BRPI0922109A2 - composto derivado de benzotiazol, pró-droga, medicamento, e, uso do composto - Google Patents

Abstract

composto derivado de benzotiazol, pró-droga, medicamento, e, uso do composto. é fornecido um derivado de heterociclo fundido que apresenta uma atividade inibidora de raf forte. um composto representado pela fórmula (i) em que cada símbolo é como definido no presente relatório descritivo ou um sal deste.

Description

"COMPOSTO DERJVADO DE BENZOTIAZOL, PRÓ-DROGA, -.

MEDICAMENTO, E, USO DO COMPOSTO" Campo Técnico A presente invenção diz respeito a um composto heterocíclico 5 e seu uso, e em detalhe, diz respeito a um composto heterocíclico tendo atividade inibidora de Raf forte e útil para a profdaxia ou tratamento e outros de câncer, e seu uso. (Fundamentos da Invenção) Muitas atividades de céiulas cancerosas tais como lO crescimento, metástase, invasão e outros são causadas por intemédio da transdução do sinal intracelular de RTK: tirosina cinases receptoras (EGFR, HER2 etc.), que são ativadas pela estimulação pelos fatores de crescimento e mutação, e o seu sinal de ativação é transmitido a jusante por intermédio da proteína RAS. Como o caíninho da transdução de sinal inti"ace1u1ar por 15 intermédio de Ras, o eaminho de Ras/RafNIEIUERK é melhor conhecido, que está prohindamente envolvido no controle de várias funções celulares tais como proliferação celular, motilidade celular, transfonnação, resistência à apoptose (morte de célula) e outros. Para bloquear o caminho, inibidores dos reeeptores do fator de 20 crescimento, por exemplo, inibidores do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR) gefinitib (nome comercial: Iressa), e erlotinib (nome comercial: Tarceva), e anticorpo inibidor do receptor tipo 2 do fator de crescimento epitelial huniano (HER2) trastuzumab (nome comercial: Herceptina) são colocados no mercado em anos recentes. Estes foram 25 relatados -serem eficazes para o tratamento de alguns tipos de câncer nas práticas clínicas, tais como câncer pulmonar, câncer mamário e outros- Além disso, foi mostrado que o anticorpo inibidor bevacizumab (nome comercial: Avastin) contra o fator de crescimento endotelial vaseular (VEGF) inibe a

- " ativação de VEGFR nas células endoteliais neovasculares intratumorais e a a · mostram uma atividade antitumor. Estes medicamentos suprimem o sistema. - de transd'ução de sinal a jusante quando mostra uma atividade inibidora do crescimento de tumor em câncer ser as células alvo e as céjulas endoteliais 5 vasculares, através da inibição da atividade da enzima receptora e inibição da ativação de receptor. Por outro lado, o caminho de RaslRMMEK/ERK é bem coiihecido causar mutações altamente frequentes no câncer. O gene Ras é relatado passar por uma mutação tipo ativação no códon 12, 13 ou 61 de 10 vários carcinomas, por exemplo, cerca de 90 °/) do total de câncer pancreático, cerca de 35 % do câncer pulmonar de célula não pequena, cerca de 30 °'6 do câncer hepátieo e outros, e existem muitos relatos sobre a correlação entre a « mutação Ras e o desenvolvimento de tumor maligno.

" Com respeito ao gene Ra.E a mutação de ativação no domínio 15 da cinase de B-Raf em câncer foi relatada. É conhecido que a mutação B-Raf, particularinente V60OE., ocorre em vários carcinomas, por exemplo, cerca de 60 °/) do total de melanoma maligno, cerca de 30 °/) de eâncer da tireóide, cerca de 15 °/) de câneer de eólon e outros. Particularmente, a einase de B-Raf (V60OE) tem cerca de 13 vezes a atividade de fosforilação de MEK quando 20 comparada à cmase de B-Raf do tipo selvagem, e a atividade de B-Raf é profiundainente envolvida no crescimento de câncer tend.o uma mutação em B-Raf. Nestes cânceres, as inibições da atividade do receptor do fator de crescimento e Ras não pode suprimir o sistema de transdução de sinal a 25 jusante da cinase de Raf, que é constantemente a.tivada. Neste caso, visto q,ue a supressão do sin-al a jusante (sistema de transdução de sinal de Raf/MEK/ERK) não pode esperada, uma atividade supressiva do crescimento do tumor também n.ão pode ser esperada. Por exemplo, melanoma que mostra a mutação B-Raf altamente Eequente é altamente metastática e a taxa de sobrevivência de 5 anos é de cerca de 6 °/), para o que nenhum medicamento d m ·. t.erapêutico promissor existe no presente.

W No carninho de Ras/RaímEKlERK, a cinase de Raf é a. molécula mais a jusante a ser ativada pela mutação. Um composto que inibe a 5 ativ'idade de Raf é considerado ser eficaz como um medicamento terapêutico para qualquer câncer causado pela mutação do receptor d.o fator de crescimento ou ativação excessiva pela estimulação de ligando, ou câncer eausado pela mutação tipo ativação de Ras. Raf é uma serina/treonina cinas'e, e é conhecida incluir três lO isoformas de A-Raf, .13-Raf e c-Raf. Raf é ativado pela Ras e fosforila a molécula MEK a jusante. A MEK ativada fosforila ainda ERK para trans.mitir o sinal além de a jusaiite. Das três isofonnas, a B-Raf cinase mostra uma

W atividade forte extrema da fosforilação de MEK no estado basal, que é de " cerca de 15 a 20 vezes aquela de A-RaE a atividade da c-Raf cinase. Para 15 passar pelo processo de ativação, além disso, a c-Raf requer a fosforilação da 338" serina na alça de ativação para obter a atividade máxima (mesnio para A- Raf). Entretanto, B-Raf é conhecido ser facilmente a.tivado quando comparado a A-Raf e c-RaE visto que a sequência correspondente é sempre fosforilada. 20 Um coi'nposto que inibe a atividade de B-Raf cinase e B-Raf cinase mutante é considerada suprimir a proliferação celular particulannente no câncer com prognÓstico insatisfatório. Conseque.ntemente, tal composto toma-se um medicamento terapêutico eíicaz para o câncer pa.ra o qual um inibidor da atividade enzimática do receptor do fator de crescimento é 25 ineficaz. Como inibidores de Raf, derivados relacionados com sorafenib (documentos de patente 1 a 3, documento que não de patente 1), derivado de benzilideno (documento de patente 4), derivados de imidazol (documentos d.e patente 5 a 8), derivados de piridilfúran (documentos de patente 9 a 12),

W ' derivados de benzazol (documentos de patente 13 a 15), derivados de

K " tiazolopiridina (documentos de pa.tente 16 e 1 7) e outros são conhecidos. m Como medicamentos terapêuticos para o câncer, além disso, os derivados de benzotiazol são descritos nos doc.umentos de patente de 18 a 20. 5 [referências da técnica anterior] doeumento de patente 1: VJO 2000/4.2012 documento de patente 2: WO 2000/41698 documento de patente 3: WO 2002/62763 documento d-e patente 4: WO99/10325 lO documento de patente 5: WO 2002/94808 documento de pa.tente 6: WO 2002/24680 documento de patente 7: WO 2001/66540 . documento de patente 8: WO 2001/66539 " documento de patente 9: WO 2003/22838 15 documento de patente 10: WO 2003/22837 documento de patente 11: WO 2003/22836 docu.mento de patente 12: WO C'003/22833 documento de patente 13: WO 2003/082272 documento de patente 14: WO 2005/032548 20 documento de patente 15: WO 2007/0303'77 documento de patente 16: WO 2006/071 035 documento de patente 1 7: WO 2007/058482 documento de patente 18: WO 2002/044156 documento de patente 19: WO 2003/082272 25 documento de patente 20: WO 2005/032548 jdocumento que não de patente] documento que não de patente J: Current Pharmaceutical Design, 20,00, 8, 2269-2278 [Sumário da Invenção]

' (Problèmas a Serem Resolvidos pela Invenção) e ¥, Um mibidor de Raf superior na expressão da eficácia, - farmacocinéticas, solubilidade, interação com outros produtos fannacêuticos, segurança (toxicidade baixa) e estabilidade é esperado mostrar um efeito 5 terapeuticarnente superior. No p.resen.te, entretanto, nenhuma substância foi descoberta que sa.tisftzesse suficientemente as exigências acima.

Consequentemente, é um objetivo da presente .invenção fomecer um composto superior nos pontos mencionados acima. e suficientemente satisfatório como um produto farmacêutico.

10 (Meios de Solucionar os Problemas) Os presentes inventores têm conduzido estudos intensivos em uma tentativa para solucionar os problemas mencionados acima e

W descobriram que um composto representado pela seguinte fórmula tem uma " atividade inibidora de Raf superi.or, que resultou na conclusão da presente 15 invenção. Consequentemente, a presente invenção fornece o que segue.

[1] Um composto representado pela fómula "i: ~C"7^] S"""" "Y" ""· X lY""-mZ y+:R5 (I) R0 em que Ri é um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo 20 su.bstituinte(s), um grupo cicloalquila C3-8 opcionahnente tendo substituinte(s), ou um grupo heterocíclico opcionahnente tendo substituinte(s); X é-O-ou-NR2-e1n que R"" é um átomo d.e hidrogênio ou uin grupo alquila Ci-6; 25 Yé

.y^kX Z"<* w & )-.i"L-n Á: ) á?t-l± ou em que o anel A é um anel de benzeno que é opcionahnente ainda substituído; Z é um grupo representado por (1)-NR3CO-, 5 (2)-NR3CO-Wj-,.

(3)-NR'COM'-O-, (4)*R'CO-Wl-O-W'-, (5)NR'CO-W'-S-, (6)-NR'CO-WLNR'-, lO (7)-NR'COO-, (8)-NR'CO-CO-, (9)-NR'CONR'-, (I0)-NR'CONR'-W'-, (1 IJ-NR'CONR'-W'-O-, ou 15 (12)-CONR'- em que H e RÊ são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6, Wl e W2sao " cada um independentemente- um gmpo alquileno C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquenileno C2-6 20 opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquinileno C2-6 opeionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo cicloalquileno C2-6 opcionalmente tendo substituinte(s); R5 é um grupo de anel de 5 ou 6 membros opcionalmente tendo substituinte(s); e 25 R' é (1) um átomo de halogênio,

F (2) um grupo ciano, (3) um grupo nitro, (4) um grupo hidróxi, ("5) u-m grupo carbóxi, 5 (6) um grupo alcóxi C1-6 carbonila, (7) um. grupo amino, (8) um grupo mono-alquila Ci-6 amino, (9) um grupo di-alquila C1.6 amino, ou (10) um grupo alquila Cl-6 opcionahnente tendo de 1 a 3 10 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo ciano, (iii) um grupo nitro, (iv) um grupo hidróxi, 15 (v) um grupo carbÓxi, (vi) um grupo alcóxi C1-6 carboni1a, (vii) um grupo amino, (viii) um gmpo mono-alquila Cl-6 amino, e (ix) um grupo di-alquila Cl-6 amino, 20 ou um sal destes (algum.as vezes abreviados como "o Composto (I)" no presen.te relatório d.escritivo).

[2] O composto de acordo c.om o jl] mencionado acima em que R' é 25 (1) um grupo alquila C]-6 opcionalmente tendo substituinte(s), (2) um grupo ci.cloalquila C3-8 opcionalmente tendo substituinte(s), ou (3) um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros monocíclico não aromático opcionalmente tendo substituinte(s),

W r X é-O-rNH-ou-N(CH3)-> Yé r lj?:*,>i r,|":"~ . H

) ^ .J .^""V""~"b. ou K^ l ^1) "RW <C""

em que o anel A é um anel de benzeno opcionahnente tendo de

1 a 3 substituintes selecionados de

5 (1) alquiiaCl-6, e

(2) um átomo de halogênio,

Zé (1)-NR'CO-, (2)-NR'CO-W'-, 10 (3) NR'CONR'-, ou (4)-CONR'- em que cada símbolo é eomo definido no [1] mencionado acima, R' é

15 (1) um fenila opcionalmente tendo substituinte(s), ou (2) um gmpo heterocíclico de 5 ou 6 membros mocíclieo aromático opcionahnente tendo substituinte(s), e R' é

\,j) um átomo de halogê.nio, 20 (2.) um grupo ciano, (3) um gmpo nitro, (4) um gru.po carbóxi, (5) um grupo alcóxi C]-6 carbonila, (6) um grupo amino, 25 (7) um grupo di-alquila C1-6 ainino, ou (8) um. gmpo alquila Cl-6 opcionahnente tendo de 1 a 3 grupos m " hidróxi. * " W

[3] O eomposto de acordo com qualquer um dos [1] e [2] - mencionados acima em que R1 é (1) um gmpo alquila C1-6 opcionahnente tendo um grupo 5 heterocíclico de 3 a 8 menibros monocíclico n.ão aromático opcionalmente tendo de 1 a 3 grupos alquila C1-6, ou (2) um grupo cicloalquila C3-8.

[4] O composto de acordo com qualquer um dos [1] a [3] menc.ionados acima em que 10 Xé-O-.

[5] O coniposto de acordo eom qualquer um dos [1] a [4] mene.ionados aeirna em que Yé " J ^'Y" ;<í. . j#" <% , % ^,t""A~ em que o anel A é "um anel de benzeno opeionalmente tendo de 15 1 a 3 substituintes selecionados de (1) alquila C1-6, e (2) um átomo de halogênio.

f6] O composto de acordo COIll qualquer um dos [1] a [5] mencionados acima em que 2D Zé (1)-NHCO-, (2)-NHCO-W"- em que W]b é uin grupo alquileno Cl-6, (3)-NHCONH-, ou 25 (4)-CONH-.

[7] O composto de acordo com qualquer um dos [1] a [6] mencionados acima em que m « R'é 4, :W

W (1) fenila opcionahnente tendo de. 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, 5 (b) um alquila C]-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes seleeionados de (i) um átomo de halogênio, e (ii) eiano, (c) u.m alcóxi C1-6 opcionahnente tendo de 1 a 3 substituintes 10 selecionados de (i) um átomo de halogênio, e n (ii) ciano, (d) cicloalquila C.3-8 opcionahnente tendo de 1 a 3 cian.o, e " (e) alquinila C2-6, ou 15 (2) uni grupo heterocíclieo de 5 ou 6 inembros mocíclico aromático opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) alquila Cl-.6 opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio, 20 (c) cicloalquila C3-8, e (d) fenila.

[8] O composto de acordo com qualquer um dos [1] a [7] mencionados acima em que R6 é um grupo ciano.

25 [9] 2-cloro-N-[3-({7-cimo-2-[(ciclopropi]carbonü)ammo]-1,3- benzotiazol-6-il} óxi)fenil]-3-(1 -cianoj-metiletil)benzamida, ou um sal destes.

[10] 2-cjoroN-[3-({7-ciarto-2{(ciclopropilcarbonil)amino]- 1,3-benzotiazol-6-il}óxi)fmil]-3-(1-ciano-l-metiletil)benzamida.

W . [11] N-{7-Cimo-6-[4Auoro-3-({[4- + -. (trimorometil)fènil]-carbamQil}-ami1lo)fenóxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}- · ciclopropano-carboxamida, ou um sal destes.

[12] N-{7-Ciano-6-[4-fluoro-3-({[4- 5 (trifluorometil)fmi1]-carbamoil) amino)fmóxi]-1,3-benzotiazol-2- i1}cidopropano-carboxanida.

[13] N-{7-Ciano-6-[3-({[3- (trinuorometi])fmil]acetil}amino)-feÍlóxi]-1 ,3-benzotiazo1-2- il}ciclopropanocarboxamida, ou um sal destes. 10 " [14] N-{7-Ciano-6-[3-({[3- (ÜMuorometil)fenil]acetil}amino)-fenóxi]-1,3-bemotiazol-2- il}cic1opropanocarboxamida. r

[15] N-{7-Ciano-6-[3-({[6-(MAuorometil)pkidM-3- " íljcarbamoil} amino)&nóxi]-13-benzoti.azol-2-il}cidoÊ)ropanocarboxamida, 15 ou um sal destes.

[16] N-{ 7Aimo-6-[3-({[6-(trinuorometilkiridm-3- il]carbmoil}=mo)-fenón]-1,3-benzoüwo]-2-i.l.}cic]opropanocwbox=ia.

[17] N-{7-Cimo-6-[4-Auoro-3-({[3- (tri¶u,orometi1)fenil]acetil} -amino)fenóxi]-1 ,3-benzotiazo1-2- 20 il}ciclopropanocarboxamida, ou um sal destes.

[18] N-{7-Ciano-6-[441uoro-3-({[3- (triMorometiI)fmil]acetil}-amino)fenóxi]-1,3-benzotiazol-2- il} ciclopropanocarboxamida.

[19] um prÓ-droga do composto do [1j .mencionado 25 acima.

[20] Um medicamento que compreende o composto de acordo com qualcjuer um dos [1] a [8] mencionados acima ou um pró-droga deste.

[21] O inedicamento do [20] mencionado acima, que é um inibidor de Raf. Vy

W :+ m [22] .O medicamento do [20] inencionado acima, que é · um medicamento profilático ou terapêutico para o câncer.

[23] Um método de inibir RaL que compreende 5 administrar uma quantidade eficaz d.o composto de acordo coni qualquer um dos [I] a. [8] mencionados ac.inia ou um prÓ-droga deste a um mamífero.

[24] Um método para a profilaxia ou tratamento de câncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer um dos [1] a ,[8] mencionados acima ou um pró-droga lO deste a um mamífero.

[25] Uso do composto de acordo com qualquer um dos

[1] a [8] mencionados acima ou um pró-droga deste para a produç.ão de um inibidor de Raf.

" [26] Uso do eomposto de acordo com qualquer um dos 15 [1] a [8] mencionados acima ou um pró-droga deste para a produção de um medicamento profilático ou terapêutico para o câncer. (Efeito da Invenção) O compos'to da presente invençã.o tem uma atividade inibidora de Raf forte (particulamente, a atividade inibidora de B-Raf) e pode fomecer 20 um agente clinicamente útil para a profi.laxia ou tratamento de câncer, urn inibidor de creseim.ento de câ.ncer e um agente supressivo da metástase do câncer. (Descrição Detalhada da Invenção) No presente relatório descritivo, o "átomo de halogênio" é um 25 átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. No presente relatório descritivo, o "(grupo) alquila Cl-6" inc.lui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, .isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, l-etilpropila, hexila, isoexila, 1,1-

" dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimeti1butila, 2-etilbuti!a e outros.

F m « No presente relatório descritivo, o "(grupo) C2-6 alquenila" " inclui, por exemplo, etenila, l-propenila, 2-propenila, 2-metil-l-propeni.la, l- butenila, 2-butenila., 3-butenila, 3-metil-2-butenila, l-pentenila, 2-pentenila, 5 3 -pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3 -pentenila, l-hexenila, 3-hexenila, 5- hexenila e outros.

No presente relatÓrio de.scritivo, o "(grupo) alquinila C2-6" mc1ui, por exemplo, etinila, l-propinila, 2-propinila, l-butinila, 2-butinila, 3- butinila, l-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1,l-dimetilprop-2- l0 in-l-ila, l-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, S-hexinila e outros. No presente relatório descritivo, o "(grupo) alcóxi C1.6" inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, propÓxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec- butÓxi, terc-butÓxi, pentÓxi, isopentóxi, hexóxi e outros.

" No presente relatório descritivo, o "(gi"upo) alcóxi Cl-6 15 carbonila" inclui, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propóxi- carbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc- butoxicarbonila e outros. No presente relatório descritivo, o "(grupo) mono alquila C1-6 ainino" inclui, por exemplo, metilamino, eti'lainino, propilamino, 20 isopropilamino, "butilamino, isobutilamino, terc-butilamino e outros. No presente relatÓrio descritivo, o "(grupo) di-alquila Cl-6 amino" inclui, por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di-terc-butilamino e outros. No presente relatório descritivo, o "(grupo) cicloalquila C3-8" 25 inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, eiclopentila, cicloexila, eicloeptila, ciclooctila, e outros. No presente relatÓrio descritivo, o "(grupo) Cicloalquenila C3- 8" inclui, por exemplo, ciclopropenila (por exemplo, 2 ciclopropen-l-il), ciclobutenila (por exemplo, 2-ciclobuten-l-il), ciclopentenila (por exemplo, 2-

cielopenten-l-ila, 3-eiclopenten-l-ü), cicloexenila (por exemplo, 2-cicloexen- r

- "- 1-,ila, 3-ci.cloexen-l-ü) e outros. u No presente relatório descritivo, o "(grupo) arilá C6-l0" inclui, por exemplo, fenila, l-naftilá, 2-nafíila e outros. 5 No presente relatório descritivo, o "grupo heterocíclico" inclui um grupo heterocíclico aromático e um grupo heterocíclico n:ão aromático.

No presente rela.tório descritivo, o "grL!po heterocíclico aroniático" inclui um grupo heterocíclico aromático monocíclico e um grupo heterocíclico aromático condensado. 10 Os Exemplos do "grupo heterocíclico aromático monocíclico" incluem um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) contendo, como um átomo que constitui o anel além do á.tomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de

" átomo de oxigênio, átomo de enxohe (opcionalmente oxidado) e átomo de 15 nitrogênio (opcionalmente oxidado), tal como fürila (por exemplo, 2-fiirila, 3- fíjriia), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), piridila (por exemplo, 2- piridila, 3-piridila, piridila), pi-rimidinila (por exempjo, 2-pirimidinila, 4- piriinidinila, 5-pirimidinila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4- pMdazinila), pirazinila (por exempjo, 2-pirazinija), pirrolila (por exemplo, 1- 20 pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, ] Jmidazolila, 2- imidazolila, 4-imidazolila., SJmidazolila), pirazolila (por exemplo, l- pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), tiazoli.la (por exemplo, 2-tiazolila, 4- tiazolila, S-tiazolila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4-isotia-zolila, 5-isotiazojila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, S-oxazolila.), 25 isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-'i soxazolila, 5-isoxazolila), oxadiazojila 0or exemplo, 1,2,4-oxadiazo1-5-ila, L3A-oxadiazol-2-ila), tiadiazolila (por exemplo, l,3,4-tiadiazol-2-ila), triazolila (por exemplo, 1,2,4- triazol-l-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, l,2,3-triazol-l-ila, 1,2,3-Oiazol-2-ila, 1,2,3- triazo1-4-i1a), tetrazolila (por exemplo, tetrazol-l-ila, tetrazol-S-ila), triazinila

15 " ' (por exemplo, l,2,4-triazin-l-ila, 1,2,4-triazin-3-ila) e outros.

W ·4 Os exemplos do "grupo heterocíclico aromático condensado" " incluem grupo heterocíclico aromático de 8 a 12 membros condensado, especificamente, um grupo em que o grupo heteroeíclico aromático 5 monocíclico de 5 a 7 membros mencionado acima e arila C6-]0 são condensados; e um grupo em que o gmpo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7 mem'bros mencionado acima são condensados, tais como quinolila (por exemp]o, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 6-quinolila), isoqumo1ila (por exemplo, 3-isoquinolila), quinazolila (por exemplo, 2- 10 quinazolila, 4-quinazolila), quinoxalila (por exemplo, 2-qumoxalila, 6- quiDoxalila), benzonjranila (por exemplo, 2-benzofüranila, 3-benzoManila), benzotienila (por exemplo, 2-benzotienila, 3-benzo-tienila), benzoxazolila.

U (por exemplo, 2-benzoxazolila), benzisoxazolila (por exemplo, 7- " benzisoxazolila), benzotiazolila 0or exemplo, 2-benzo-tiazolila), 15 benzimidazolila (por exemplo, benzimidazol-l -ila, benzimidazol-2-ila, benzimidazol-5-ila), benzotriazolila (por exemplo, 1H-1,2,3-benzotriazol-5- ila), indolila (por exemplo, indol-l-ila, indo1-2-ila, indol-3-ila, indo1-5-ila), indazolila (i)or exemplo, lH-indazol-3-ila), pirrolopirazinila (por exemplo, 1H-pi.Nolo[2,3-b]pirazin-2-ila, 1H-pinolo-[2,3-b]pirazin-6-ila), 20 imidazopiridinila (por exemplo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ila, 1H- imidazo[4,5-c]piridin-2-ila, 2Ií-irnidazo[1,2-a]piridin-3-il), tienopiridinila (por exemplo, tieno[2,3-b]piridin-3-ila), imidazo-pirazinila (por exemplo, 1Il- imidazo[4,5-b]pirazin-2-ila), pirazolo-piridinila (por exemplo, 1H- pirazolo[4,3-c]pMdin-3-i1a), pirazolotienila (por exemplo, 2H-pirazolo[3,4- 25 b]tiofen-2-ila), pirazoloüiazinila (por exemplo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin- 3-ila) e outros. No presente relatÓrio descritivo, o "grupo heterocíclico não aromático" mclLli uni grupo heterocíclico não aromático monocíclico e um grupo he.terocíclico não aromático condensado.

r

Os exemplos do "grupo heterocíclico não aromático "4

-- monocíclico" ineluem um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de " 3 a 8 membros (preferivelmente de, 5 a 6 membros) contendo, como um átom.o que constitui o anel alé.m do átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos 5 selecionados de átomo de oxigênio, átomo de enxohe (opeionalmente oxidado) e átomo de nitrogênio, tal como azetidinila (por exemplo, l- azetidinila, 2-azetidinila), pirrolidinila (por exemplo, l-pirrolidinila, 2- pirrolidinila), piperidinila (por exemplo, piperidino, 2-piperidinila, 3- piperidinila, 4-piperidinila), morfolinila (por exemplo, morfolino), 10 tiomorfolinila (por exemplo, tiomorfolino), piperazinila (por exemplo, l- piperazinila, 2-piperazinila, 3-piperazinila), oxazolidinila (por exemplo, oxazolidin-2-ila), tiazolidinila (por exemplo, tiazolidin.-2-ila), diidrotiopiranila - (po.r exemplo, diidrotiopiran.-3-ila, di-hidrotiopiran-4-ila), imidazolidin.ila (poí"

" exemplo, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-3-ila), oxazolinila (por exemplo, 15 oxazolin-2-ila), tiazolinila (por exemplo, tiazolin-2-ila), imidazolinila (por exemplo, imidaz.olin-2-ila, irn.idazo1in-3-ila), dioxolila (por exemplo, 1,3- dioxol-4-ila), dioxolanila (por exemplo, 1,3-dio.xolan-4-ila), diidrooxadiazolila (por exemplo, 4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-ila), piranila (por exemplo, 2-piranila, 4-piranila), tetraidropiranila (por exemplo, 2- 20- tetraidropiranila., 3-tetraidropiranila, 4-tetraidropiranila), tiopiranila (por exemplo, 4-tiopiranila), tetraidrotiopiranila (por exemplo, 2- tetraidrotiopiranila, 3-tetraidrotiopiranila, 4-tetraidrotiopiranila), l- oxidotetraidrotiopiranila (por exemplo, l-oxidotetraidrotiopiran-4-ila), l,l- dioxidotetraidrotio-piranila (por exemplo, lj-dioxidotetrai&otiopiran-4-il), 25 tetraidrohrila (por exemplo, t.etraidrofúran-3-ila, tetraidrofüran-2-ila), pirazolidinila (por exemplo, pirazolidin-l-ila, pirazolidin-3-il.a), pirazolinila (por exemplo, pirazolin-l-ila), tetraidropirimidinila (por exemplo, tetraidro- pirimidin-l-il), diidrotriazolila (por exemplo, 2,3-dii&o-1H-1,2,3-dazol-1- 'ila), tetraidrotriazolila (por exemplo, 2,3,4,5-tetraidro-].H-1,2,3-tnazol-1-üa),

azepanila (por exemplo, l-azepanila, 2-azepaDi]a,, 3-azepanila, 4-azepanila), 4 -. diidropdridila (por exemplo, diidropiridin-l-ilà, diidropiridin-2-ila, " diidropiridin-3-ila, diidropiridin-4-ila), tetraidropiridila (por exemplo, tetraidropiridin-l-ila, tetraidropiridin-2-ila, tetraidropiridin-3-ila, 5 tetrai&opiridin-4-ila) e outros. Os exemplos do "grupo heterocíclico não aromático condensado" incluem um grupo heterocíclico não aroniático de 8 a 12 membros condensado, especificamente, um grupo em que o grupo heterocíclico monocíclico não aromático de 3 a 8 membros niencionado 10 acima e arila C6-10 sã.o condensados; uin grupo em que o grupo heterocíc.lico monocíelico não aromátic.o de 3 a 8 membros mencionado acima é condensado; um grupo em que o gmpo heterocíclico monocíclico não

H aromático de 3 a 8 membros rnencionado aciina e o grupo heterocíclico « aromático monocíclico de 5 a 7 membros menci.onado acima são 15 condensados; urn grupo obtido pela saturação parcial destes grupos, tais como diidroindolila (por exemplo, 2,3-dn&o-1H-mdol-1-ila), diidroisoindolila (jpor exemplo, 1,3-diidro-2H-isoindol-2-ila), diidrobemoWaMa (por e.xem.plo, 2,3-diidro-l-benzofuran-5-ila), tetraidrobenzoMranila (por exemplo, 4,5,6,7-' tetraidro-l-benzofhran-3-ila), di,i,drobenzodioxinila (por exemplo, 2,3-diidro- 20 l,4-benzodioxinila), diidrobenzodioxepinila (por exemplo, 3,4-diidro-2H-1,5- benzo-dioxepinila), c.romenila (por exemplo, 4H-cromen-2-ila, 2H-cromen-3- ila), diidrocromenila (por exemplo, 3,4-diidro-2H-cromen-2-ila), diidro- quinolinila (por exemplo, 1,2-diidroquinolin-4-ila), tetraidroquinolinila (por exemplo, 1,23,4-tetraidroquinolm-4-íla), diidroisoquinolinila (por exemplo, 25 1,2-diidroisoquinolin-4-ila), tetraidroisoquinolinila (por exemplo, I,2,3,L tetràidroisoquinolin-4-ila), diidroftalazinila (por exemplo, 1,4-diidrohalazin- 4-ila) e outros.

No presente relàtÓrio descritivo, o "grupo alquileno Cl-6" i'nclui, por exemplo,-CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4"3-(CH2)5",-(CII2)6-}-

" cH(cH3)-,-c(m3)2-,-cH(c2H5)-,-m(c3H7)-,KH(cH(m3)2)-,-(cI4(cIj3))2- . ·- rm2-m(CH3)-,-CH(CH3)-CH2-,-CH,-CHrC(CH3)2-,-C(CH3)2-CFI,-CH,-,- · CH2-CH,-CH,-C(CH3)2-,-C(CH3)2-CH2-CH,-CH,-e outros. No presente relatõrio descritivo, o "grupo alquenileno C2.6" 5 inclui, por exemp[o,-CH=CH-,-CH,-CH=CH-,-CH=CH-CH2-,-C(CH3)2- CH=CH-,-CH=CH-C(CII3)2-,-CH2-CH=CH-CW,-,-CH2-CH2-CH=CH-,- m=cH-cH,-cH,-,-cH=cH-cH=cH-,-m=cH-cH,-cH2-cH,-,-cH,-cH,- CH2-CH=CH-e oulros.

No presente relatório descritivo, o "grupo alquinileno C2-6" 10 inclui, por exemp1o,-C"C-,-CH2-C"C-,-=C-CH2-,-C(CH3)2-C€-,-C"C- c(cH3)2-,-cH2-ec-cII?,-,-cIl2-cH2-c"c-,-c"c-cH2-m2-,-c"c-c"c-,- CzC-CH2-CIl2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-C=C-e outros.

W No presente relatÓrio descritivo, o "gmpo cicloalquileno C2 6" " inclui, por exemplo, ciclopropileno, ciclobutileno (por exemplo, 1,2- 15 ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno), eiclopentileno (por exemplo, 1,2-ciclo- pentileno, 1,3-ciclopentileno), cicloexileno (por exemplo, 1,2-ciclo-exileno, ],3-cicloexileno, 1,4-cicloexileno) e outros.

