtrate was concentrated. After dissolving the residue in 1.38 liters of EtOH by heating, the solution was gradually cooled to room temperature. After filtration, the filtrate was concentrated and cooled. Filtration, washing with EtOH, and drying afforded 21.2 g of compound 12 (92% yield) as a crystal.

[0079] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 10,36 (t, J =5,7 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1H), 7,39 (td, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 2,6, 9,5, 10,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 4,90 - 4,70 (m, 1H), 4,65 - 4,50 (m, 1H), 4,54 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 6,0, 13,8 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 2,10 - 1,94 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).[0079] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.36 (t, J =5.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Example 1l

[0080] Depois da dissolução de 18,0 g do composto 12 (1,0 eq.) em 54 ml de EtOH pelo aquecimento, seguido pela filtração, 21,5 ml de NaOH 2 N aq.(1,0 eq.) foram adicionados à filtração a 80° C. A solução foi gradualmente esfriada até a temperatura ambiente. A filtração, lavagem com 80 ml de EtOH e secagem forneceram 18,8 g do composto 13 (99 % de rendimento) como um cristal.[0080] After dissolving 18.0 g of compound 12 (1.0 eq.) in 54 ml of EtOH by heating followed by filtration, 21.5 ml of 2 N aq. NaOH (1.0 eq.) was added to the filtration at 80° C. The solution was gradually cooled to room temperature. Filtration, washing with 80 ml of EtOH and drying afforded 18.8 g of compound 13 (99% yield) as a crystal.

[0081] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H),7,89 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 5,22 - 5,12 (m, 1H), 4,87 - 4,74 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,35 - 4,25 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 1,8, 14,1 Hz, 1H), 4,05 - 3,90 (m, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 2,00 - 1,72 (m, 1H), 1,44 - 1,32 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H).[0081] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 1.8, 14.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Example 1m

[0082] Exemplo 1m mostrou um processo para a preparação do composto cristalino 13b que é forma monoidratada do composto 13.[0082] Example 1m showed a process for the preparation of crystalline compound 13b which is the monohydrate form of compound 13.

[0083] Depois da dissolução de 30,0 g do composto 13 (1,0 eq.) em 600 ml de solução de THF-água (8 : 2) a 30° C, 36,0 ml de NaOH 2 N aq (1,0 eq.) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A precipitação foi filtrada, lavada com 150 ml de solução THF-água (8:2), 150 ml de THF. A secagem a 85° C e o condicionamento da umidade forneceram 30,4 g do composto 13b (forma monoidratada do composto 13, 93 % de rendimento) como um cristal.[0083] After dissolving 30.0 g of compound 13 (1.0 eq.) in 600 ml of THF-water (8 : 2) solution at 30 °C, 36.0 ml of 2 N aq NaOH (1.0 eq.) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitation was filtered, washed with 150 ml of THF-water (8:2) solution, 150 ml of THF. Drying at 85 °C and moisture conditioning afforded 30.4 g of compound 13b (monohydrate form of compound 13, 93 % yield) as a crystal.

Example 3 Example 3a

[0084] A uma pasta fluida de 2000 g do composto 1(1,0 eq.) em 14,0 litros de MeCN foram adicionados 2848 g de brometo de benzila (1,05 eq.) e 2630 g de K2CO3 (1,2 eq.). A mistura foi agitada a 80° C por 5 horas e esfriada até 13° C. O precipitado foi filtrado e lavado com 5,0 litros de MeCN. O filtrado foi concentrado e 3,0 litros de THF foram adicionados ao resíduo. A solução de THF foi concentrada para dar 3585 g do composto 2 bruto como óleo. Sem outra purificação, o composto 2 foi usado na etapa seguinte.[0084] To a slurry of 2000 g of compound 1 (1.0 eq.) in 14.0 liters of MeCN were added 2848 g of benzyl bromide (1.05 eq.) and 2630 g of K2CO3 (1.2 eq.). The mixture was stirred at 80° C. for 5 hours and cooled to 13° C. The precipitate was filtered and washed with 5.0 liters of MeCN. The filtrate was concentrated and 3.0 liters of THF was added to the residue. The THF solution was concentrated to give 3585 g of crude compound 2 as an oil. Without further purification, compound 2 was used in the next step.

[0085] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,4 -7,3 (m, 5H), 6,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).[0085] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.4 -7.3 (m, 5H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).

Example 3b

[0086] A 904 g do composto 2 bruto foram adicionados 5,88 litros de THF e a solução foi esfriada até -60° C. 5,00 litros de 1,0 M de bis(trimetilsililamida) de lítio em THF (1,25 eq.) foram adicionados às gotas por 2 horas à solução do composto 2 a -60° C. Depois, um solução de 509 g de benzaldeído (1,2 eq.) em 800 ml de THF foi adicionada a -60° C e a mistura de reação foi envelhecida a -60° C por 1 hora. A solução de THF foi vertida em uma mistura de 1,21 litro de HCl conc., 8,14 litros de água gelada e 4,52 litros de EtOAc em menos do que 2° C. A camada orgânica foi lavada com 2,71 litros de salmoura (duas vezes) e a camada aquosa foi extraída com 3,98 litros de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. À mistura, 1,63 litro de tolueno foi adicionada e concentrada (duas vezes) para fornecer a pasta fluida em tolueno do composto 3. A filtração, lavagem com 0,90 litros de tolueno frio e secagem produziram 955 g do composto 3 (74 % de rendimento do composto 1) como um cristal.[0086] To 904 g of crude compound 2 was added 5.88 liters of THF and the solution was cooled to -60° C. 5.00 liters of 1.0 M lithium bis(trimethylsilylamide) in THF (1.25 eq.) was added dropwise over 2 hours to the solution of compound 2 at -60° C. Then, a solution of 509 g of benzaldehyde (1.2 eq.) in 800 ml of THF was added at -60° C and the reaction mixture was aged at -60° C for 1 hour. The THF solution was poured into a mixture of 1.21 L conc. HCl, 8.14 L ice-cold water, and 4.52 L EtOAc at less than 2 °C. The organic layer was washed with 2.71 L brine (twice), and the aqueous layer was extracted with 3.98 L EtOAc. The combined organic layers were concentrated. To the mixture was added 1.63 L toluene and concentrated (twice) to give a toluene slurry of compound 3. Filtration, washing with 0.90 L cold toluene, and drying afforded 955 g of compound 3 (74% yield of compound 1) as a crystal.

[0087] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,5 -7,2 (m, 10H), 6,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 9,0, 14,1 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 4,8, 14,1 Hz, 1H).[0087] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.5 -7.2 (m, 10H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H).

Example 3c

[0088] A uma solução de 882 g do composto 3 (1,0 eq.) em 8,82 litros de THF foram adicionados 416 g de Et3N (1,5 eq.) e 408 g de cloreto de metanossulfonila (1,3 eq.) em menos do que 30° C. Depois da confirmação de desaparecimento do composto 3, 440 ml de NMP e 1167 g de DBU (2,8 eq.) foram adicionados à mistura de reação em menos do que 30° C e a mistura de reação foi envelhecida por 30 min. A mistura foi neutralizada com 1,76 litro de 16 % de ácido sulfúrico e a camada orgânica foi lavada com 1,76 litro de 2 % de Na2SO3 aq. Depois da concentração da camada orgânica, 4,41 litros de tolueno foram adicionados e a mistura foi concentrada (três vezes). Depois da adição de 4,67 litros de hexano, a mistura foi esfriada com banho de gelo. A filtração, lavagem com 1,77 litro de hexano e secagem forneceram 780 g do composto 4 (94 % de rendimento) como um cristal.[0088] To a solution of 882 g of compound 3 (1.0 eq.) in 8.82 liters of THF were added 416 g of Et3N (1.5 eq.) and 408 g of methanesulfonyl chloride (1.3 eq.) at less than 30° C. After confirmation of disappearance of compound 3, 440 ml of NMP and 1167 g of DBU (2.8 eq.) were added to the reaction mixture at less than 30° C. and the reaction mixture was aged for 30 min. The mixture was neutralized with 1.76 liters of 16% sulfuric acid and the organic layer was washed with 1.76 liters of 2% aq. Na2SO3. After concentration of the organic layer, 4.41 liters of toluene were added and the mixture was concentrated (three times). After addition of 4.67 L of hexane, the mixture was cooled with an ice bath. Filtration, washing with 1.77 L of hexane, and drying afforded 780 g of compound 4 (94% yield) as a crystal.

[0089] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50 -7,25 (m, 10H), 7,22 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).[0089] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 -7.25 (m, 10H), 7.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).

Example 3d

[0090] A uma mistura de 10,0 g do composto 4 e 13,6 mg de RiiClriiH2O) em 95 ml de MeCN e 10 ml de água, mistura de 155 ml de água, 7,2 g de ácido hidrossulfúrico, e 15,5 g de NaIO4 foram adicionados por 2,5 horas a 20° C. Depois de envelhecer por 1 hora, as camadas orgânicas e aquosas foram separadas e a camada aquosa foi extraída por 30 ml de acetato de etila. A camada aquosa foi extraída mais uma vez por 30 ml de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. 6 ml de solução a 5 % de NaHSO3 foram adicionados à camada orgânica combinada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi ajustada até o pH 6,0 pela adição de 4,0 g de solução 2 M de NaOH e a camada aquosa foi separada. Depois 60 ml de solução a 5 % de NaHCO3 e 257 mg de TEMPO foram adicionados, 25,9 g de solução de NaClO foram adicionados à mistura de reação a 25° C por 1 hora e agitados por 30 min para checar a reação terminada. Depois as camadas foram separadas, 42,5 ml de solução a 5 % de Na2SO3 e 30 ml de AcOEt foram adicionados e separados. A camada aquosa foi extraída por 30 ml de AcOEt e separada. 12 % de H2SO4 foram adicionados à mistura de reação a 20° C por 1 hora e a mistura foi esfriada até 5° C. Depois a mistura foi agitada por 30 min, a mistura foi filtrada, lavada com 30 ml de água duas vezes e secada para fornecer 5,7 g do composto 5 (70 % de rendimento) como um cristal.[0090] To a mixture of 10.0 g of compound 4 and 13.6 mg of RiiClriiH2O) in 95 ml of MeCN and 10 ml of water, a mixture of 155 ml of water, 7.2 g of hydrosulfuric acid, and 15.5 g of NaIO4 were added over 2.5 h at 20°C. After aging for 1 h, the organic and aqueous layers were separated and the aqueous layer was extracted by 30 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was extracted once more by 30 ml of ethyl acetate and the organic layers were combined. 6 ml of 5% NaHSO3 solution was added to the combined organic layer and the layers were separated. The organic layer was adjusted to pH 6.0 by the addition of 4.0 g of 2 M NaOH solution and the aqueous layer was separated. After 60 ml of 5% NaHCO3 solution and 257 mg of TEMPO were added, 25.9 g of NaClO solution was added to the reaction mixture at 25 °C for 1 h and stirred for 30 min to check the completion of the reaction. Then the layers were separated, 42.5 ml of 5% Na2SO3 solution and 30 ml of EtOAc were added and separated. The aqueous layer was extracted by 30 ml of EtOAc and separated. 12% H2SO4 was added to the reaction mixture at 20 °C for 1 h and the mixture was cooled to 5 °C. After the mixture was stirred for 30 min, the mixture was filtered, washed with 30 ml of water twice and dried to give 5.7 g of compound 5 (70% yield) as a crystal.