Cada substituinte da, fórmula (I) é explicado no que segue. Na fónnula (I), R1 é um grupo alquila C]-6 opcionalmente 20 tendo substituinte(s), um grupo cicloálquila C3-8 opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo heterocíclico opcionahnente tendo substituinte(s] O "grupo alquila C7-6" do "grupo alquila Cj 6 opcionahnente tendo substitumte(s)" para Rl opcionalmente tem de 1 a 5 (preferivehnente de 25 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos do substituinte inclueni substituintes selecionados do seguinte grupo substituinte A. Quando os substituintes plurais estão presentes, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.

Grupos substituinte A:

W tµ (1) um átomo de halogênio; §

m ± (2) ci.ano;

(3) nitro;

(4) hidróxi;

5 (5) cicloalquila.

C3-8 opcionalmente tendo de l a 3 substituintes selecionados de

(a) um átomo de halogênio, e (b) ciano; (6) arila C6-]0 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes lO seleeionados de (a) um átomo de halogênio, e (b) ciano; (7) alcÓxi Cl-6 opcionahnente tendo de 1 a 4 substituintes selecionados de

15 (a) um átonio de halogênio, (b) ciano, (c) cicloalquila C3-8 opcionalmente tendo de- 1 a 3 átomos de halogênio, (d) Cicloalquenila C3-8 opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos 20 de halogênio, e (e) arila C6-l0 opcionalmente tendo de ] a 3 átomos de halogênio; (8) alquenilóxi C2-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, etenilóxi, propenilóxi, butenilóxi, pentenilóxi, 25 hexenilóxi); (9) alquinilóxi G-6 opcionalmente tendo de I a 3 átomos de halogênio (por exemplo, etinilóxi, propinilóxi, butinilóxi, pentinilÓxi, hexinilÓxi); (10) cicloalquilóxi C3-8 opcionalniente tendo de 1 a 3 átomos

" de halogênio (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilÓxi, mL ·- cicloexijóxi);

K (11) cicloalquenilóxi G.8 opcionalmen.te ten.do d,e 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, ciclopropenilÓxi, ciclobutenilóxi, 5 c.iclopentenilóxi, cicloexenilÓxi); (12) arilóxi C6-l0 opcionalmente tendo de l a 3 átomos de halogênio (por exemplo, fenilóxi, l-nafíilóxi, 2-nafiilóxi); (13) alquila C]-6 aminossulfonila (por exemplo, metilamino- sulfonila, etilaminQssulfonil& propilanlinossulfonila); lO (14) di-alquila C1-6 aminossultònila (por exemplo, dimetil- aminossulfonila, dietilaminossulfonila, di'propilaminossulfonila); (15) carbamoíla;

K (]. 6) alquila C]-6 amino-carbonila. (por exemplo, metil-amino- " carbonila, etilaminocarbonila, pro,pilaminocarbonila); 15 (17) di-alquila Cl-6 amino-earbonila (por exemplo, dimetil- aminocarbonila, dietilaminocarbonila, dipropilaminocarbonila); (18) formila; (19) alquila Cl-6 carbonila (por exemplo, acetila, etil-carbonija, propilcarbonila, isopropilcarbonila); 20 (20) alquenila C2-6 carbonila (por exemplo, etenilcarbonila, propenilcarbonila, butenilcarbonila, pentenilcarbonila, hexenilcarbonila); (21) alquinila C2-6 carbonila (por exemplo, etinilcarbonila, propinilcarbonila, butinilcarbonila, pentinilcarbonila, hexinilcarbonila); (22) cicloalquila C3-8 carbonila (por exemplo, ciclopropil- 2'5 carbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexilcarbonila); (23) cicloalquenila C3-8 carbonila (por exemplo, cic1o- propenilcarbonila, ciclobuteni.lcarbonila, ciclopen.tenilcarbonila, ciclo- exenilcarbonila); (24) arila C6-i0 carbonila (por exemplo, benzoila, l-naftij-

P carbonila, 2-nahilcarbonila);

W b m (25) ciclodquila C34 alquila C14 carbonila (por exemplo, "' ciclopropilmetilcarbonila, ciclopropiletilcarbonila, ciclobutilmetil-carbonila, ciclopentilmetilcarbonila, cicloexilmetilcarbonila, cicloexil-etilcarbonila); 5 (26) cidoalquenila C3-8 alquila C1-6 carbonila (por exemplo, cickpentenilnietilcarbonila, cicloexenilmetilcarbonila, cieloexen.iletil- carbonila, eicloexenilpropilcarbonila); (27) arila C6-l0 alquila. C]-6 carbonila (por exemplo, benzil- carbonila., feniletilcarbonila); 10 (28) heterociclilcarbonila aromático monoeíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, fiirücarbonila, tienilcarbonila, pirrolilcarbonila, oxazolilcarbonila, isooxazolilcarbonila, tiazolilcarbonila, isotiazolil-carbonila, * imidazolilcarbonila, piridilcarbonila, piTazolj.1carbonila); m (29) heterociclilcarbonila aromático de 8 a 12 m.em.bros 15 condensado (por exemplo, benzonnlcarbonüa, isobenzofiurilearbonila, benzotienilcarbonila, isobenzotienilca.rbonila, indolilcarbonila, isoindolil- carbonila, indazolilcarbonila, benzimidazolilcarbonila, benzoxazolil- carbonila); (30) heterociclilcarbonila não aromático monoc.íclico de 3 a 8 20 membros (por exemplo, oxiranilcarbonila, azetidinilcarbonila, oxetanil- carbonila, tietanilcarbonila, pinolidinilcarbonila, tetraidrofurilcarbonila, tioranilcarbonila, piperid.inilcarbonila); (3 I) alquila C]-6 sulfonila (por exemplo, metilsulfon.ila, etil- sulfonila); 25 (32) alquenila G-6 sulfonila (jpor exemplo, eteniIsulfoni]& propenilsulfonila); (33) alquinila C2-6 sulfonila (por exemplo, etinilsulfonila, propinilsulfonila); (34) cicloalquila C3-8 sulfonila (por exemp]o, ciclopropil-

sulfonila, ciclobutilsulfonila);

W . W (35) ci'cloalquenila C3-8 sulfonila (por exemplo, ciclo- " propenilsulfonila, eidobutenilsulfonila); (36) arila C6-l0 sulfonila (por exemplo, fenilsulfonila); 5 (37) cicloalquila C3-8 alquila Cl-6 sulfonila (por exemplo, ciclopropilmetilsulfonila); (38) cicloalquenila C3-8 alquila C]-6 sulfonila (por exemplo, ciclopentenilmetilsulfonila); (39) arila C6-10 alquila Cl-6 sulfonila (por exemplo, benzik lO sulfonil); (40) heterociclilsulfonila aromático monocíclico de. 5 ou 6 + rnembros (por exemplo, filrilsulfonil% tienilsulfonila, p'iridilsulfonila); (41) heterociclilsúlfonila aromático de 8 a 12 membros b condensado (por exem.plo, bemohrMu.lfonila, isobenzofúrilsulfonila); 15 (42) heterociclilsulfonila não aromático monocíclieo de 3 a 8 membros (jpor exemplo, oxiranilsulfonila, azetidjni]su1foni]a); (43) amino; (44) mono alquila C!.6 amino; (45) di-alquila C]-6 amino; 20 (46) mono (alquila Cl-6 carbonil)amino opcionahnente tendo d.e 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, acetilamino, etilcarbonil-amino, propilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino); (47) mono (cicloalquila C3-8 carbonil)amino (por exemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonil-amino, 25 cicloexilcarbonilamino); (48) mono(a.rila C6-10 carbonil)amino opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, benzoilamino); (49) mono(heterociclilcarbonila aromático monocíclico de 5 ou 6 mernbros)aniino (por exemplo, fúrilcarbonilamino, tienilcarbonil-amino,

H pirrolilcãrbonilamino, oxazolilcarbonilamino, isooxazolilcarbonil-amino, n

". tiazolilcarbonilamino, isotiazolilcarbonilamino, imidazolil-carbonilamino, " piridilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino); (50) mono(heterociclilcarbonila aromático de 8 a 12 membros 5 condensado)ámino (por exemplo, bemohrilc»boMlaDo, iso- bemoWilcmboMaHno, benzotienilcarbonilamino, isobenzotienil- carbonilaniino); (5 1) mono (heterociclil-carbonila não arOmátiCrO monicíclico de 3 a 8 membros)amino (por exemplo, oxiranilcarbonilamino, azetidinil- IO carbonilamino, oxetanilcarbonilamino); (52) tiol; (53) alquila C1-6 sulfanila (por exemplo, .metilsulfà.nila, etil- sulfanila); » (54) alquenila C2-6 sulfanila (por exemplo, ete.nilsulfanila, 15 propenilsulfanila); (55) alquinila C2-6 sulfanila (por exemplo, etinilsulfanila, propinilsulfanila); (56) cicloalquila C3-8 sulfanila (por exemplo, eiclopropil- sulfanila, ciclobutilsulfanila); 20 (57) cicloalquenila C3.8 sulfanila (por exemplo, ciclo- propeni1sulfa,nila, ciclobutenilsulfanila); (58) arila C6-l0 sulfanila (por exemplo, fmilsulfanila); (59) cicloalquila C3-8 alquila C]-6 sulfanila (por exemplo, ciclopropilmetilsulfanila); 25 (60) eicloalquenila C3.8 alqui.la C]-6 sulfanila (por exemplo, ciclopentenilmetilsulfanila); (61) grupo heterocíclieo de 5 ou 6 membros m.ocíclico aromático (por exemplo, nIril% tienila, pinolila, oxazolila, isoxazolila, tiazol.ila, isotiazolila, imidazolila, piridila, pirazolila);

^ (62) grupo heterocíclico aromático de 8 a 12 membros

W W condensado (por exernplo, benzofürila, isobenzofürila, benzotienila, isobenzotienila, indolila, isoindolil% indazolila, benzimida.zolila, benzoxazolila); 5 (63) um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros monocíclico não aromático (por exemplo, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetraidrofúrila, tioranik, pij'eridinila, piperazinila) opcionahnente tendo de 1 a 3 alquila Cl-6; (64) heterociclilóxi aromático monocíclico de 5 ou 6 membros 10 (por exemplo, fürilóxi, tienilÓxi, pirrolilóxi, oxazolilóxi, isooxazolilóxi, tiazolilóxi, isotiazolilóxi, imidazolilóxi, piridilóxi, pirazolilóxi); (65) heterocielilóxi aromático de 8 a 12 membros condensado y (por exemplo, benzonIrilóxi, isobenzofürilóxi, benzo-tienilóxi, " isobenzotienilóxi, indolilóxi, isoindolilóxi, indazolilóxi, benzimidazolilÓxi, 15 benzoxazolilóxi); (66) heterocielilóxi não aromático rnonocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, oxiranilóxi, azetidinilóxi, oxetanilóxi, tietanilóxi, pirrolidinilóxi, tetraidrofúrilóxi, tioranilÓxi, piperidinilÓxi); (67) alquila Cl-6 sulfinila (por exemplo, metilsulftnila, 20 etilsulhnila); (68) alquenila C2-6 sulíinila (por exemplo, etenilsulfinila, prop.'enilsulhnila); (69) alquinila C2-6 sulfmila (por exemplo, etinilsulfinila, prc!pini1sulfinila); 25 (70) cicloalquila C3-8 sulfinila (por exemplo, ciclopropil- sulfnila, ciclobutilsulfinila); (71) cicloalquenila C3-8 sulfinila (por exemplo, ciclopropenil- sulfinila, ciclobutenilsulfinila); (72) arüsulfinila C6-10 (por exemp1o, fenilsu1nnila);

(73) cieloalquila C3-8 alquila C1-6 sulfinila (por exemplo, » « ciclopropilmetilsulfinila); (74) cicloalquenila C3-8 alquila Cl-6 sulfinila (por exemplo, ciclopenteni1m.etilsu1fi.nila); 5 (75) alquila Cl-6 amino-tiocarbonila (por exemplo, metil- aminotiocarbonila, etilami-notiocarbonila, propilaininotiocarbonila); (76) di-alquila C1-6 aininotioearbonila (por exemplo, dimetil- aminotiocarbonila, dietilaminotiocarbonila, dipropi1ammotiocarbonila); (77) carbóxi; lO (78) alcÓxi Cl-6 carbonila; (79) alquenilóxi C2-6 carbonita (por exemplo, etenilóxi- carbonila, propeniloxicarbonila, buteniloxicarbonila, pentenilóxi-carbonila, hexeniloxicarbonila); (80) alquinilóxi C2-6 carbonila (por exemplo, etinilóxi-

V 15 carbonila, propiniloxicarbonila, butiniloxicarbonila, pentiniloxicarbonila, hexiniloxicarbonila); (81) cicloalquilóxi C3-8 carbonila 0or exemplo, ciclopropil- oxicarbonila, ciclobutiloxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, cicloexilÓxi- carbonila); 20 (82) cicloalquenilóxi C3-8 carbonila (por exemplo, ciclo- propeniloxicarbonila, ciclobuteniloxicarbonila, ciclopentenüóxi-carbonila, cidoexeniloxicarbonila); (83) arilóxi C6-10 carbonila (por exemplo, fmiloxicarbonila, l- naftiloxicarbonila, 2maftiloxiearbonila); 25 (84) cicloalquila C3-8 alcóxi Cl-6 carbonila (por exemplo, ciclopropilmetiloxicarbonila, ci.cl%mpileüloxicarbonHa, ciclobuti.lmetil- oxicmbonila, cidopen.tihnetiloxicarbonila, cicloexilmetiloxicarbonila, cicloexiletiloxicarbonila); (85) cicloalquenila C3-8 alcóxi C1-6 earbonila (por exemplo,

+ ciclopentenilmetiloxicarbonila, cicloexenilmeti.loxicarbonila, ciclo- . "- exeniletiloxicarbonila, cicloex.enilpropiloxicarbonila); e . (86) arila C6-í0 alcóxi Cl-6 carbonila (por exemplo, fenil- metiloxicarbonila, feniletiloxicarbonila). 5 O "grupo cicloalquila C3 8" do "grupo cicloalquila C3-8 opcionalmente tendo substituinte(s)" para RJ opcionalmente tem de 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis. Os exeinplos de tal substituinte incluem substituintes selecionados de (1) alquila Cl-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes 10 selecionados de um átom.o de halogênio e ciano; (2) oxo; e m (3) o grupo substituinte A anteriormente mencionado- Quando os substituintes plurais estão presentes, os substituintes respectivos podem ser m os mesmos ou diferentes.

15 Os exemplos do "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituiníe(s)" para Rl incluem um grupo heterocíclico aromátieo (por exemplo, gmpo heterocíc.lico aromático monocíclico de 5 a 7 mem'bros (preferive-lmente de 5 ou 6 membros), grupo heterocíclico aromático de 8 a 12 membros condensado), e um grupo heterocíclico não aroínático (por 20 exemplo, um grupo heteroc.íclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros), um grupo heterocíclico nãQ a.romátieo de 8 a 12 membros condensado).

O "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico opcionalmente. tendo substituinte(s)" para Rl opcionahnente tem de 1 a 5 25 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis.

Quando o "grupo heterocíclico" é um grupo heterocíclico aromático, os exemplos de tal substituinte incluem substituintes selecionados de (1) alquila C1-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes m selecionados de uin átomo de halogênio e ciano; e A'

W a (2) o grupo substituinte A anteriomente mencionado. Quando " os substituintes plurais estão presentes, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. 5 Quando o "grupo heterocíclicd' é um grupo heterocíclico não arom.ático, os exemplos de tal substituinte incluem substituintes selecionados de (1) alqu.ila C·|-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e ciano; 10 (2) oxo; e (3) o grupo substituinte A anteriormente mencionado. Quando os substituintes pIurais estão presentes, os substituintes respeetivos podem ser

O os mesmos ou diferentes.

" Rl é preferivelmente 15 (1) um gmpo alquila C]-6 (particuIarme1]te, metila) opcionalmente tendo substituinte(s), (2) um grupo cicloalquila C3-s (jmüicularmente, ciclopropila) opcionalmente tendo substituinte(s), ou (3) um grupo heterocíclico de 3 a 8 membros monocíclico não 20 ' a.romá.tico (pmicularÍnente, piperazinila") opci.onalmente tendo substituinte(s), rnais preferivehnente, (1) um grupo alquila C]-6 (jjarticlIlalTnente, metila) opciona.lmente tendo substituinte(s), ou (2) um grupo cicloalquila C3-8 (partieulannente, ciclo-propila) 25 opcionalmente tend.o substituinte(s), ainda mais preferivelmente, (1) um grupo alquila Cl-6 (particularmente, metila) opcionahnente tendo um grupo heterocíclico não aromático de monocíclico 3 a 8 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) (particularmente,

+ piperazinila) opcionahnente tendo de 1 a 3 grupos alquilÉl Cl-6

W "F (particularmente, metila); ou.

(2) um grupo cicloalquila C3-8 ú?arúcularmente, cielo-propila).

Na fórmula (J), X é-O-ou-jNR2-em que R' é um átomo de 5 hidrogênio ou um grupo alquila C]-6.

Quando X é-NR2-, R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou metila.

X é pl"eferive1mente-O-,-m-.ou-N(CFI3)-, mais preferivehnente,-O-.

10 Na fórmula (I), Y é ,f-"^ZSbZ-, í^j

W ÁAÁ ~yV " ou J·¶.:J " %.

~ em que o anel A é um anel de benzeno que é opcionalmente ainda substituído.

O anel de benzeno do "anel de benzeno que é opcionalmente ainda substituído" para o Anel A opcionahnente ainda tem, além do grupo-X- l5 e düo grupo-Z-, de 1 a 4 (preferivelmente de 1 a 3, mais preferivehnente 1) substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de taj substituinte incluem substituintes selecionados de ('1) alquila Cl-6 opcionalmente tendo de I a 3 substituintes selecionados de ll11l átomo de halogênio e ciano; e 20 (2) o grupo substituinte A anterionnente mencionado. Quando os substituintes plurais estão presentes, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.

O Anel A é preferivelmente um anel de benzeno opcionalmente tendo de 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes 25 selecionados de (1) alquila Cl-6 (particularmente, metila), e

« % (2) um átomo de halogênio (particularmente, átomo de flúor,

W ", átomo de cloro), ,. rnai.s preferivehnente, um anel de benzeno opcionalmente tendo de 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) átomos de halogênio (jparticularmente, 5 átomo de flúor, átomo de cloro).

Y é preferivelmente , ^: > i"">>j JL, :Á,. o u Á)> em que o anel A é uni anel de benzeno opcionahnente tendo de 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes s'elecionados de

Q (1) alquila .C]-6 (jparticularmente, metila), e lO (2) um átomo de halogênio (particúlamiente, átomo de flúor, + átomo de cloro) preferivelmente, um anel de benzeno opcionahnente tendo de 1 a ,3 (preferivelmente l ou 2) átomos de halogênio (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro), 15 mais preferivelmente, , .d·" tM:k, .. u ^CjA ein que o anel A é um anel de benzeno opcionalmente tendo de ll a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes selecionados de (1) alquila C]-6 (particu.larmente, metila), e (2) um átomo d.e halogênio (jjarticularmente, átomo de flúor, 20 átomo de cloro), preferivehnente, um anel de benzeno opcionalmente tendo de 1 a 3 (preferivehnente I ou 2) átomos de halogênio Újarticulamente, átomo de flúor, átomo de cloro), mais preferivehnente,

,,«,r>, ,, Ra"w ií^",,j jt^>, ~ ,^ra R&g, w j^"·x, [ i. N .Á Àb , . ^, g,ÀH, b À.sZ'""~ ' . Á, ^ ,.

T ou em que Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de halogênio (particula1mente, átomo de flúor, átomo de cloro). Na fórmula (I), Z é um grupo representado por (1)-NR'CO-, 5 (2)-NR'CO-W'-, (3)-NR'CO-W'-O-, (4)-NR3CO-W1-O-W2-, (5)-NR'CO-W'-S-, (6)-NR'CO-W'-NR'-, ., lO (7)-NR3COO-, (8)-NR'CO-CO-, (9)-NR'CONR'-, (10)-NR'CONR'-Wl_ , (I1)-NR'CONR'-W'-O-, ou 15 (12)-CONR'- em que R3 e R4 são cada um. independentemente um átomo de hidrogênio ou um gmpo alquila Cl.6, W' e W2 são cada um independentemente um grupo alquileno Ci-6 opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo alquenileno C2-6 opcionahnente tendo 20 substituinte(s), gmpo alquinileno C2-6 opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo cicloalquileno C2-6 opcionalm.ente tendo substituinte(s)- O "grupo alquileno Cl-6" do "grupo alquileno Cj 6 opcionalmente tendo substituinte(s)" para W ou W2 opcionalmente tem de 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis. Os 25 exemplos de tal substituinte incluem substituintes selecionados do grupo substituinte A anteriomente mencionado. Quando os substituintes plu.rais estão presentes, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou

'd'ifèrentes. ©

"* O "grupo alquileno C2 6" do "grupo álquileno C2-6 opcionahnente tendo substituinte(s)" para W ou W2 opcionahnente tem de 1 a 5 (jprefeíivelmente de 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis.

Os 5 exemplos de tal substituinte incluem substituintes selecionados do grupo substituinte A anteriomiente mencionado.

Quando qs substituintes plurais estão presentes, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.

O "grupo alquinileno C2-6" do "grupo alquinileno C7-6 IO opcionalmente tendo substituhite(s)" para Wi ou W2 opcionalmente tem de 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis.

Os exemplos de tal substituinte incluem substituintes selecionados do grupo « substituinte A anteriormente mencionado.

Quando os substituintes plurais + estão presentes, os substituintes reSpectivos pod'em ser os mesmos ou 15 diferentes.

O "grupo cicloalquileno C2-6" do "grupo cidoalquileno C2-6 opcionahnente tendo substituinte(s)" para Wl ou M Qpcionahnente tem de 1 a 5 (preferivehnente de 1 a 3) substituintes nas posições substitiúveis.

Os exemplos de tal substituinte incluem substituintes selecionad.os de 20 (1) alquila.

Cl-6 opcionahnente tendo de 1 a 3 substituintes · selecionados de um átomo de halogênio e ciano; (2) oxo; e (3) o grupo substituinte A anteriomente mencionado.

Quando qs substitnintes plurais estão presentes, os substituintes respectivos podem ser 2'5 os mesmos ou diferentes. em uma fonna de realização preferível, Z é (1)-NR'CO-; (2)AIR'CO-W'-; (3)-NR'CONR'-; ou

(4)-CONR'- » e em que cada símbolo é como definido acima. em uma forma de realização rna.is preferível, Z é (1)-NHCO-; 5 (2)-NHCO-W"- em que W1b é um grupo alquileno Ci-6 (partieulannente,-CH2- ,-CH(CH3)2-); (3)-NHCONH-; ou (4)-CONH-.

iu em uma forma de realização mais preferível, Z é (1)-NHCO-; (2)NHCO-CH,-; (3)-NHCONH-; ou (4)-CONH-. 15 ainda em uma forma de realização mais preferível, Z é (1)-NHCO-; (2)-NHCO-CH(CH3)2-; (3)-NHCONH-; ou (4)-CONH-. 20 Na fónnula (I), R5 é um grupo de anel de 5 ou 6 membros opcionahne.nte tendo su'bstituinte(s). Exemplos do "grupo de anel de 5 ou 6 membros" do "grupo de anel de 5 ou 6 membros opcionahnente tend,o substitumte(s)" para R5 incluem (1) ciclopentila, 25 (2) cicloexila, (3) ciclopentenila (por exemplo, 2-ciclop,enten- l-ila, 3- ciclopenten-1-ila), (4) cicloexenila (por exemplo, 2-cicloe·xen-1-i1L 3-cicloexm- 1 "iIa)?

- (5) fenila, e * V (6) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros mocíclico aromático (por exemplo, fiLlri]% tienila, piridila, pirimidinila, piridazmi1a, pirazinila, pirrolila, inlidazoli1& pirazoli1a, tiazolilm isotiazolila, oxazolila, 5 isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila), (7) um grupo heterocíclico não aromático monocíclic'o de 5 ou 6 membros (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, ti0mQrfoIini1a, piperazinila, oxazolidinila, tiazolidinila, diidrotiopiranila, imidazolidinila, oxazolinila, tiazolinila, imidazolinila, dioxolilsl; dioxolanila, 10 diidrooxadiazolila, piranila, tetraidropiranila, tiopiranila, tetraidrotiopiranila, 1-oxidotetrai&otiopiranila, 1,l-dioxidotetraidrotio-piranila, tetraidrofúrila, pirazolidinila, pirazolinila, tetraidropMniidinila, diidrotriazolila, m tetraidrotriazolila, diidropiridila, tetraidropiridila) e outros. O "grupo de anel de 5 ou 6 membros" do "grupo de anel de 5

W 15 ou 6 membros opcionalmente tendo substitumte(s)" para R5 opcionalmente tem de 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis. Quando o "grupo de anel de 5 ou 6 membros" é eiclopen.tenila, cic[oexenil& fenila, ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros mocíclico 20 aromático, os exemplos de tal substituinte incluem substitui,ntes selecionados de (1) alquila C1.6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e ciano; (2) alquinila C2-6; e 25 (3) o grupo substituinte A anteriormente mencionado. Quando os s'ubstituintes plura'is estão presentes, os substituintes respectivos podem ser os niesnios ou diferentes. Quando o "gru.po de anel de 5 ou 6 membros" é ciclopentila, cicloexila ou grupo heterocíclico não aromátic.o monocíclico de 5 ou 6 membros, os exempks de tal substitumte incluem substituintes selecionados + %· . de"

T (1) alquila Cl-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de uni átomo de ha.logênio e ciano; 5 (2) oxo; e (3) o grupo substituinte A anterionnente mencionado. Quando os substituintes plurais estã.o presentes, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes. R5 é preferivelmente 10 (1) fenila opcionalmente tendo substituinte(s), ou (2) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros mocíclico aromático (particulannente, pirazolila, piridila) opcionalmente tendo

W substituinte(s), mais preferivelmente, e 15 (1) fenila opcionahnente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (panicularmente, átomo de cloro, átomo de bromo), (b) um alquila Ci-6 (pa.rticularmente, metila, isopropila, terc- 20 butila) opcionahnente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (parti,cularniente, átomo de fjúor), e (ii) ciano, (C) um alcóxi Cl-6 (particularmente, metóxi, isopropóxi, terc- butóxi) opcionalmente têndo de 1 a 3 substituintes selecionados de 25 (i) um átomo de halogênio (j?articuIarmente, átomo de flúor), e (ii) ciano, (d) cicloalquila C3-8 (paiticularm-ente, ciclopropila) opcionalmente tendo de 1 a 3 ciano, e (e) alquinila C2-6 (particu.larménte, 1,1Aimetilprop-2-in.-1-ila);

ou

(2) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros mocíclico aromático (pmicuIarmente, pirazolila, piridila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de 5 (a) um átomo de halogênio (particularmente, átomo de bromo), (b) alquila Cl-6 (particularmente, metila, terc-butila) opcionalmente tendo de 1 a 3 átoinos de halogênio (particularniente, átomo de flúor), (C) cicloalquila C3-8 (particularmente, cicloprqpil), e (d) fenila.

Na fórmula ÇI), R' é

(1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo nitro, (4) um grupo hidrÓxi, (5) um grupo carbóxi, (6) um grupo alcóxi Cl-6 carbonila, (7) um grupo amino, (8) um grupo mono-alquila C]-6 amino, (9) um grupo di-alquila C1-6 amino, ou (lO) um grupo alquila Ci-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um á.tomo de halogênio, (ii) um grupo ciano, (iii) um grupo nitro, (iv) um grupo hidróxi, (v) urn grupo carbóxi, (vi) um grupo alcÓxi Cl-6 carbonila, (vii) um grupo amino,

(viii) um gru.po mono-alquila Cl-6 amino, e

N e d (ix) um orupo di-alquila Cl-6 amino. ~ " R6 é preferivelmente (1) uni átomo de halogênio (particularme.nte, átomo de cloro), 5 (2) um grupo ciano, (3) um grupo nitro, (4) um grupo carbóxi, (5) um grupo aleóxi C1-6 ea.rbonila (particulamente, metoxicarbonila), 10 (6) um grupo amino, (7) um .grupo di-alquik Cl-6 amino (particularmente, dimetilamino), ou q (8) um grupo alquila Cl-6 (particulannente, rnetila) % opcionalmente tendo de 1 a 3 grupos hidrÓxi. 15 R6 é mais preferivelmente um grupo ciano. Um composto em que R6 é um grupo ciano teni alta atividade inibidora de Raf. Um composto em que R6 é um grupo ciano tem atividade supressiva da fosforilação de sinal a jusante de Raf alta (MEK, ERK e outros) em uin sistema de célula. 20 Em uma outra forrna de realização, na fórmula (I), N é um grupo alcóxi C]-6. Os exernplos preferíveis específicos de o Composto (I) incluem os seguintes: O Composto (A): 25 Um composto da fónnula (I), em que R' é (1) um grupo alquila Cl-6 (partic.ularmente, metila) opcionahnente tendo substituinte(s), (2) uin grupo cicloalquila C3-8 (panícularmente, ciclo-propila)

opcionalmente tendo substituinte(s), ou

W y 0 (3) um grupo heterQcíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (preferivehnente de 5 ou 6 niembros) ú?articularmente, pipera.zinila) opcionahnente tendo substituinte(s); 5 X é-O-,-MI-ou-N(CH3µ; Yé eK"W% j.w"7n. > Cy" WXZ» l | AJ ] A""' i^""~^.,, .,µj"" "~ b iX%j ou em que o anel A é um anel de benzeno opcionalmente tendo de 1 a 3 0referivelInente 1 ou 2) substituintes seleoionados de (1) alquila C1-6 (jpanicularmente, metila), e 10 (2) um átomo de halogênio (particulmnente, átomo de flúor, átomo de cloro) preferivehnente um anel de benzeno opcionalmente tendo de 1 a 3 (preferi.velmente 1 ou 2) átomos de halogênio (particulannente, átomo de flúor, átomo de cloro); 15 Zé (1)-NR'CO-; (2)-NR'CO-W'-; (3)-NR'CONR4-; ou (4)-CONR3- 20 em que cada símbolo é como definido acima; R' é (1) fenila opcionalmente tendo substituinte(s), ou (2) uin grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros mocíclico aromático (particulannente, pirazolila, piridila) opcionahnente tendo 25 substituinte(s); R6 é

(1) um átomo de halogênio (particulamente, átomo de cloro),

W & (2) umgrupo ciano, (3) um grupo nitro, 4) um grupo carbóxi, 5 (5) um grupo alcóxi Cl-6 carbonila (particulamente, metóxi- carbonila), (6) um grupo amino, (7) um grupo di-alquila C1-6 amiÍio (particulannente, dimetilamino), ou 10 (8) um grupo alquila Cl-6 (paíticulannente, metila) opcionalmente tendo de l a 3 grupos hidróxi, ou um sal destes. O Composto (B): Um composto da fórmula (I), em que R' é 15 (1) um grupo alquila C1-6 ú?articularmenteh, metila) opcionalmente tendo uin grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (preferivelmente 5 ou 6 membros) (particularmente, piperazinila) opcionalmente tendo de 1 a 3 grupos alquila C1-6 (particularmente, metila); ou 20 (2) um grupo cicloalquila C3-8 (:partiçularmente, ciclo-propila); Xé-O-; Yé i"^k; ~ .., ^ . >~ em que o anel A é um anel de benzeno opcional.mente tendo de 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes selecionados de 25 .(1) alquila Ci-6 (particularmente, ínetila), e (2) inn átomQ de halogênio (jparticularmente, átomo d.e flúor, átomo de eloro),

preferivelmente, um anel de benzeno opcionahnente tendo de 1 a 3 (preferivelmente l ou 2) átomos de halogênio (particulannente, átomo de flúor, átorno de cIoro), preferivehnente, 5 Yé ,,I^%n,, Ra-Y> 1) , ,.R^ m, y<Sj> r l-R' , j.r"" "H, X^ n \ , , l"kW~4&CL-K , , I""~*3a"~ ou. ^ ^"~

T u'· «~%¢7¶ em que Rp' e Rb são cada um independentemente um átomo de halogênio (particulannente, átomo de flúor, átomo de cloro); Zé (1)-NIICO-; " 10 (2)-NHCO-W"- em que Wlb é um grupo alquileno C1-6 (panicularmente,-CH2- ,-CH(CH3)2-); (3)-NHCONH-; ou (4)-CONH-; 15 R' é (1) fenila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (particularmente, átomo de cloro, átomo de bromo), 20 (b) um alquila C]-6 (particularmente, metila, isopropila, terc- butila) opcionalmente tendo de l a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (jparticularmente, átom.o de flúor), e (ii) ciano, (C) um alcóxi Cj-6 (particularmente, metóxi, isopropóxi, terc- 25 butóxi) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átom.o de halogênio (jparticularmente, átomo de flúor), e (ii) ciano,

(d) cicloalquila. C3-8 opcionalmente tendo de 1 a 3 ciano

G n m (particulam1ente, ciclopropila), e (e) alquinila C2-6 (particu1armen"te, l,l-dimetilprop-2-in-1-ila); ou 5 (2) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros mocíclico aromático (particularmente, pirazolila, piridila) opcionahnente tendo de l a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (particularmente, á.tomo de bromo), (b) alquila Cl-6 (particularmente, metila, terc-butila) 10 opcionahnente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio (particularmente, átomo de flúor), (c) cicloalquila C3-8 (:panicLllannente, ciclopropil), e (d) fenila; R6 é 15 (I) um átomo de halogênio (particularmente, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo nitro, (4) um grupo c.arbóxi, (5) urn grupo alcóxi C]-6 carbonila (jmiicularmente, 20 metoxicarbonila), (6) um grupo aniino, (7) um grupo di-alquila C1-6 amino (particulmnente, dimetil- amino), ou (8) um grupo alquila Cl-6 (particularmente, metila) 25 opcionahnente tendo de 1 a 3 grupos hidrÓxi, ou um sal destes. O Composto (C): Um cornposto da fórmula (I) em que R' é

'(1) um grupo alquila Cl-6 (particularmente, metila) opcionahnente tendo um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (preferivehnente 5 ou 6 membros) (particularmente, piperazinila) opcionalmente tendo de 1 a3 gmpos alquila Cl-6 5 (particularmente, metila); ou (2) um grupo cicloalquila C3-8 (particularmente, ciclo-propila); X é-O-; Yé .u""^>'%

A j r .^"~ M /Wr4Z;^~~ em que o anel A é um anel de benzeno opcionalmente tendo de . 10 1 a 3' (preferivelmente 1 ou 2) substituintes selecionados de (1) alquila C 1-6 (jmrticularmente, metila), e (2) um átomo de halogênio (particulamente, átomo de flúor, átomo de cloro), preferivelmente, um anel de benzeno opcionalmente tendo de 15 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) átomos de halogênio (particulamente, átomo de flúor, átomo de cloro), preferivehnente, Yé .µ·"^%q., RA"jj"""<Z) Ó ..d·'^ RÊ.. I J ^7, W; rRB ^~, ^~ , ^,^, W ^r"^"~ .gC< '"~ Ou Yi" H6, ,,>a."j "bb , 'E em que Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de 20 halogênio (partieulam.ente, átomo de flúor, átomo de cloro); zé (1);NjHco-; (2)-NHCO-CH,-; (3)-NHCONH-; ou 25 (4)-CONH-;

R' é

A

W (I.) fenila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio (pmicularrnente, átomo de cloro, 5 átomo de bromo), (b) um alquila C]-6 (particulannente, metila, isopropila, terc- butila) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (particularmente, átomo de flúor), e (ii) ciano, 10 (c) um alcóxi Cl-6 (panicu1amlente, metóxi, isopropóxi., terc- butóxi) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (particúlarmente, átomo de flúor), e ~ (ii-) ciano, m (d) cicloalquila C3-8 (particularmente, ciclopropila) 15 opcionalmente tendo de 1 a 3 ciano, e (e) alquinila C2-6 (particulmnente, 1J-dimetilprop-2-in-l-ila); ou ("2) um grupo heterocícl.ico de 5 ou 6 membros mocíclico aromático (particularmente, pirazolila, piridil® especialmente, pirazolila) opcionalme.nte tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de 20 (a) um átomo de halogênio (particulmnente, átomo de bromo), (b) alquila C1-6 (jparticularmente, metila, terc-butila) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomos de halogênio (jpaiticularmente, átomo de tlúor), (c) cicloalquila C3-8 (particularmente, ciclopropila), e 25 (d) fenila; Né (1) um átomo de halogênio (j)articularmente, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo nitro,

(4) um grupo carbóxi, - (5) um grupo alcóxi C]-6 carbonila (particulannente, ' metoxicarbonila), (6) um grupo amino, 5 (7) uni grupo di-alquila C].6 amino (particulannente, dimetilamino), ou (8) um grupo alquila Ci-6 (particularmente, m.etila) opcionahnente tendo de I a 3 grupos hidróxi, ou um sal destes.

10 O Composto (D): Um composto da fórmula (I) em que R' é (1) uin grupo alquila C]-6 (pamcuIarmente, 'metila) ' opcionalmente tendo um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 15 a 8 membros (preferivelmente 5 ou 6 membros) (particularrnente, piperazinila) opcionalmente tendo de 1 a3 grupos alquila C1-6 (partieulannente, metila); ou (2) um grupo cicloalq,uila C3-8 (j?articulal1nente, ciclo-propila); X é-O-; 20 Yé Á!:À-~ em que o anel A é um anel de benzeno opcionahnente tendo de 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes selecionados de (1) alquila C1-6 (particulaiment'e, metila), e (2) u'm átomo de halogênio (i)anicuIal1nente, átomo de flúor, 25 átomo de cloro) preferivehnente, um anel de benzeno opcionahnente tendo de 1 a 3 (preferivehnente 1 ou 2) átomos de halogênio (pmiculannente, átomo de flúor, átomo de cloro),

P

W m preferivelmente, Yé , r-""G?* , m~ m"~% ,i^~ ,hRA RA., r.. 1 ,.Rb , ^^, N K ^, ^ \ , wr^~ >»"L~ ou i" ~b ,.>> *bN b * g em que Ra e Rb são cada um independentemente um átomo de 5 halogênio (pa]1icu1arn1ente, átomo de flúor, átoino de cloro); Zé (1)-NHCO-; (2)-NFICO-CH2-; (3)-NHCONH-; ou - 10 (4)-CONFI-; R' é (1) fenila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes seleeionados de (a) um átomo de halogênio (jjanicu1arIn.ente, átomo de cloro, 15 átomo de bromo), (b) um alquila C]-6 (particularmente, inetila, isopropila, terc- butila) opcionalmente tendo de I a 3 substituintes selecionados de (i) um á.tomo de halogênio (i)artic.ularInente, átomo de flúor), e (ii) ciano, 20 (c) um alc.óxi Cl-6 (particularInente, metóxi, isopropóxi, terc- butÓxi) opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selec.ionados de (i) um átomo de halogênio (particularmente, átomo de flúor), e (ii) ciano, (d) cicloalquila C3-8 (panicularmente, ciclopropila) 25 opcionalme.nte tendo de I a 3 ciano, e (e) alquinila C2-6 (particularm'ente, 1,1-dimetilprop-2-M-1-üa); ou l2) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros mocíclico aromático (particularmente, pirazolila, piridila; especialmente, pirazolila) opcionahne.nte tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a.) uin átomo de halogênio (particularmente, átomo de bromo), 5 (b) alquila C]-6 (particularmente, rnetila, terc-butila) opcionah'nente tendo de ] a 3 átomos de halogênio (particularmente, átomo de flúor), (c) cicloalquila C3-8 (particularmente, ciclopropila), e (d) fenila; 10 R6 é uin grupo ciano, ou um sal destes.

O Composto (E): ¶ 2-c[oro-N-[3-({7-cimo-2-[(cicIopropücarboml)Hno]- 1,3- " benzotiazol-6-il}óxi)fenil]B{1-ciano-l-metiletil)benzamida (Exemplo 3), 15 N- {7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[4- (trif1uorometil)feni1]carbamoil}amino)4móxi]-l,3-benzotiazol-2- il}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 32), N-{ 7-ciano-6-[3"({ [3" (binllorometi1)fenil]acetil}amino)fenón]-1,3-bemotiwo1-2- 20 il}cic1op.ropanocarboxamida (Exemplo 50), N-{7-cimo-6-[3-({[6-(trinuorometil)piHdm-3- iljcarbamoil} amino)-fenóxi]-1,3-beluoÜazol-2-il}ciclDµopmocaI'boxmida (Exemplo 5 1), N-{ 7-ciano-6-[4-fluoro-3"({ [3- 25 (trinuorometi1)fmil]aceti]}amino)fmóxi]-1,3-benzoúazol-2- il.} cidopropanocarboxamida (Exemplo 53), ou um sal destes. O Composto (F): 2-cloro-N-[3-({7-eiano-2-[(eiclopropilcaDoml)amino]-1,3-

" benzotiazo1-6-il} óxi)fenil]-3-(1 -ciano-1-metiletil)benzamida (Exemplo 3), 'e

" 'E N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[4- (trimÁ.orometil)fmil]carbamoil}amino)-fenóxi]-1,3-benzotiazol-2- il}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 32), 5 N-{7-ciano-6-[3{{[3- (trifluorometil)fenil]acetil} amino)fenóxi]- 1,3-benzotiazol-2- il}eiclopropanoca.rboxamida (Exemplo 50), N- {7-ciano-6-[3-({ [6-(trif1llorometi1)piridin-3- iljcarbamoil} amino)-fenóxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropmocarboxa.mida 10 (Exemplo 5 1), N-{7-ciano-6-[44luoro-3-({[3- (trifluorometi1)fenil]acetil} mino)fenóxi]-l,3-bemotiwol-2- . il}cic1opropanocarboxamida (Exemplo 53)- . Quando o composto (I) é um sal, os exemplos de tal sal 15 incluem sal metálico, sal de amônio, um sal com base orgânica, uni sal com ácido inorgânico, um sal com ácido orgânico, um sal com aminoãcido básico Qü ácido e outros.

Os exemplos preferíveis de sal metálico inclueni sal de metal alcalino tal como sal de sódio, sal de potássio e outros; sal de métal alcalino terroso tal como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e outros; 20 sal de alumínio e outros.

Os exemplos preferíveis de sal com base orgânica incluern um sal com trimetilamina, trietilainina, piridina, picolina, 2,6- lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina, N,NLdibenzi]etileno-diami]]a e outros.

Os exemplos preferíveis de sal com ácido inorgânico incluem um sal com ácido dorídrico, 25 ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfürico, ácido fosfÓrico e outros.

Os exemplos preferíveis de sal com ácido orgânico incluem urn sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fíálieo, ácido fúmárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido maléico, ácido metmossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-

- tolueno-sulfônico e oulros. Os exemplos preferíveis de sal com aminoácido

B -, básico incluem um sal corn argmina, lisina, omitina e outros, e os exemplos " preferíveis de sal com aminoácido ácido incluem um sal com ácido aspártico, á.cido glutâmico e outros.

5 Destes, um sal farmaceuticamente aceitável é preferível. Por exemplo, quando um composto tem um grupo nIncional ácido, um sal inorgânieo tal como sal de metal alc.alino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio etc.), sal de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio etc-) e outros, sal de am.Ônio etc., e quando um composto tem um 10 grupo funcional básico, por exemplo, um sal coín ácido inorgânico tal como ácid.o cloríd.rico, ácido bromídrico, ácido nítrieo, ácido sulfúrico, ácido fosfÓrico e outros, ou uin sal com ácido orgânico tal como ácido acétieo, # ácido ftálico, á.cido njmárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido malé'i.co, " ácido cítrico, ácido suceínico, ácido metanossulfÒnico, ácido 15 benzenossulfônic.o, áeido p-tolueno-sulfônico e outros podein ser mencionados.

Os métodos de produção do Composto (I) são descritos no que segue. Nas reações que seguem, cada um dos con?postos e 20 Mtèmediários sintéticos podem ser usados como ínateriais de partida pode ser um sal. Os exemplos de tal sal incluem aqueles exemplificados como os sais do Co.mposto (I).

Nas reações que se.guem, o produto resultante jpode ser usado como uina mistura de reação ou um produto bruto para a reação seguinte. 25 Altemati.vamente, o mesmo pode ser i,solado de uma mistura de reação por um meio de separação conhecido por si (jjor exemplo, recristalização, distilação, c.romatografia), e usad,o para a reação seguinte.

Nas reações que seguem, a menos que de outro modo espeáncado, a reação de alquilação, hidrólise, reação de aminação, reação de

«

amidação, reação de esterificação, reação de eterificação, reação de ox.idação,

". reação de re.dução, reação de aciiação, reação de ureiação, reação de ligação " de arila e outros são realizados de acordo com os métodos conhecido por si (por exemplo, o método descrito em ORGANIC FUNCTIONAL GROUPO 5 PREPARATIONS, 2° edição, ACADEMIC PRESS, INC., 1989; o método descrito em Comprehensive Organic Transfomiations, VCH Publishers Inc., 1989) e outros.

Nas reações que seguem, um grupo fimcional intramolecular d·o composto obtido também pode ser convertido a um grupo fun.cional objeto lO pelas reações químicas combinadas conhecidas por si.

Os exemplos de tal reação química incluem a reação de alquilação, hidrÓlise, reação de aminação, reação de amidação, reação de esterificação, reaç'ão de eterificação, rea.ção de &

oxidação, reação de red.ução, reação d.e acilação, reaçã.o de ureiação, reação " de ligação de arila, desproteção e outros. 15 Nas reações que seguem, quando o composto de material de partida ou intermediário sintético tem um grupo amino, um grupo carboxila, uin grupo hidróxi, um grupo carbonila ou um grupo mercapto como um substituinte, um grupo de proteção .no geral usado na quimica de peptídeo e outros podem ser introduzidos nestes grupos, e o composto objeto pode ser 20 , obtido pela remoção do grupo de proteção c.omo necessário depois da reação.

Os exemplos dos grupos de proteção de amino incluem grupo formila, grupo alquila C1-6 car'bonila, grupo alcÓxi C]-6 carbonila, grupo benzila, grupo aralquila C7-l0 carbonila (por exeniplo, benzil-carbonila), grupo 'aralquilóxi C7-]4 carbonila (por exemplo, benzilóxi-carbonila, . 9- 25 fluorenümetoxicarbonila), grupo tritila, grupo ftaloíla, grupo N,N- dimetilaminometi1eno, grupo si.lila substituído (por exemplo, triinetil-silila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildietil-silil), grupo alquenila C2-6 (por exemplo, l-alila) e outros.

Estes grupos opcionalmente têm de 1 a 3 substituintes selecionados de uní átomo de halogênio, um grupo Ci-6 alcóxi e um gmpo nitro. ^ 4 d Os exemplos dos grupos de proteção de carboxila incluem grupo alquila C]-6, grupo aralquila C7-]0 (por exemplo, benzila), grupo fenila, grupo tritila, grupo silila de substituição (por exemplo, trimetilsilila, 5 trietilsilila, dimetilfenilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildietilsilila), grupo alquenila C2-6 (por exemplo, l-alila) e outros. Estes grupos opcionalmente têm d.e 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi Cl-6 e um grupo nitro.

Os exemplos dos grupos de proteção de hidrÓxi incluem gmpo 10 alquila C1-6, gmpo fenila, grupo tritila, grupo aralquila C7-1n (por exemplo, benzila), grupo formila, grupo alquila C1-6 carbonila, grupo benzila, gmpo aralquila C7-l0 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila), grupo 2- . tetraidropiranila, grupo 2-tetraidrofúranila, grupo silila substituído (por € exemplo, trimetilsilila; trietilsilila, dim.eti.lfenilsilila, terc-butildimetilsilila, 15 terc-b'utildi.etilsili.la), grupo alquenila C2-6 (por exemplo, l-alila) e outros podem ser mencionados. Estes grupos opcionahnente têm de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, urrí gmpo alquila Cl-6, um grupo alcÓxi Ci-6 e um grupo nitro.

Os exemplos dos grupos de proteção de carbonila .in-cluem 20 acetal cícli.co (pQr exemplo, l,3-dioxano), acetal não cíclico (por exemplo, di- alquila C1-6 cetal) e outros.

Os exemplos dos grupos de proteção de mercapto incluem grupo alquila C1-6, grupo fenila, grupo tritila, grupo aralquila C7-10 (por exemplo, benzila), gmpo alquila C]-6 carbonila, grupo benzila, grupo aralquila 25 C7-i0 carbonila Ú?or exemplo, benzilcarbonila), grupo ajcóxi Cl-6 carbonila, grupo arilóxi C6-14 carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila), grupo aralquilóxi C7-l4 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, 9- nuorenilmetoxicarbon.ila), grupo 2-tetraidro-piranila, grupo mono-alquila Cl-6 amino-carbonila (jpor exemplo, metil-aminocarbonila, eti1aininocarbonila) e

.

outros. Estes grupos opcionalmente têm de 1 a 3 substituintes selecionados de - um átomo de halogênio, um grupo alquila Cl-6, um grupo alcÓxi C1-6 e um grupo nitro. Os grupos de proteção mencionados acima podem ser 5 removidos por um método de desproteção conhecido por si (por exemplo, o método deserito na"Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)). As abreviações usadas nas reações que seguem são explicad.as. Os exemplos dos "hidrocarbonetos halogenados" como um 10 solvente incluem dicloronietano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2- dicloroetano e outros. Os exe.mplos dos "hidrocarbonetos aromáticos" como um - solvente inc1u,em benzeno, tolueno, xileno e outros- . Os exemplos dos "álcooi.s" como um solvente incluem 15 metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, fenol e outros. Os exemplos dos "éteres" como um solvente incluem éter dietílico, tetraidrofürano, dioxano e outros. Nas reações que seg'uem, base significa uma base inorgânica ou uma base orgânica. Os exempjos de tal base inciuem hidróxido de sódio, 20 hidróxido de potássio, carbonato de sódio, ca.rbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, 'carbonato de césio, tnetilaInina, N-etildiisopropilamina, piridina, N,NAimetilaminopiridina, ínetóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butÓxido de potássio, hidreto de sódio, amida de sódio, diazabicicloundeceno (DBU) e outros. 25 Nas reações que seguem, os exemplos do sal de amônio incluem cloridreto de piriniidina, bromidreto de pirimidina, p- toluenossulfonato de piridina, cloreto de quinolina, cloreto de isoquinolina, cloíidreto de pirimidina,, cloridreto de pirazina, cloridreto de triazina, cloridreto de trimetilamina, cloridreto de trietilamina, cloridreto de N-

etildiisopropilamina e outros- . Nas reações que seguem, os exemplos do complexo de paládio " incluem acetato de palád.io, c-loreto de paládio, tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (0.) e outros.

5 Nas reações que seguem, os exemplos de ligando de fosfina incluem. trifenilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosMo)-1,1'-binaRila (BINAP), dicicloexi1(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosMa (X-fos) e outros.

(Método de produção 1) "'l:«'7"L ' "d:«'íí S ~k X"Y"P1 S" T X"Y"µZiR5 k' N (1-Aa) (l) ^ em que pI é um grupo fúncional eonversível para-Z-R5 tal " LO como-NHR3 e outros, e outros símbolos são cada um como dennidos acima.

No Composto (I), um composto em que Z é um grupo selecionado de (1)-NR'CO-, (2)-NR3CO-Wl-, 15 (3)-NR3CO-W'-O-, (4)-NR'CO-W'-O-W'-, (5)-NR'CO-W'-S-, (6)-NR'CO-Wl-NR'-, (7)-NR'COO-, e 20 (8)-NR'CO-CO- pode ser produzido submetend.o-se, Por exemplo, o Composto (1-Aa) em que pI é-NHR3 a uma reação de conversão tal como acilação conhecida por si e outros. A reação de acilação pode ser realizada pela reação do 25 Composto (1-Aa) com ácido carboxílico, éster ou derivado reativo (por exemplo, haleto ácido, anidrido ácido, éster ativo, imidazolida ácida e outros) que corresponde a porção-Z,-R5 do Composto (1).

A quantidade do ácido carboxílico, éster ou derivado reativo a ser usada é no geral de ] a lO equivalentes relativos a 1 equivalente do 5 Composto (1-Aa). Esta reação pode ser realizada na presença de uma base como neeessário.

A quantidade da base a ser usada é no geral de 1 a 10 equivalentes relativos a 1 equivalente do Composto (1-Aa). 10 Além disso, esta reação pode ser realizada na presenç.a de um agente de condensação conio necessário. Os exemplos de tal agente de condensação incjuem reagente de condensação de carbonila (por exemplo, -q dicicloexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, l-etil-3-di- . metilaminopropilcarbodiimida e cloridreto destes), reagentes de eondensação 15 de áeido fosfÓrico (por exemplo, cianofosfato de dietila, difenilfosfohlàda), N,N'-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3-dimetüim'dazólio, hexaflüorofosfato de O-(7-azabemotnazoI-l-jl)-N,N,N',N'-tetra-metilwônio e outros.

A quantidade do agente de eondensação a ser usada é no geral 20 de 0,1 a 10 equivalentes relativos a l equivalente do Composto (1-Aa). Para esta reação, um promotor de condensação (por exemplo, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, khidroxibenzotriazol, Nzhidróxi-succinimida, N4ii&oxiftalimida) pode ser usado eomo necessário. A quantidade do promotor de condensação a ser usada é no 25 geral de 0,1 a 10 equivalentes relativos a 1 equivalente do Composto (1-Aa). Além disso, esta reação pode ser realizada em um solvente como necessário. Os exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, acetonitrila, acetato de etila, N,N-di1netilfonnamid& N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona,

a piridina, sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida e outros. « *. A tempe-ratura de reação é no geral de-30 a 120° C, " pre-ferivelm.e.nte de 0 a 100° C. O tempo de reação é no geral de 0,1 a 30 horas 5 O Composto (1-Aa) pode ser usado como um material de partida pode ser produzido pelo método mencionado abaixo.

O ácido carboxílico, éster ou derivado reativo que correspondem à po.rção-Z-R5 do Composto (I) podem ser comercialmente . disponiveis, ou pode ser produzido por um método conhecido por si.

IO No Composto (I), um composto em que Z é um ompo selecionado de (í)-NR3CONR4-,

F (2)-NR3CONR'-W'-, e t (3)-NR'CONR'-W'-O- 15 pode ser prodúzido submetendo-se, Por exemplo, o Composto (1-Aa) em que pI é-NHR3 a uma reação de conversão tal como ureação conhecida por si e ou.tros. Esta reação pode ser realizada pela reação do Composto (1-Aa) com um derivado reativo que correspondem à porção Z-R' do Composto (I), 20 tal conio isocianato, cloreto de carbamoíla, tricloroetila carbainato e outros. A quantidade do derivado reativo a ser usada é no geral de 1 a 10 equivalentes relativos a 1 equivajente do Composto (1-Aa). Esta reação pode ser realizada na presença de uina base como necessário. 25 A quantidade da base a ser usa.da é no geral de 1 a 10 equivalen.tes relativos a 1 equivalente do Composto (1-Aa). Além disso, esta reação pode ser reálizada em um solvente como necessário. Os exemplos de tal solvente incluem aqueles exemplificados .para a anteriomiente mencionado reação de acilação-

A temperatura de reação é no geral de-30 a 100° C. * ^ ¥ O tempo de reação é no geral de 0,1 a 30 horas q O derivado reativo que corresponde à porção-Z-R5 do Composto (I) pode ser usado como um materiaj de partida pode ser 5 comerciahnente disponível, ou pode ser produzido por uin método conhecido por 'si. Além disso, o Composto (I) pode ser produzido, por exemplo, pela conversão do Composto (1-Aa) em que pI éRqjHR3 a um intermediário reativo tal como cloreto de carbamoíla, carbamoil-imidazolida e outros 10 usando um agente de carbonilaçã-o ta.l como trifosgênio, carbodiimidazol e outros, e reagir o i.ntennedi'trio reativo com amina que corresponde à jporção- Z-R5 do Composto (I). ~ A quantidade do agente de carbonilação a se.r usada é no geral " de 1 a 5 equivalentes relativos a I equivalente do Composto (1-Aa).

15 A quantidade da amina a. ser usada é no geral de 1 a 10 equivalentes relativos a 1 equivalente do Composto ç1-Aa). Esta reação pod.e ser realizada na presença de uma base como necessário.

A quantidade da base a ser usada é no geral de 1 a 10 20 equivalentes relati,vos a 1 equivalente do Composto (1-Aa). Além disso, esta rcação pode ser realizada em um solvente como necessário. Os exemplos de tal solvente incluem aqueles exe.mplificados para. a anteriormente mencionado reação de acilação. A temperatura de reação é no geral de-30 a 100° C. 25 ' O tempo de re'ação é no geral de 0,1 a 30 horas A amina que corresponde à porção-Z-R5 do Composto (I) pode ser usada como um material de partida pode ser comercialmente disponível, ou pode ser produzido por um método conhecido por si. O Composto (I) e o Composto (1-Aa) podem ser produzidos de acordo com os Método de produção Al, A2, B ou C usado para produzir o seguinte o Composto (I-A). (Método de produção Al) QN. , O'N I, X H!2N j ~i j_1 " G"X"Y"p2' j ^l^XiY"p2 j JC X "Y"p2 FÍ" N R' (I-F) (I-E) (I-D) (l-C)

Q '"«',J~ A.Y~,, "4jcl X "Y"p2 µ k (i-ei) (i-a) em que L' é um grupo de partida; G é um átomo de hidrogênio m 5 ou uin átomo metálico (por exemplo, metais alcalinos táis como lítio, sódio,

F potássio, césio e outros; os metais alcalinos terrosos tais como magnésio, cálcio e outros): P' é-Z-R' ou-P'; J é um átomo de hidrogênio,-SR7 ou-SCN; R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de rnercapto (por exemplo, metila, fenila, benzila, t-butila) e outros símbolos são cada um como 10 definidos aeima. Os exemplos do grupo de partida parar L1 ineluem (1) um átomo de halogênio (jpor exemplo, flúor, cloro, brQmo, iodo); (2) um grupo representado pela fóI1nula:-S(O)kR8 em que k é 15 um número inteiro de 0, 1 ou 2; H é um grupo alquila Cl-4 (por exemplo, metila, etila, prQpila, terc-butila), um grupo arila C6-10 (por exemplo, benzila, fenilm tolila) e outros; ou (3) um gmpo representado pela fólmu1a:-OR8 em que R8 é como definido acima, e outros. 20 O Composto (I-A) pode se,r produ.zido submetendo-se o Composto (I-B) a uma reação de conversão do grupo füncional conhecido por si,

P m Por exem.plo, o Composto (I-B) é submetido a uma reação de * acilação conhecida por si usando ácido carboxílico representado pela fórmula: R1-COOH ou um derivado reativo deste (por exeinplo, haleto ácido, anidrido 5 ácido, éster ati.vo, imidazolida ácida e outros), e o composto resultante é submetido a uma reaçã.o de conversão do grupo fúncional conhecido por si como necessário, pela qual o Composto (I-A) pode ser produzido. A reação de acila.ção pode ser realizada de mesma nianeira como no anteriormente mencionado Método de produção 1. 10 O ácido carboxílico representa.do pela Rl-COOH e um derivado reativo deste pode ser produzido por um método conhecido por si.

b O Composto (I-B) pode ser produzido a partir do Composto (I-C). Por exemplo, o Composto (I-C) em que o J é-SR7 é submetido « à desproteção conhecida por si para converter o J para-SH, e reagido com 15 brometo de cianogênio ou 1,l-di-1H-imidazol-1-illnetammma, pela qual o Composto (I-B) pode ser produzido. A quan"tidade do brometo de cianogênio ou 1,1-di-lH- imidazol-l-ilmetanimina a ser usada é no geral, de 1 a lO equivalentes, preferivehnente de 1 a 5 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto 20 (I-C)- Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente. Os exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, á.lcoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de etila, NN-dimetilfom1amida, N,N-dimeti.lacetamida, 1-metil-2-pirrolidona, 25 sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida, água ou um solvente misto destes e ou'tros. Além disso, esta reação tambérn pode ser realizada na presen.ça de uma base. A quantidade da base a ser usada é no geral de 0,1 a 10 equivalentes, preferivelmente de 0,1 a 2 equivalentes, relativos a l

W "- equivalente do Composto (I-C). Esta reaç.ão pode ser realizada sob eshimento (no geral de

4.

cerca de-78 a 20° C, preferivehnente de cerca de-lO a 10° C), na temperatura 5 ambiente ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a 200° C, preferivelmente de cerc.a de 40 a 160° C).

O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, preferivehnente de cerca de 1 a 20 horas, rnais preferivelmente de cerca de l a lO horas 10 Além disso, o Composto (I-B) também pode ser produzi.do pela reação do Composto (I-C) em que o J &SCN com um ácido em um solvente.

T Os exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, e á.cido sulfürico e outros.

15 A quantidade do ácido a ser usada é de 1 a 10 equivalentes ou um solvente implica. em alguns casos, preferivelmente de. 1 a 5 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-C).

Como o solvente, por exemplo, hidrocarbonetos halogenado's, hidrocarbonetos aromáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de 20 etila, N,N-diníetilformamida, N,N-dimeti1-acetamida, 1-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, hexametil-fosforaniida, água, ácido acético ou utn solvente misto destes e outros podem ser usado€.

Esta reação pode ser realizada sob eshiamento (no geral de cerca de-78 a 20° C, preferivehnente de cerca de-iO a 10° C), na temperatura 25 ambiente ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a, 200° C, preferivelmente de cerca. de 40 a 160° C).

O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, .prefeiivehnente de cerca de 1 a 20 horas, mais prefarivelmente de cerca de 1 a IO horas

^- Além disso, o Composto (I-B) também pode ser produzido « "- pela reação do Composto (I-C) em que o J é um átomo de hidrogênio com " tiocianato de potássio, tiocianato de sódio ou tiocianato de amônio, e bromo. Neste caso, R6 é prefer"ivelmente um substituinte que retira elétron, tal como 5 um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcoxiearbonila e outros, A quantidade de tiocianato de potássio, tiocianato de sódio ou tiocianato de amônio a ser usada nesta reação é no geral, de 1 a lO equivalentes, preferivelmente de 1 a 5 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-C). lO A quantidade de bromo a ser usada é no ge.ral de 1 a 5 equivalentes, preferivelmente de l a 2 equivalentes, relativos a 1 equivalente

N do Composto (I-C). Esta reação é preferivelmente· realizada em um solvente. Como

Q tal solvente, por exemplo, hidrocarbonetos halogenad,os, hidrocarbonetos 15 aromáticos, áleoois, éteres, a.eeton.a, acetonitrila, acetato de etil4 N,N- dimetilfomiamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida, água, ácido acético ou um solvente rnisto destes e outros podem ser usados.

Esta reaçã.o pode ser realizada sob esfiiamento (no geral de 20 cerca de-78 a 20" C, preferivelmente de cerea de-lO a 10° C), na temperatura ambiente ou sob aquecimento (no geral de eerca de 40 a 200° C, preferivelmente de cerca de 40 a 160° C).