[0091] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,54 -7,46 (m, 2H), 7,40 - 7,26 (m, 3H), 6,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,6 (brs, 1H), 5,31 (s, 2H).[0091] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 -7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H).

Example 3e

[0092] Uma mistura de 509 g do composto 5 (1,0 eq.) e 407 g de 3- amino-propano-1,2-diol (2,5 eq.) em 1,53 litro de EtOH foi agitada a 65° C por 1 hora e a 80° C por 6 horas. Depois da adição de 18,8 g de 3-Amino- propano-1,2-diol (0,1 eq.) em 200 ml de EtOH, a mistura foi agitada a 80° C por 1 hora. Depois da adição de 18,8 g de 3-amino-propano-1,2-diol (0,1 eq.) em 200 ml de EtOH, a mistura foi agitada a 80° C por 30 min. Depois de esfriar e adição de 509 ml de H2O, a mistura foi concentrada. Ao resíduo, 2,54 litros de H2O e 2,54 litros de AcOEt foram adicionados. Depois da separação, a camada aquosa foi lavada com 1,02 litro de EtOAc. À camada aquosa, 2,03 litros de 12 % de ácido sulfúrico foram adicionados em menos do que 12° C para dar cristal do composto 6. A filtração, lavagem com 1,53 litro de H2O fria e secagem forneceram 576 g do composto 6 (83 % de rendimento) como um cristal.[0092] A mixture of 509 g of compound 5 (1.0 eq.) and 407 g of 3-amino-propane-1,2-diol (2.5 eq.) in 1.53 liters of EtOH was stirred at 65° C. for 1 hour and at 80° C. for 6 hours. After addition of 18.8 g of 3-amino-propane-1,2-diol (0.1 eq.) in 200 ml of EtOH, the mixture was stirred at 80° C. for 1 hour. After addition of 18.8 g of 3-amino-propane-1,2-diol (0.1 eq.) in 200 ml of EtOH, the mixture was stirred at 80° C. for 30 min. After cooling and addition of 509 ml of H2O, the mixture was concentrated. To the residue, 2.54 liters of H2O and 2.54 liters of EtOAc were added. After separation, the aqueous layer was washed with 1.02 liters of EtOAc. To the aqueous layer, 2.03 liters of 12% sulfuric acid were added at less than 12°C to give crystal of compound 6. Filtration, washing with 1.53 liters of cold H2O and drying afforded 576 g of compound 6 (83% yield) as a crystal.

[0093] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5- 7,2 (m, 5H), 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,2 - 4,0 (m, 1H), 3,9 - 3,6 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 4,2, 10,8 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 1H).[0093] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5- 7.2 (m, 5H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.2 - 4.0 (m, 1H), 3.9 - 3.6 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 6.0, 10.8 Hz, 1H).

Example 3f

[0094] A uma pasta fluida de 576 g do composto 6 (1,0 eq.: 5,8 % de H2O foram adicionados) em 2,88 litros de NMP foram adicionados 431 g de NaHCO3 (3,0 eq.) e 160 ml de iodeto de metila (1,5 eq.) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Depois de esfriar até 5° C, 1,71 litro de HCl 2 N e 1,15 litro de 20 % de NaCl aq foram adicionados à mistura em menos do que 10° C para dar cristal do composto 7. A filtração, lavagem com 1,73 litro de H2O e secagem forneceram 507 g do composto 7 (89 % de rendimento) como um cristal.[0094] To a slurry of 576 g of compound 6 (1.0 eq.: 5.8% H2O was added) in 2.88 liters of NMP was added 431 g of NaHCO3 (3.0 eq.) and 160 ml of methyl iodide (1.5 eq.) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After cooling to 5°C, 1.71 liters of 2N HCl and 1.15 liters of 20% aq NaCl were added to the mixture at less than 10°C to give crystal of compound 7. Filtration, washing with 1.73 liters of H2O and drying afforded 507 g of compound 7 (89% yield) as a crystal.

[0095] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 2,4, 14,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 9,0, 14,4 Hz, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,28 (m, 1H), 3,26 - 3,14 (m, 1H).[0095] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H).

Example 3g

[0096] A uma mistura de 15,0 g do composto 7(1,0 eq.) em 70,9 g de MeCN, uma mistura de 60 ml de H2O, 2,6 g de H2SO4 e 11,5 g de NaIO4 foi adicionada na faixa entre 17° C até 14° C. Depois a mistura de reação foi agitada por 1 hora, o precipitado foi filtrado. O filtrado foi adicionado à solução de 11,8 g de sal de sódio do ácido ascórbico, 64 g de água e 60 mg de H2SO4. Depois a mistura foi concentrada, esfriada até 5° C, a filtração, lavagem com H2O e secagem forneceram 12,9 g do composto 8 (90 % de rendimento) como um cristal.[0096] To a mixture of 15.0 g of compound 7 (1.0 eq.) in 70.9 g of MeCN, a mixture of 60 ml of H2O, 2.6 g of H2SO4 and 11.5 g of NaIO4 was added in the range between 17°C to 14°C. After the reaction mixture was stirred for 1 hour, the precipitate was filtered. The filtrate was added to a solution of 11.8 g of ascorbic acid sodium salt, 64 g of water and 60 mg of H2SO4. Then the mixture was concentrated, cooled to 5°C, filtration, washing with H2O and drying afforded 12.9 g of compound 8 (90% yield) as a crystal.

[0097] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,42 - 7,30 (m, 5H), 6,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,95 - 4,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (d, J = 5,1 Hz, 2H).[0097] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H).

Example 3h

[0098] Uma mistura de 10,0 g do composto 8 e 33,3 g de diglima foram adicionados a solução de 3,3 g de (R)-3-Amino-butan-1-ol em 4,7 g de diglima e 1,0 g de ácido acético a 60° C. Depois a mistura de reação foi agitada a 95° C por 9 horas, a mistura de reação foi esfriada até -5° C e filtrada. O cristal úmido foi lavado e secado para dar 8,3 g do composto 9 (78 %).dados de XRD:[0098] A mixture of 10.0 g of compound 8 and 33.3 g of diglyme was added to a solution of 3.3 g of (R)-3-Amino-butan-1-ol in 4.7 g of diglyme and 1.0 g of acetic acid at 60°C. After the reaction mixture was stirred at 95°C for 9 hours, the reaction mixture was cooled to -5°C and filtered. The wet crystal was washed and dried to give 8.3 g of compound 9 (78%). XRD data:

[0099] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,40 - 7,24(m, 3H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 3,9, 6,3 Hz, 1H), 5,05 - 4,90 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 3,9, 13,5 Hz, 1H), 4,00 - 3,86 (m, 3H), 2,23 - 2,06 (m, 1H), 1,48 (ddd, J = 2,4, 4,5, 13,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3H).[0099] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.40 - 7.24(m, 3H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 3.9, 13.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.48 (ddd, J = 2.4, 4.5, 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Example 3i

[00100] À pasta fluida de 5,7 g de NBS em 26,5 g de diclorometano foram adicionados 10 g do composto 9 em 92,8 g de diclorometano na temperatura ambiente. Depois a mistura de reação foi agitada por 6,5 horas a mistura de reação foi adicionada à solução de 2,0 g Na2SO3 e 40,3 g de água. A camada orgânica foi lavada com a solução diluída de NaOH e água, diclorometano foi concentrado e foi deslocado pelo metanol. A mistura foi esfriada até -5° C e filtrada e o cristal úmido foi lavado e secado para dar 10,3 g do composto 10 (84 %).[00100] To the slurry of 5.7 g of NBS in 26.5 g of dichloromethane was added 10 g of compound 9 in 92.8 g of dichloromethane at room temperature. After the reaction mixture was stirred for 6.5 hours the reaction mixture was added to the solution of 2.0 g Na2SO3 and 40.3 g of water. The organic layer was washed with dilute NaOH solution and water, dichloromethane was concentrated and displaced by methanol. The mixture was cooled to -5°C and filtered and the wet crystal was washed and dried to give 10.3 g of compound 10 (84%).

[00101] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,59 (s,1H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 5,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 5,05 - 4,90 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 3,9, 13,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 3H), 2,21 - 2,06 (m, 1H), 1,49 (ddd, J = 2,4, 4,5, 14,1 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H).[00101] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.49 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Example 3j

[00102] Sob atmosfera de monóxido de carbono, uma mistura de 25,0 g do composto 10, 11,6 g de i-Pr2NEt, 12,8 g de 2,4-difluorobenzil-amina, 335 mg de Pd(OAc)2 e 1,9 g de 1,4-bis(difenilfosfino)butano em 188 ml de DMA foi agitada a 85° C por 4 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi dividida e 10/25 da mistura foi usado para a etapa seguinte. 6,6 g de AcOEt, 29,9 g de água e 3 mg de cristal semente foram adicionados à mistura de reação a 40° C. Depois de agitar por 7 min, 29,9 g de água foram adicionados e esfriados até a temperatura ambiente. O cristal foi filtrado na temperatura ambiente e lavado por 47,2 g de etanol para dar 10,1 g do composto 11 (83 % de rendimento) como um cristal.[00102] Under carbon monoxide atmosphere, a mixture of 25.0 g of compound 10, 11.6 g of i-Pr2NEt, 12.8 g of 2,4-difluorobenzyl-amine, 335 mg of Pd(OAc)2 and 1.9 g of 1,4-bis(diphenylphosphino)butane in 188 ml of DMA was stirred at 85 °C for 4 h. After cooling, the reaction mixture was partitioned and 10/25 of the mixture was used for the next step. 6.6 g of EtOAc, 29.9 g of water and 3 mg of seed crystal were added to the reaction mixture at 40 °C. After stirring for 7 min, 29.9 g of water was added and cooled to room temperature. The crystal was filtered at room temperature and washed by 47.2 g of ethanol to give 10.1 g of compound 11 (83% yield) as a crystal.

[00103] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35(s, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,42 - 7,24 (m, 5H), 6,78 - 6,74 (m, 2H), 5,30 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 5,05 - 4,90 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 3,9, 13,5, 1H), 4,09 (dd, J = 6,0, 13,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 2,24 - 1,86 (m, 1H), 1,50 (ddd, J = 2,4, 4,5, 14,1 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H).[00103] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.24 (m, 5H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 13.5, 1H), 4.09 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 2.24 - 1.86 (m, 1H), 1.50 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.2Hz, 3H).

Example 3k

[00104] Sob atmosfera de hidrogênio, uma mistura de 4,0 g do composto 11 e 0,8 g de Pd-C a 50 % a 5 % de umidade em 67,6 ml de THF e 1,6 ml de H2O foi agitada por 1,5 hora a 50° C. Depois a mistura de 80 mg de NaHSO3 e 2,0 ml de água purificada foi adicionada à mistura de reação e a mistura de reação foi agitada por 1 hora, o precipitado foi filtrado, lavado com 20 ml de THF, e o filtrado foi concentrado até 11,97 g. Depois da adição 6,7 ml de etanol e 33,6 ml de água purificada em 1 hora a mistura de reação foi esfriada até 25° C. A filtração, lavagem com 26,9 ml de EtOH e secagem forneceram 2,33 g do composto 12 (82 % de rendimento) como um cristal.[00104] Under a hydrogen atmosphere, a mixture of 4.0 g of compound 11 and 0.8 g of 50% Pd-C at 5% moisture in 67.6 ml of THF and 1.6 ml of H2O was stirred for 1.5 h at 50° C. Then a mixture of 80 mg of NaHSO3 and 2.0 ml of purified water was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was stirred for 1 h, the precipitate was filtered, washed with 20 ml of THF, and the filtrate was concentrated to 11.97 g. After addition of 6.7 ml of ethanol and 33.6 ml of purified water in 1 hour the reaction mixture was cooled to 25°C. Filtration, washing with 26.9 ml of EtOH and drying afforded 2.33 g of compound 12 (82% yield) as a crystal.

[00105] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 10,36 (t, J =5,7 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1H), 7,39 (td, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 2,6, 9,5, 10,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 4,90 - 4 ,70 (m, 1H), 4,65 - 4,50 (m, 1H), 4,54 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 6,0, 13,8 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 2,10 - 1,94 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).[00105] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.36 (t, J =5.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Example 3l

[00106] Depois da dissolução de 18,0 g do composto 12 (1,0 eq.) em 54 ml de EtOH pelo aquecimento, seguido pela filtração, 21,5 ml de NaOH 2 N aq.(1,0 eq.) foram adicionados à filtração a 80° C. A solução foi gradualmente esfriada até a temperatura ambiente. A filtração, lavagem com 80 ml de EtOH e secagem forneceram 18,8 g do composto 13 (99 % de rendimento) como um cristal.[00106] After dissolving 18.0 g of compound 12 (1.0 eq.) in 54 ml of EtOH by heating followed by filtration, 21.5 ml of 2 N aq. NaOH (1.0 eq.) was added to the filtration at 80° C. The solution was gradually cooled to room temperature. Filtration, washing with 80 ml of EtOH and drying afforded 18.8 g of compound 13 (99% yield) as a crystal.

[00107] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H),7,89 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 5,22 - 5,12 (m, 1H), 4,87 - 4,74 (m, 1H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,35 - 4,25 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 1,8, 14,1 Hz, 1H), 4,05 - 3,90 (m, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 2,00 - 1,72 (m, 1H), 1,44 - 1,32 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H).[00107] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 1.8, 14.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

[00108] Os aparelhos e condições usados para gerar Figuras 1 a 7 sãocomo os seguintes:Medição de Padrão de Difração de Raio X no pó[00108] The apparatus and conditions used to generate Figures 1 through 7 are as follows: X-ray Diffraction Pattern Measurement on Powder

[00109] Medição de Padrão de Difração de Raio X no póAs condições de medição usadas foram as mesmas como ametodologia geral para a medição padrão de difração de raio X no pó descrita na “The Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition”.[00109] Powder X-ray Diffraction Pattern MeasurementThe measurement conditions used were the same as the general methodology for powder X-ray diffraction pattern measurement described in “The Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition”.

[00110] Aparelhos de mediçãoRINT TTR III[00110] Measuring devicesRINT TTR III

[00111] MétodosAs condições de aquisição foram como segue.Método de Medição: método de feixe paraleloÂnodo do tubo: CuRadiação: Cu KαCorrente do gerador: 300 mATensão do gerador: 50 kVA amostra foi preparada em um bolacha de alumínioÂngulo de incidência: 4° e 40°Medição da análise de espectroscopia de infravermelhoAs condições de aquisição usadas foram como segue.[00111] MethodsThe acquisition conditions were as follows.Measurement method: parallel beam methodTube anode: CuRadiation: Cu KαGenerator current: 300 mAGenerator voltage: 50 kVThe sample was prepared on an aluminum waferIncidence angle: 4° and 40°Infrared spectroscopy analysis measurementThe acquisition conditions used were as follows.

[00112] Aparelhos de mediçãoFT/IR-4200tipoA (pela JASCO Corporation)[00112] FT/IR-4200typeA measuring devices (by JASCO Corporation)

[00113] MétodosMétodo de Medição: método de ATR (Reflexão totalatenuada)Resolução: 4 (cm-1)Detetor: DLATGSAcumulação: 32 vezesMedição de espectros 13C RMN do estado sólidoO espectro foi obtido usando método da polimerização cruzadagiro de ângulo mágico (CP/MAS). As condições de aquisição foram comosegue.[00113] MethodsMeasurement method: ATR (Attenuated Total Reflection) methodResolution: 4 (cm-1)Detector: DLATGSAccumulation: 32-foldSolid-state 13C NMR spectra measurementThe spectrum was obtained using cross-polymerization-magic angle spinning (CP/MAS) method. The acquisition conditions were as follows.

[00114] Aparelhos de mediçãoEspectrômetro: Varian RMN Systems (frequência 1H : 599,8MHz)[00114] Measuring devicesSpectrometer: Varian RMN Systems (1H frequency: 599.8MHz)

[00115] MétodosSonda: Sonda de T3 HX de 3,2 mmAmplitude espectral: 43103,4 HzTempo de aquisição: 0,04 sDemora de reciclo: 10 sTempo de contato: 3 msPadrão externo: adamantano (metino carbono: 38,52 ppm)Temperatura : 10Taxa de MAS: 20 kHz[00115] MethodsProbe: 3.2 mm T3 HX probeSpectral amplitude: 43103.4 HzAcquisition time: 0.04 sRecycle delay: 10 sContact time: 3 msExternal standard: adamantane (carbon methine: 38.52 ppm)Temperature: 10MAS rate: 20 kHz

Example A

[00116] O material de partida do Exemplo A é o composto 8, que éidêntico à fórmula (Ia). Assim, o Exemplo A descreve um processo que fornece um intermediário para o composto da fórmula 17 abaixo que é isomérico para o composto ZZ-2 na página 237 da WO 2006/116764 a Brian Johns ET AL. [00116] The starting material of Example A is compound 8, which is identical to formula (Ia). Thus, Example A describes a process that provides an intermediate to the compound of formula 17 below that is isomeric to compound ZZ-2 on page 237 of WO 2006/116764 to Brian Johns ET AL.

Example Aa

[00117] Depois da dissolução da mistura de 320 g do composto 8 (1,0 eq.) em 3,20 litros de MeOH pelo aquecimento, a solução foi concentrada. Ao resíduo, 1,66 litro de MeCN, 5,72 ml de AcOH (0,1 eq.) e 82,6 g de (S)-2- Amino-propan-1-ol (1,1 eq.) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 70° C, agitada a 70° C por 4 horas e concentrada. Ao resíduo, 1,67 litro de 2- propanol foi adicionado e a mistura foi concentrada (duas vezes). Depois do esfriamento do resíduo, a filtração, lavagem com 500 ml de 2-propanol frio e a secagem forneceram 167 g do composto 14 (52 % de rendimento) como um cristal.[00117] After dissolving a mixture of 320 g of compound 8 (1.0 eq.) in 3.20 liters of MeOH by heating, the solution was concentrated. To the residue, 1.66 liters of MeCN, 5.72 ml of AcOH (0.1 eq.) and 82.6 g of (S)-2-Amino-propan-1-ol (1.1 eq.) were added and the mixture was heated to 70° C., stirred at 70° C. for 4 hours and concentrated. To the residue, 1.67 liters of 2-propanol was added and the mixture was concentrated (twice). After cooling the residue, filtration, washing with 500 ml of cold 2-propanol and drying afforded 167 g of compound 14 (52% yield) as a crystal.

[00118] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,40 - 7,20(m, 4H), 6,53 (d, J = 7,2, 1H), 5,46 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 3,9, 9,6 Hz, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 6,6, 8,7 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 3,9, 12,3 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 9,9, 12,3 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 6,9, 8,7 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 3H).[00118] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 4H), 6.53 (d, J = 7.2, 1H), 5.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 3.9, 9.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 6.6, 8.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 3.9, 12.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 6.9, 8.7 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Example Ab

[00119] A pasta fluida de 156 g do composto 14 (1,0 eq.) em 780 ml de NMP foram adicionados 93,6 g de NBS (1,1 eq.) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi adicionada a 3,12 litros de H2O. A filtração, lavagem com 8,0 litros de H2O e secagem forneceram 163 g do composto 15 (84 % de rendimento) como um cristal.[00119] To the slurry of 156 g of compound 14 (1.0 eq.) in 780 ml of NMP was added 93.6 g of NBS (1.1 eq.) and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was added to 3.12 liters of H2O. Filtration, washing with 8.0 liters of H2O and drying afforded 163 g of compound 15 (84% yield) as a crystal.