O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, preferivelmente de cerca de 1 a 20 horas, mais preferivehnente de cerca de 1 a 25 10 horas Altemativarnente, o Composto (I-B) também pode ser produzido submetendo-se o Composto (I-D) a uma reação de redução conhecida por si. Por exempl.o, o Composto (I-B) pode ser diretamente

W produzido submetendo-se o Composto (I-D) em que o J é-SCN a uma reaç'ão 0 ". de redução, sem que seja pelo Composto (I-C) em que o J é-SCN. e Além disso, o Composto (I-B) também pode ser produzido pela reação do Composto (I-D) ein que o J é-SCN com o ferro reduzido na 5 presença de um ácido. Os exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido sulfürico e outros. A quantidade do ácido a ser usada é de 1 a 20 equivalentes ou, um solvente implica em alguns casos, preferivelmen.te de 1 a 10 equivalentes, 10 relativos a 1 equivalente d.o Composto (I-D). A quantidade do ferro reduzida a ser usada nesta reação é de 1 a 10 equivalentes, preferivelmente de 1 a 5 equivalentes, relativos a 1

L equivalente do Composto (I-D). e Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente. Como 15 tal solvente, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aroniáticos, álcoois, éteres, aceton% acetonitrila, acetato de etil& N,N- dimeti1formamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida, água, ácido acético ou um solvente misto destes e outros podem ser usados. 20 Esta reação pode ser realiz.ada sob esfiiamento (no geral de cerca de-78 a 20° C, preferivelmente de cerca de- 10 a 10° C), m. temperatura ambiente ou sob aquecirnento (no geral de cerca de 40 a 200° C, preferivelmente de cerca de 40 a 160° C). O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, 25 preferivelmente de cerca d.e 1 a 20 horas, mais preferivehnente de cerca de 1 a 10 horas O Composto (I-D) pode ser produzido pela reação do Composto (I-E) com o Composto (I-F). No Composto (I-E), G é principalmente um átomo de hidrogênio mas pode ser um átomo metálico. * " A A quantidade do Composto (I-E) a ser usa.da é no geral, de 1 a " 5 equivalentes, preferivelmente de 1 a 2 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-F). 5 Esta reação é preferivelmente rea.lizada- em um solvente. Os exemplos de tal soIvente incluem hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de etila, NN-dimetilfDrlnaInida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona, sulfóxido d.e dimetilm hexametilfosforamida, água ou um solvente misto 10 destes e outros. Além disso, uma. base ou um sal de amônio podem ser usados .6 para esta reação. A quantidade da base ou sal de amônio a ser usada é no geral " de 1 a 10 equivalentes, preferivehnente de 1 a 2 equivalentes, relativos a l 15 equivalente do Composto (I-F)- Alán disso, um co.mplexo de pdádio ou um ligando de fosfina podem ser usados como um catalisador para esta reação. A quantidade do complexo de paládio a ser usada. é no geral de 0,05 a 10 equivalentes, preferivehnente de 0,05 a 2 equivalentes, relativos a 1 20 equivalente do Composto (I-F). A quantidade do ligando de fosrna a ser usada é no geral de 0,1 a 20 equivalentes, preferivelmente de 0,1 a 4 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-F).

Esta reação pode ser realizada sob eshiamento (no geral de 25 cerca de-78 a 20° C, preferivehnente de cerca de-lO a 10° C), iia teniperatura ambiente ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a 200° C, preferivelmente de cerca de 40 a 160° C). O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, preferivelmente de cerca de 1 a 20 horas, mais preferivelmente de cerca de 1 a

10 hóras Além disso, esta reação pode ser realizada sob irradiação de microonda.

O Composto (I-E) pode ser usado como um mate.rial d.e partida 5 para esta reação pode ser comercialmente disponível, ou pode ser produzido pelos meios conhec.idos por si. Além disso, o Composto (I-F) pode ser comercialmente disp,onível, ou pode ser produzido pelos meios conhecidos por si. (Método de produção A") H2: : L1 " G~XiY"p2 H2N ,^>"X"Y"p2 NO2 NO2

V (l-g) (I-E) (l-Ca) 10 em que cada símbolo é conío definido aciina O Composto (I-Ca) também pode ser produzido pela reação do Composto (I-E) com o Composto (I-G).

A quantidade do Composto (I-E) a ser usada é no geral, de 1 a.

5 equivalentes, preferivehnente de 1 a 2 equivalentes, relativos a 1 15 equivalente do Composto (I-G).

Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente. Os exemplos de ta! solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, áleoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de etila., N,N-dimetilfomiamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona, 20 sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida, água ou um solvente mistD destes e outros.

Além disso, uma base ou um sal de amônio podem ser usados para esta reação. A quantidade da base ou sal de amônio a ser usada é no geral 25 de 1 a 10 equivalentes, preferivelmente de 1 a 2 equivalentes, relativos a I equivalente do Composto (I-G). r µ & Além disso, um complexo de paládio ou um Iigando de fosfina " podem ser usados como um catalisador para esta reação. A quantidade do complexo de pa.ládio a ser usada é no geral de 5 0,05 a lO equivalent.es, preferivelmente de 0,05 a 2 equivalentes, relati.vos a 1 equivalente do Composto (Ii-G).

A quantidade do ligando de fosfina a ser usada é no geral de 0,1 a '20 equivalentes, preferivelmente de 0,1 a 4 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-G).

10 Esta. reação pode ser realizada sob esfriame11to (no geral de cerca de-78 a 20° C, preferivelmente de cerca de-lO a 10° C), na temperatura ambiente ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a 200° C,

K preferivelmente de cerca de 40 a 160° C). " O tempo de reação é no geral de cerea de 1 a 30 horas, 15 preferivehnente de cerca de 1 a 20 horas, mais preferivelmente de cerea de 1 a 10 horas Além disso, esta reação pode ser realizada sob ilTadiação de microonda.

O Composto (I-E) pode ser usado c.omo um mater.ial de partida 20 para esta reação pode ser comerciahnente djsponíveL ou pode ser produzido pelos meios conhecidos por si. Além disso, o Composto (I-G) pode ser comercialmente disponível, ou pode ser produzido pelos meios conhecid-os por si. (Método de produção B)

Q2n>^, O '^Y"'

N ")çl, Rg h2n«::ÇL ,

N "LÇÇ , R" (IM') (i-L) (V-K) (l-j) Çl "1n«",jÇL X + L2"Y£p2 "dN'«'"r> S~XVY~p2 & Q8 (l-l) [I-H) (I-A) em que L' é um grupo de partida; U é-X-G ou um grupo fímcional conversível para-X-G (i)or exemp]o,-NO2,-OR9 (R9 é um gmpo alquila C1-4 (por exemplo, metila, etila, propila, terc-butila), um grupo arila C6-]0 (por exemplo, fenila, t.olila), ou um grupo aralquila C7-10 (por exemplo, 5 benzila)); e outros sínibolos são c.ada um como definidos acima.

' O Composto (I-A) pode ser produzido pela reaç.ão do . Composto (I-I) com o Composto (J-H). No Composto (T-H), como grupo de partida para L', aqueles similares ao grupo de partida anterionnente mencionados para L1 podem ser

1.0 usados.

No Composto çkl), G é principahnente um átomo de hidrogênio mas pode ser um átomo metálico.

A quantidade do Composto (I-I) a ser usada é no geral, de 1 a 5 equivalentes, preferivehnente de 1 a 2 equivalentes, relativos a 1 15 equivaiente do Composto (I-H).

Esta reação é preferivelmente realizad.a em um solvente. Os exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de etila, N,N-dimetilfomiamida, N,N-dilnetilaceta1nida, 1-metil-2-pirrolidona, 20 sulfóxido de dinietila, hexametilfosforamida, água o'u um solvente misto destes e outros.

Além disso, uma base ou um sal de amônio podem ser usados para esta reação.

A quantidade da base ou sal de amônio a ser usada é no geral

F "- de l a 10 equivalentes, preferivelmente de } a 2 equivalentes, relativos a ]- . equivalente do Composto (I-H). Além disso, um coniplexo de paládio ou um ligando de. fosfina 5 podem ser usados como um catalisador para esta reação. A quantidade do complexo de paládio a ser usada é no geral de 0,05 a 10 equivalentes, prefei"ivelmente de 0,05 a 2 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-H). A quantidade do ligando de fosfina a ser usada é no geral de lO 0,1 a 20 equivalentes, preferivelmente de 0,1 a 4 equivalentes, relaiivos a 1 equival-ente do Composto (I-H).

n Esta reação pode ser realizada sob esfi:iamento (no geral de cerca de-78 a 20° C, preferivehnente de cerca de-lO a 10° C), na tempe.ratura "K ambiente ou sob aquecimento (no gera.l de cerca de 40 a 200° C, 15 preferivehnente de cerca de 40 a 160" C). O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, preferivehnente de cerca. de 1 a 20 horas, ma.is preferivehnente de cerca de 1 a 10 horás Além disso, esta reação pode ser realizad.a sob irradiação de 20 microonda- O Composto (I-H) pode ser usado como um material de partida para esta reação pode ser comercialmente d.iSponível, ou. pode ser produzido pelos meios conhecidos por si. O Composto (I-I) pode ser produzido submetendo-se U do 25 Composto (I-J) a uma reação de conversão do grupo füncional conhecido por si. Por exemplo, o Composto (I-I) em que-X-G é-NH2 pode ser produzido a partir do Composto (I-J) em que U é-NO2 por uma reação de redução conheeida por si. Além disso, submetendo-se este composto a uma reação redutiva de aminação conhecido por si, uma reação de ligação + "- conhecida por si usando um catalisador de paládio e outros, um grupo metila m ou um grupo de proteção de amina (por exemplo, benzila, t-butila) podem ser introduzidos na porção-NjFl2 representada por-X-G. 5 Altemativamente, o Composto (I-J) em que U é-OR9 é submetido à desproteção conheeida por si para dar o Composto (I-I) em que- X-G é-OH. O Composto (I-J) pode ser usado como um material de partida pode ser produzido por um método conhecido por si. lO Por exemplo, o Composto (I-J) pode ser produzido submetendo-se o Composto (I-K) e ácido carboxílico representado pela fórmula: Rl-COOH ou um derivado reativo destes a uma reação de acilação - conhecida por si de mesma maneira como no ânteriorment.e mencionado " Método de produção Al.

15 O Composto (I-K) pode ser usado como um material de parti.da pode ser produzido pelos meios conhecidos por si. Por exemplo, o Composto (I-K) pode ser produzido a partir do Composto (I-L). Por exemplo, o Cornposto (I-L) em que o J é-SR7 (R7 é como 20 definido acima) é submetido à desproteção conhecida por si para converter o J para-SH, e reagido com bronieto de cianogênio ou 1,l.-di-1H-ünidazol-1- ilmetanimina para dar o Composto (I-K). A quantidade do brometo de cianogênio ou 1,1-di-lFI- imidazokl-ilnietanimina a ser usada é no geral, de 1 a 10 equivalentes, 25 preferivelmente de 1 a 5 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto Ç1-L)- Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente. Os exemplos de tal solvente incluem hidroc.arbonetos halogenados, hidro- carbonetos aromáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, aeetato de et'la,

" N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetainida, 1-metil-2-pirrolidona, . . sulfÓxido de dimetila, hexametilfosforamida, água ou um solvente misto " destes e outros. Além disso, esta reação também pode ser realizada na 5 presença de um.a base.

A quantidade da base a ser usada é no geral de 0,1 a 10 equivalentes, preferivehnente de 0,1 a 2 equivalentes, relativos a l equivalente do Composto (I-L).

Esta reação pode ser realizada sob esfíiamento (no geral de 10 cerca de-78 a 20° C, preíèrivehnente de cerca de-lO a 10° C), na temperatura ambiente ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a 200° C, preferivelmente de cerca de 40 a 160° C)- - O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, ,G preferivelmente de cerca de 1 a 20 horas, mais preferivelmente de cerca de I a 15 10 horas Além disso, o Composto (I-K) também pode ser produzido pela reação do Composto (I-L) em que o J é-SCN com um ácido em um solvente.

Os exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, 20 áeido sulfúrico e outros. A quantidade do ácido a ser usada é de 1 a 10 equivalentes ou uin solvente implica eín alguns casos, preferivehnente de 1 a 5 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-L). Como o solvente, por exemplQ, hidrocarbonetos halogenados, 25 hidrocarbonetos aroniáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, acelato de etila., N,N-dimetilfonnamida, N,N-dimetil-acetamida, 1-metil-2-pirro1idona, sulfóxido de dimetila, hexametil-fosforamida, água, ácido a.cético ou um solvente misto destes e oulros podem ser u.sados. Esta reação pode ser realizada sob eshiam.ento (no geral de cerea de-78 a 20° C, preferivelmente de cerca de-lO a 10° C), na temperatura ©

"- ambiente ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a 200° C, " preferivehnente de cerca de 40 a 160° C). O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, 5 preferivelmente de cerca de [ a 20 horas, mais preferivelmente de cerca de 1 a 10 horas Além disso, o Composto (I-K) também pode ser produzido pela reação do Composto (I-L) em que o J é um átomo de hidrogênio com tiocianato de potássio, tiocianato de sódio ou tioeianato de amÔnio, e bromo. 10 Neste caso, R6 é preferivelmente uín substituinte que retira elétron, tal como um grupo ciano, uni grupo nitro, um grupo alcÓxi C1-6 carbonila e oulros.

A quantidade do tiocianato de potássio, tiocianat.o de sódio ou tiocianato de amônio a ser usada nesta reação é no geral de 1 a lO 4 equivalentes, preferivehnente de 1 a 5 equivalentes, relativos a 1 equivalente 15 do Composto (I-L). A quantidade do bromo a ser usada é no geral de 1 a 5 equivalentes, preferivelmente de 1 a 2 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-L). Esta reação é preferivelmente realizada em. um solvente.

Como 20 tal s'oIvente, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, áleoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de etila, NN- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona, sulfÓxido de dime-tila, .hexametilfosforamida, água., ácido acético ou um soIvente misto destes e outros podem ser usados. 25 Esta reação pode ser realizada sob eshiamento (no geral de cerca de-78 a 20° C, preferivelmente de cerca de-lO a 10° C), na temperatura ambiente ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a 200° C, preferivelmente de cerca de 40 a 160" C). O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas,

preferivehnente de cerca de 1 a 20 horas, mais preferivelmente de cerca de l a k '- 10 horas O Coniposto (I-L) pode ser usado como um material de paitida pode ser comerciahnente disponível, ou .pode ser produzido pelos meios 5 conhecidos por si. Por exemplo, o Composto (I-L) pode ser produzido submetendo-se o C.omposto (I-M) a uma reação de redução conhecida por si para converter o gmpo nitro para um grupo amino. Altemativaniente, o Composto (I-K) pode ser diretamente 10 produzido submetendo-se o Composto (I-M) em que o J é-SCN a uma reação de redução, sem que sqja pe-lo Composto (I-L) em que o J é-SCN.

7 Além disso, o Composto (I-K) também pode ser produzido pela reacão do Composto (I-M) em que o J é-SCN com o ferro reduzido na Cf » presenç.a de um ácido. 15 Os exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido su.lfürico e outros. A quantidade do ácido a ser usada é de 1 a 20 equivalentes, ou uin soIvente implica em alguns casos, preferivelmente de 1 a 10 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-M). 20 " A quantidade do fmo reduzida a ser usada nesta reação é de 1 a 10 equivalentes, preferivelmente de 1 a 5 equivale'ntes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-M). Esta reação é preferivehnente realizada em um solvente. Como tal solvente, por exemplo, hidrocarbonetos lialogenados, hidrocarbonetos 25 aromáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, ac.etato de etila, N,N- dimetilformami.da, N,N-dimeti1acetamida, 1-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida, água, ácido acético ou um solvente misto destes e outros podem ser us·ados. Esta rea.ção pode ser realizada sob esfiiamento (no geral de cerca de-78 a 20° C, preferivelmente d,e cerca de-lO a 10° C), na temperatura ambiente ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a 200° C, preferivelmente de cerca de 40 a 160° C).

O tempo de reação é no geral de c'erca de 1 a 30 horas, 5 preferivelmente de cerca de 1 a 20 hora.s, mais preferivelmente de cerca de 1 a

1.0 horas O Composto (I-M) pode ser usado como um material de partida pode ser comerciahnente disponível, ou pode ser PrQduZidÓr peks .meios conhecidos por si. 10 (Método de produção C) °">^> H2"ym> F|R" I ,, '">~ '"Y""É " R' N R6 (PR) (I-Q) (l-P) o q "d'«yÁí,3 ' '"'"'"" ' "d'«:jçL X ,Y, , (l-O) (i-n) (i-a) em que .L3 é um grupo de partida; e outros símbolos são cada um como definidos a.cima. O Composto (I-A) pode ser produzido pela reação do Composto (I-N) com o Composto (I-O). 15 No Composto (I-N), G é princ.ipalmente um átomo de hidrogênio mas pode ser um átomo metálico. No Composto (I-O), como grupo de partida para L3, aqueles simijares ao grupo de partida antenormente mencionados para Ll podem ser usados.

20 A quantidade do Cornposto (I-N) a ser usada é no geral, d.e ] a 5 equivalentes, preferivelmente de 1 a 2 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-O). 0 Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente. Os . " exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, hidro- carbonetos aromáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de etila, 5 N,N-dimetilfomamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida, água ou um soIvente misto destes e outros. Além disso, uma base ou um sal de amônio podem ser usados para esta reação. lO A quantidade da base ou sal de amônio a ser usada. é no geral de 1 a lO equivalentes, preferivelmente de 1 a 2 equivalentes, relativos a 1 equivalente d.o Composto (I-O). r Além disso, um complexo de paládio ou um ligando de fosfina

L podem ser usados como um. catalisa.dor para esta reação.

15 A quantidade do complexo de paládio a ser usada é no gera.l de 0,05 a 10 equivalentes, preferivelmente de 0,05 a 2 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-O).

A quantidade do ligando de fosfina a ser usada é no geral de 0,1 a 20 equivalentes, preferiveln.:iente de 0,1 a 4 equivalentes, relativos a 1 20, equivalente do Composto (I-O).

Esta reação pode ser realizada sob eshiamento (no geral de cerca de-78 a 20" C, preferivehnente de cerca. de-lO a 10° C), na temperatura am"biente ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a 200° C, preferiveh11ente de cerca de 40 a 160° C).

25 O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, preferivelmente de cerca de 1 a 20 horas, mais preferivelmente de cerca de 1- a 10 horas Alérn disso, esta reação pode ser realizada sob irradiação de microonda.

r O Composto (I-N) pode se.r usado como um material de - ·- partida para esta reação pode ser comercialmente disponível, ou pode ser produzido pelos meios conhecidos por si. Além disso, o Composto (I-O) pode ser produzido por um 5 método conhecido por si. Por exemplo, o composto de material de partida (I-O) pode ser produzido submetendo-se o Composto (I-P) e ácido carboxílico representado pela fórmula: R]-COOH ou um derivado reativo destes a uma reação de acilaç'ão eonhecida por si de mesnia maneira como no anterioimente 10 mencionado método de produção Al. O Composto (I-P.) pode ser usado como um material de partida pode ser produzido por um método conhecido por si. + Por exemplo, o Composto (I-P) pode ser produzido a partir do " Composto (I-Q).

15 Por exemplo, o Composto (I-P) .pode ser produzido submetendo-se o Composto (I-Q) em que o J é-SR7 (R7 é eoino definido acima) à desproteção conhecida por si para converter o J to-SH e depois reagir o composto com brometo de cianogênio ou 1,1Aijll-imidazol-1- ilmetanimina. 20 A quantidade do brometo de cianogênio ou 1,l-di-lH- imidazolj-ihnetanimina a ser usada é no geral, de l a 10 equivalentes, preferivehnente de 1 a 5 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-Q). Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente. Os 25 exemplos de tal solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbone-tos aromáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de etila, NN-di1netilfDImalnida, N,N-dimeti1acetamida, 1-metil-2-pirrolidon.a, sulfóxido de dime.tila, hexametüfosforamida, água ou um solvente misto destes e outros.

Além disso, esta reação também pode ser realizada na

W presença d.e uma base.

A quantidade da ba.se a ser usada é no geral de 0,1 a 10 equivalentes, prefe.rivelmente de 0,1 a 2 equivalentes, rejativos a 1 5 equivalente do Composto (I-Q).

E.sta reação pode ser realizada sob eshiamento (no geral de cerca de-78 a 20° C, preferivelmente de cerca de-lO a 10° C), na temperatura ambiente ou sob aquec,imento (no geral de cerca de 40 a 200° C, preferivelmente de cerca de 40 a 160° C).

10 O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, preferivelmente de cerca de 1 a 20 horas, mais preferivehnente de cerca de 1 a 10 horas Além disso, o Composto (I-P) pode ser produziclo pela reação Á do Composto (I-Q) ein que o J é-SCí'j com um ácido em um solvente.

y 15 Os exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido sulfürico e outros. A quantidade do ácido a ser usada é de 1 a 10 equivalentes ou um solvente implica em alguns casos, preferivejmente de 1 a 5 equivalentes, relativosi a 1 equivalente do Composto (I"Q)- 20 Coíno o solvente, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de etila, N,N-dimetilformainida, N,N-dimetil-acetamidm 1-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, liexametil-fosforamida, águZ ácido acético ou urn solvente misto destes e outros podem ser usados. 25 Esta reação pode ser realizada sob esííiamento (no geral de cerca de-78 a 20° C, preferivehnente de cerca de-lO a 10° C), na temperatura ambie.nte ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a 200° C, preferivelmente de eerca de 40 a 160° C). O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas,

O preferivelmente de cerca de 1 a 20 horas, mais preferive.hnente de cerca de 1 a * . 10 horas " Além disso, o Composto (I-P) pode ser produzido pela reação do Composto (I-Q) em que o J é um átomo de hidrogênio com tioeianato de

5 potássio, tiocianato de sódio ou tioci.anato de amÔnio, e bromo.

A quantidade do tiocianato de potássio, tiocianato de sódio ou tiocianato de aniônio a ser usada nesta reaç".o é no geral, de l a 10 equivalentes, preferivehnente de 1 a 5 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-Q). 10 A quantidade do bromo a ser usada é de 1 a 5 equivalentes, preferivelmente de 1 a 2 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto

(I-Q). Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente.

Como

- tal solvente, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos ' 15 aromáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de etila, N,N- 'Y dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, hexajnetilfosforan1ida, água, ácido acético ou um solvente mi,sto destes e outros podem ser usados.

Esta reação pode ser realizada sob eshiamento (no geral de 20 cerca de-78 a 20° C, preferivehnente de cerca de-lO a 10° C), na temperatura anibiente ou sob aquecimento (no geral de cerca de 40 a 200° C, pre.ferivehnente de cerca de 40 a 160° C). O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, preferivelmente de cerca de 1 a 20 horas, mais preferivelniente de cerca de l a 25 lO horas O Composto (I-Q) pode ser usado como um material d,e partida pode ser comercialmente disponível, ou pode ser produzido pclos meios conhecid.os por si.

Por exemplo, o Composto (I-Q) pode ser produzido submetendo-se 0 Composto (I-R) a uma reação de redução conhec.ida por si 0 "- para converter o um grupo nitro para um grupo amin.o. Altemativamente, o Composto (I-P) também pode ser direta1nente produzido submetendo-se o Composto (I-R) em que o J é-SCN a 5 uma.reação de reduç-ão, sem que seja. pelo Composto (I-Q) em que o J é-SCN. Além disso, o Composto (I-P) tanibém pode ser produzido pela reação do Composto (I-R) em que o J é-SCN com. o ferro reduzido na presença de uin ácido.

Os exernplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, 10 ácido sulfúrico e outros.

A quantidade do ácido a ser usada é de 1 a 20 equivalentes, ou um solvente implica em alguns casos, preferivelmente de l a 10 equivalentes, relativos a 1 equivalente do Composto (I-R). % A qua.ntid.ade do ferro reduzida a ser usada nesta reação é de 1 'W 15 a 10 equivalentes, preferivelmente de 1 a 5 equivalentes, .relativos a l equivalente do Composto (I-R). Esta reação é preferivehnente realizada em um solvente. Como tal solvente, por exemplo, hidroearbonetos halogenados, hidro-carbonetos aromáticos, álcoois, éteres, acetona, acetonitrila, acetato de etila, N,N- 20 dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-lnetil-2-pi1Tolidol1a, sulfóxido de diínetila, hexametilfosforamida, água, ácido acéti.co ou um soNente misto destes e outros podem ser u.sados. Esta reação pode ser realizada sob eshiamento (no geral de cerca de-78 a 20° C, preferivelm.ente de cerca de- lO a 10° C), na temperatura 25 ambiente ou sob aquecimento (no geral de c.erca de 40 a 200° C, preferivelmente de cerca de 40 a 160° C). O tempo de reação é no geral de cerca de 1 a 30 horas, prefêrivelmente de cerca de 1 a 20 horas, mais preferivelmente de cerca de 1 a 10 horas

O Composto (I-R) pode ser usado como um material de partida "- pode ser comercialmente disponível, ou pode ser produzido pelos meios conhecidos por si. e O Composto (I) pode ser isolado e purificado pelos meios 5 conhecidos por si, tais como transferência de fase, concentração, extração de solvente, Nacionamento, conversão líquida, cristalização, recristalização, cromatografia e outros. Quando o Composto (I) é obtido como um eomposto livre, o mesmo pode ser convertido a um sal d.esejado por um método conhecido por si ou um método análogo a este. Ao contrário, quando o 10 composto é obtido como uni sal, o mesmo pode ser convenido a uma. forma livre ou outro sal desejado por um método conhecido por si ou um método análogo a este. O Composto (I) pode ser usado como um pró-droga. Um pró- - droga do Composto (I) sio11ifica um composto convertido o Composto (I) por 15 uma reação devido a uma enziina, um ácido gástrico, etc. sob a condição

W fisiológica no corpo vivo, que é, um composto convertido o Composto (I) pela oxidação, redução, hidrólise, etc. devido a uma enzima, um composto convertido o Composto (I) pela hidrólise etc. devido ao ácido gástrico, e outros. 20 um pró-droga do Composto (I) pode ser (1) Um composto obtido subinetendo-se a um amino no Composto (I) a uma acilaçã.o, alquilação ou fosforilação 0or exemplo, um composto obtido submetendo-se a um amino no Composto (I) à eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-meti1-2-oxo-1,3- 25 dioxolen-4-il)metoxicarbonilação, tetraidrofúranoilação, pirrolidil-metilação, pivaloiloximetilação, terc-butilação, etoxicarbonilação, terc- butoxic.arbonilação, acetilação ou ciclopropilcarbonilação); (2) Um composto obtido submetendo-se a hidrÓxi no Composto (I) a acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo,

W um composto obtido submetendo-se a hidróxi no Composto (I) a acetilação, *· "- palmibilação, propanoilação, pi.valoilação, succinilação, fúmarilação, " alanilação ou dimetilaminometilcarbonilação); (3) Um composto obtido submetendo-se a carbóxi no 5 Composto (I) a esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se a carbÓxi no Composto (I) a esterificação de etila, esterificação de fenila, esterificação de carboximetila, esterificação de dimetilaminometila, esterificação de pivaloiloximetila, esterificação de etoxicarboniloxietila, esterificação de ftalidila, esterificação de (5-metil-2- 10 oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila, esterificação de cjc]oexi1oxicarbonileti1a ou m.etilamidação) e outros.

Qualquer um destes compostos podem ser produzidos a partir do Composto (I) por uin método conhecido por si.

Um pró-droga do Composto (I) também pode ser um composto

- convertido no Composto (I) sob condições fisiológicas, tais como aquelas 15 descritas na rYAKUHIN no KAIHATSU (Develop.ment of Phannaceuticals), « Vol. 7, Design of Molecules, p,163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990). Quando o Composto (I) tem um isômero tal como isômero óptico, estereoisômero, isÔmero posic.ional, isômero rotacional e outros, 20 qualquer isÔmero e uma mistura destes são àbrangidos no Composto (I). Por exemplo, quando o Composto (I) tem um isôinero óp"tico, um isômero óptico separado de um ra.cemato é também abrangido no Composto (I). Tais isômeros podem ser obtidos como produtos independentes por um meio de síntese ou um meio de separação (concentração, extração de solvente, 25 cromatografIa de coluna, recristalização e outros) conhecidos por si.

O Coinposto (I) pode ser um cristal, e tanto um cristd único quanto misturas de cristal sã.o abrangidos no Composto (I). Os cristais podem ser produzidos pela cristalização de acordo c.om os métodos de cristalização conhecidQs por si.

O Composto (I) pode ser um hidrato, 'um rião hidrato, um solvato m ou umnão solvato, qualquer um dos quais é abrangido no Composto (I). r Um composto rotulado com. um isótopo (por exemplo, W, i4ç, 35S, 125j etc.) é também abrangido no C.omposto (I).

5 Além disso, uma forma de conve'rsão de deutério em que lH é convertido para 2H(D) é também abrangido no Co.mposto (I).

O Composto (I) ou um pró-droga deste (no relatório descritivo, algumas vezes os abreviados como "o composto da presente invenção") tem uma atividade inibidora de Raf (jparticularmente B-Raf), e pode fome'cer um 10 agente clinicainente útil para a profilaxia ou tratamento de câncer, e um inibidor de cresc.imento de câncer, um agente supressivo da metástase do câncer. Alé-m disso, o composto da presente invenção pode ser usado para a profilaxia ou tratamento doenças dejpendentes de B-Raf em mamíferos. m. O composto da presente invenção também tem uma atividade 15 inibidora em um receptora de fator de creseimento endotelial vaseular « (VEGFR; panicuIannente, VEGFR2). O composto da presente invenção mostra um uma atividade .inibidora forte em Raf (particularmente, B-Raf). Visto que o composto da presente invenção é também superior na eficácia, farmacocinéticas (absorção, 20 distribuição, metabolismo, excreção etc.), solubilidade (soIubilidade em água etc.), interação com outros prQdutos famacêuticos, segurança (toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, carcino-genicidade etc.), estabilidade (estabilidade química, estabilidade à enzima etc.) e outros, é útil como um medicamento. 25 Consequentemente, o composto da presente invenção é útil como um inibidor de Raf (especiíícamente 8-Raf) para mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, carneiro, macaco, ser humano, etc.). O composto da presente invenção é usado como um medicamento tal como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças m

"- relacionadas coin Raf (doença. proliferativa, doença imune., doença inflamatória, por exemplo, câncer [por exemplo, câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal familiar, câncer colorretal, polipose hereditá.ria, 5 tumor estrôinico gastrointestinal), câncer puhnonar (por exe.mplo, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer pulmonar de célula pequena., mesotelioma maligno), mesotelioma, câncer pancreático (por exemplo, câncer do duto pancreático), câncer gástrico (jpor exemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma rnucinoso, câncer adenoescainoso), câncer mamário (po-r 10 exemplo, carcinoma dutal invasivo, câncer dutal in situ, câncer mamário inflama'tório), câneer ovariano (por exemplo, câncer epitelial ovariano, tumor de célula germina.tiva extragonadal, tumor de célula germinativa ovarian.a, tumor ovariano de potencial inaligno baixo), câncer da próstata (por exemplo,

- câncer da próstata dependente de hormônio, câncer da próstata não 15 dependente de hormônio), câncer hepático (por exemplo, câncer hepático e primário, câncer do duto biliar extra-hepático), câncer da tireóide (por exemplo, câncer da tireÓide medular), câncer renal (por exemplo, carcinoma de célula renal, pelvis renal e câncer de célula transicional do ureter), câncer uterinQ, tumor cerebral (por exemplo, astrocitoma pineal, astrocitoma 20 piloeítico, astrocitoma difúso, astrocitoma ana.plástieo), melanoma, sarcoma, câncer da bexiga urinária, câncer sanguíneo incluindo mieloma rrlúltipIo])7 angiogênese, retinopatia diabética., artrite reumatóide, psoríase, aterosclerose, restenose, insuficiência cardíaca, sarcoma de Kaposi, COPD (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica), fibrose cística, dor, asma, endometriose, riin 25 cístico, nefiite, hepatite, derma.tite, inflamação tal como osteoartrite e outros, hipertensão e outros; uni inibidor do crescimento de câncer; um supressor da metástase do câncer; um promotor da apoptose e outros.