[00120] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 7,55 - 7,50 (m,2H), 7,42 - 7,25 (m, 3H), 5,34 (dd, J = 3,6, 9,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 4,40 - 4 ,20 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 9,9, 11,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 5,7, 8,1 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H).[00120] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.42 - 7.25 (m, 3H), 5.34 (dd, J = 3.6, 9.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H) 8.1Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Example Ac

[00121] Sob atmosfera de monóxido de carbono, uma mistura de 163 g do composto 15 (1,0 eq.), 163 ml de i-Pr2NEt(2,5 eq.), 68,4 ml de 2,4- difluorobenzilamina (1,5 eq.) e 22,5 g de Pd(PPh3)4 (0,05 eq.) em 816 ml de DMSO foi agitada a 90° C por 7 horas. Depois de esfriar, a remoção do precipitado, lavagem com 50 ml de DMSO e adição de 11,3 g de Pd(PPh3)4 (0,025 eq.), a mistura de reação foi agitada a 90° C por 2 horas sob atmosfera de monóxido de carbono mais uma vez. Depois de esfriar, remoção de precipitado e adição de 2,0 litros de AcOEt e 2,0 litros de H2O, a camada orgânica foi lavada com 1,0 litro de HCl 1 N aq. e 1,0 litros de H2O (duas vezes) e a camada aquosa foi extraída com 1,0 litro de AcOEt. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. A cromatografia de coluna em gel de sílica do resíduo forneceu 184 g do composto 16 (96 % de rendimento) como espuma.[00121] Under a carbon monoxide atmosphere, a mixture of 163 g of compound 15 (1.0 eq.), 163 ml of i-Pr2NEt (2.5 eq.), 68.4 ml of 2,4-difluorobenzylamine (1.5 eq.), and 22.5 g of Pd(PPh3)4 (0.05 eq.) in 816 ml of DMSO was stirred at 90 °C for 7 h. After cooling, removing the precipitate, washing with 50 ml of DMSO, and adding 11.3 g of Pd(PPh3)4 (0.025 eq.), the reaction mixture was stirred at 90 °C for 2 h under a carbon monoxide atmosphere once again. After cooling, removal of precipitate and addition of 2.0 liters of EtOAc and 2.0 liters of H2O, the organic layer was washed with 1.0 liters of 1 N aq. HCl and 1.0 liters of H2O (twice) and the aqueous layer was extracted with 1.0 liters of EtOAc. The organic layers were combined and concentrated. Silica gel column chromatography of the residue afforded 184 g of compound 16 (96% yield) as a foam.

[00122] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,38 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,39(s, 1H), 7,75 - 7,25 (m, 7H), 6,90 - 6,70 (m, 2H), 5,43 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 3,9, 9,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,50 - 4 ,25 (m, 3H), 3,86 (dd, J = 9,9, 12,3 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 6,9, 8,4 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 3H).[00122] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 - 7.25 (m, 7H), 6.90 - 6.70 (m, 2H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 - 4.25 (m, 3H), 3.86 (dd, J = 9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.9, 8.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

Example Ad

[00123] Sob atmosfera de hidrogênio, uma mistura de 184 g do composto 16 (1,0 eq.) e 36,8 g de 10 % de Pd-C em 3,31 litros de THF e 0,37 litro de MeOH foi agitada por 3 horas. Depois da filtração do precipitado (Pd- C), lavagem com THF/MeOH (9/1) e adição de 36,8 g de 10 % de Pd-C, a mistura foi agitada por 20 min sob atmosfera de hidrogênio. Depois da filtração do precipitado (Pd-C) e lavagem com THF/MeOH (9/1), o filtrado foi concentrado. Depois de 200 ml de AcOEt foram adicionados ao resíduo, a filtração produziu o sólido bruto do composto 17. Os precipitados foram combinados e extraídos com 4,0 litros de CHCl3/MeOH (5/1). Depois da concentração da solução CHCl3/MeOH e a adição de 250 ml de AcOEt ao resíduo, a filtração produziu o sólido bruto do composto 17. Os sólidos brutos foram combinados e dissolvidos em 8,2 litros de MeCN/H2O (9/1) pelo aquecimento. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado. Ao resíduo, 1,5 litro de EtOH foi adicionado e a mistura foi concentrada (três vezes). Depois do esfriamento do resíduo, filtração e secagem forneceram 132 g do composto 17 (88 % de rendimento) como um cristal.[00123] Under a hydrogen atmosphere, a mixture of 184 g of compound 16 (1.0 eq.) and 36.8 g of 10% Pd-C in 3.31 liters of THF and 0.37 liters of MeOH was stirred for 3 hours. After filtration of the precipitate (Pd-C), washing with THF/MeOH (9/1) and addition of 36.8 g of 10% Pd-C, the mixture was stirred for 20 min under a hydrogen atmosphere. After filtration of the precipitate (Pd-C) and washing with THF/MeOH (9/1), the filtrate was concentrated. After 200 ml of EtOAc were added to the residue, filtration yielded the crude solid of compound 17. The precipitates were combined and extracted with 4.0 liters of CHCl3/MeOH (5/1). After concentrating the CHCl3/MeOH solution and adding 250 mL of EtOAc to the residue, filtration afforded the crude solid of compound 17. The crude solids were combined and dissolved in 8.2 liters of MeCN/H2O (9/1) by heating. After filtration, the filtrate was concentrated. To the residue, 1.5 liters of EtOH was added and the mixture was concentrated (three times). After cooling the residue, filtration, and drying afforded 132 g of compound 17 (88% yield) as a crystal.

[00124] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (brs, 1H), 10,31 (t, J =6,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,6, 6,9 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 2,6, 9,4, 10,6, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 4,1, 10,4 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 4,2, 12,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 6,8, 8,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 10,2, 12,3 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 6,7, 8,6 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H).[00124] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (brs, 1H), 10.31 (t, J =6.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.4, 10.6, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 4.1, 10.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 4.2, 12.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 6.8, 8.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 10.2, 12.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 6.7, 8.6 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Example Ae

[00125] Depois da dissolução de 16,0 g do composto 17 (1,0 eq.) em 2,56 litros de EtOH e 0,64 litro de H2O pelo aquecimento, seguido pela filtração, 39 ml de NaOH 1 N aq. (1,0 eq.) foram adicionados à filtração a 75° C. A solução foi gradualmente esfriada até a temperatura ambiente. A filtração, lavagem com 80 ml de EtOH e secagem forneceram 13,5 g do composto 18 (80 % de rendimento) como um cristal.[00125] After dissolving 16.0 g of compound 17 (1.0 eq.) in 2.56 liters of EtOH and 0.64 liters of H2O by heating, followed by filtration, 39 ml of 1 N aq. NaOH (1.0 eq.) was added to the filtration at 75° C. The solution was gradually cooled to room temperature. Filtration, washing with 80 ml of EtOH and drying afforded 13.5 g of compound 18 (80% yield) as a crystal.

[00126] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H),7,89 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 5,21 (dd, J = 3,8, 10,0 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 3,8, 12,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,30 - 4 ,20 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 10,0, 12,1 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 3H).[00126] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 3.8, 10.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 3.8, 12.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 10.0, 12.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

Example B

[00127] Este Exemplo B utiliza um processo para inserir um nitrogênio no anel no lugar do oxigênio em um anel de pirona e criar um equivalente de aldeído por uma oxidação com ósmio de uma ligação dupla. Assim, esteExemplo não é uma bromação da invenção. [00127] This Example B utilizes a process for inserting a ring nitrogen in place of oxygen in a pyrone ring and creating an aldehyde equivalent by an osmium oxidation of a double bond. Thus, this Example is not a bromination of the invention.

Example Ba

[00128] A uma solução de bromobenzeno (238 ml) do composto A (23,8 g, 110 mmol), dióxido de selênio (24,4 g, 220 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 13 horas a 140° C com remoção de água pelo sifão de Dean-Stark. As partículas insolúveis foram removidas pela filtração depois de esfriar, e o solvente foi evaporado. O tolueno foi adicionado ao resíduo e precipitados foram separados por filtração. Depois da concentração a vácuo, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano / acetato de etila). O Composto B (16,5 g, 65 %) foi obtido como óleo amarelo.[00128] To a bromobenzene solution (238 mL) of compound A (23.8 g, 110 mmol), selenium dioxide (24.4 g, 220 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 13 h at 140 °C with removal of water by Dean-Stark trap. Insoluble particles were removed by filtration after cooling, and the solvent was evaporated. Toluene was added to the residue and precipitates were separated by filtration. After concentration in vacuo, the residue was purified by column chromatography on silica gel (hexane/ethyl acetate). Compound B (16.5 g, 65 %) was obtained as a yellow oil.

[00129] 1H-RMN (CDCl3) δ: 5,51 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 5,4 Hz),7,36 (5H, s), 7,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,88 (1H, s).[00129] 1H-NMR (CDCl3) δ: 5.51 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.36 (5H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.88 (1H, s).

Example Bb

[00130] A uma solução aquosa esfriada com gelo (465 ml) de clorito de sódio (38,4 g, 424 mmol) e ácido sulfâmico (54,9 g, 566 mmol), a solução a cetona (465 ml) do composto B (46,5 g, 202 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 40 minutos na temperatura ambiente. Depois da remoção de acetona a vácuo, os precipitados foram coletados pela filtração e lavados com água fria. O Composto C (42,8 g, 86 %) foi obtido como cristal incolor.[00130] To an ice-cooled aqueous solution (465 mL) of sodium chlorite (38.4 g, 424 mmol) and sulfamic acid (54.9 g, 566 mmol), the ketone solution (465 mL) of compound B (46.5 g, 202 mmol) was added and the mixture was stirred for 40 min at room temperature. After removal of acetone in vacuo, the precipitates were collected by filtration and washed with cold water. Compound C (42.8 g, 86%) was obtained as a colorless crystal.