Entre estes, o mesmo é eficaz, por exemplo, para o câncer colorretal, cânc.er pulmonar, câncer pancreátieo, câncer gástrico, câncer a mamário, câncer ovariano, câncer prostático, câncer hepático, câncer da

"- tireóide, câncer renal, tumor cerebral, melanoma, câncer da bexiga urinária e câncer sanguíneo.

ParticLllar1ne.nte, o composto da presente invenção é eficaz para melanoma, câncer da tireÓide, c"ncer puhnonar, câncer colorretal, câncer 5 ovariano, câneer prostá'tico ou câncer renal.

O composto da presente invenção pode ser administrado oral ou parenteralmente como tal ou na mistura com um carregador fannacologicainente aceitável.

A forma de dosagem do composto da presente invenção para a 10 administração oral é, por exernplo, preparações orais tais como tablete (incluindo tablete revestido com açúcar, tablete revestido com película, tablete sublingual, tablete bucal, tablete de integração rápida na cavida.de buc.al), pílula, grànulo, pó, cápsula (incluindo cápsula. mole, microcápsula),

- xarope, emulsão, suspensão, películas (por exemplo, película de ade.são de 15 membrana rnucósica da cavidade bucal) e outros. e

A forma de dosa.gem pa.ra a administração parenteral é, por exemplo, irjjeção, agente de injeção, instilaç.ão, supositório e outros.

Além disso, é eficaz para fabricar a preparação de liberação prolonga.da, pela combinação do com.posto eom uma base adequada (por exemplo, polímero do 20 ácido butírico, polímero do ácido glicólico, copolímero do ácido butírico- ácido glicólico, uma mistura de um polímero do ácido butírico e um polímero do ácido glicólico, éster do á.cido graxo de poliglicerol etc.). Como um método para produzir o composto da presente invenção na forma de dosagem mencionada aciina, um método produçã.o 25 conhecido (por exemplo, o método descrito na Farmacopéia Japon.esa) no geral usado no campo pertinente pode ser utilizado.

Quando a forma de dosagem. mencionada acima é produzida, quantidad,es adequadas de aditivos tais como excipiente, a.glutinante, desintegrante, lubrificante, agente adoçante, tensoativo, a.gente de suspensão, emulsific-ador e outros, no geral usados no

W campo farmacêutico, são apropriadamente adicionados como necessário para m a produção- Quando o composto da presente invenção é preparado em um

M table'te, por exemplo, o mesmo pode ser produzido pela adição de um 5 excipiente, urn aglutinante, um desintegrante, um lubrificante e outros, e quando uma pílula ou. um grânulo deve ser preparado, o mesmo pode ser produzido pela adição de um exeipiente, um aglutinante, um. desintegra.nte e outros. Quando um pó ou uma cápsula devem ser preparados, os mesmos podem ser produzidos pela adição de um excipiente e outros, quando um 10 xarope deve ser preparado, o mesmo pode ser produzido pela adiç'ão de um. adoçante e outros, e quando uma eniulsão ou uma suspensão devem ser preparadas, as mesmas podem ser produzidas pela adição de um agente de suspensão, um tensoativo, um emulsificador e outros.

- Os exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, glicose, 15 amido, sacarose, celulose inicrocristalina, glicirriza em pó, manitol, hidrogeno + carbonato de sódio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio e outros. Os exemplos do aglutinante mclueln de 5 a 10 % em peso de pasta de amido líquido, de 10 a 20 °/) em peso de soluçã.o de goma arábica ou solução de gelatina, de 1 a 5 % em peso de solução de tragacanto, solução de 20 carboximetil celulose, solução de alginato de sódio, glicerina e outros.

Os exemplos do desintegrante incluem amido, cálcio carbonato e outros. Os exemplos do Iubrificmte incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, talco purificado e outros. 25 Os exem.plos do adoçante incluem glicose, hutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina, xarope simples e outros.

Os exemplos do tensoativo incluem lauril sulfato de sódio, polissorbato 80, éster do ácido monograxo sorbitano, estearato de polioxila 40 e outros.

Os exemplos do agente de suspensão incluem goma arábiea, alginato de sódio, carboximetil cel'ulose sódica, metil celulose, bentonita e outros. Os exemplos do emulsificador incluem goma arábica, 5 tragacanto, gelatina, polissorbato 80 e outros. Além disso, quando o composto da pres'ente invenção é produzido na forma de dosagem mencionada acima, uma quantidade adequada de um co'rante, um conservante, um aromático, um corretor, um estabilizador, um agente espessante e outros tipicamente usados no campo de 10 preparação podem ser adicionados por encomenda. Como a injeção, injeção intravenosa assim como injeção subcutânea., injeção intracutânea, injeção intramuscular, instilação e outros são mencionados, e como a preparação de liberação prolongada, uin agente transdérmico de iontoforese e outros são mencionados. 15 Tais injeções são preparadas pelos mé'todos conhecidos por si,

W ou pela dissolução, suspensão ou emulsific.ação do composto da presente invençã.o em um líquido a.quoso ou oleoso esteri.lizado. Como urn líquido aquoso para injeção, soluções fisiológicas salinas, isotÔnicas contendo glicose ou outros medic-amentos auxiliares (por exemplo, D-sorbitol, D-manitol, 20 cloreto de sódio e outros) e outros podem ser mencionados, e estes podem ser usados em combinação com agentes de solubilização adequados, tais como álcoois (por exemplo, etanol), poliálcoois (por ex'emplo, propileno glicol, polietileno glicol), tensoativos não iônicos (por exemplo, poIissorbato 80, HCO-50) e outros. Com.o um líquido oleoso, Óleo de gergelim, Óleo de soja e 25 outros podem ser mencionados, que podem ser usados em combinação com agentes de solubilização tais como benzoato de benzila, álcool benzílic.o e outros. Além disso, tampões (por exemplo, tampão de fosfato, tampão de acetato de sódio), agentes suavizantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloridreto de procaína e outros), estabilizadores (por exemplo, albumina sérica humana, polietileno glicol e outros), conservantes (por exemplo, álcool e benzílieo, fenol e outros) e outros podem ser misturados. Uma injeção

W preparada é no geral enchida em uma. ampola. Embora o teor do composto da presente invenção no 5 medicamento da presente invenção varie clependendo da foma da preparação fannacêutica, o mesmo é no geral de cerca de 0,01 a 100 °/) em peso, preferivehnente de cerca de 2 a 85 °/) em peso, mais preferivelmente de c.erca de 5 a 70 °/) em peso, relativo à preparação inteira. Embora o teor do aditivo no medicamento da presente 10 invenção varie dependendo da fonna da preparação fannacêutica, o mesmo é no geral de cerca de 1 a 99,9 °/) em peso, preferivelmente de cerca de 10 a 90 °/) em peso, rejativo à preparação inteira. O composto da presente invenção é estável e de toxidez baixa, " e pode ser usada com seguranç.a. Embora a dose diária varie dependendo da a 15 coMição e peso eorporal dos pacientes, do tipo do composto, via de administra.ção e outros, no caso, por exemplo, da administração oral aos pac.ientes para o tratamento de câncer, a dose diária para um adulto (peso coíporal de cerca de 60 kg) é de cerca de ] a 1000 mg, preferivelmente de cerca de 3 a 300 mg, mais preferivehnente de cerca de 10 a 200 mg, como um 20 ingrediente ativo (o composto da presente invenção), que pode ser dado em uma única administração ou administrado em 2 ou 3 porções ao dia. Quando o composto da presente irivenção é admi.nistrado parenteralmente, o mesmo é no geral adm.inistrado na forma de uin líquido (por exemplo, injeção). Embora. a dose varie dependendo do objeto de 25 administração, Órgão alvo, sintoma, método de administração e outros, a mesma é, por exemplo, de cerca de 0,01 mg a cerca. de 100 mg, preferivehnente de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg, na forma de uina injeção, relativo a 1 kg de peso corporal, que é preferi.vehnente dad.o pela injeção intravenosa.

O co.mposto da presente invenção pode ser usado

W - concorrentemente com outros medic.amentos. Para ser específico, o composto * da presente invenção pode ser usado junto coní medicamentos tais como agentes terapêuticos hormonais, a.gentes quimioterapêuticos, agentes 5 imunoterapêutico, medicamentos que inibein a ação de fatores de crescimento de célula ou receptores do fator de crescimento de célula e outros. No que segue, os medicamentos que podem ser usados em conibinação com o composto da presente invenção são abreviados com.o "medicamentos concomitantes".

10 Os exemplos dos "agentes terapêutico hormonais" incluem fosfestrol, dietiistilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medróxi-progesterona, acetato de megestrol, aceta.to de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol., alilestrenol, gestrinona, mepartricina, raloxifeno, onneloxifeno, levormeloxifeno, anti-estrogênios (por exemplo, citrato de tamoxifeno, citrato , 15 de toremifeno), preparações de pílula, mepitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, agonistas de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, busorelina, Ieuprorelina), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inibidores de aromatase (por exemplo, cloridreto de fadrozol, anastrozol, retrozol, exemestano, vorozol, fonnestano), anti-androgênios (por 20 exemplo, flutamida, bicartainida, nilutamida), inibidores da Sa-redutase (por exemplo, finasterida, epristerida), medicanientos honnonais do córtex adrenal (por exemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triancinolona), inibidores da síntese de androgênio (por exemplo, abiraterona), retinóide e Inedica1nentos que retardam o metabolismo de retinóide (por exemplo, 25 liarozol) e outros.

Os exemplos do "agentes quimioterapèuticos" mclue1n agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos anticânc.er, agentes anticâDcer derivados de planta, e outros.

Os exemplos do "agentes de alquilação" inclue.m mostarda

+ nitrogenada, mostarda nitrogenada-cloridreto de N-óxido, clorambutila,

·_ ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquona, tosilato de improssulfan, " bussulfan, cloridreto de nimustina, mitobronitol, melfalan, dacarbazina, ranimustina, sódio fosfato de estramustina, trietileno-melamina, carmustina, 5 lornustina, estreptozocina, pipobroman, etoglucid, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplati.na, oxaliplatina, altretaniina, ambamustina, cloridreto de dibrospídio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, riboniustina, temozolomida, treosulfan, trofosfamida, estimalâme.ro de zinostatina, adozelesin& cistemustina, bizelesina, preparações DDS destes, e outros. 10 Os exemplos do "antimetabólitos" incluem mereaptopurina, 6- mercaptopurina ribosida, tioinosina, metotrexato, pemetrexed, enocitabina, citarâbina, ocfosfato de citarabina, cloridreto de ancitabina, med.icamentos 5- FU (por exemplo, fluorouracila, tegafür, UFT, doxifluridina, carmohir,

- galocitabina, erI1itenIr, c.apecitabina), aminopterina, nelzarabina, leucovorin 15 cálcico, tablóide, butocina, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, e cladribina, emitefúr, fludarabina, gencitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazohina, ambamustina, bendamustina, preparações DDS destes, e outros.

Os exemplos dos "antibióticos anticâncer" incluem 20 actinomicina-D, actin.omicina-C, mitomicin.a-C, eromomicina-N, cloridreto de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, eloridreto de daunonubicina, cloridreto de doxorrubicina, cioridreto de aclarrubicina, cloridreto de pirarrubicina, cloridreto de epirrubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, cloridreto de zorrubicina., 25 cloridreto de mitoxantrona, cloridreto de idarrubicina, preparações DDS destes, e outros.

Os exempjos do "agentes anticâncer derivados de planta" inclue'm etoposida, fosfato de etoposida, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposida, paclitaxel, docetaxel,

vinorrelbina, preparações DDS destes, e ou.tros. 7 - Os exemplos dos "agentes iinunotempêuticos" incluem Modificadores de Resposta Biológica (por exemplo, picibanila, crestina, sizofiran, lentinan, ubenimex, inte.rferons, interleucinas, fator estimulador de 5 colÔnia de ma.crófago, fator estiinulador de colônia de granulócito, eritropoietina, linfotoxina, vacina BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polissacar.ídeo K, procodazol, anticorpo anti-CTLA4), e outros. O exemplo dos "fàtores de c.rescimento de célula" dos "medicamentos que inibem a ação de fatores de crescimento de célula. ou , 10 receptores do fa'tor de crescimento de célula" incluem quaisquer substâncias que promovam a proliferação celular, que são normalmente peptídeos tendo peso molecular não maior do que 20.000 que são capazes de exibir a sua atividade em concentrações baixas pela ligação a um receptor, incluindo

W (1) EGF (fator de crescimento epidérmico) ou substâncias que 15 possuem substancialmente a mesm-a atividade como EGF [por exemplo,

P TGFa], (2) insulina ou substâncias que possuem substanciahnente a mesma atividade como insulina [por exemplo, ins'ulina, IGF (fator de crescimento equivalente à insulina)-1, IGF-2], 20 (3) FGF (fator de erescimento de fibroblasto) ou substâneias que possuem substancialmente a mesma atividade como FGF [por exemplo, FGF ácido, F'GF básico, KGF (fator de crescimento de queratinócitos), FGF- IO], e (4) outros fatores de crescimento de célula [por exemplo, CSF 25 (fator estimulador de colônia), EPO (eritropoietina), IL-2 (interleucina-2), NGF (fator de crescimento de nervo), PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta), TGFf3 (fator de crescimento transfonnador B), HGF (fator de crescimento de hepatócito), VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), heregulina, angiopoietina, e outros].

lSC

W Os exemplos dos "receptores do fator de erescimento de ·- oélula" incluem quaisquer receptores capazes de ligar aos fatores de " crescimento de célula anteriorinente mencionado, induindo receptor de EGF, reeeptDr de heregulína (por exemplo, HER3), receptor de insulina, receptor-l 5 de IGF, receptor-2 de IGF, receptor-l de FGF ou receptor-2 de FGF, receptor de VEGF, receptor de angiopoietina (por exemplo, Tie2), receptor de PDGF, e outros.

Como os "med.icamentos que inibem a ação dos fatores de crescimento de célula ou receptores do fator de crescimento de célula", 10 inibidor de EGF, inibidor de TGFo, inibidor de heregulina, inibidor de insulina, inibidor de JGF, inibidor de F'GF, inibidor de KGF, inibidor de CSF, 1Mbidor de EPO, inibidor de IL-2, inibidor de NGF, inibidor de PDGF, inibidor de TgFj3, inibidor de HGF, inibidor de VEGF, inibidor de angiopoietina, inibidor do receptor de egf, mibidor de FIER2, inibidor de 15 HER4, inibidor do receptor de insulina, inibidor do receptor de IGF-I,

W inibidor do receptor de IGF-2, inibidor do receptor-l de FGF, inibidor do receptor-2 de FGF, inibidor do receptor-3 de FGF, inibidor do receptor-4 de FGF, inibidor do receptor de VEGF, inibidor de Tie-2, inibidor do receptoi" de PDGF, inibidor de Abl, inibidor de Raf, inibidor de FLT3, inibidor de c-Iüt, 20 inibidor de Src, inibidor dé PKC, inibidor de TrL inibidor de Ret, inibidor de mTOR, inibidor de Aurora, inibidor de PLK, inibidor de MEKÇMEK1/2), inibidor de ME.T, inibidor de CDK, inibidor de Akt, inibidor de ERK e outros são usados. Mais especificamente como tais agentes, anticoipo anti-VEGF (por exemplo, Bevacizumab), anticorpo anti-HER2 (por exemplo, 25 Trastuzumab, Pertuzumab), anti-corpo ant-i-EGFR (por exemplo, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Niniotuzumab), anticorpo antiNEGFR, Imatinib, Erlotinib, Gentinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatálanib, 4- (4-A@ro-2-metil-1H-mdol-5-i1ón)-6-metóxi-7-{3-(1-pinolidMil)propóxi]- quinazolina (AZD-2171), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3-

" (4-bromo-2,6-diauorobemilóxiµ5-[3-[4-(1-pimlidmil)-.

·. butil]ureído]isotiazol-4-carboxamida (CP-547632), Axitinib, N-(3,3-dimetil- " 2,3-diidro-1H-indol-6-H)-2-(piridin-4-ilmeülami11o)-piridma-3-carboxamida (AMG-706), Nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1-ümetil)fenü]-N-[1(R)- 5 femleül]-7H-pinolo[2,3-d]pinmjdin-4-a@a (AEE-788), Vandetanib, Temsirolimuq, Everolimus, Enzastaurin, N-[4-[4-(4-metilpiperwin-1-i.l)-6-(3- metiljH-pirazol-5-i1an1mo)pirimidin-2- ilsulfmil]fmil]c-iclopropanocar1)oxa,lnida (VX-680), .éster 2-[N-[3-[4-[5-[N- (3muorofmil)carbamoilmetil]-lHÍpirazol-3-ilam.ino]-quinazolm-7- lO ilóxi]propil]-N-etilamino]etílico do ácido fosfÓric.o (AZD-1152), ácido 4-[9'- cloro-7-(2,6-difluorofmil)-5H-pirimido[5,4-d][2'jbenzazepm-2- ilaminojbenzóico (MLN-8054), sal de sódio de N-[2-metóxi-5-[(E)-2-(2,4,6- tm1e.toxife.nil)vinilsulfoni!metjl]fWI]g1icina (ON-191ONa), 4-[8-ciclopentil- - 7(R)-etil-5-n1etil-6-oxo-5,6,7,8-teÚaidropteridm-2-i1amino]-3-metóxi-N-(l- 15 metilpiperidin-4-il)benzamida (BI-2536), éster 2-hidróxi-etilico do ácido 5- . (4-brom-o-2-clorofenilmino)A-Au.oro- 1 -metil-1H-benzimidazol-6- carboidroxâmico (AZD-6244), N-[2(R),3-dii&óú-propóxi]-3,4-diHuoro-2-(2- MoroA-Iodofmilamino)beI1zamida (PD-0325901) e outros são usados. Além dos medicamentos anterionnente mencionados, L- 20 asparaginase, aceglatona, cloridreto de procarbazina, sal complexo de protoporfirina-cobalto, hematoporfirina mercúrica-sódica, inibidores da topoisomerase I (por exemplo, irinotecano, topotecano), inibidores da topoisomerase II (por exemplo, sobuzoxano), indutores de diferenciação (por exemplo, retinóide, vitamina D), outros inibidores da angiogênese (por 25 exemplo, humagilinL extrato de tubarão, inibidor de COX-2), bloqueadores 0( (por exemplo, cloridreto de tansulosina), á.cidos bisfosfônicos (por exemplo, pamidronato, zoldronato), talidomida, 5-azacitidina, decitabina, bortezomib, anticorpo antitumor (por exemplo, anticorpo anti-CD20), anticoipo rotulado com toxina e outros também podem ser usados.

Pela combinação do composto da presente invenção e um

P medicamento concomitante, um efeito superior tal como (1) a dose pode ser reduzida como comparada à administração única do composto da presente invenção ou um medicamento concomitante, 5 (2) o medicamento a ser combinado com o composto da presente invenção .pode ser selecionado de acordo com a condição dos pacientes (case brando, case severo e outros), (3) o periodo de tratamento pode ser ajustado mais longo, (4) um efeito de tratamento prolongado pode ser designado, 10 (5) um efeito sinergístieo pode ser produzido por um uso combinado do composto da presente invenção e um medicamento concomitante, e outros, pode ser obtido.

No presente relatório descritivo, o composto da presen.te " invenção e um medicamento concomitante usado em combinação são 15 aludidos corno o "agente de combinação da presente invenção".

U Para o uso do agente de combinação da presente invenção, o tempo de administração do composto da presente invenção e do medicamento concomitante não é .restrito, e o composto da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser administrados a um objeto de 20 administração simultaneam-ente, ou. pode ser administrado cm tempos diferentes. A dosa.gem do medicamento concomitante podem ser d.eterminados de acordo com a dose clinicamente ajustada, e pode ser apropriadame.nte selecionada dependendo do objeto de adniinistração, via de adininistração, doença, combinação e outros.

25 Os exemplos do modo de administração do uso combinado do composto da presente invenção e do medicamento concomitante incluem os segu.intes métod,os: (1) O composto da presente invenção e o medicamento c.oncomitante são simultaneamente produzidos para dar uma única preparação, que é depois administrada-. (2) O composto da presente invenção e o medicamen.to concomitante são separad.amente produzidos para dar dois '- tipo's de preparações que são administrados simultaneamente pela mesma via de adminis'tração. (3) O composto da presente invenção e o medicamento concomitante são separadamente produzidos para dar dois tipos de 5 preparações que são administrados pela mesma via de adininistração em tempos diferentes. (4) O composto da presente i.nvenção e o medicamento eoncomitante são separadamente produzidos para dar dois tipos de preparações que são administrados simultaneamente pelas vias de administração diferentes. (5) O composto da presente invenção e o 10 medicamento concomitante são separadamente produzidos para dar dois tipos de preparações que são administrados pelas vias de administração diferentes em tempos diferentes (por exemplo, o composto da presente invençã.o e o medicamento concomitante são administrados nesta ordem, ou na ordem reversa). 15 A dose do medicamento concomitante é apropriadamente

V determina.do de acordo com a sua dose clínica e a razão do composto da presente invenção e do medicamento concomitante é apropriadamente deteminada dependendo do objeto de administração, da via de administração, da doença alvo, sintoma, combinação, e outros. Por exemplo, quando o objeto 20 de administração é o ser humano, o medicamento concomi.tante é usado em 0,01 a 100 (partes em peso), relativos a 1 parte em peso do composto da presente invenção. O agente de conibinação da presente invenção tem toxicidade baixa e, por exemplo, o composto da presente invenção e/ou o medicamento 25 concomitante mencionado acima podem ser misturados, de acordo com um método conhecido por si, com um carregador fa1macologican]ente aceitável para dar composições farmacêuticas, tais como tabletes (incluindo tablete revestido com açúcar, tablete revestido com película), pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsula mole), soluções, injeções, supositórios, agentes de hb'eràção prolongada e outros, que podem ser administrados com segurmça "- oml ou parenteralmente (por exemplo, Iocal, reto, venoso, e outros). Uma mjeção pode ser administrada pela administração intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intra-tecido, ou diretamente na lesão.

5 Como urn carregador fannacologicamente aceitável que pode ser usado para preparar uma preparação do agente de combinação da presente invenção, aqueles similares aos carregadores farmacologicamente aceitáveis antetionnente mencionados, que pode ser usado para a produção do medicamento da presente invenção, pode ser mencionado. Onde necessário, 10 os aditivos an.teriormente meneiona.dos que podem ser usados para a produção do medicamento da presente invenção, tais como conservantes, antioxidantes, corantes, agentes adoçantes, absorventes, agentes de umectação e outros também- podein ser apropriadamente usados em quantidades apropriadas. A razão de combinação do composto da presente invenção 15 para o medicamento cLoncomitante no agente de combinação da presente m invenção pode ser apropria,damente ajustado dependendo do objeto de administração, via de administração, doenças e outros. Por exemplo, o teor do composto da presente invenção no age.nte de coínbinação da presente invenção varia dependendo da forma de 20 dosagem, e é usualmente de cerca de 0,01 a 100 °/) em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 °/) em peso, mais preferivehnente de cerca de 0,5 a 20 °/) eni peso, com base na preparação inteira. O teor do medicamento concomitante no agente de combinaçã.o da presente invenção varia dependendo da forma de dosagem, e é 25 usuahnente de cerca de 0,01 a 90 °'6 em peso, preferivehnente de cerca de 0,1 a 50 °/) em peso, .mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 °/) em peso, com base na preparação inteira. O teor de aditivos no agente de combinação da presente invenção varia depende.ndo da. forma de dosagem, e é usualmente de cerca de

1 a 99,99 °/) em peso, prefe.rivehnente de cerca de 10 a 90 % em peso, com "- ba-se n.a preparação inteira. Q'uando o composto da presente invenção e o medicamento coneomitante são separadamente prepara.dos, o mesmo teor pode ser adotado. 5 Estas preparações podem ser produzidas po.r um método conhecido por si, que é no geral utilizado no processo de preparação.

Por exemplo, o composto da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser fabricados em uma injeção aquosa junto com um agente de dispersão (por exemplo, Tween 80 (fabricado pela 10 Atlas Powder, US), HCO 60 (fabricado pela Nikko Chemicals), polietileno glicol, carboximetilcelulose, alginato de sódio, hidroxipropil-metileelulose, dextrina), um estabiliza.dor (por exemplo, ácido ascórbico, pirossulfito de sódio), um tensoativo (por exemplo, Polissorbato 80, macrogol), um solubilizador (por exemplo, glicerina, etanol), um. tamp"o (por exemplo, ácido 15 fosfórico e sal de inetal alcalino deste, ácido cítrico e sal de metal alcalino . deste), um agente isotonizante (por e.xemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, sorbitol, glicose), um ajustador de pII (por exemplo, ácido clorídrieo, hidróxido de sódio), um conservante (por exemplo, paraoxibenzoato de etila, ácido benzóico, metilparabeno, propilparabeno, 20 álco'ol benzílico), um agente de dissolução (por exemplo, glicerina conc., meglumina), um agente de solubilização (por exemplo, propileno glicol, sacarose), um agente suavizante (por exemplo, glicose, álcool benzílico), e outros, ou podem ser dissolvidos, colocados em suspensão ou emulsificados em uin Óleo vegetal tal como óIeo de oliva, Óleo de gergelim, óleo de semente 25 de algodão, óleo de milho e outros ou um agente de solubilização tal como propileno glicol e outros e preparados em uma injeção oleosa,, pela qual uma injeção é produzida.

Aléin disso, um excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido), um agente desintegrante (por exemplo, amido, carbonato de cálcio),

um aglutinante (por exemplo, amido, goma arábica, carboximetilcelulose, ¶ - polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose), um hibrificante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, polietileno glicol 6000) e outros podem ser adicionados a.o composto da presente in.venção ou ao medicamento 5 concomitante, e a mistura pod.e ser moldada por compressão, de acordo com um método conhecido por si depois se desejável, o produto moldado pode ser revestido por um método conhecido por si para o propósito de inascaramento de sabor, propriedade entérica ou durabilidade, para dar uina preparação para a administração oral.

10 Como o agente de revestimento, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidrÓxi- propilcelulose, polioxietileno glicol, Tween. 80, PIuronic F68, a.cetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato kidroximetilcelulose, Eudoragit ('copolímero de ácido metacrílico"ácido . 15 acrílico, fabricado pela Roh.m, DE), pigmento (por exemplo, vermelho de óxido de ferro, dióxido de titânio) e outros podem ser usados. A preparação para a adniinistração oral pode ser qualquer uma de uma preparação de liberação imediata e preparação de liberação prolongada.

Além disso, o composto da presente invenção e o 20 medicamento concomitante podem ser fabricados em. um supositório sólido, semi-sólido ou líquido oleoso ou aquoso de acordo com um método conhecido por si, misturando-os com um substr'ato oleoso, mbstrato aquoso ou substrato de gel aquoso.

Como o substrato oleoso, por exemplo, glicerídeos de ácido 25 graxo superior [por exemplo, nianteiga de cacau, Witepsols (fabrieado pela Dynamit Nobel, Aleinanha)], glicerídeos de ácido graxo de cadeia média [por exemplo, Miglióis (fabricado pela Dynamit Nobel, Alemanha)], ou Óleos vegetais (por exemplo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de sem.ente de algodão), e outros são .mencionados.

m Além disso, como o substrato aquoso, por exemplo, polietileno '. glicol, propileno glicol e oijtros são mencionados, e como o substrato de gel aquoso, por exemplo, gomas naturais, derivados de celulose, polímeros de vinila, polímeros do ác.ido acrílico e outros são mencionados. 5 Como a preparação de liberação prolongada mencionada acima, as microcápsulas de liberação prolongada e outros são menc.ionados. A microcápsula de Iiberação prolongada pode ser produzida por um método conhecido por si, por exemplo, um método mostrado no [2] que segue.

O composto da presente i.nvenção é preferivehnente moldado 10 em uma preparação para a administração oral tal como uma preparação sÓlida (jpor exeniplo, pÓ, grânulo, tablete, cápsula) e outros, ou moldado em uma preparação para a administração retal tal como um supositÓrio e outros- Particulamente, uma preparação para a administração oral é preferível.

- O medicamento concomitante pode ser fabricado na forma de 15 medicame.nto menciona.da acima dependendo do tipo do medicamento.

W

[1] Uma injeção do composto da presente invenção ou do medieamento concomitante, e sua preparação, [2] preparação de liberação prolongada ou preparação de liberação iniediata do composto da presente invenção ou do medicamento concom"itante, e preparação destes, [3] um 20 agente de integração rápida de tablete sublingual, bucal ou intraoral do composto da presente inve.nção ou do medicamento concomitante, e preparação deste, será descrito abaixo especificamente.

[1] Injeção e preparação desta Uma injeção preparada pela dissolução do composto da 25 presente invenção ou do medicainento concomitante em água é preferível. Esta injeção pode ser deixada conter um benzoato e/ou salicilato. A injeção é obtida pela dissolução do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante, e se desejável, um benzoato e/ou salicilato, em água.

Como os sais mencionados acima de ácido benzÓico e ácido

B - salicílico, por exemplo, sais de metais alcdinos tais como sódio, potássio e outros, sais dos metais alcalinos terrosos tai.s com.o cálcio, magnésio e outros, sais de amônio, sais de .meglumina, sais com bases orgânicas tais como 5 trometamol e outros, etc. são listados. A concentração do composto da presente mvenção ou do medicamento concomitante em uma. injeção é de 0,5 a 50 °/) p/v, preferivelniente de cerca de 3 a 20 °/) p/v. A concentração de um benzoato e/ou salicilato é de 0,5 a 50 °/) p/v, preferiveln1ente de cerca de 3 a20 °/) p/v. 10 ' Na injeção da presente invenção, aditivos habitualmente usados em uma injeção, por exemplo, um estabilizador (por exemplo, ácido ascórbico, pirossulfito de sódio), um tensoativo (por exemplo, Polissorbato 80, macrogol), um solubilizador (por exemplo, glicerina, etanol), um tampão " (por exemplo, ácido fosfórico e sal de metal alcalino deste, ácido cítri.co e sal 15 de metal alcalino deste), um agente isotonizante (por exemplo, cloreto de « sódio, cloreto de potássio), um agente dispersante (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, dextrina), um regulador do pH (por exemplo, áeido clorídrico, hidróxido de sódio), um conservante (por exemplo, paraoxibenzoato de etila, ácido benzóico), um agente de dissolução (por 20 exemplo, glicerina con.c., meglumina), um agente solubilizante (por exemplo, propileno glicol, sa,carose), um agente suavizante (por exemplo, glicose, álcool benzílieo), e outros, podem ser apropriadamente misturados. Estes aditivos são no geral misturados em uma proporção habitualmente usa.da em uma injeção. 25 É vantajoso que o pH de uma injeção seja controlado do pH 2 ao 12, preferivelmente do pH 2,5 ao 8,0 pela adiç'ão de um regulador de pH. Uma injeção é obtida pela dissolução do composto da presente invenção ou do medicaniento concomitante e se desejável, um benzoato e/ou um salicilato, e se necessário, os aditivos mencionados a.cima em água. Estes podem ser dissolvidos em qualquer ordem, e podem ser apropriadamente dissolvidos de mesma rnaneira como em um método convencional de produzir uma injeção.

Uma solução a.quosa para injeção pode ser vantajosamente 5 aquecida, altemativamente, por exemplo, esterilização em filtro, esterilização témica de alta pressão e outros podem ser conduzidos da me'sma maneira eomo para uma injeçã-o habitual, para fomecer uma injeção. Pode. se.r vanta!ioso que uina solução aquosa para a injeção seja submetida à esterilização téimica de alta pressão de 100 a 121° C por 5 a 30 10 min.