[00131] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 5,12 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,6 Hz),7,33 - 7,46 (5H, m), 8,20 (1H, d, J = 5,6 Hz).[00131] 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.12 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.33 - 7.46 (5H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.6 Hz).

Example Bc

[00132] Uma solução de etanol (17 ml) de alilamina (13,2 g 231 mmol) foi adicionada a uma suspensão de etanol (69 ml) do composto C (17,2 g, 70 mmol), depois a mistura foi agitada por 4,5 horas a 50° C e por 3 horas a 75° C. À mistura de reação esfriada, ácido clorídrico 2 N e gelo foram adicionados e precipitados foram coletados pela filtração. O Composto D foi obtido como cristal incolor.[00132] An ethanol solution (17 ml) of allylamine (13.2 g 231 mmol) was added to an ethanol suspension (69 ml) of compound C (17.2 g, 70 mmol), then the mixture was stirred for 4.5 hours at 50°C and for 3 hours at 75°C. To the cooled reaction mixture, 2 N hydrochloric acid and ice were added, and precipitates were collected by filtration. Compound D was obtained as a colorless crystal.

[00133] 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,37 (2H, brs), 4,95 (2H, s), 5,26 - 5,39(2H, m), 5,81 - 5,94 (1H, m), 6,32 (1H, dd, J = 0,8, 7,2 Hz), 7,29 - 7,37(3H, m), 7,48 - 7,51 (2H, m), 7,99 (1H, dd, J = 0,8, 7,6 Hz), 8,11 (1H, brs).[00133] 1H-NMR (CDCl3) δ: 4.37 (2H, brs), 4.95 (2H, s), 5.26 - 5.39 (2H, m), 5.81 - 5.94 (1H, m), 6.32 (1H, dd, J = 0.8, 7.2 Hz), 7.29 - 7.37(3H, m), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 0.8, 7.6 Hz), 8.11 (1H, brs).

Example Bd

[00134] A uma suspensão de acetonitrila (146 ml) do composto D (14,6 g, 51 mmol), 1,8-diazabicico[5,4,0]undec-7-eno (15,5 g, 102 mmol) e iodeto de metila (18,2 g, 128 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 15 horas na temperatura ambiente. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio / metanol). O Composto E (14,2 g, 93 %) foi obtido como sólido incolor.[00134] To an acetonitrile suspension (146 mL) of compound D (14.6 g, 51 mmol), 1,8-diazabicyco[5,4,0]undec-7-ene (15.5 g, 102 mmol) and methyl iodide (18.2 g, 128 mmol) were added and the mixture was stirred for 15 h at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue was purified by column chromatography on silica gel (chloroform/methanol). Compound E (14.2 g, 93%) was obtained as a colorless solid.

[00135] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,75 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,7 Hz),5,16 - 5,35 (2H, m), 5,29 (2H, s), 5,81 - 5,94 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,27 - 7,42 (6H, m).[00135] 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.16 - 5.35 (2H, m), 5.29 (2H, s), 5.81 - 5.94 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 - 7.42 (6H, m).

Example Be

[00136] A uma solução de éter dietílico (390 ml) do composto E (13,3 g, 44 mmol), osmiato de potássio (VI) diidratado (1,62 g, 4,4 mmol) e metaperiodato de sódio (28,1 g, 132 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada por 2,5 horas na temperatura ambiente e precipitados foram coletados pela filtração. O sólido coletado foi dissolvido em clorofórmio-metanol e as partículas insolúveis foram separados por filtração. A concentração a vácuo deu o produto bruto do composto F (14,3 g).[00136] To a diethyl ether solution (390 mL) of compound E (13.3 g, 44 mmol), potassium osmiate(VI) dihydrate (1.62 g, 4.4 mmol), and sodium metaperiodate (28.1 g, 132 mmol) were added. The mixture was stirred for 2.5 h at room temperature and precipitates were collected by filtration. The collected solid was dissolved in chloroform-methanol and the insoluble particles were separated by filtration. Concentration in vacuo gave the crude product of compound F (14.3 g).

[00137] 1H RMN (DMSO-d6) δ: 3,23 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (2H, t,J = 4,4 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 11,7, 4,8 Hz), 5,11 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,33 - 7,40 (5H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,5 Hz).[00137] 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 11.7, 4.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.33 - 7.40 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz).

Example Bf

[00138] À solução em clorofórmio (108 ml) e metanol (12 ml) do composto F (11,7 g, o produto bruto), 3-aminopropanol (2,77g, 36,9 mmol), e ácido acético (1,2 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada por 90 minutos a 70° C. Depois da concentração a vácuo, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio / metanol). O Composto G (8,48 g, 72 % para 2 etapas) foi obtido como cristal incolor.[00138] To the chloroform (108 ml) and methanol (12 ml) solution of compound F (11.7 g, crude product), 3-aminopropanol (2.77 g, 36.9 mmol), and acetic acid (1.2 ml) were added and the mixture was stirred for 90 minutes at 70°C. After concentration in vacuo, the residue was purified by column chromatography on silica gel (chloroform/methanol). Compound G (8.48 g, 72% for 2 steps) was obtained as a colorless crystal.

[00139] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,54 - 1,64 (1H, m), 1,85 - 2,01 (1H, m),3,00 (1H, dt, J = 3,6, 12,9 Hz), 3,74 (1H, dt, J = 2,7, 12,3 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 5,1, 13,5 Hz), 4,07 - 4,21 (2H, m), 4,63 - 4,69 (1H, m), 4,94 (1H, t, J = 4,8 Hz), 5,25 (2H, dd, J = 10,2, 24,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,22 - 7,38 (5H, m), 7,63 - 7,66 (2H, m).[00139] 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 - 1.64 (1H, m), 1.85 - 2.01 (1H, m), 3.00 (1H, dt, J = 3.6, 12.9 Hz), 3.74 (1H, dt, J = 2.7, 12.3 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 5.1, 13.5 Hz), 4.07 - 4.21 (2H, m), 4.63 - 4.69 (1H, m), 4.94 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.25 (2H, dd, J = 10.2, 24.6 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.22 - 7.38 (5H, m), 7.63 - 7.66 (2H, m).

Example Bg

[00140] À solução de ácido acético (93 ml) do composto G (6,1 g, 18,7 mmol), solução de ácido acético (31 ml) de bromo (1,44 ml, 28,0 mmol) foram adicionados às gotas durante 15 minutos. A mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. Depois da adição de 5 % de hidrogeno sulfito de sódio aquoso (8 ml), hidróxido de sódio 2 N (500 ml) foram adicionados às gotas durante 20 minutos. Os precipitados foram coletados pela filtração e lavados com a mistura de diclorometano e éter diisopropílico. O Composto H (6,02 g, 79 %) foi obtido como cristal incolor.[00140] To acetic acid solution (93 mL) of compound G (6.1 g, 18.7 mmol), acetic acid solution (31 mL) and bromine (1.44 mL, 28.0 mmol) were added dropwise over 15 min. The mixture was stirred for 3 h at room temperature. After addition of 5% aqueous sodium hydrogen sulfite (8 mL), 2 N sodium hydroxide (500 mL) was added dropwise over 20 min. The precipitates were collected by filtration and washed with a mixture of dichloromethane and diisopropyl ether. Compound H (6.02 g, 79%) was obtained as a colorless crystal.

[00141] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,55 - 1,74 (2H, m), 3,12 (1H, dt, J =3,0, 12,3 Hz), 3,84 (1H, dt, J = 2,7, 11,7 Hz), 4,00 - 4 ,05 (1H, m), 4,20 - 4,26 (1H, m), 4,40 - 4,46 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,15 - 5,17 (1H, m), 7,31 - 7,40 (3H, m), 7,56 - 7,58 (2H, m), 8,39 (1H, s).[00141] 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55 - 1.74 (2H, m), 3.12 (1H, dt, J =3.0, 12.3 Hz), 3.84 (1H, dt, J = 2.7, 11.7 Hz), 4.00 - 4.05 (1H, m), 4.20 - 4.26 (1H, m), 4.40 - 4.46 (2H, m), 5.03 (2H, s), 5.15 - 5.17 (1H, m), 7.31 - 7.40 (3H, m), 7.56 - 7.58 (2H, m), 8.39 (1H, s).

Example Bh

[00142] À solução de sulfóxido de dimetila (1,42 ml) do Composto H (71 mg, 0,175 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (25 mg, 0,035 mmol), 4-fluorobenzilamina (0,06 ml, 0,525 mmol) e diisopropil amina (0,15 ml, 0,875 mmol) foram adicionados, depois a mistura foi agitada sob a atmosfera de monóxido de carbono por 5 horas a 80° C. Depois de esfriar, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado com a cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila / metanol). O Composto I (74,5 mg, 89 %) foi obtido como cristal incolor.[00142] To the dimethyl sulfoxide (1.42 ml) solution of Compound H (71 mg, 0.175 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (25 mg, 0.035 mmol), 4-fluorobenzylamine (0.06 ml, 0.525 mmol) and diisopropyl amine (0.15 ml, 0.875 mmol) were added, then the mixture was stirred under carbon monoxide atmosphere for 5 h at 80°C. After cooling, saturated aqueous ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo , and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol). Compound I (74.5 mg, 89%) was obtained as colorless crystal.

[00143] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,58 - 1,74(2H, m), 3,10 - 3,18 (1H,m), 3,80 - 3,88 (1H, m), 4,02 - 4,07 (1H, m), 4,43 - 4,59 (5H, m), 5,05 (2H, s), 5,20 (1H, t, J = 3,9 Hz), 7,13 - 7,19 (2H, m), 7,32 - 7,40 (5H, m), 7,56 - 7,59 (2H, m), 8,61 (1H, s).[00143] 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58 - 1.74 (2H, m), 3.10 - 3.18 (1H, m), 3.80 - 3.88 (1H, m), 4.02 - 4.07 (1H, m), 4.43 - 4.59 (5H, m), 5.05 (2H, s), 5.20 (1H, t, J = 3.9 Hz), 7.13 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.40 (5H, m), 7.56 - 7.59 (2H, m), 8.61 (1H, s).

Example C

[00144] A síntese da 5-bromo-1-[2-hidróxi-2-(metilóxi)etil]-4-oxo-3- [(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridinocarboxilato de metila (em equilíbrio com o aldeído correspondente)[00144] The synthesis of methyl 5-bromo-1-[2-hydroxy-2-(methyloxy)ethyl]-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate (in equilibrium with the corresponding aldehyde)

[00145] Este Exemplo C mostra uma refuncionalização de um composto 6 como mostrado acima no Exemplo 1 (da fórmula (VI)), incluindo uma bromação na posição Rx, para produzir os produtos finais 20 e 21 (da fórmula (I)). Tais compostos com Br na posição Rx podem ser reagidos comonos Exemplos 1 e 2 para adicionar a cadeia lateral de R2-X-NR1-C(O)-. [00145] This Example C shows a refunctionalization of a compound 6 as shown above in Example 1 (of formula (VI)), including a bromination at the Rx position, to produce the final products 20 and 21 (of formula (I)). Such compounds with Br at the Rx position can be reacted as in Examples 1 and 2 to add the R2-X-NR1-C(O)- side chain.

Example Ca

[00146] 1-(2,3-diidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridino-carboxilato de metila [00146] Methyl 1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate

[00147] Um reator foi carregado com o ácido 1-(2,3-diidroxipropil)-4- oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridinocarboxílico 6 (4,302 kg, 13,47 mol) seguido pelo carregamento com NaHCO3 (1,69 kg, 20,09 mol) e 242 g de água desionizada. A esta foram adicionados 21,4 kg de NMP e a mistura foi agitada e temperatura levada até 28 a 35° C. O sulfato de dimetila (2,34 kg, 18,30 mol) foi adicionado às gotas por intermédio de um funil adicional à mistura de reação de 1 a 3 horas mantendo a temperatura de 28 a 33° C. A pasta fluida foi agitada nesta temperatura por 14 horas. Quando considerada completa, a mistura de reação foi esfriada até 5° C ou abaixo e a mistura foi neutralizada até o pH 6 pela adição de HCl (561 ml de HCl conc em 2806 g de água desionizada). O vaso de reação foi lentamente carregado com a solução a 20 % de salmoura fria que compreende de 8,7 kg NaCl, 20 kg de água desionizada e 14,8 kg de gelo em uma temperatura máxima de 10° C. A mistura foi agitada de 0 a 10° C por 2,5 horas. A pasta fluida foi filtrada sob vácuo e a torta lavada com 15 kg de água desionizada duas vezes. O produto sólido úmido foi secado de 45 a 55° C sob vácuo até que o peso constante fosse obtido. O produto desejado 1-(2,3-diidroxipropil)-4-oxo-3- [(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridinocarboxilato de metila 7 foi obtido como um sólido amarelo claro (3,77 kg, 99,42 % de pureza pela HPLC, 84 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,36 (m, 5 H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,10 (Abq, J = 10,8 Hz, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 3,98 (dd, J = 14,3, 2,4 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,70 (dd, J = 14,3, 9,0 Hz, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H).[00147] A reactor was charged with 1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylic acid 6 (4.302 kg, 13.47 mol) followed by charging with NaHCO3 (1.69 kg, 20.09 mol) and 242 g of deionized water. To this was added 21.4 kg of NMP and the mixture was stirred and the temperature brought to 28 to 35° C. Dimethyl sulfate (2.34 kg, 18.30 mol) was added dropwise via an additional funnel to the reaction mixture over 1 to 3 hours maintaining the temperature at 28 to 33° C. The slurry was stirred at this temperature for 14 hours. When considered complete, the reaction mixture was cooled to 5 °C or below and the mixture was neutralized to pH 6 by the addition of HCl (561 mL conc. HCl in 2806 g deionized water). The reaction vessel was slowly charged with a 20% cold brine solution comprising 8.7 kg NaCl, 20 kg deionized water, and 14.8 kg ice at a maximum temperature of 10 °C. The mixture was stirred at 0 to 10 °C for 2.5 h. The slurry was vacuum filtered and the cake washed with 15 kg deionized water twice. The wet solid product was dried at 45 to 55 °C under vacuum until constant weight was obtained. The desired product methyl 1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 7 was obtained as a light yellow solid (3.77 kg, 99.42% purity by HPLC, 84%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.36 (m, 5 H), 6.28 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 5.10 (Abq, J=10.8 Hz, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 3.98 (dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.70 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H).

Example Cb

[00148] 5-bromo-1-(2,3-diidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4- diidro-2- piridinocarboxilato de metila. [00148] Methyl 5-bromo-1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate.

[00149] Um reator foi carregado com (3,759 kg, 11,27 mol) de 1-(2,3- diidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridino-carboxilato de metila 7 e 18,8 litros de DMF. A esta mistura agitada de 18 a 20° C foi adicionada N-bromossuccinimida (2,220 kg, 12,47 mol) em 20 minutos por intermédio de um funil de pó. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Desta vez menos do que 1 % de material de partida estava presente pela HPLC. A mistura foi trabalhada em metade de lotes pelo esfriamento até 10° C e adicionada a uma mistura de gelo/água (12 kg de gelo em 35 kg água desionizada) e a mistura foi agitada, depois filtrada. Isto foi repetido para a segunda metade do lote. A torta de filtrado combinado foi lavada com 14 litros de água e secada em uma estufa a vácuo para fornecer 4,033 kg de 5-bromo-1-(2,3-diidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4- diidro-2-piridinocarboxilato metila 19 (91,6 %) como um pó amarelo claro de 99,2 % de pureza de HPLC. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,21 (s, 1 H), 7,41 - 7,33 (m, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 4,17 (dd, J = 14,3, 2,4 Hz, 1 H), 3,90 (dd, J = 14,3, 9,0 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 ), 3,52 (dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 11,3, 6,3 Hz, 1 H).[00149] A reactor was charged with (3.759 kg, 11.27 mol) of methyl 1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 7 and 18.8 liters of DMF. To this stirred mixture at 18 to 20° C was added N-bromosuccinimide (2.220 kg, 12.47 mol) in 20 min via a powder funnel. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. This time less than 1% of starting material was present by HPLC. The mixture was worked up in half batches by cooling to 10 °C and added to an ice/water mixture (12 kg ice in 35 kg deionized water) and the mixture was shaken, then filtered. This was repeated for the second half of the batch. The combined filter cake was washed with 14 L water and dried in a vacuum oven to provide 4.033 kg of methyl 5-bromo-1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 19 (91.6%) as a light yellow powder of 99.2% HPLC purity. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.21 (s, 1 H), 7.41 - 7.33 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.17 (dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 ), 3.52 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1 H).

Example Cc

[00150] 5-bromo-1-[2-hidróxi-2-(metilóxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-di- hidro-2-piridinocarboxilato de metila (em equilíbrio com o aldeído correspondente) [00150] Methyl 5-bromo-1-[2-hydroxy-2-(methyloxy)ethyl]-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate (in equilibrium with the corresponding aldehyde)

[00151] Um reator foi carregado com periodato de sódio (1,67 kg, 7,8 mol) e 44 litros de água desionizada. À mistura agitada foram adicionados 8,5 kg de gelo. Esta foi agitada até que todo o gelo fundisse e a temperatura de mistura foi de 1,4° C. A esta foi adicionado 5-bromo-1-(2,3-diidroxipropil)-4- oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridino- carboxilato de metila 19 (2,73 kg, 6,62 mol) por intermédio de um funil adição de pó. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a pasta fluida foi agitada por 16 horas. Uma amostra foi monitorada pela 1H RMN e mostrou o desaparecimento do material de partida. A mistura foi filtrada e a torta lavada com 20 kg de água desionizada. Isto foi repetido até que um resultado de papel amido/iodeto negativo fosse obtido (4 lavagem X 20 litros). Os sólidos foram secados em uma estufa a vácuo de 45 a 55° C para fornecer 5-bromo-1-(2,2-diidroxietil)- 4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridinocarboxilato de metila 20 (2,176 kg, 88 %) como uma mistura com o aldeído correspondente forma 21. A pureza foi determinada ser 99,5 % pela HPLC. 1H RMN (300 MHz, acetona- d6) δ 8,12 (s, 1 H), 7,49 - 7,30 (m, 5 H), 5,56 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 3,97 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H).[00151] A reactor was charged with sodium periodate (1.67 kg, 7.8 mol) and 44 liters of deionized water. To the stirred mixture was added 8.5 kg of ice. This was stirred until all the ice had melted and the mixture temperature was 1.4°C. To this was added methyl 5-bromo-1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 19 (2.73 kg, 6.62 mol) via a powder addition funnel. The mixture was allowed to warm to room temperature and the slurry was stirred for 16 h. A sample was monitored by 1H NMR and showed the disappearance of the starting material. The mixture was filtered and the cake washed with 20 kg of deionized water. This was repeated until a negative starch/iodide paper result was obtained (4 washes X 20 liters). The solids were dried in a vacuum oven at 45 to 55° C. to give methyl 5-bromo-1-(2,2-dihydroxyethyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 20 (2.176 kg, 88%) as a mixture with the corresponding aldehyde form 21. The purity was determined to be 99.5% by HPLC. 1H NMR (300 MHz, acetone- d6) δ 8.12 (s, 1 H), 7.49 - 7.30 (m, 5 H), 5.56 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.97 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).

Example 2

[00152] 5-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-1-[2-hidróxi-2- (metilóxi)- etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridinocarboxilato de metila (em equilíbrio com o aldeído correspondente)[00152] Methyl 5-({[(2,4-difluorophenyl)methyl]amino}carbonyl)-1-[2-hydroxy-2-(methyloxy)ethyl]-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate (in equilibrium with the corresponding aldehyde)

[00153] Este Exemplo mostra uma reação de um composto 5 da fórmula (II) com um de (III) na etapa i) e um na etapa de refuncionalização ii) do compostos da fórmula (V) (compostos 22, 23, 24 e 25) nos compostos de procedimento da fórmula (I). [00153] This Example shows a reaction of a compound 5 of formula (II) with one of (III) in step i) and one in the refunctionalization step ii) of compounds of formula (V) (compounds 22, 23, 24 and 25) into the proceeding compounds of formula (I).