Além disso, uma preparação favoreci.da com uma propriedade antibacteriana de uma solução também pode ser produzida de niodo que a mesma possa ser usada como uma preparação que é dividida e administrada " múltiplas vezes.

W 15 [2] Preparação de liberação prolongada ou preparação de liberação imediata, e preparação destas A preparação de liberação prolongada é ,preferível que seja obtida, se desejável, pelo revestimento de um núcleo contendo o com.posto da presente mvenção ou o medicamento con.comitante com um agente de 20 película tal como uma substância insolúvel em água, polímero intumescível e outros. Por exemplo, a preparação de liberação prolongada para a administração oral do tipo de administração de uma vez ao dia é preferível. Como a. substância insolúve.l em água usada em um agente de película, são listados, por exemplo, éteres de celulose tais como etilcelulose, 25 butilcelulose e outros, ésteres de celulose tais como acetato de celulose, propionato de celulose e outros, ésteres de polivinila tais como acetato de polivinila, butirato de polivinila e outros, copolímeros de ácido acrílico/ácido metaerílico., copolímeros de metacrilato de nietila, copolímeros de metacrilato de etoxietila/metacrilato de cmalnoetilal metacrilato de aminoalquija, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímeros de ácido metacrílico "- alquilamida, poli(metaeri1ato de metila), polimetacrilato, polimet.acrilamida, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, poli(anidrido metacrilico), copolimero de metacrilato de glicidila, particulannente, políineros com base . 5 em ácido acrílico tais como Eudoragit (fabricado pela Rohm Pharma) tal como Eudoragit RS-lOO, RL-IOO, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (acrilato de etilal metacrilato de metila/cloreto inetaerilato de trimetila/etil amônio), Eudoragit NE-30D (copolíinero de metacrilato de metila/acrilato de etila), e outros, Óleos hidrogenados tais como Óleo de mamona hidrogenado (por lO exemplo, cera Lubri (fabricado pela Freund- Corporation) e outros), cems tais como cera de carnaúba, éster de glicerina de ác.idos graxo, parafina e outros, ésteres de ácidos graxo de poliglicerina, e outros. Como o polímero intumescíve.l, polímeros tendo um grupo de dissociação ácido e mostrando intumescimento dependente do pH são

W 15 preferíveis, e polímeros tendo um grupo de dissocia.ção ácido, que manifesta intumescimeI1to pequeno em regiões ácidas tais como no estômago e intumescimento grande em regiões neutras tais como no intestino delgado e in.testino grosso, são preferíveis. Como um tal políinero tendo um grupo de dissoc.iação ácido e 20 que mostra intumesciniento dependente do pH, polímeros de ácido poliacrílieo reticuláveis tais como, por exemplo, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 e outros, policarbofila, policarbofila cálcica ('os últimos dois são fabricados pela BF Goodrich), Hiviswako 103, 104, 105, 304 (todos são fabricados pela Wako Pure Chemical Índustries, Ltd.), e outros, são listados. 25 O agente de película usado na preparação de liberação prolongada pode conter ainda uma substância hidrofílica. Como a substância hidrofílica, por e.xemplo, polissacarídeos que podem conter um grupo sulfato tal como pululmo, dextrina, alginato de metal alca.lino e outros, polissacarídeos tendo uin hidroxialquila ou carboxi,alquila tal como hidroxipropilcelulose, hi&oxipropilmetil-celu1ose, r - ca.rboximetilcelulose sódica e outros, metilcelulose, polivinil-pirrolidona, álcool polivinilic.o, polietileno glicol e outros podem ser mencionados. O teor de uma substância insolúvel em água no agente de 5 película da preparação de liberação prolongada é de cerca de 30 a cerca de 90 °/) (p/p), preferivelmente de cerca de 35 a cerca de 80 °/) (p/p), mais prekrivehnente de cerca de 40 a cerca de 75 °/) (p/p), o teor de um polímero intumescível é de cerca de 3 a cerca de 30 °") (p/p), preferivel.mente de cerca de 3 a cerca de 15 °/) (p/p). O agente de película pode conter ainda uma lO substância hidrofílica, e em cujo caso, o teor de uma substância hidrofílica no agente de película é de cerca de 50 °/) (p/p) ou menos, preferivelmente de cerca de 5 a 40 °/) (p/p), .mais preferivehnente de cerca de 5 a 35 °/) (p/p). Este % (p/p) indica °/) em peso com base em uma composição de agente de " película que é obtida removendo-se um solvente (por exemplo, água, álcoois 15 inferiores tais como metanol, etanol e outros) de uma solução de agente de * película. A preparação de liberação prolongada é produzida pela prçparação de um núcleo contendo um medicamento como exemp]incado abaixo, depois, revestindo o núcleo resultante com uma solução do agente de 20 película preparada dissolvendo-se com calor uma substância insolúvel em á.gua, polímero intumescível e o,utros ou dissolvendo-os ou dispersando-os em um solvente. I. Preparação de núcleo contendo medicamento A forma do núcleo contendo um medicamento a ser revestido 25 com um agente de película (a seguir, algumas vezes simplesmente aludido como núcleo) não é particularmente restrita, e preferivelmente, o núcleo é formado em partículas tais como um grânulo ou partícula fina.

Quando o núeleo é composto de grânulos ou partículas fnas, o tamanho médio das partículas deste é preferivelmente de cerca de 150 a cerea

N de 2000 µm, mais preferivelmente, de cerca de 500 a cerca de 1400 µm.

" e A preparação do núcleo pode ser efetuada por um método de produção usual. Por exemplo, uni excipiente, agente de aglutinação, age.nte desintegrante, lubrificante, estabilizador e outros adequa.dos são misturados 5 corn um medicamento, e a mistura é submetida a um método de granulação por extrusão úmida, método de granulação em leito fluidizado ou semelhante, para preparar um núcleo.

O teor de medicamentos em um núcleo é de cerca de 0,5 a cerca de 95 °4 (p/p), preferivelmente de c.erca de 5,0 a cerca de 80 °/) (p/p), 10 mais preferivehnente de cerca de 30 a. cerca de 70 °4 (p/p).

CDmo o excipiente contido no núcleo, por exemplo, saearídeos tais como sacarose, lactose, nian.itol, glicose e outros, amido, celulose cristalina,, fosfato de cálcio, amido de rnilho e outros são usados. Entre eles, a - celulose cristalina, amido de milho são preferíveis. 15 Como o agente de ligação, por exemplo, álcool polivinílico, 4 hidroxipropilcelulose, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, Pluronic F68, goma arábica, gelatina, amido e outros são usados. Como o agente de desintegração, por exemplo, carboximetilcelulose cá.lcica (FCG505), croscarmelose sódica (Acjji-Sol), polivinilpirrolidona reticulada 20 (Crospovidona), hidroxipropilcelulose substituída inferior (L-HPC) e outros são usados. E.ntre eles, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidon% hidroxipropilcelulose, substituída inferior são preferíveis. Como o lubrificante e inibidor de coagulação por exempjo, talco, estearato de magnésio e sais inorgânicos deste são usados, e como o agente de lubrificação, poIietileno 25 glicol e outros são usados. Como o estabilizador, ácidos tais eomo áeido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, áeido fiunárico, ácido maléico e outros, são usados.

Como a preparação de liberação im.ediata., agentes orais e agentes parenterais tais como uma injeção e outros são usados, e agentes orais são preferíveis.

" a A prepara,ção de Iiberação imediata, usualmente, pode conter, além de um medicamento de componente ativo, também carregadores, aditivos e excipientes convenciona,hnente usados no campo farmacêutico (a 5 seguir, algumas vezes abreviados como excipiente). O e-xcipiente usado não é particularmente restrito contanto que o mesmo seja um excipiente ordinariamente usado como um excipiente de preparação. Por exemplo, como o excipiente para uma preparação sÓlida oral, lactose, amido, amido de milho, celulose cristalina (Avicel PHlOl, fabricado pela Asahi Kasei Corporation, e lO outros), açúcar em pó, açúcar granulado, manitol, ácido silícico anidro leve, carbonato de magnésio, earbonato de cálcio, L-cisteína e outros são listados, e preferivelmente, amido de milho e manitol e outros são listados. Estes excipientes podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou mais. O teor do excipiente é, por exem-plo, de cerca de 4,5 a cerca de 99,4 °/) p/p,

V 15 preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 98,5 °/) p/p, mais preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 97 °/) p/p, com base na quantidade total da prepara.ção de liberação imediata.

O teor de um medicamento na preparação de liberação imediata pode ser apropriadamente seleciona.do na faixa de cerca de 0,5 a 20 cerca de 95 °'6 p/p, preferivehnente de cerca de 1 a cerca de 60 °/) p/p com base na quantidade total da preparação de liberação imediata.

Quando a preparação de liberação imediata é uma preparação sóLida oral, a mesma usualmente contém, além dos componentes mencionados acima, também um agente desintegrante. Como este agente desintegrante, por 25 exemplo, carboximetilcelulose cá.lcica (ECG-505, fabricada pela Gotoku Yakuhin), croscarmelose sódica (por exemplo, Actisol, fabricada pela Asahi Kasei Corporation), crospovidona (por exemplo, Kollidon CL, fabrkada pela BASF), hidroxipropilcelulose substituída inferior (fabricada pela Shin-Etsu. Chemical Co., Ltd.), carboximetilamido (fabricad.o pela Matsutani Kagaku K.

«

K.), carboximetilamido sódico ÇExprotab, fabricado pela Kimura Sangyo)3 "- amido parcialmente pré-gelatinizado (PCS, fabrica.do pela Asahi Kasei Corporation), e outros são usados, e por exeinplo, aqueles que desintegram em um grânulo pela absorção de água em contato com águ-a, causando 5 entuInesci,lnento, ou fazendo-se um canal entre um ingrediente eficaz que constitui o núcleo e um excipiente, podem ser usados.

Estes agentes de desmtegração podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois ou ma.is.

A quantidade do agente de desintegra.ção usado é apropriadamente selecionada dependendo do tipo e quantidade misturada de um medicamento lO usado, planejamento da propriedade de liberação, e outros, e por exemplo, de cerca de 0,05 a cerca de 30 °4 p/p, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15 °/) p/p, c.om base na quantidade total da preparação de liberação imediata.

Quando a pi"eparação de 1iberaç"o imediata é uma preparaçã.o

" sóIida oral, o mesmo pode conter ainda, além da composição mencionada

. 15 acima, se desçjado, aditivos convencionais em preparações sólidas.

Como um tal aditivo, são usados, por exern.plo, um aglutina.nte (por exemplo, sacarose, gelatina, goma arábica em pó, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, pulu'lano, cle.xtrina e outros), um lubrificante (por exemplo, polietileno glicol, 20 esteárato de magnésio, talco, ácido silícico anidro leve (por exemplo, Aerosil (fabricado pela Nippon Aerosil)), um tensoativo (po.r exemplo, tensoati,vos aniônicos tais co.mo alquilsulfato de sódio e outros, tensoativos não iÔnicos tais como éster de ácidos graxo de polioxietileno e éster de ácidos graxo de polioxietileno sorbitano, derivados de polioxietileno óleo de mamona e 25 outros), um corante (por exemplo, matéria corante de alcatrão, caramelo, vennelho de óxido de ferro, óxido de titânio, riboflavinas), se necessário, um agente estimulante (por exe.mplo, agente adoçante, agente flavorizante e outros), um absorvenle, conservante, agente de umectação, agente antiestático, e outros- Além disso, c.omo o estabilizador, um áeido orgânico tal

" :WT eomo ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, áeido fiunárico e outros '" - r. tmibém podem ser adicionados.

Corno o aglutinante mencionado acima, hidroxipropil-celulose, polietileno gl"i,co1 e poIivinilpirrolidona e outros são preferivelmente usados. 5 A preparação de liberação imediata pode ser preparada, com base em uma tecnologia usual de produzir preparações, ínisturando-se os componentes mencionados aeima, e se necessário, misturar ainda amassando a mistura, e moldando-a.

A mistura menc.ionada acima é conduzida no geral usado-se métodos, por exemplo, de mistura, mistura. por amassamento e 10 outros.

Especifieamente, quando uma preparação de liberação imediata é fonnada, por exemplo, ein uma partícula, a mesma pode ser prepa.rada, de acordo com os mesmos meios como no método mencionado acima para prçparar um núcleo de preparação de libe.ração prolongada, misturando-se os

" componentes usando um granulador vertical, misturador universal (fabricado q 15 pela Hata Tekkosho), granulator de leito fluidizado FD-5S (fabricado pela Powrex Corporation), e outros, e depois, granulando a mistura por um mét.odo d'e granulação por extrusão úmida, método de granulação de Jeito fluidizado e outros.

Assim a prçparação de liberação imediata e preparação de 20 liberação prolongada obtidas podem ser elas próprias fabricadas em produtos ou fabricadas em produtos apropriadamente juntas com excipientes de preparação e outros, separadamente, por um método comum, depois, podem ser administradas simultaneamente ou podem ser adminis'tradas eni combinação em qualquer intervalo de administração, ou podem ser elas 25 próprias fabricadas em urna preparaç"o para a administração oral (por exemplo, grânulo, partícula fina, tablete, cápsula fabricadas e outros) ou fabricadas em uma preparação para a administração oral apropriada.mente juntas eom excipientes de preparação e outros.

Também jpode ser permissível que elas sejam fabricadas em grânulos ou partículas finas, e enchida,s na

"q mesma cápsula podem ser usadas como uma preparação para a administração oral.

[3] Tablete sublingual, bucal ou agente de desintegração rápida intraoral e preparação des'te 5 O tablete sublingual, preparação bucal ou agentes de desintegração rápida intraorais podem. ser uina preparaç"o sólida tal como tablete e outros, ou pode ser um emplastro de membrana mucósica oral (pelíeula).

Como o agente de des"integração rápida sublingual, bucal ou 10 intraoral, uma preparação contendo o coinposto da presente invenção ou o inedicamento conc.omitante e um excipiente é preferível. O mesmo pode conter também agentes auxiliares tais como um lubrificante, agente isotonizante, carregador hidrofílico, polímero dispersível em á.gua, - estabilizador e outros. Além disso, para a absorção fácil e e"ciência de uso in 15 viijo aumentada, B-ciclodextri11a ou derivados de j3-ciclodextrina (por .T exemplo, hidroxipropil-fj-ciclodextrina e outros) e outros também podem estar contidos.

Como o excipiente, lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, ácido 'silíc.io anidro leve e outros mencionados acima são 20 listados. Como o lubrificante, estearalo de ma.gnésio, estearato de cáleio, talco, sílica coloidal e outros são listados, e particularmente, estearato de niagnésio e sílica coloidal são preferíveis. Como o agente de isotonização, cloreto de sódio, glicose, fhitose, manitol, sorbitol, lactose, sacarose, glicerina, uréia e, outros são listados, e particulamente, inanitol é preferível.

25 Como o carregador hidrofilico, carregadores hidrofílieos intumescíveis tais como celulose cristalina, etilcelulose, polivinilpirrolidona reticulável, ácido silícico anidro leve, ácido silícico, difosfato de cálcio, carbonato de cálcio e outros são listados, e particulannente, celulose cristalina (por exemplo, celulose microcristalina e outros) é preferível. Como o poIím.ero dispersível em água, gomas (por exemplo, goma tragacanto, goma acácia, goina de

W cyamoposis), alginatos (por exemplo, alginato de sódio), derivados de celulose (por exemplo, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), 5 gelatina, amido solúvel em água, ácidos poliacrílicos (por exemplo, Carbomer), ácido polin1eta.cnlico, álcool polivinílico, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, policarbofila, ácido ascórbico, palmitatos e outros são listados, e hidroxipropilmetilcelulose, ácido poliacrílico, alginato, gelatina, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e outros são 10 preferíveis. Particularmente, hidroxipropilmetilcelulose é preferível. Como o estabilizador, cisteína, tiossorbitol, ácido tartá.rico, ácido cítrico, carbonato de sódio, ácido ascórbico, gjicina, sulfito de sódio e outros são listados, e particulamente, ácido cítric.o e ácido asc.Órbic.o são preferíveis. r· O agen.te de desintegração rápida sublingual, bucal ou intraoral 15 pode ser produzido misturando-se o composto da presente invenção ou o

F medicainento concomitante e um excipiente por um método c.onhecido por si. Além disso, se desejado, os agentes auxiliares mencionados acima tais como um Iubrificante, agente. de isotonização, carregador hidrofílico, poIímero dispersível em água, estabilizador, corante, agente adoçante, conservante e 20 outros podem ser misturados. O ageríte de desintegração rápida sublingual, bucal ou intraoral é obtido misturando-se os componentes mencionados acima simulta.nea.rn.ente ou em um iniervalo de tenipo, depois subnietendo-se a ínistura à moldagem de fabricação de tablete sob pressão. Para a obtenção da dureza adequada, tainbém pode se.r pemiissível que os materiais sejam 25 umedecidos usando-se uin solvente tal como água, álcool e outros se desejado antes e depois do processo de fabricação de tablete, e depois da moldagem, os materiais são seca.dos, para se obter um produto. No caso da moldagem em um emplastro de membrana mucósica (película), o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante e o polímero dispersível em. água mencionado acima "- (preferivehnente, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetike.lulose), excipiente e outros são dissolvidos em um solve.nte tal como água e outros, e a solução resultante é moldada para dar uma película. Além disso, aditivos 5 tais como um plasticizante, estabilizador, antioxidante, conservante, corante, tampão, agente adoçante e outros ta1nbéln podem ser adiciona.dos. Para comunicar elasticida.de adequada 'i película, glicóis tais como polietileno glicol, propileno glicol e outros podem estar contidos, ou para realçar a adesão da película a um revestimento da membrana mucósica intra.oral, um 10 poIímero bio-adesivo (por exemplo, policarbofila, carbopol) também pode estar contido. Na moldagem, uma solução é vertida sobre a superncie não adesiva, e.spalhada em espessura unifonne (prefehveWente, de cerca de 10 a 1000 microns) por uma ferramenta de aplicação tal como uma lâmina doctor e " outros, depois, a solução é secada para formar uma película. Pode ser r 15 vantajoso que a película assim formada seja secada na temperatura ambiente ou sob aquecimento, e cortada em uma área desejada.

Como o agente de desintegração rápida intra.oral preferível, são listados agentes de dose de dispersão rápida sólidos compostos de um coitpo reticulado que compreende o composto da presente invenção ou o 20 medicamento concomitante, e um canegador solúvel em água. ou difüsível em água que é inerte ao composto da presente invenção ou medicamento concomitante, são listados. Este corpo reticulado é obt.ido sublimando-se um solvente da composição constituída de uma solução preparada pela dissolução d.o composto da presente invenção ou do medicamento concomitante em um 25 solvente adequado. É preferível que a composição de um agente de desintegração rápida intraoral c.ontenha um agente que forma matriz e um componente secundário, além do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante.

W Os exemplos do agente que forma matriz incluem proteínas de "¥ animal ou proteínas de vegetal tais como gelatinas, dextrinas, soja, trigo e proteína de semente de psi//ium e outros; substâncias de borracha tais como goma arábica, goma guar, ágar, xantana e outros; polissacarídeos; ácidos 5 algín,icos; carboximetilceluloses; carrageninas; dextranos; peetinas; polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona e outros; substâncias derivadas de um complexo de gelatina-goma. arábica,' e outros. Além disso, sacarídeos tais como manitol, dextrose, lactose, galactose, trealose e outros; sacarídeos cíclicos tais como ciclodextrina e outros; sais inorgânicos tais como fosfato de 10 sódio, cloreto de sódio e silicato de alumínio e outros; aminoácidos tendo de 2 a 12 átomos de carbono tais como glicina, L-alanina, L-ácido aspártico, L- ácido glu'tâmico, L-hidroxi.prolina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina e outros, estão contidos.

P Um ou mais dos agente's que formam matriz podem ser 15 introduzidos em uma solução ou suspensã.o antes da solidificação. Um tal * agente que forma matriz pode estar presente além de um tensoativo, ou pode estar presente enquanto um tensoativo é excluído. Os agentes que formam matriz ajudam a .manter o com.posto da presente invenção ou o medicamento concomitante na solução ou suspensão eni condição difüsa, além de formar a 20 matriz. A composição pode conter componentes secundários tais como um conservante, antioxidante, tensoativo, agente espessante, corante, agente que controla o pH, agente flavorizante, agente adoçante, agente masc.arador de sabor do a.limento e outros. Como o corante adequado, são listados os 25 óxidos de ferro vemelho, preto e amarelo, e os corantes FD & C tais como FD & C Azul 2, FD & C Vermelho 40 e outros fabricados pela Ellis and Everard. Os exemplos do agente flavorizante adequado incluem os sabores de menta, hamboesa, alcaçus, laranja, Iimão, toranja, carameto, baunilha, cereja} uva e combinações destes. Os exemplos do agente que eontrola o pH adequado incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfÓrico, ácido -" cloridric.o e ácido maléico. Os exemplos do agente adoçante adequado incluem aspartame, acessulfame K e taumatina e outros. Os exemplos do agente mascarador de sabor do aliniento adequado incluem bicarbonato de 5 sódio, resina de troca iônica, compostos de inclusão de ciclodextrina, substâncias absorventes e apomorfma microcapsulada. A preparação c.ontém o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante em uma quantidade usuahnente de cerca de 0,1 a cerca de 50 y em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 30 °/) em 10 peso, e preferível são preparações (taisi como o tablete sublingual, bucal e outros mencionados acima) que podem dissolver 90 °/0 ou mais do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante (em água) dentro da faixa de tempo de cerca de 1 a cerca de 60 min, preferivelmente de cerca de 1 " a cerca de 15 min, mais preferivelmente de c-erca de 2 a cerca de 5 min, e

V 15 preparações de desintegração intraoral rápida que são desintegradas dentro da faixa de l a 60 s, preferivelmente de 1 a 30 s, mais preferivelmente de 1 a 10 s, depois de colocadas em uma cavidade oral. O teor do excipiente mencionado acima na preparação inteira é de cerca, de 10 a cerca de 99 °/) em peso, preferiveMente de cerca de 30 a 20 cerca de 90 °/) em peso. O teor de j3-ciclodextrina ou derivado de B- ciclodextrina na preparação inteira é de 0 a cerca de 30 % em peso. O teor do lubrifícante n.a preparação inteira é de cerca de 0,01 a cerca de 10 °/) em peso, preferivelmente de cerca de 1 a cerea de 5 °/) em peso. O teor do agente isotonizante na preparação inteira é de cerca de 0,1 a cerea de 90 °4 em peso, 25 preferivelmente, de cerca. de 10 a cerca de 70 °'6 em peso. O teor do carregador hidrofílico ria preparação inteira é de cerca de 0,1 a cerca de 50 °/) em. peso, preferivehnente, de cerca de 10 a cerca de 30 °/) em peso. O teor do políniero dispersível ein água na preparação inteira é de cerca de 0,1 a cerca de 30 °/) em peso, preferivelmente, de cerca de 10 a ce-rca de 25 °/) em peso. O teor do estabilizador na prepara.ção inteira é de cerca de 0,1 a cerca de lO °/)

- em peso, preferivelmente, de cerca de 1 a 5 °4 em peso.

A preparação mencionada acima pode conter ainda. aditivos tais como um corante, agente adoçante, conservanle e outros, se necessário. 5 A dosagem de um agente de combinação da presente invençã.o difere dependendo do tipo de um. composto da presente invenção, idade, peso corporal, condição, forma de medicamento, método de administração, período de administração e outros, e por exemplo, para um paciente com .câncer (adulto, peso corporal: cerca de 60 kg), o agente de conibinação é lO administrado intravenosamente, em uma dose de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/kgdi% preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg/dia, particularmente de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia, especialmente de

- cerca de 1,5 a cerca de 30 mg/kg/dia, em temos do composto da presente 15 invenção ou do medicamento concomitante, respectivaniente, uma vez ou m várias vezes em divisão ein uin dia.

Naturalmente, visto que a dose como descrita acima va.ria dependendo da.s várias condições, quantidades menores do que a dosagem mencionada acima algumas vezes pode ser suficiente, além disso, quantidades acima desta faixa algumas vezes têm que ser administrada. 20 A quantidade do medicamento concomitante pode ser ajustada em qualquer valor a menos que efeitos colaterais sejam problemáticos.

A dosagem diária em termos do medicarnento concomitante difere dependendo da severidade do sintoma, idade, sexo, peso corporal, diferença de sensibilidade do objeto da administração, período, intervalo e natureza da

'25 administração, ciência farmacêutica, tipo da preparação farmacêutiea, tipo de ingred.iente eficaz, e outros, e não particularmente restrito, e a quantidade de um medicamento é, no caso da administração oral por exemplo, usualmente , de cerca de 0,001 a, 2000 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 a 500 mg, makis preferivelmente de cerca de 0,1 a l00 mg, por 1 kg de um mamífero, que

- é u'sualmente administrada de uma vez a 4 vezes em divisão em um dia. ,- m Na administração de um agente d.e combinação da presente invenção, o composto da presente invenção pode ser administrado depois da administração do medicamento concomitante ou o medicamento 5 concomitante pode ser administra.do depois da administração do composto da presente invenção, enibora eles possam ser administrados simultaneamente. Quando administrados em um intervalo de tempo, o intervalo difere dependendo do ingrediente eficaz a ser administrado, fomia de medicamento e método de administração, e por exemplo, quando o ined.icarnento 10 concomitante é administrado primeiro, um método no qual o composto da presente invenção é administrado dentro da faixa de tempo de 1 min a 3 dias, preferivelmente de 10 min a 1 dia, mais preferivehnente de 15 min a 1 hora depois da admini.stração do medicamento concomitante é exemplificado.

' Quando o composto da presente invenção é administrado primeiro, um % 15 método no qual o medicainento coneomitante é administrado dentro da faixa de tempo de 1 min a 1 dia, preferivehnente de 10 min a 6 horas, mais preferivehnente de 15 min a 1 hora depois da a.dministração do composto da presente invenção é exemplificado. Em um método de administração preferível, por exemplo, o 20 medicamento concomitante que foi moldado em uma preparação de adininistra.ção oral é administrado orahnente em uma dose diária de cerca de 0,001 a 200 mg/kg, e cerca de 15 min mais tarde., o composto da presente invenção que foi moldado em uma preparação de administração oral é administrado omlmente em uína dose diária de cerca de 0,005 a 100 mg/kg. 25 Além disso, o composto da presente invenção ou o a.genle de combinação da presente invenção podem ser usados concorrentemente com uma terapia não medicamentosa. Para ser preciso, o composto cla presente invenção ou o agente de comb"inação da presente invenção podem ser combi.nados com. uma terapia não medicamentosa tal como (1,) cirurgia, (2)

quimioterapia hipertensiva usando angiotensina II etc., (3) terapia de gene, (4)

W ,à'Y

V tèrmoterapia, (5) crioterapia, (6) cauterização a laser, (7) radioterapia, e outros. Por exemplo, usando-se o composto da presenle invenção ou o 5 agente de combinação da presente invenção antes ou depois de uma cirurgia e outros, ou antes ou depois de um tratamento combinado de dois ou três tipos destes, efeitos tais como prevenção da emergência de resistência, prolongação da Sobrevivê.ncia Livre da Doença, supressão da metástase ou reocorrência do câncer, prolon.gação da vida e outros podem ser proporcionados. lO Além disso, é possível combinar um tratamento com o composto da presente invenção ou o agente de combinação da presente i.nvenção com u.ma terapia assistente [(i) administração de antibiótico (por exemplo, tipo j3-lac.tama tal como pansporin etc., tipo macrolídeo tal como , claritromicina etc.) para a complicação com várias doenças infecciosas, (ii) 15 administraçã.o de transfúsão de alta caloria, preparação de aminoácido ou

V preparação de vitamina geral para a .melhora da má nutrição, (iii) admini.stração de morfina para a mitigação da dor, (iv) administração de urn medicamento para a melhora dos efeitos colaterais tais eomo náusea, vômito, anorexia, diarréia, leueopenia, tronibocitopenia, concentração de hemoglobina 20 diminuída, perda de cabelo, hepatopatia, renopatia, DIC, febre e outros e (V) administração de um medicamento para suprimir a resistência a medicamento múltiplo do câncer e outros]. Preferivehnente, c) composto da presente invenção ou o agente de combinação da presente invenção são administrados orahnente (incluindo 25 preparações de Iiberação prolongada), intravenosamente (incluindo bolos, infúsões e elatratos), subcutânea e intramuscularmente (incluindo bolos, inhisões e preparações de libemção prolongada), transdérmica, intratumoralmente ou na proximidade antes ou depois que o tratamento descrito acima é conduzido.

W Como um período para a administração do composto da "" presênte invenção ou do a.gente de combinação da presente invenção antes da « cirurgia, etc., por exemplo, os mesmos podem ser admihistrados 1 vez de cerca de 30 min a 24 horas antes da cirurgia, etc., ou em 1 a 3 ciclos de cerca 5 de 3 meses a 6 meses antes da cirurgia, etc. Deste modo, a cirurgia, etc. podem ser conduzidos facilmente, por exemplo, porque um tecido canceroso seria reduzido pela administração do composto da presente invenção ou do agente de combinação da presente invenção antes da cirurgia, e outros. Como um período paíra a administração do composto da lO presente invenção ou do agente de combinação da presente invenção depois da cirurgia, etc., por exeinplo, os mesmos podem ser administrados repetidamente por umas poucas semanas a 3 meses, de cerca de 30 min a 24 horas depois da cirurgia, e outros. Deste modo, os niesmos realçam o efeito da u cirurgia, etc. pela administração do composto da presente invenção ou do 15 agente de combinação da presente invenção depois da cirurgia, e outros.

W Exemplos A presente invenção é explica.da em mais detalhes no que segue referindo-se aos Exemplos, Exemplos de Formulação, Exempjos Experimentais e Exemplos de Teste, que não devem ser interpretados como 20 limitativos. Exemplo 1 Produção de N-[3-({7-cimo-2-[(ciclopropücarboMl)mino]- lM)enzotiazol-641}óxj)fmiI]-3-(1-cianoj-meti1eti1)benzamida ?NdN !""""""' I 1 Ii' H3C, tÇH3 [)> \\ S i'""" ~O" ~uY-µ^ -N '" Y"] I "G~>kè O k$z'N H < fSP" (i) Produção de 3-(1-cimo-l-metiletil)-N-(3- 25 hidroxifeni1)benzamida Ácido 3-(l-Ciano-1-metiletil)benzóico (20,0 g, 105 mmol) foi

" dissolvido em tetraidrofurano (105 ml) e cloreto de oxalila (10,8 ml, 126

" ¶L mmol) e N,N-dimeti1formamida (20 µ1) foram a.dicionados.

A mistura de .reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar cloreto de 3-(l-ciano- 1-

5 metiletil.)benzoíla.

A uma solu.ção de 3-aminofenol (11,4 g, 105 mmol) em tetraidrofhrano (.200 ml) foi adicionada uma suspensão de hidrogeno carbonato de sódio (26,5 g, 315 mmol) em água (315 ml) e a mistura foi vigorosamente agitada na temperatura arnbiente.

Uma solução de cIoreto de 3-(l-ciano-l-n1etileül)-bemoí[a e.m tetraidrofurano (105 ml) produzida acima 10 foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada na tempera.tura ambiente por 16 horas.

O acetato de etila (300 ml) foi adicionado à mistura de reação e a camada aquosa foi separada.

A camada orgânica foi lavada com sahnoura saturada (300 ml) e secada em sulfato de sódio anidro.