Example 2a

[00154] Ácido 1-[2,2-Bis(metilóxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridinocarboxílico [00154] 1-[2,2-Bis(methyloxy)ethyl]-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylic acid

[00155] A um frasco (1 de litro) carregado com 500 ml de etanol anidro foram adicionados 49,2 g (0,2 mol) de ácido 4-oxo-3-[(fenil- metil)óxi]-4H-piran-2-carboxílico 5. A suspensão lentamente aquecida até 55 ~ 60° C antes da adição de 2-amino-acetaldeído-dimetilacetal (84,1g, 0,8 mol). A reação foi depois levada até 65° C e ainda agitada por 18 horas. O solvente foi removido sob a pressão reduzida para produzir ácido 1-[2,2- Bis(metilóxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2- piridinocarboxílico 22 (bruto) como óleo marrom, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.[00155] To a flask (1 liter) filled with 500 ml of anhydrous ethanol was added 49.2 g (0.2 mol) of 4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-4H-pyran-2-carboxylic acid 5 . The suspension was slowly heated to 55~60°C before the addition of 2-amino-acetaldehyde dimethyl acetal (84.1 g, 0.8 mol). The reaction was then brought to 65°C and further stirred for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure to yield 1-[2,2-Bis(methyloxy)ethyl]-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylic acid 22 (crude) as brown oil, which was used directly for the next step.

Example 2b

[00156] 1-[2,2-bis(metilóxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridino- carboxilato de metila [00156] Methyl 1-[2,2-bis(methyloxy)ethyl]-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate

[00157] Ácido 1-[2,2-bis(metilóxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4 - diidro-2-piridinocarboxílico bruto 22 obtido como acima foi dissolvido em DMF (500 ml). A esta solução foi adicionado NaHCO3 (50,5 g, 0,6 mole). A suspensão foi agitada vigorosamente com um agitador mecânico enquanto CH3I em TBME (2,0 M, 300 ml) foi introduzido pelo funil de adição em 30 minutos. Depois da adição, a reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (~ 1,5 litros) e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro. A evaporação dos solventes deu 1-[2,2-bis(metilóxi)etil]-4-oxo-3- [(fenilmetil)óxi]-1,4-di- hidro-2-piridinocarboxilato de metila 23 como óleo marrom, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.[00157] Crude 1-[2,2-bis(methyloxy)ethyl]-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylic acid 22 obtained as above was dissolved in DMF (500 mL). To this solution was added NaHCO3 (50.5 g, 0.6 mole). The suspension was stirred vigorously with a mechanical stirrer while CH3I in TBME (2.0 M, 300 mL) was introduced via the addition funnel over 30 min. After addition, the reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then diluted with EtOAc (~1.5 L) and washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4. Evaporation of the solvents gave methyl 1-[2,2-bis(methyloxy)ethyl]-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 23 as brown oil, which was used directly for the next step.

Example 2c

[00158] 1-[2,2-bis(metilóxi)etil]-5-bromo-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2- piridinocarboxilato de metila [00158] Methyl 1-[2,2-bis(methyloxy)ethyl]-5-bromo-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate

[00159] Um frasco de 2 litros equipado com um agitador mecânico foi carregado com 1-[2,2-bis(metilóxi)etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro- 2-piridinocarboxilato de metila 23 como obtido acima e 500 ml de diclorometano. A este frasco foi adicionado NBS (30 g, 0,17 mol) às porções. A reação foi agitada na temperatura ambiente até a sua conclusão (monitorada pela TLC, ~ 6 horas). A mistura foi depois diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 (ss). A fase orgânica foi secada em Na2SO4 antes da evaporação dos solventes. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOH /DCM: 0 a 40 %) para produzir 1-[2,2- bis(metilóxi)etil]-5-bromo- 4-oxo- 3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2- piridinocarboxilato de metila 24 como um sólido marrom claro (50 g, 60 % ‘em três etapas). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,7 (s, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,3 (d, J = 7,9 Hz, 3 H), 5,3 (s, 2 H), 4,4 (s, 1 H), 3,8 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,4 (s, 6 H). LC-MS (M + H+): calculado 426, observado 426.[00159] A 2 L flask equipped with a mechanical stirrer was charged with methyl 1-[2,2-bis(methyloxy)ethyl]-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 23 as obtained above and 500 mL of dichloromethane. To this flask was added NBS (30 g, 0.17 mol) portionwise. The reaction was stirred at room temperature until completion (monitored by TLC, ~6 h). The mixture was then diluted with dichloromethane and washed with NaHCO3 (ss). The organic phase was dried over Na2SO4 before evaporation of the solvents. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, EtOH/DCM: 0 to 40%) to afford methyl 1-[2,2-bis(methyloxy)ethyl]-5-bromo-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 24 as a light brown solid (50 g, 60% over three steps). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.7 (s, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (d, J = 7.9 Hz, 3 H), 5.3 (s, 2 H), 4.4 (s, 1 H), 3.8 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (s, 6 H). LC-MS (M + H+): calculated 426, observed 426.

Example 2d

[00160] 1-[2,2-bis(metilóxi)etil]-5-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-4- oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2- piridinocarboxilato de metila [00160] Methyl 1-[2,2-bis(methyloxy)ethyl]-5-({[(2,4-difluorophenyl)methyl]amino}carbonyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate

[00161] Um vaso de pressão foi carregado com 1-[2,2-bis(metilóxi)- etil]-5-bromo-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridinocarboxilato de metila 24 (6,4 g, 15 mmol), 2,4-difluorobenzilamina (3,2g, 22,5 mmol), K3PO4 (9,45 g, 45 mmol), Pd(OCOCF3)2 (398 mg, 1,2 mmol), Xantofos (694 mg, 1,2 mmol) e tolueno (200 ml). A mistura foi purgada por CO (4 X) antes sendo aquecida até 100° C for 22 horas sob a atmosfera de CO (60 psi (414 kPa)). Depois abaixada até a temperatura ambiente, os sólidos foram separados por filtração através de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAc/hexano de 0 ~ 80 %) para produzir 1-[2,2-bis(metilóxi)etil]-5- ({[(2,4-difluorofenil)metil]- amino}carbonil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4- diidro-2-piridino- carboxilato de metila 25 como um óleo marrom claro (4,7g, 61 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 10,4 (m, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 7,4 (m, 6 H), 6,8 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 5,3 (s, 2 H), 4,6 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,5 (s, 1 H), 4,0 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,4 (s, 6 H). LC-MS (M + H+): calculado 517, observado 517.[00161] A pressure vessel was charged with methyl 1-[2,2-bis(methyloxy)ethyl]-5-bromo-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 24 (6.4 g, 15 mmol), 2,4-difluorobenzylamine (3.2 g, 22.5 mmol), K3PO4 (9.45 g, 45 mmol), Pd(OCOCF3)2 (398 mg, 1.2 mmol), Xanthophos (694 mg, 1.2 mmol), and toluene (200 mL). The mixture was purged with CO (4×) before being heated to 100° C for 22 h under a CO atmosphere (60 psi (414 kPa)). After being cooled to room temperature, the solids were separated by filtration through celite and washed with EtOAc. The filtrate was concentrated and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 0~80% EtOAc/hexane) to yield methyl 1-[2,2-bis(methyloxy)ethyl]-5-({[(2,4-difluorophenyl)methyl]amino}carbonyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 25 as a light brown oil (4.7 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 10.4 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.4 (m, 6 H), 6.8 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 5.3 (s, 2 H), 4.6 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.5 (s, 1 H), 4.0 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (s, 6 H). LC-MS (M + H+): calculated 517, observed 517.

Example 2e

[00162] 5-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-1-[2-hidróxi-2- (metilóxi)- etil]-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridinocarboxilato de metila (em equilíbrio com o aldeído correspondente) [00162] Methyl 5-({[(2,4-difluorophenyl)methyl]amino}carbonyl)-1-[2-hydroxy-2-(methyloxy)ethyl]-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate (in equilibrium with the corresponding aldehyde)

[00163] 1-[2,2-bis(metilóxi)etil]-5-({[(2,4-difluorofenil)metil]-amino}-carbonil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-diidro-2-piridino- carboxilatode metila 25 (11,6 g ) foi tratado com 90 % de ácido fórmico (250 ml) a 40º Cpor ~ 12 horas (monitorado pela LC-MS). Depois os solventes foramevaporados a < 40º C, o resíduo foi re-dissolvido em EtOAc (~ 1 litro) e asolução resultante foi lavada com NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foidepois secada em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, os compostosdo título 26 e 27 foram obtidos como uma mistura no equilíbrio de 80/20aproximado (10,57 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,3 (m, 1 H),9,47 (s, aldeído-H. ~ 0,2 H)), 8,4 (m, 1 H), 7,3 (s, 6 H), 7,2 (m, 1 H), 7,0 (m, 1H), 6,3 (m, 2 H), 5,1 (s, 3 H), 4,9 (m, 1 H), 4,5 (m, 3 H), 3,9 (m, 2 H), 3,8 (s,3 H). LC-MS, para 26 (M + H+), calculado 503, observado 503; para 27 (M +H2O + H+), calculado 489, observado 489.[00163] Methyl 1-[2,2-bis(methyloxy)ethyl]-5-({[(2,4-difluorophenyl)methyl]-amino}-carbonyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate 25 (11.6 g) was treated with 90% formic acid (250 ml) at 40 °C for ~ 12 h (monitored by LC-MS). Then the solvents were evaporated at < 40 °C, the residue was redissolved in EtOAc (~ 1 liter) and the resulting solution was washed with NaHCO 3 and brine. The organic phase was then dried over Na 2 SO 4 . After evaporation of the solvents, the title compounds 26 and 27 were obtained as a mixture in approximate 80/20 equilibrium (10.57 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.3 (m, 1 H), 9.47 (s, aldehyde-H. ~0.2 H)), 8.4 (m, 1 H), 7.3 (s, 6 H), 7.2 (m, 1 H), 7.0 (m, 1H), 6.3 (m, 2 H), 5.1 (s, 3 H), 4.9 (m, 1 H), 4.5 (m, 3 H), 3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H). LC-MS, for 26 (M + H+), calculated 503, observed 503; for 27 (M +H2O + H+), calculated 489, observed 489.