O inaterial insolúvel

. foi separado por filtra.ção e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O 15 sólido obtido foi lavado com um solven"te misto (1: 1) éter diisopropílico e n- - hexano para dar o composto do título (27,0 g, 92 °4) como um pó branco. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 Mllz) õ 1,75 (6H, s), 6,36-6,65 (IH,

m), 7,04-7,20 (2H, m), 7,27-7,38 (IH, m), 7,59 (1 H, t, J = 7,8 FIZ), 7,66-7,80 (lH,m),7,91(1ELdt,j=7m,2Ilz),8,01(1H,t,j=1,8Hz),9,44(1H, 20 ' S), 10,18-(1II, s). (ii) Produção de 3-(1-cimo-l-metiletil)-N-[3-(2-ciano-4- nitrofmóxi)j'mi1]benzanida

A uma solução de 3-cianoA-nuoronitrobenzeno (1,76 g, 10,5 mmol) e 3{1-cianojRnetileti1)N{341idroxifenil)benmnida (2,97 g, 10,5 ' 25 mmol) em N,N-dimetilfomiamida (20 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,17 g, 15,7 mmol) e a mistura foi agitada a 70° C por 12 horas.

A mistura de reação foi esfliada até a temperatura ambiente, o material insolúvel foi separado por filtração, a água (100 ml) foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com o acetato de etila (200 ml)- A camada orgânica foi

" lavada com salmoura saturada (100 ml 2), secada em sulfato de sódio ' + anidro e o material insolúvel foi separado por filtração.

A camada orgânica foi obtida foi purificada pela eromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila) e a soIução obtida foi concentrada sob pressão 5 reduzida para dar o composto do título (4,21 g, 94 °/0) como um óleo amarelo. 'H-RMN (DhíSO-d,, 300 MHz) ô 1,75 (6H, s), 7,01-7,19 (2H,

m), 7,55 (1 H, t, J= 8,1 HZ), 7,61 (1 H,t, J = 7,8 HZ), 7,68-7,80 (2H, m), 7,81 (1 Ij, t, J= 2,1 Hz), 7,89-7,99 (1 H, m), 8,03 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 8,48 (l H, dd, J= 9,4, 2,8 Hz), 8,88 (1 H, d, j=2,8 HZ), 10,56 (1 H, S). 10 (iii) Produção de N-l3-(4-a!o-2-cimofmón)fenil]-3-(1- ciano- 1 -meti1etil)-benzamida Uma suspensão de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[3-(2-cimo-4- nitro4ènóxi)fenil]benzamida (4,18 g, 9,80 mmol), cloreto de cálcio (3,43 g,

. 29,4 mmol) e o ferro reduzido (2,73 g, 49,0 mmol) em etanol (70 ml)/água (7 15 ml) foi agitado com aquecimento a 80° C por 16 ho.ras.

A mistura de reação ·W foi esfíiada até a temperatura. ambiente e o material insolúvel foi separado por filtração através de uma almofada de celite e lavada com eta.nol.

O filtrado e as lavagens foram com-binadas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi d.iluído com o acetato de etila (200 ml), lavado 20 sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (2'0,0 ml 2) e salmoura saturada (200 ml 2) e secada em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi purificado pela cromatogratia de coluna em. gel de síliea bá.sica (eluente: acetato de etila) e a 25 solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,18 g, 82 °/0) como um óleo amarelo. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) ô 1,74 (6FI, S), 5,48-5,66 (2H,

br S), 6,65-6,80 (l H, m), 6,86-7,05 (3H, m), 7,34 (1 H, t, J = 8,1 HZ), 7,42 (1 H,t,j=2,1 Hz),7,48-7,55 (1H,m),7,58 (1JI,L j=7,8 Hz),7,69-7,8l(1 H,

" m), 7,84-7,94 (1 H, m), 8,00.(1 H,t, J = 1,7 Hz), 10,35 (1 H, S). (iv) Produç'ão de N-{3-|(2-amino-7-cia.no-1,3-benzoúwol-6- - i1)óxi]fenil} -3-(1-ciano- 1 -meti1etil)benzamida Tiocianato de potássio (1,84 g, 18,9 mmol) foi coIocado em 5 suspensão em ácido acético (20 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 min.

N-[3-(4-An]ino-2-cianofenóxi)feni.l]-3-(] -ciano- 1-- metil-etil)benzamida (1,5 g, 3,78 mmol) foi adiciona.da à solução obtida e a mistura foi ainda agitada. na temperatura anibiente por 10 min.

Uma solução de bromo (635 mg, 3,97 mmol) em ácido acético (10 m.l) foi adicionada às 10 gotas à solução obtida e.m 15 min.

Depois da conclusão da adição às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas.

Uína solução de tiocianato de potássio (0,734 g, 7,56 mmol) e bromo (241 mg, 1,51 nimol) ern ácido acétieo (5 ml) foi adicionada, a mistura foi aind.a agitada por 1 hora.

O

- material insolúvel foi separa.do por filtração e lavado com ácido acético.

O 15 filtrado e as lavagens foram combinadas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.. O resíduo obtido foi eolocado em suspensão no acetato de etila (200 níl)/tetraidrofúrano (20 ml), lavado sucessivarnente com solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (100 níl-), a solução aquosa a, 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (200 nil) e salmoura saturada (200 ml) e secada 20 em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por fijtração e o filtrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluen.te: acetato de etila). A soluç"o obtida foi ooncentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,38 g, 81 °/0) como um pó amarelo. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) 6 1,74 (6H, s), 6,81-6,91 (1 R

25 m)., 7,04 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,41 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,49-7,67 (4H, m), 7,69-7,.80 (1 H, m), 7,84-7,95 (3H, m), 8,00 (I H, t, J = 1,7 Hz), 10,39 (1 H, S)- (V) Produç'ão de N-[3-({7-eiano-2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzo-tiazoI-6-il} Óxi.)fenil]-3-(1-ciano-l-

metileti1)benzamida .

A uma soIução de N-{3-[(2-al11in+7-cimo-l,3-b'mzoúwol-6- il)-óxi]fenil}-3-(1-ciano-l-Inetiletil)beluaIni-da (1 50 mg, 0,33 mmol) em piridina (2 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (59 µ1, 0,66 5 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu.zida. O resíduo foi colocado em suspensão no acetato de etila (50 ml), lavado com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno car"bonato de sódio (50 ml) e salmoura saturada (50 nil), sucessivamente e secada. em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi 10 separado por filtraçã.o e o filtrado foi c.oncentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela crom.atografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 30/70 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a pmir do « acetato de etila para dar o composto do título (119 mg, 69 °/0) como um pó 15 branco.

'H-RMN (DMSOA,, 300 MHz) õ 0,90-1,09 (4FL m), 1,74 (6H, s), 1,96-2,10 (1 H, m), 6,93 (1 H, dd, J = 7,7, 2,1 HZ), 7,20 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,45 (1 H, t, J= 8,1 HZ), 7,54-7,68 (3H, m), 7,70-7,81 (1 H,m), 7,91 (1II, d, J= 7,9 Hz), 8,00 (1 H,t, j=1,7 Hz), 8,05 (l íi; d,j = 8,9 Hz), 10,43 20 (1H,S), 13,01 (1 H,brs).

Exemplo 2 Produção de 3-(l-ciano- l-metiletil)-N- {3-[(7-ciano-2-{ [(4- metil-piperazin-1-il)acetil]amino}j,3-benzotiazol-6-il)óxi]felü1}benzamida hn ~Ú""")l JC" O H;,C,,, ,CH3 ,,. ,( "'S"""" ""Y ""O" """""" n Ar"<"w., """"""n\~ Ç-N ç} r h l xÍ '~f ""N .pe ) i)l

P N--....--.j N H3C/ A uma soIução de N-{3-[(2-ainino-7-ciano-1,3-bemotiazol-6-

b i])-óxi]fenil}-3-(l-ciano-1-meÜ]etil)bemamda (150 mg, 0,33 mmol) . produzida no Exemplo 1 (iv) em N,N-dimetilacetamida (3 ml) foi adicionado cloreto de cloroacetila (58 µ1, 0,73 mmol) e a mistura. foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno 5 carbonato de sódio (10 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com o acetato de etila (10 rnl). O extraído foi lavado com salmoura saturada (10 ml) e secado em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração, o fdtrado foi conc.entrado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dissolvido em tetraidrofiirano (3 ml). A trietilamina (136 10' µ1, 0,99 nunol) e l-metilpiperazina (llO µ1, 0,99 mmol) foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada a 80° C por 8 horas. A mistura de reação foi esfíiada até a íemperatura ambiente, diluída com o acetato de etila (10 ml), lavada sucessivamente com a água (10 ml) e sahnoura saturada (10 ml) e - secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por 15 filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido

W foi purificado pela cromatografia de coluna em. gel de sílica básiea (metanol/acetato de etila = 0/100 ~ 15/85). A solução obtida foi conc.entrada sob pressão reduzida- O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/éter diisopropílico para dar o composto do título (126 mg, 64 °/0) como um pÓ 20 branco. "'H-RMN (DMSO-cI,, 300 MHz) Õ 1,74 (6FL S), 2,17 (3ÍZ S), 2,37 (4H, br S), Z56 (6H, br S), 6,89-7,00 (I H, m), 7,20 (1 H, d, J = 9,0 HZ), 7,45 (1 H, t, J = 8,2 FIZ), 7,54-7,68 (3H, m), 7,73-7,79 (1 H, ín), 7,91 (1 H, d, J= 7,9 Hz), 8,00 (1 H,t,j= 1,7 Hz), 8,05 (1 H, d,j=9,0llZ), 10,43 (IH, s). 25 Exemplo 3 Produção de 2-cloro-N-[3-({7-ciano-2- [(ciclopropile*bonil)amino]-l,3-bemo-tiwol-6-il}óxi)fem]-3-(l-cimo-I- metiletil)benzamida m ,N ~% "m~ t""" CJ Cíf-f C CH t>_ .r: >K.Aíq:!"O-"'"Dd)--.N.-L [Á,,,' >f» , : ,

W C) [ H ":' IIÍ "h., gr-'<4

N (i) Produção de 2-(3-aminofmóxi)-5-nitrobenzonitrila A uma solução de 2Auoro-5-nitrobenzonitrila (5,00 g, 30,1 mmol) e 3-aminofenol (3,28 g, 30,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foi adicionado carbonato de potássio (6,23 g, 45,2 rntnol) e a mis'tura foi 5 agitada a 60° C por 2 horas. A mistura de reação foi esfíiada até a temperatura ambiente, o material insolúvel foi separado por filtração e lavado com o , acetato de etila (150 ml). O filtrado e as lavagens foram combinadas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (200 ml), lavado com a solução aquosa a 5 °'6 de , 10 hidrogeno carbonato de sódio (100 ml) e salmoura saturada (100 ml), sucessivamente e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi m separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etilaln-hexano = 20/80 ~ 70/30) e a solução obtida foi 15 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para. dar o composto do título (5,09 g, 66 °/0) como um pÓ amarelo.

'H-RMN (DMSOA,, 300 MFIZ) Õ 5,48 (2H, S), 6,31-6,37 (1 H, m), 6,38 (1 H, t, J = 2,2 HZ),6,51-6,58 (1 H, m), 7,03 (1 H, d, J= 9,4 Hz), 20 7,11-7,20(1H,m),8,45(lH,dd,j=9,4,2,8N),8,82(1H,d,j=2,8W).

(ii) Produção de N-[3-(2-cimoA-nitrofenóxi)fenil]-2,2,2- üifluoroacetamida A uma solução de 2-(3-ammofc"nón)-5-MtrobemomtIila (2,50 g, 9,79 mmol) em tetraidrofúrano (25 ml) foi adic.ionado anidrido 25 trifluoroacético (1,62 ml, 1 1,6 mmol) e a mistura foi agitada na tempera.tura

" ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila m (200 ml), lavada sucessivamente com a água (100 ml), a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (100 nil 2) e salmoura saturada (100 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por 5 nltração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,17 g, 92 °/0) como um óleo amarelo. 'H-RMN (DhíSO-d,, 300 MHz) õ 7,09 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 7,17-7,22 (1 H, m), 7,54-7,63 (1 FI, m), 7,63-7,72 (2H, m), 8,42-8,49 (1 H, m),8,89(1H,d,j=2,6HZ),11,46(1H,brs).

1.0 (iii) Produção de N-[3-(4-mino-2-cianofenóR)fenil]-2,2,2- trifluoroacetarnida A uma solução de N-[3-(2-ciano-4mitrofmóxi)fenil]-2,2,2-tri- Auoroacetamida (2,81 g, 8,01 mmol) em 1-metilpirro1idin-2-ona. (20 ml) . lmetanol (80 ml) foi adicionado paládio a 10 °/) em carbono (300 mg) e a 15 mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas sob uma atmosfera de

V hidrogênio (1 atm). O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado so"b pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (200 ml), lavado sucessivamente com a água (100 ml 2) e salmoura saturada (100 ml 2) e secada em sulfato de sódio anidro. O 20 material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo ohtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 50/50 ~ 80/20) e a Hação contendo o produto objeto foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,48 g, 97 °4) como um óleo amarelo claro. 25 'H-RMN (DhlSO-d,, 300 MHz) ô 5,55 (2H, s), 6,81 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,88-6,94 (2H, m), 6,96-7,03 (I H, m), 7,22 (1 H, t, J = 2,1 Hz), 7,32-7,42 (1 H, m), 7,41-7,50 (1 u m), 11,28 (1H,brs). (iv) Produção de N-{3{(2-amino-7-ciano-l,3-benzotiazol-6- il)óxi]'fenil}-2,2,2-trinuoroacetamida

Tiocianato de potássio (2,89 g, 29,8 mmol) foi colocado em

E suspensão em ácido acético (20 inl) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por lO min.

N-[3-(4-mino-2-cianofenóxi)fenil]-2,2,2-hinuoro- acetamida (2,4 g, 7,47 ininol) foi adicionada à solução obtida e a mistura foi 5 ainda agitada na temperatura ambiente por 10 min.

Uma solução de bromo (1,31 g, 8,21 mmol) em ácido acético (10 ínl) foi lentamente adicionada às gotas à solução obtida.

Depois da conclusão da ad.ição às gotas, a mistura foi agitada na temperatura anibiente por 12 horas.

O material insolúvel amarelo resultante foi separado por filtração e lavado com ácido acético.

O filtrado e 10 as lavagens foram combinadas e a mistura. foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi coIoeado em suspensão no acetato de etila (200 Inl)/tetraidrofílrano (40 ml), lavado sucessivamente com a solução saturada. aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (240 ml 2) e salmoura saturada

. (240 ml) e secada em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi 15 separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O 7 resíduo obtido foi lentamente lavado com é.ter diisopropílico para dar o composto do título (1,68 g, 59 °/0) como um. pó amarelo. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 6,89-7,00 (.1 H, in), 7,06 (1

H,d,j=8,91ilz), 7,35(1 H, t,j=2,1 Hz),7,44(l H,t,j=8,1Hz),7,51-7,59 20 (1 H,m), 7,63 (1 H, d,j = 8,9 Hz),7,92 (2FL s), 11,30 (1 H, s). (v) Produção de N-(7-ciano-6- {3- [(triMoroacetil)amino1fenóxi}-1 ,3-benzo-tiazol-2- il)ciejopropanocarboxamida A uma solução de N-{3-[(2-amino-7-ciano-l,3-benzotiazo1-6- 25 il)-óxi]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (1,5 g, 3,96 mmol) em piridina (4 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (467 µ1, 5,15 mmol) e a mi.stura. foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas.

A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (200 ml), lavado sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/,

" de hidrogeno carbonato de sódio (200 ml) e sahnoura saturada (200 ml) e - secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela croinatografia de coluna em gel de sílica (acetato de 5 etila/n-hexano = 30/70 ~ 60/40) e a soIução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila para dar o composto do título (1,26 g, 63 °/0) como um pó incolor. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) 6 0,80-1,13 (4H, m), 1,92- 2,11 (1 H, m), 6,93-7,15 (1 H, m), 7,22 (1 II, d, J = 8,9 Hz), 7,35-7,73 (,3H, 10 m),8,06(1H,d,j=9,OHz), 11,0-12,1 (1 H,brs), 12,2-13,4(1H,brs).

(vi) Produção de N-|j6{3-aminofenóxi)-7-ciano-1,3- benzotiazol-2-il]cd-clo-propmocarboxamida N-(7-Ciano-6-{3-[(trinuoroaeetil)aano]fenóxi}-1,3- . benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (1,06 g, 2,37 mmol) foi dissolvida 15 em um solvente misto de tetraidrofúrano (25 nil)/metanol (25 ml)/água (25 ml), hidróxido de lítio monoidratado (1,05 g, 25,7 mmol) foi adicionado e a niistura foi agitada na temperatura, ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi repetidamente lavado com a água para dar o 20 composto do título (0,79 g, 95 °4) como um pó branco. 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHZ) Õ 0,90-1,14 (4H, m), 1,96- 2,11 (1 H, m), 5,33 (2H, S), 6,18-6,30 (2H, m), 6,37-6,49 (I H, m), 6,98-7,07 (lH,n1),7j0(lH,d,j=9jHZ),8,00(1H,d,j=9,1FIz),12,96(1H,brs).

(vii) Produção de 2-cloro-N-[3-({7-ciano-2- 25 [(ciclopropilcarboni1)-amino]-1,3-benzoÜwo].-6-il}óM)fenil]-3-(1-ciano-1- metiletil)-benzamida A uma sol.ução de ácido 2-cloro-3-(1-ciano-1- metiletil)benzóico (76 mg, 0,339 minol) em tetraidrofürano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (36 µ1, 0,420 mmol) e N,N-dimeti1formamida

" (20 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora.

A mistura m de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em

N,N-dimetil-acetam-ida (2 ml). N-[6{3Aminofenóxi)-7-ciano-1 3- benzotiazol-2-il]ciclo-,propano-carboxamida (100 mg, 0,29 mmol) foi

5 adicionada à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas.

A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (15 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml) e salinoura saturada (10 ml) e secada. em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por fdtração e o filtrado foi concentrado sob

- 10 pressão reduzida.

O resíduo ohtido foi purificado pela cromatografia de eoluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 30/70 ~ 80/20) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida.

O residuo foi recristalizado a partir do acetato de etila para dar o composto do título (129

. mg, 81 °/0) como um pó branco. 15 'H-RMN (jjMSO-d,, 300 MHZ) ô 0,95-1,05 (4H, m), 1,84 +

(6H, S), 1,94-2,08 (1 H, m), 6,82-6,96 (1 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,43 (1 H,t, J= 8,2 Hz), 7,48-7,62 (4H, m), 7,66 (1 H, dd, j=7,7, 1,9 Hz), 8,05 (1 K.dj=9,0W),l0,72(1H,s),13,00(1H,brs). Exemplo 4 20 Produção de N-[3-({7-cimo-2-L(ciclopropi'lcarbonil)a§o]- 1m3-benzotiazol-6-i1}óxi)fmil]-3,4£bis(trifluorometi1)ben=mida

A_(', C ojj,° 'J, o ih h Ii f N F' 'F Uma mistura de N-[6-(3-aminofenóxi)-7-ciano-1,3- bemoíiwol-2-il]eiclopropmoear'box!da (lOO mg, 0,285 mmol) produzida no Exemplo 3(vi), ácido 3,4-bis(trinllorometi])benzóico (88 mg, 0,340 25 mmol), hexafluoro-fosfato de O{7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-

* tetrame.tilurôni.o (129 mg, 0,340 inrnol) e piridina (3 ml) foi agitada a 60° C : por 12 horas- A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com o acetato de etila (15 ml), lavada s'ucessivamen.te com a solução aquosa a 5 °/1 de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml) e salmoura saturada 5 ( 10 ml) e secada em súlfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (aceta.to de etila/n- hexano = 30/70 ~ 80/20) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para 10 dar o composto do título (119 mg, 71 °/0) como um pó branc.o.

"H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô 0,87-1,12 (4H, m), 1,97- 2,12(1H,m),6,82-7,11(1H,ln),7,22(1H,d,j=8,9Ik),7,48(1ILt,j= 8,1 Hz), 7,59 (1 H, t, J = 2,2 Hz), 7,62-7,70 (1 H, m), 8,06 (1 H, d, J = 8,9 - Hz), 8,24(1 H,d,j=8,3 Hz),8,43(1 H, d,j=8,1 Hz), 8,49(lus), 10,76(1 15 H, S), 13,00 (1 H, S). m Exemplo 5 Produção de 1-terc-butil-N-[3-({7-cimo-2- [(cic1opropilcarbonil)-amino]- 1-,3-betiwol-6-A }Óxi)fenil]-5-c-iclopropil- 1H-phazol-4-carboxamida >—U J] ÁJ : :,,r,jic'H',

N 20 A uma solução do ácido 1-terc-butil-5-ciclopropi]-1l-l-pirazol- Zcwboxí1ico (71 mg, 0,342 rnmol) em tetraidrofürano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (36 µ1, 0,420 mmol) e N,N-dinietilformamida (20 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 25 N,N-dimetilae.etamida (2 inlj). N-[6-(3-A1nmofenóxi)-7-cimo-1,3-&nzotiaol-

R

2-il]-ciclopropano-carboxamida (100 mg, 0,29 mmol) produzida no Exemplo ' 3(vi) foi adicionada. à solução e a mistura foi agitad.a na temperatura ambiente ~ por 12 horas.

A mistura de reação foi diluída coin o acetato de etila (15 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °'6 de hidrogeno carbonato 5 de sódio (7 ml) e salmoura sa.turada (7 ml) e secada em sulfato de sódio midro.

O material insolúvel foi separado por fíltração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi puriftcado peja cromatograíia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 50/50 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada, sob pressão reduzida.

O resíduo foi lO recristalizado a partir do a.cetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (111 mg, 72 °4) como um pó branco. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) Ô 0,60-0,78 (2liL m), 0,94-

1,09 (6H, m), 1,68 (9H, S), 1,93-2,14 (2H, m), 6,76-6,90 (1 H, m), 7,18 (1 H,

. d, J = 9,0 Hz), 7,38 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,49-7,57 (2H, m), 7,59 (1 u s), 8,04 15 (1H,d,j=9,0Hz),10,03(1H,s),12,99(lH,s). >

Exemplo 6 Produção de N-[3-( {7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]- 1,3-benzotiazol-6-il} óxi)feni]]-3-(tnnLlorometóxi)bemamida f.--q:«:j"")"#i,B%, .k":j)-)- k'

A uma solução do ácido 3-(trifluorometÓxi)benzóico (70 mg, 20 0,339 mmol) em tetraidrofàrano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (36 µ1, 0,420 mmol) e N,N-dimetilformamida (20 µ) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora.

A mistura de reação foi co.ncentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (2 ml). N-[6-(3-mmofenón)-7-cimo-1 3-benzotiazol-2-il]cidopropanocar"boxamida 25 (100 mg, 0,29 mmol) produzida no Exemplo 3(vi) foi adicionada. à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de " + reação foi diluída coni o acetato de etila (15 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/0 de hidrogeno carbonato de sódio (5 Inl) e salmoura saturada (5 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O materia.l insolúvel foi 5 separado po.r filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 30/70 — 80/20) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi recristalizado a partir do acetato de etila para dar o composto do título (90 mg, 59 °/0) como um pÓ 10 branco.

'H-RMN (1JMSO-d,, 300 MHz) Ô 0,92-1,05 (4H, m), 1,96- 2,12 (1 K m), 6,82-7,01 (1 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 (IH, t, J = 8,2 Hz), 7,56-7,74 (4FL m), 7,88 (1 H, s), 7,98 (1 H, dt, J = 7,6, 1,3 HZ), 8,06 (1 H, d, j=9,0 Hz), 10,48 (IH, S), 13,00 (1 H, S).

15 Exemplo 7

V Produç.ão de l-terc-butij-N-[3 -({ 7-ciano-2- [(cicIopropilcwbonilµ=ino1-l,3-bemotiwo1-&il}ón)fenil]-5-feM-1H- pirazolA-carboxainida A,:«:qA,Á3L,>")))))'t'):',

N A uma solução do ácido l-tercA)util-5-fenil-1H-pirazoI-4- 20 carboxílico (67 mg, 0,274 mmol) em tetraidrofhrano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (29 µ1, 0,338 mmol) e N,N-dimetilfomamida (20 µ1) e a mistwa foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob press'ão .reduzida e o resídúo foi dissolvido em N,N- dimetilacetamida (2 nil). N-[6-(3-Aminofenóxi)-7-ci.an+1,3-bemotiwol-2-

- ilj-ciclopropanocarboxamida (80 mg, 0,228 mmol) produzida no Exemplo 3(vi) foi adicionada à solução e a mistura fòi agitada na temperatura ambiente por 12 hQras- A mistura & reação foi diluída com o acetato de etila (25 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato 5 de sódio (15 ml) e sahnoura saturada (15 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado tõi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 40/60 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi 10 cristálizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (73 mg, 55 °/0) como um pó branco.

'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 0,95-1,03 (4H, m), 1,36 (9FL S), 1,94-2,07 (1 H, m), 6,74-6,83 (1 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,31 (1II), t, J = 7,9 Hz), 7,34-7,48 (7H, m), 8,00 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,04 (1 H, S), 15 9,61(1H,s),12,99(1H,brs). * Exemplo 8 Produção de N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]- 1,3.-b=Atiwol-6-i1}ón)fenil]-l-metü-5-fenil-lH-pimzo]-4-carboxa1nida J'!-j """-] .-C" > ,:, {ij ^ :'lN "4, S f- I i^, ,, ^JLJLy^n~ CH, YO I 'i H '"P.l/

N A uma solução do ácido l-metil-5-fenil-lH-pirwolA- 20 carboxílico (55 mg, 0,271 mmol) em tetraidrofúrano (10 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (58 µ1, 0,676 mmol) e N,N-dimetilfonnamida (20 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ainbiente por 1 hora. A mistum de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil-acetamid.a (2 ml)- N-[6{3-Aminofenóxi)-7-ciano-l ,3-

" benzotiazol-2-il]ciclo-propanocarboxamida (80 mg, 0,228 mmol) produzida no Exemplo 3(vi) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada na % temperatura ambiente por 1 2 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (25 inl), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) 5 de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml) e salmoura saturada (15 ml) e secada.

em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna ein gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 40/60 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O 10 resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (82 mg, 67 °/0) como um pó branco.

'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô 0,92-1,05 (4H, m), 1,88- 2,12 (1 H, m),3,68 (3H, S), 6,73-6,88 (1 H, m), 7,11 (1 H, d, J= 9,1 Hz), 7,35 . (1 H, t,j = 8,2Hz), 7,41-7,57 (7H, m), 8,01 (1 u d, J=9,IHz), 8,12 (1 H, S), 15 9,87 (1 H, S), 12,99 (1 H, S).

P Exemplo 9 Produção de 2-cloro-3-(1-àanociclopropil)"N-[3-({7-cianQ-2- ,.(ciclopropilcarboM1)=ino]-l,3-bemoú=ol-6-il}ón)fenü]bewaNda >i«":j,1o4 °j'; "N

N A uma solução do ácido 2-cloro-3-(1- 2"0 "cianociclopropil)benzóico (75 mg, 0,339 mmol) em tetraidrofúrano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (36 µ1, 0,420 mmol) e N,N- ãmetilfomamida (20 µ1) e a mistura foi agitada .na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reaç.ão foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil-acetarnida (2 ml). N-[6-(3-=Mofenóxi)-7- 25 ámo-1,3-bemotiaol-2-il]c.iclo-propano-carboxaDda (100 mg, 0,29 mmol) produzida no Exemplo 3(vi) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada m na temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi diluída com o m acetato de etila (50 ml), lavada sucessivamente com a soIução aquosa a 5 °4 de hidrogeno carbonato de sódio (25 ml) e salmoura saturada (25 ml) e secada . em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o 5 fíltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resídu.o obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n- hexano = 70/30 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrad.a sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (113 mg, 72 °'6) como um pó branco.

10 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHZ) õ 0,93-1,08 (4FL m), 1,38- 1,49 (2H, m), 1,76-1,85 (2H, m), 1,95-2,10 (1 H, rn), 6,86-6,98 (1 EL m), 7,21 (1 A d, J = 9,1 Hz), 7,37-7,52 (2FL m), 7,52-7,58 (2H, m), 7,58-7,63 (I H) m), 7,65 (1 H, dd, J = 7,7, 1,7 FIz), 8,05 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 10,72 (1 H, s), . 13,01 (IH, brs). 15 Exemplo 10 4 Produção de N-{7-ciano-6-[3-({[4- (WinuoroIneti.l)feniI]carbamoü}-=mo)-fenóxi]-1,3-bmzoüwol-2- il}ciclopropanocarboxaínida

F À:"s'ji4QLlk " ' " N-[6-(3-mmofenóA)-7-ciano-l3-bemotiwol-2- 20 il]ciclopropano-carboxaníida (120 mg, 0,342 mmol) produzida no Exemplo 3(vi) foi dissolvida em N,N-dimetMomainida (2 ml), 1-isocianato-4- (trifluorometü)-benzeno (63 mg, oj145 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (10 ml), la.vada sueessivarnente com a solução saturada 25 a.quosa de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml) e salmoura saturada (5 ml) e

R seeada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por : filtração e o filtrado fbi concentra.do sob pres'são reduzid.a. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em ge] de sílica básica

W (metanol/acetato de etila = 0/100 —> 5/95). A solução obtida foi concentrada 5 sob pressão reduzida para dar o composto do título (173 mg, 94 °/0) como um pó branco.

'H-RMN (1jMSO-d,, 300 MHz) õ 0,93-1,08 (4H, ni), 1,99- 2,07 (1 H, m), 6,74-6,85 (1 H, m), 7,17 (1 H, d, J — 9,0 Hz), 7,20-7,28 (1 H, m), 7,32-7,45 (2H, m), 7,62 (4H, S), 8,05 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,01 (1 H, S), 10 9,13(1H,S),13,00(1 H,s).

Exemplo 1 1 Produção de N-(3-{[2-(aceúlamino)-7-cimo-l,3-b'emoúwol- 6-il]óxi}feMl)-3-(l-cimrl-metileül)bem!da " HN4q I ~ ~ ,| : H3c, ,CH, "'""í ' "j; ° " R L : """ n A uma solução de N-{3"[(2-amino-7-ciano-1,3-bemoti!ol-6- 15 il)-Óxi]fenil} -3-(l-ciano-1-metiletil)benzamida (200 mg, 0,44 mmol) produzida do Exemplo 1 (iv) em piridina- (2 ml) foi adicionado cloreto de acetila (41 µ1, 0,57 minol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas- A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão no acetato de etila (20 nil), lavado sucessivamente 20 com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (20 ml) e salmoura saturada (20 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 50/50 ~ 100/0) e a soluçã.o obtida foi 25 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do

F acetato de etila para dar o composto do título (127 mg, 58 °4) eomo um pó.

: branco.

'H-RMN (jDMso-d6, 300 MFIz) õ 1,74 (6H, s), 2,25 (3H, s),

W 6,88-7,00 (1 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 9,0 HZ), 7,45 (1 II, t, J= 8,1 Hz), 7,54- 5 7,69(3H, m), 7,71-7,79 (,1 H, m), 7,91 (IH, d, J= 8,1 Hz),8,00 (1 H,t,j = 1,6 HZ), 8,06 (1 H, d, j=9,0 Hz), 10,43 (IH, S), 12,71 (1 H, S).

Exemplo 12 Produção de N-(3-{ [2-(aceti1amino)-7-cimo-l,3-bemotiazol- 6-il]óxi} fenil)-2-cloro-3-( l-ciano-1-metiletil)benzamida HÀ:4:Jí?Áj j; , ":' '":N

N . 10 (i) Produção de N-(3-{ [2-(acetilamino)-7-ciano-l ,3- benzotiazol-6-il]óxi}4enil)-2,2,2-tMuoroacetamida

P A uma solução de N-'{3-[(2-mino-7-cimo-1,3-bewotiazol-6- il)4xi]fmi1}-2,2,2-trihuoroacetamida (8,0 g, 21,1 mmol) produzida no Exemplo 3 (iv) em tetraidrofürano (100 ml) foram adicionados piridina (20 15 ml, 250 mmol) e cloreto de acetila (1,8 ml, 25,3 mmol) e a rnistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O material msolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi diluído com o acetato de etila (500 ml). A solução obtida foi lavada sucessivamente com a solução aquosa a, 5 °/) de hidrogeno carbona.to de sódio (300 ml) e salmoura saturada (300 ml) e secada eni sulfato 20 de. sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (6,43 g, 72 °/0) como um pÓ branco.