CC Example

[00164] (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidróxi-9,11- dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octaidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]-imidazo[1,2-d]pirazino-8-carboxamida. [00164] (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorophenyl)methyl]-10-hydroxy-9,11- dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrrolo[1',2':3,4]-imidazo[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide.

CCa Example:

[00165] 4aS,13aR)-8-Bromo-10-[(fenilmetil)óxi]-2,3,4a,5,13,13a-hexaidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazino-9,11-diona (DD). Um reator foi carregado com [(2R)-2-pirrolidinilmetil]- amina (0,75 kg) e 4,6 litros de DMF foi adicionado seguido por 0,45 kg de ácido acético glacial. A acetonitrila (41,4 litros) foi depois adicionada e a mistura foi agitada por 15 minutos. À mistura de reação foi adicionado 5-bromo-1-(2,2- diidroxietil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)óxi]-1,4-di- hidro-2-piridinocarboxilato de metila (2,30 kg). Depois de agitar por 20 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi aquecida de 75 a 85° C até que o material de partida de brometo fosse consumido pela análise de HPLC (cerca de 6 horas). Na conclusão, a mistura foi esfriada até que o refluxo diminuísse e depois carregada com 6,9 litros de metanol e a mistura foi aquecida a refluxo por cerca de 45 minutos depois esfriada até 15° C e filtrada e secada para fornecer (4aS,13aR)-8- bromo-10-[(fenil -metil)óxi]-2,3,4a,5,13,13a-hexaidro-1H-pirido[1,2- a]pirrolo[1’,2’:3,4] -imidazo[1,2-d]pirazino-9,11-diona (1,93 kg, 78 %) como um sólido branco. ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 (m, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,33 (m, 3 H), 5,15 (d, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,06 - 2,84 (m, 3 H), 1,92 - 1,60 (m, 4 H).[00165] 4aS,13aR)-8-Bromo-10-[(phenylmethyl)oxy]-2,3,4a,5,13,13a-hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pyrazine-9,11-dione (DD). A reactor was charged with [(2R)-2-pyrrolidinylmethyl]amine (0.75 kg) and 4.6 liters of DMF was added followed by 0.45 kg of glacial acetic acid. Acetonitrile (41.4 liters) was then added and the mixture was stirred for 15 minutes. To the reaction mixture was added methyl 5-bromo-1-(2,2-dihydroxyethyl)-4-oxo-3-[(phenylmethyl)oxy]-1,4-dihydro-2-pyridinecarboxylate (2.30 kg). After stirring for 20 min at room temperature, the mixture was heated to 75 to 85 °C until the bromide starting material was consumed by HPLC analysis (about 6 h). On completion, the mixture was cooled until the reflux subsided and then charged with 6.9 liters of methanol and the mixture was heated at reflux for about 45 minutes then cooled to 15 °C and filtered and dried to afford (4aS,13aR)-8-bromo-10-[(phenyl-methyl)oxy]-2,3,4a,5,13,13a-hexahydro-1H-pyrido[1,2- a ]pyrrolo[1',2':3,4]-imidazo[1,2-d]pyrazine-9,11-dione (1.93 kg, 78%) as a white solid. ). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.33 (m, 3 H), 5.15 (d, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.06 - 2.84 (m, 3 H), 1.92 - 1.60 (m, 4 H).

Example CCb:

[00166] (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10- [(fenilmetil)óxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octaidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo- [1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazino-8-carboxamida. Um vaso de reação foi carregado com (4aS,13aR)-8-bromo-10-[(fenilmetil)óxi]-2,3,4a,5,13,13a - hexaidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazino-9,11-diona (1,4 kg), 2,4-difluorobenzilamina (705 g), base de Hunigs (1,4 litro), dppf (60 g) e DMSO (12 litros). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio de alta pureza 4 vezes. A esta mistura foi adicionado trifluoroacetato de paládio (II) (18 g) em DMSO (2 litros). A mistura foi mais uma vez desgaseificada 3 vezes com nitrogênio de alta pureza e depois purgada com CO 3 vezes e deixada sob uma atmosfera de 45 psi (310 kPa) de CO. A mistura foi aquecida a 80° C sob 45 psi (310 kPa) de CO até que a reação mostrou-se completa pela HPLC (24 horas). A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e lentamente transferida a uma pasta fluida gelada de cloreto de amônia. A mistura foi filtrada e lavada com água e isopropanol. O resíduo foi recristalizado a partir de isopropanol para fornecer (4aS,13aR)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenilmetil)óxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a- octaidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazino-8- carboxamida (952 g, 56 %). A recristalização do líquido precursor a partir do isopropanol produziu um segundo safra de cristais do produto desejado na quantidade de 327 g (19 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,44 (m, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,56 - 7,07 (m, 8 H), 5,18 (d, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,62 - 4,54 (m, 4 H), 4,06 - 3,60 (m, 3 H), 3,20 - 2,80 (m, 3 H), 1,93 - 1,60 (m, 4 H).[00166] (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorophenyl)methyl]-9,11-dioxo-10- [(phenylmethyl)oxy]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrrolo- [1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pyrazino-8-carboxamide. A reaction vessel was charged with (4aS,13aR)-8-bromo-10-[(phenylmethyl)oxy]-2,3,4a,5,13,13a-hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pyrazine-9,11-dione (1.4 kg), 2,4-difluorobenzylamine (705 g), Hunigs' base (1.4 liters), dppf (60 g), and DMSO (12 liters). The mixture was degassed with high purity nitrogen 4 times. To this mixture was added palladium(II) trifluoroacetate (18 g) in DMSO (2 liters). The mixture was once again degassed 3 times with high purity nitrogen and then purged with CO 3 times and left under a 45 psi (310 kPa) CO atmosphere. The mixture was heated at 80 °C under 45 psi (310 kPa) CO until the reaction was shown to be complete by HPLC (24 h). The mixture was cooled to room temperature and slowly transferred to an ice-cold ammonium chloride slurry. The mixture was filtered and washed with water and isopropanol. The residue was recrystallized from isopropanol to give (4aS,13aR)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-9,11-dioxo-10-[(phenylmethyl)oxy]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide (952 g, 56%). Recrystallization of the precursor liquid from isopropanol yielded a second crop of crystals of the desired product in the amount of 327 g (19%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.44 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.56−7.07 (m, 8 H), 5.18 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 4.62−4.54 (m, 4 H), 4.06−3.60 (m, 3 H), 3.20−2.80 (m, 3 H), 1.93−1.60 (m, 4 H).

[00167] Exemplo CCc: (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10- hidróxi-9,11- dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo- [1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazino-8-carboxamida. Um vaso de reação de pressão foi carregado com (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9,11- dioxo-10-[(fenilmetil)óxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido-[1,2- a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazino-8-carboxamida (950 g), 192 g de Paládio em carbono (50 % umidade), etanol (9,5 litros) e hidróxido de amônio concentrado (124 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio 3 vezes e depois colocado sob 50 psi (345 kPa) de hidrogênio até que a reação fosse completa. A mistura foi desgaseificada mais uma vez com nitrogênio e depois filtrada através de celite. A torta foi extraída com diclorometano sob refluxo e depois filtrada mais uma vez. Os filtrados combinados foram concentrados a um pequeno volume (4 litros), submetidos à azeotropia com etanol (28,5 litros) a um volume final de 9 litros. A pasta fluida foi filtrada e lavada com etanol e secada para produzir (4aS,13aR)-N-[(2,4-difluorofenil)- metil]-10- hidróxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahydro-1H-pirido- [1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazino-8-carboxamida (616 g, 78,4 %) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,37 (m, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,41 - 7,05 (m, 3 H), 4,72 - 4,53 (m, 4 H), 4,05(m, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,88 (m, 2 H), 1,92 - 1,60 (m, 4 H).[00167] Example CCc: (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorophenyl)methyl]-10-hydroxy-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrrolo-[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide. A pressure reaction vessel was charged with (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorophenyl)methyl]-9,11-dioxo-10-[(phenylmethyl)oxy]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahydro-1H-pyrido-[1,2- a ]pyrrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide (950 g), 192 g of Palladium on carbon (50% moisture), ethanol (9.5 liters), and concentrated ammonium hydroxide (124 ml). The mixture was degassed with nitrogen 3 times and then placed under 50 psi (345 kPa) of hydrogen until the reaction was complete. The mixture was degassed once more with nitrogen and then filtered through celite. The cake was extracted with dichloromethane under reflux and then filtered once more. The combined filtrates were concentrated to a small volume (4 L), azeotroped with ethanol (28.5 L) to a final volume of 9 L. The slurry was filtered and washed with ethanol and dried to yield (4aS,13aR)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-10-hydroxy-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahydro-1H-pyrido-[1,2-a]pyrrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide (616 g, 78.4%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.37 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.41 - 7.05 (m, 3 H), 4.72 - 4.53 (m, 4 H), 4.05 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 1.92 - 1.60 (m, 4 H).

Claims

1. Process for the preparation of a pyridone compound of formulas (AA), (BB) or (CC): characterized by the fact that it comprises the steps of:P-1) brominating a compound of the following formula (II) to produce a bromine compound of the following formula (II-II): whereR is -CHO, -CH(OH)2, -CH(OH)(OR4), -CH(OH)-CH2OH, or -CH(OR5)(OR6);P1 is H or a hydroxyl protecting group;P3 is H or a carboxy protecting group;R4 is C1-C6 alkyl;R5 and R6 are independently C1-C6 alkyl, or R5 and R6 can be alkyl and linked to form a 5-, 6-, or 7-membered ring, andP-2) condense the compound of formula II-II and create the 2,4-difluorophenyl-CH2-NH-C(O)- side chain by reacting the product with the reactants 2,4-difluorophenyl-CH2-NH2 and carbon monoxide, where P1 is a hydroxyl protecting group, and then removing the hydroxyl protecting group to form a compound of formula AA, BB, or CC.

2. Process according to claim 1, characterized in that said pyridone compound is of the formula AA.

3. The process according to claim 1, characterized in that said pyridone compound is of the formula BB.

4. Process according to claim 1, characterized in that said pyridone compound is of the formula CC.

5. Process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that P1 is benzyl; P3 is methyl; and R is -CHO, -CH(OH)(OR4), -CH(OR5)(OR5) wherein R4 and R5 are C1-C6 alkyl.