'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) Õ 2,25 (3H, S), 6,97-7,09 (1 H, m),7,22(1H,d,j=9,0Hz),7,44(]H,t.j=2,lm7,49(1FLt,j=8,l 25 Hz), 7,54-7,63 (1 H,m), 8,07 (1 H, d, J= 9,0 HZ), 11,38 (1 H, br S), 12,73 (1

H, br S),.

.

W (ii) PrQdução de N-[6-(3-aminofenóxi)-7-ciano-1,3- M " benzotiazo1-2-i1]acetamida N-(3-{ [2-(Acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]óxi }- 5 fmil)-2,2,2-trif1uoroacetaniida (6,8 g, 16,2 mmol) foi dissolvida em um solvente misto de te"traidrofürano (75 nil)/metano1 (25 ml)/água (25 ml), hidróxido de lítio monoidratado (1,99 g, 48,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (600 ml) e tetraidrofurano (200 nil), 10 lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (300 ml) e salmoura saturada (300 ml) e seca.da em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separad-o por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi colocado em - suspensão em N,N-dimeti.1-fomamiddacetato de etila (1: 1) e o material 15 insolúvel foi coleta.do pela filtra.ção .para dar o coniposto do título (2,00 g, 38 m °4) como um .pó branco.

'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) 6 2,24 (3H, S), 5,33 (2H, S), 6,20-6,30 (2H, m), 6,38-6,45 (1 H, m), 7,01-7,15 (2H, m), 8,01 (1 H, d, J = 8,9 HZ), 12,67 (1 H, S).

20 (iii) Produção de N-(3-{[2jacetilamino)-7-ciano-1,3- berlzotiazol-6-il]óxi}&nil)-2-cloro-3-(1{iano-l-metiletil)"benzamida A uma solução de ácido 2-cIoro-3-(l-ciano- 1- metiletil)benzóico (165 mg, 0,74 mmol) em tetraidrofürano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (79 µ1, 0,93 mmol) e N,N-dimetilfomiamida 25 (10 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil-acetamida (1,2 ml). N-[6-(3-minofenón)-7-ciano-1,3- benzotiazol.-2-il]-acetaniida (200 m.g, 0,62 mmol) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com o acetato d.e etila (12 nil), lavada sucessivamente com a : Soluçâo aquosa a 5 % de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml) e salmoura saturada (10 ml) e secada em. sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi jd separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O 5 resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 30/70 —> 80/20) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi recristalizado a partir do etanol para dar q composto do título (264 mg, 81 °/0) como um pó branco.

'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô 1,84 (6H, s), 2,25 (3H, s), 10 6,86-6,96 (1 H, m), 7,22 (1 YZ d, J = 9,0 Hz), 7,43 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,48- 7,62 (4H, m), 7,63-7,71 (1 H, m), 8,06 (l H, d, J = 9,0 Hz)., 10,73 (1 K S), 12,71 (1 H, s).

Exemplo 13 Produção de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-cimo-1,3-bemotiazol- 15 6-il]óxi ;· fmil)-2-(3-bromofenil)-2-met.ilpropan,mida ,,, ¥ L 3 o Zj t":},m:"| Br j|j

N A uma solução do ácido 2-(3-bl'omofeMl)-2-metilpropiÔnico (Yj mg, 0,361. mmol) em tetraidrofúrano (1 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (40 jil, 0,466 mmol) e N,N-dimetilfomiamida (10 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi 20 coneentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil- acetamida (1 ml). N-[6-(3-minofeI1óxi)-7-ciano-1,3-benzotiazol-2-i1]- aeetamida (100 mg, 0,308 mmol) produzida no Exemplo l2(ii) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada, na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (12 ml), lavada 25 mcessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno ca.rbonato de sódio

" (6 ml) e salmoura saturada (6 ml) e secada em s'ulfato de sódio anidro. O : mateíial insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob ." pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em pel de sílica (acetato de etila/n.-hexano = 30/70 ~ 80/20) e a 5 solução obtida foi conc.entrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do etanol para dar o composto do título (136 mg, 81 °/0) como um pó branco. 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHz,) õ 1,53 (6H, s), 2,25 (3H, s), 6,72-6,93 (1 H, m), 7,14 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,22-7,41 (3H, m), 7,48 (4H, dt, 10 J=11,8,1,8N),8,03(1H,d,.j=9,]N),9,29(1}l,s),12,70(1H,s).

Exernplo 14 Produção de N-(3-{ [2{aceti1amino)-7-ciano-1,3-benzotiazol- 6-il]óxi. }fenil)-3-(1 -ciano-1-metiletóxi)benzamida ÁµçLo^i° I : :C<"' n (i) Produção de 3-(cianometóxi)benzoato de metila 15 A uma solução de 3-hidroxibenzoato de ínetila (5,00 g, 32,9 mmol) em acetona (60 nil) foram adicionados bromoacetonitrila (2,63 ml, 39,4 mmol) e carbonato de potássio (6,81 g, 49,3 mmol) e a mistura foi agitada a 60° C por 4 horas. À mistura de reação foi adicionado à solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml) e a mistura foi 20 extraída com o acetato de etila (100 m.l, 30 ml). A camada. orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (10 ml) e secada em sulfato d.e magnésio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela croniatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 25 10/90 ~ 20/80) e a iiação contendo o produto objeto foi concentrada sob pressão reduzida para dar o coinposto do título (5,43 g, 86 °4) como um óleo

+ incolor. m a 'H-RMN (1jMSO-d,, 300 MHZ) 6 3,87 (3FL S), 5,27 (2H, S),

a " 737(1FLddd,j=7,8,2,6,1,3Hz),7,54(1H,t,j=7,8Hz),7,59(1H,dd,j . =2,6,1,3 W),7,68(1H,dt,j=7,8, 1,3 Hz). 5 (ii) Produção de 3-(l-ciano-1-metiletóxi)benzoato de metila A uma solução de 3-(cianometóxi)benzoato de metila (6,00 g, 3 1,4 mmol) em tetraidrohrano (200 ml) foi adicionada iodeto de metila (15,6 ml, 251 mmol) e uma solução 1,1 M (62,8 ml, 69,0 mmol) de hexametil dissilazida de lítio em tetraidrofúrano foi adicionado às gotas a-78° C em 1,5 10 hora.

Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada a-78° C por 2 horas.

A mistura de reação foi vertida em uma mistura de acetato de etila (150 ml) e a. solução saturada aquosa de cloreto de amônio (150 ml), a camada org"nica e a camada aquosa foram separadas.

A camada aquosa foi

. extraída com o acetato de e'tila (50 ml). A camada orgâniea combinada foi + 15 lavada com salm-oura saturada (50 ml) e secada em sulfato de magnésio anidro.

O material insolúvel foi separado por fdtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi purincado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (aceta,to de etila/n-hexano = 0/100 —> 10/90) e a Eação contendo o produto objeto foi concentrada sob pressão 20 reduzida para dar o composto do título (2,07 g, 30 °'6) como um óleo amarelo. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MFIz) ô 1,71 (6H, s), 3,86 (3H, s),

7,46 (1 H, ddd, j = 7,8, 2,4, 1,2 Hz), 7,56 (1 H, dt, J = 0,3, 7,8 Hz), 7,69-7,72 (1 H,, m), 7,79 (1 H, ddd,j= 7,8, 2,4, 1,2 Hz). (iii) Produção do ácido 3-(l-ciano-1-metiletóxi)benzóico 25 A uma solução de 3-(l-ciano-1-metiletóxi)benzoato de metila (2,07 g, 9,44 mmol) em metanol (12 ml)/tetraidrofúrano (4 ml) foi adicionada a solução 2 N aquosa de hidrÓxido de sódio (9A4 ml, 18,9 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 rnin.

A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 6 N (5 ml), ácido clorídric.o 1 N (50 ml) foi adicionado e a mistura foi. extraída com o acetato de etila (50 ml, 20 ml). A m

. camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (10 ml) e ' secada em sulfato de magnésio anidro.

O material insolúvel foi separado por . "- filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido 5 foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (aeetato de etila/n-hexano = 10/90 ~ 50/50) e uma Nação contendo o produto objeto foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi recristalizado a partir do acetato de etila e n-hexano para dar o composto do título (1,01 g, 5 1 °/0) como cristal incolor. 10 IH-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) Ô 1,72 (6H, S), 7,42 (1 H, ddd,j=7,9,2,5, 1,2Hz), 7,54(1 H, LJ=7,9Hz),7,70-7,73 (1 H,m),7,78 (1 H, dt, j=7,9, 1,2 Hz), 13,18 (1 H,brs). (iv) Produção de N-(3-{ [2-(acetilamino)-7-ciano-1,3-

. bemotiazol-6-il]Óxi}-fenil)-3-(1-cimo-1-metiletóxi)bemami.O 15 Uma mistura de N-[6-(3-a@ofenóxi)-7-ciano-1,3- - benzotiazol-2-il]acetamida (150 mg, 0,462 mmol) produzida no Exemplo 12(ii), áeido 3-(l-ciano-l-metiletóxi)benzóico (] ]. 4 rn.g, 0,555 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-ambenzotriazol-1-i1)-N,N,N',N'-tetrmetiltwônio (211 mg, 0,554 mmol) e piridina (2 ml)/N,N-dimetilacetamida (1,2 ml) foi 20 agitada na temperatüra ambiente por 6 horas.

A mistura de reação foi diluída c.om o acetato de etila (10 ml), Javada sucessivamente com a soIução aquosa a 5 °4 de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml) e salmoura saturada (5 ml) e secada em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi sepa.rado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo foi 25 purifica.do pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n- hexano = 30/70 ~ 80/20) e a solução obtida foi co.ncentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi recristalizado a partir do etanol para dar o composto do título (162 mg, 69 °4) como uni pó branco. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) Õ 1,73 (6H, S), 2,25 (3H, S),

6,87-6,98 (1 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,36-7,50 (2H, m), 7,56 Qú t, : J = 7,9 Hz), 7,62 (l H, t, J= 2,1 Hz), 7,63-7,71 (2H, m), 7,73-7,81 (1 H, m), ' 8,06(1 H,d,j=8,9FIz),10,40(1H, S), 12,71(IH,s). « 'V Exemplo 1 5 5 Produção de N-[6-(3-{[(3-terc-butil-l-fenil-1H-pirazol-5-il)- canmnoil]amino}&nóxi)-7-ciano-1,3-benzotiazol-2-i]]acetamida '""k:c'!3 '3jj"" 'fi j4jLí£j:~Ê:' A uma solução de N-[6-(3-aíninofenóxi)-7-cimo- 1,3- , benzotiazo]-2-il]acetalnida (150 mg, 0,462 mmol) produzida no Exemplo l2(ii) em sulfóxido de dimetila (2 inl) foram adicionados (3-terc-butil-1-fenil- . 10 lH1?irazol-5-il)carbamato de 2,2,2Âricloroetila (190 mg, 0,485 mmol) e trietilamina (70 µ1, 0,508 mniol) e a mistura foi agitada a 60° C por 2 horas. A mistura de reação, foi diluída com o acetato d-e etila (50 ml), lavada sucessivamente com a água (50 ml) e sahnoura saturada (50 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material "insolúvel fòi separado por Mtração e o 15 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificada pela cromatografia de coluna ein gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 70/30 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/éter dietílico para dar o composto do título (155 mg, 59 °4) como um pó branco.

20 'H-RMN ç1jMSO-d,, 300 MFIz) õ 1,26 (9H, s), 2,25 (3H, s), 6,34 (1 u S), 6,76 (1 H, dd, J = 7,2, 1,8 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 7,27-7,58 (7H, m), 8,02 (1 H, d, J= 8,9Hz), 8,42 (1 H, S), 9,21 (1 H, S), 12,69 (IH, S).

Exemplo 16 h), 4 I 1 """ I! ° H,C, ,CH, h,c—{ S y O" ~- ""N ~ ^ * m + ' o l)i  L:j- C, "N F·

K

N A uma solução de ácido 4-cloro-3-(1-ciano-l- metileti1)benzóico (83 mg, 0,370 mmol) em tetraidrofürano (2 nil) foram adicionados cloreto de oxalila (40 µ1, 0,462 mmol) e N,N-dimeti1fommida (5 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistu.ra 5 de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil-acetamid.a (2 ml). N-[6-(3-mmofenóxi)-7-ciano-1,3- benzotiazol-2-il]-acetamida (100 mg, 0,308 mmol) produzida no Exe.mplo 12(ii) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 horas, A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila lO (10 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno

B carbonato de sódio (5 nil) e salmoura saturada (5 nil) e secada em sulfato de . sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtraçãò e o filtrado foi concentrado sob press"o reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado a partir do acetato de etila para dar o composto do título (108 mg, 66 °4) como um pó 15 branco.

'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) Õ 1,86 (6FL S), 2,25 (3H, S), 6,89-7,00 (1 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 (1 H, t, J= 8,4 Hz), 7,55- 7,66 (2II, m), 7,73 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,90-8,02 (2H, m), 8,06 (1 K d, J = 9,OHz), 10,50 (1 H, S), 12,71(1 H, S).

20 Exemplo 18 Produção de N-{6-[3-({[2-cloro-5- (trinuorometil)fmil]carbamoil}-amino)4móxi]-7-ciano-1,3-benzotiazol-2- il}acetamida ff ~ I~~ f " « " """t^7í í^ " ' ,,,, 4Í""<,jy iA o ~|iNÂN &J ^ ! l

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N N"-[6-(3-Anil1ofenón»7-cimo-l,3-bemotiaol-2-i1]acetamida (150 mg, 0,462 mmol) produzida no Exemplo 12(ii) foi dissolvida ein N,N- dimetilformamida (2 ml), l-doro-2-isocianato-4-(trifluommetil)benzeno (90 µ1, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente 5 por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com o aeetato de etila (10 ml), lavada sucessivamente coni a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbona,to de sódio (5 ml) e salmoura saturada (5 ml) e seeada em sulfato de sódio anidro. O materi.al insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi ' coneentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela - 10 cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 40/60 ~ 100/0) e a soIução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do etanol ,para dar o composto do título (186 mg, 74 °/0) como um pó branco.

'H-RMN (DMSOA,, 300 MHZ) Ô 2,25 (3H, S), 6,74-6,87 (1 H, 15 m), 7,16 (1 H, d, J = 8,9 HZ), 7,20-7,29 (1 H, m), 7,34-7,46 (3H, m), 7,72 (l H,d,j=7,9Hz),8,04(1H,d,j=8,9Hz),8,57(1H,d,j=2,1HZ),8,62(1 H, S), 9,74 (1 H, S), 12,70 (1 H, s). Exemplo 19 Produção de N-{7-ciano-6-[3-({[4" 20 (mfluorometóxi)fmi1]carbamoil}amino)-fenóxi]-],3-benzotiazol-2- il} acetamida

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N N-[6-(3-minofenóxi)-7-ciano-1,3-bemoüao1-2-ü]acet=ida (150 mg, 0,462 nimol) produzida no Exemplo 12(ii) foi dissolvida em N,N- dinietilformamida (2 ml), l-isocianato-4-(trifluorometón)benzeno (91 µ1, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente 5 por 12 hora.s. A mistura de reaçã.o foi diluída com o acetato de etila (10 ml), lavada sucessivainente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml) e sahnoura satura.da (5 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogra.fia ' 10 de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 80/20 ~ 100/0) e a . solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do éter diisopropílico para dar o composto do título (147 mg, 60 °/0) com.o um pó brmco.

'H-RMN (DMSOA,, 300 MHZ) ô 225 (3H, S), 6,70-6,83 (1 H, 15 m), 7,10-7,24 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31-7,42 (2H, m), 7,46-7,58 (2H,m), 8,04 (1 H, d,j= 9,1 HZ), 8,92 (1 H, S), 8,93 (1 H, S), 12,70 (1 H, S).

E4xemplo 20 Produção de N-{7-ciano-6-[3-({[3- (tmuoron]etil)fenil]carbamoil}mmino)-fmóxi]j3-benzotiazol-2- 20 il}acetainida -

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N N-[6-(3-minot"enóxi)-7-ciano-1,3-beluotiwol-2-i1]aceWHda (120 mg, 0,369 mmol) produzida no Exemplo l2(ii) foi dissolvida em N,N- dimeti1foimamida (2 ml), 1-isocianato-3-(trinuorometil)benzeno (66 µ1, 0,48 mmol) foi a.dicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 5 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (10 ml), lavada sueessivamente com a solução aquosa a. 5 °4 de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml) e sahnoura saturada (5 ml) e secada ení sulfato de sódio anidro. O ' material insolúvel foi sepa.rado por filtração e o filtrado foi concentrado sob . pressão reduzida. O resíduo foi purificada pela cromatografia de coluna em 10 gel de sílica bá.sica (metanol/acetato de etila = 0/100 ~ 5/95) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristaliza.do a partir do inetanol para dar o composto do título (106 mg, 56 °/0) como um pó branco. 'H-RMN (1JMSO-d,, 300 MHz) ô 2,25 (3H, S), 6,74-6,80 (I H, 15 m-), 7,15 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,19-7,27 (1 H, m), 7,28-7,44 (3H, m), 7,45- 7,64 (2H,m), 7,96 (1 H, S), 8,04 (1 H, d, J= 9,1IIz), 9,00 (1 H, S), 9,07 (1 H, S), 12,69 (1 H, S).

Exemplo 21 Produção de N-{6-[3-({[4-cloro-3- 20 (trifluorometil)fenil]carbamoi1 }-^no)-fenón]-7-ciano-1,3-bemotiazol-2- i1}acetamida

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N N-[6-(3^minofmóxi)-7-ciano-l,3-bemotiazol-2-il]acetamida (120 mg, 0,369 mmol) produzida no Exemplo 12(ii) foi dissolvida em N,N- dimetilformamida- (2 ml), 1-c1oro-4-isocianato-2-(trif1uoron1etil)benzeno (106 mg, 0,48 ol') foi adicionado e a inistura foi agitada na temperatura 5 ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato d.e etila (lO ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (5 nil) e salmoura saturada (5 ml) e secada em sulfato de ; sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtra.ção e o filtrado foi

K concentrado sob pressâo reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela 10 cromatografia de coluna em gel de sílica básica (metanol/acetato de etila = 0/100 ~ 5/95) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do acetona/n-hexano para dar o composto do titulo (114 mg, 57 °/0) como um pó branco. 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHz) 6 2,25 (3II, s), 6,73-6,84 (1 H,

1.5 m), 7,15 (III, d, J = 8,9 Hz), 7,22-7,28 (1 H, m), 7,32-7,42 (2H, m), 7,54- 7,7'0 (2H, m), 7,96-8,10 (2H, m), 9,05 (1 H, S), 9,19 (1 H, S), 12,70 (I H, S). Exemplo 22 Produção de N-[6-(3-{[(4-terc- butilfmi1)carbamoil]amino} fenóA)-7-cimo-l,3-bemotiazo1-2-il]acetamida

. QH, H Nf 1) O {"""""(|"Cld .

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V N N-[6{3-Aminofenóxi)-7-ciano- 1,3-benzotiazol-2A]acetamida (120 mg, 0,369 mmol) produzid.a no Exemplo 12(ii) foi dissolvi'da em N,N- dhetiformamida (1,5 ml), l-isocianato-4-(terc-butil)benzeno (85 µ1, 0,48 inmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 5 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (10 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml) e salmoura saturada (5 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob , pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatograna de 10 coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 60/40 ~ ] 00/0) e a.

H 'solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do ac.etona/n-hexano para dar o composto do título (73 mg, 40 °/0) eomo um pÓ bra,nco.

'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ô 1,25 (9H, S), 2,25 (3H, S), 15 6,72'-6,75 (1 H, m), 7,10-7,22 (2H, m), 7,24-7,44 (6H, m), 8,03 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,59(1H,s),8,81(1H,s), 12,69(1H,s).

Exemplo 23 Produção de 2-cIoro-N-[4-cloro-5-({7-ciano-2- [(Ciclopropi1c.arbonil)amino]A,3-benzotiazol-6-il}Óxi)-2-f1uorofeni1]-3-(1- 20 .cianociclopropil)benza.mida r>Lr::j):. ;;íç j;jt> reÍ:, J'~ %, N "H m ,>:j

N

(i) Produção de 2-(5-amino-2-cloro-4-Auorofenónµ5- . nitrobenzonitrila m A uma solução de 3-ciano-4-fluoronitrobenzeno (7,0 g, 42,1 "- mmol) e 5-amino-2-cloro-4A"uorofenol (6,8 g, 42,1 mmol) em N,N- · 5 dimetilformamida (200 ml) foi adi.cionado carbona.to de potássio (8,71 g, 63,1 mmol) e a mistura foi a,gitada na temperatura ambiente por 1 hora. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A água (200 ml) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com o acetato de etila (270 ml)/tetraidrofúrano (30 ml). A camada orgânica 10 foi lavada com salmoura saturada (200 nil 2) e seca.da em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separad.o por filtração e o filtrado foi puiificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluen.te: acetato de etila). A solução obtida foi concentra.da. sob pressão reduzida para , dar o composto do título (13,1 g, quantitativo) como um pó amarelo. 15 'H-RMN (DhíSO-d,, 300 MIIz) 15 5,75 (2H. s), 6,79 (1 H, d, J Ç- =83lW)36796(1H7d?j=9>3K)37346(lH?d3j=1l:0&)}8}43(1H7dd? J= 9,3, 2,8 Hz), 8,87 (1 H, d, j=2,8 Hz).

(ii) Produção de N-[4-cloro-5T(2-cia11o-4-nitrofenÓxi)-2- fluorofenil]-2,2,2-trifluoroa.cetamida 20 A urria solução de 2-(5-ainino-2-cloro-4-f1uorofenóxi)-5-nitro- benzonitrila (10 g, 32,5 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionado anidrido trifluoroacético (5,87 nil, 42,2 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mi.qtura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com o acetato de etila (300 ml), 25 lavado su.cessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (200 ml 3) e salníoura saturada (200 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separad.o por filtra.ção e o filtrado foi purificado pela croma.togra.fia de coluna em gel de sílica "básica (eluente: acetato de etila). A solução obtida foi concentrada sob pressã.o reduzid.a para dar o composto do título (12,6 g, 96 °'6) como um óleo amarelo. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô '7,03 f(j H, d, J = 9,3 HZ)y " 7,86(1H,d,j=7,OHz),7,99(1H,d,j=9,8HZ),8,46(IH,dd,j=9,3,2,8 "" Hz),8,9l(1 H,d,j=2,8Hz), 11,61 (1 H,s).

· 5 (iii) Produção de N"-[5-(4-~o-2-áanofenóH)-4-cloro-2- fluomfenil]-2,2,2-trifluoroacetmnida A uma solução de N{4-cloro-5-(2-cianoA-nitrofenóxi)-2- fluoro-fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (16,0 g, 39,6 mmol) em ácido acético (850 ml)/tetraidrofurano (500 ml) foi adiciona.do o ferro reduzido (11,1 g, 198 IO mmol) e a. mistura foi agitada. a 60° C por 2 horas- A inistura de reação foi esfiiada até a temperatura anibiente, o material insolúvel foi separado por nltração através de unia almofada de celite e lavado com ácido acético. O fíltrado e as lavagens forain combinadas e a mistura foi concentrada sob , pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (900 , 15 nil)/tetraidrofúrano (100 nil), lavado sucessivamente com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (500 ml) e salmoura satura.da (500 ml) e secado em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo obtido foi pwificado pela cromatografia de coIuna em gel de sílica (acetato de 20 etila/n-hexano = 10/90 ~ 50/50) e a solução obtida foi c.oncentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (12,2 g, 82 °4) como um pó branco. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHZ) Õ 5,56 (2H, S), 6,86-6,96 (3H, m),7,13(lFj,d,j=6,8*),7,79(1H,dj=9,8W),l1,33(lH,$)- 25 (iv) Produção de N-{5-[(2-amino-7-ciano-1,3-benzotiazol-6- i:l)óxi]-4-cloro-241uorofenil }-2,2,2-trifluoroacetamida A uína solução de N-[5-(4-=ino-2-cimofenóxi)A-cloro-2- Moro-feni1]-2,2,2-trifluoroacetamida (1,0 g, 2,68 mmol) em ácido acético (20 ml) foi adicionado tiocianato de potássio (1,3 g, 13,4 mmol) e a mistura foi

*

{ 4 " 144 agitada na temperatura ambiente por 10 min.

Uma solução de bromo (5 13 mg,

3,21 mmol) em ácido acético (10 ml) foi lentamente adicionada às gotas à . solução obtida.

Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada

" .. na temperatura ambiente por 12 horas.

O material insolúvel amarelo

. 5 resultante foi separado por filtração e lavado com ácido acético.

O filtrado e as lavagens foram combinadas e a mistura foi concen.trada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi colocado em suspensão no acetato de etiia (150 ml), lavado sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (] 50 inl 2) e salmoura saturada (150 ml) e secada em

10 sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano =

30/70 ~ 80/20) e a qo1ução obtida foi concentrada sob pressão reduzida.

O

, resíduo foi recristalizado a panir do acetato de etila/n-hexano para dar o 15 composto do título (0,71 g, 60 °/0) como um pó branco.

K;

'H-RMN (Dh'íSO-d,, 300 MHz) 6 6,88 (1 H, d, J = 8,9 FIz),

7,44(lH,d,j=6,8Hz),7,59(1H,d,j=8,9Hz),7,85(lH,d,j=9,8Hz), 7,92 (2H, S), 11,41 (1 H, S). (V) Produção de N-(6-{2-cloro-4-fluoro-5- 20 [(trif1uoroacetil)amino]-fenóxi} -7-ciano- l,3-benzotiazol-2- il)ciclopropanocarboxamida A uma solução de N-{5-[(2-amMo-7-ciano-1,3-"benzotiazol-6- il)-óxi]-4-cloro-2-nuorofeni1}-2,2,2-trinuoroacetamida (0,7 g, 1,63 mmol) em piridina (3 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (191 µ1, 2,11 25 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas.

A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi diluido com o acetato de etila (100 ml), lavado sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml) e salmoura saturada (100 ml) . e secado em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por

Nd filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido - - foi purificado pela cromatografia de coluna eni gel de sílica (acetato de ," etila/n-hexal1o = 20/80 ~ 80/20) e a solução obtida foi concentrada sob "· pressão reduzida.

O resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila para

· 5 dar o composto do título (348 mg, 43 °4) como um pó branco. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô 0,91-1,09 (4H, m), 1,95-

2J2(1H,m),7,04(lH,d,j=8,9HZ),7S8(1H,d,j=6,8HZ),7,89(1H, dj=9,8k),8,03(lH,d,j=8,9W),11,47(1H,brs),13,02(1H,s). (vi) Produção de N{6{5-amino-2-cloro-4-fluorofenóxi)-7- l0 cimo-13-benzo-tiazol-2-il]ciclopropanoearboxamida A uma solução de boroidreto de. sódio (266 mg, 7,02 mmol.) em etanol (10 ml) foi adicionada às gotas metanol (1 ml) e N-(6-{2-cloro-4- fluoro4-[(triRuoroacetil)amino]fenóxi }-7-ciano- l,3-benzotiazol-2-

, il)ciclopropano-carboxamida (350 mg, 0,70 inmol) foi adici.onada à & 15 suspensão.

A mistura de reação foi agitada a 60° C por 1 hora e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (100 nil), lavado sucessivamente com a sol"ução a.quosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml) e sahnoura saturada (50 ml) e secado em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por filtração e' o filtrado foi 20 concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de caniada fna preparativa (acetato de etila/n-hexano = 50/50) e a faixa contendo o produto objeto foi retirada por raspagem e eluída eom 10 % tetraidroíürano/acetato de etila.

A solução obtida foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila). A 25 solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (180 mg, 64 °/0) como um pó branco. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) 6 0,91-1,08 (4H, m), 1,93-

2,12 (1 H, m), 5,59 (2H, S), 6,62 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 9,,0 Hz),738(1H,d,j=l1,0Hz),7,98(1H,d,j=9,0Hz),12,98mzbrs).

(vii) Produção de 2-cloro-N"-[4-cloro-5-({7-ciano-2- : [(ciclopropil-cmb0Ml)-~o]-1,3-benzotiazol-6-il}óxi)-2-nuorofenil]-3-(1-

W " cianociclopropil)-benzamida . A uma solução de ácido 2-cloro-3-(1- - 5 cianociclopropil)benzóico (75 mg, 0,339 minol) em tetraidrofürano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (36 µ1, 0,427 rnmol) e N,N- dimetilformamida (20 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimeti1-acetamida (2 ml). N-[6-(5-Ainino-2-cloro-4- 10 fluorofmóxi)-7-ciano-1,3-benzo-tiazol-2-il]ciclopropanocarboxam-ida (100 mg, 0,248 mmol) foi adi.cionada à solução e a mistura foi agitada na tempera.tura anibiente por 15 min. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (50 nil), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/, a de hidrogeno carbonato de sódio (25 ml) e salmoura saturada (25 ml) e secada 15 em sulfato de sódio anidro, O material insolúvel foi separado por filtração e o l filtrado foi coneentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografi.a de col.una eni gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 50/50 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do éter dietílico para dar o composto do título 20 (85 mg, 57 °/0) como um pÓ branco. 'H RMN (DMSO d,, 300 MHz) Ô 0,92-1,03 (4H, m), 1,39- 1,52 (2H, m), 1,70-1,86 (2H, ni), 1,93-2,10 (1 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,54-7,61 (1 H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 7,6, 1,6 IIz), 7,85 (L H,d,j =10,2Hz), 7,91-8,05 (2H,m), 10,74 (1H,s), 13,00(1 K 25 brs). Exemplo 24 Produção de 2-cloro-N-[4-eloro-5-({7-ciano-2- [(cidopropilcarbonil)-amino]43-benzotiazo[-6-i]}Óxi)-2-f1uorofenil]-3-(1- ciano-1-metileti1)benzamida

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B N A uma solução de ácido 2-cloro-3-(1-ciano-l- . metiletil)benzóico (74 nig, 0,330 mmol) em tetraidrofúrano (1 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (35 µ1, 0,408 mmol) e N,N-dinietilfomaKda (5 µ1) e. a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura 5 de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em NN-dimeti[-a.cetamida (2 ml). N-[6-(5-=ino-2-cloro-4-Auorofenóxi)-7- ciano-l,3-bem+Üwol-2-il]ciclopropmocarboxaHda (90 mg, 0,223 mmol) produzida no Exemplo 23(vi) foi adicionada à soIução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída eom o 10 acetato de etila (15 ml), Iavada sucessivamente com a. soÍução aquosa a 5 °/) '.." de hidrogeno carbonato de sódio (7 ml) e sahnoura saturada (7 ml) e secada 7 k,, ," em sulfa.to de sódio anidro. O material insolúvel foi. separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purifieado pela cromatogra.fia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 15 20/80 —* 80/20) e a solução obtida foi concen.trada sob pressão reduzida para dar o composto do título (120 rng, 88 °/0) como um pó branco.

'H-RMN (DhíSO-d,, 300 MHz) çj 0,92-1,09 (4H, m), 1,83 (6H, S), 1,95-2,10 (1 H, m.), 7,04 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,45-7,61 (2H, m), 7,65 (1 H, dd, J= 7,7, 1,9 Hz), 7,84 (í H, d,j = 10,0 Hz), 7,95-8,07 (2H, m), 10,77 20 (1Hn),13,00(1IZs).

Exemplo 25 Produção de N-[4-c.loro-5-({7-ciano-'2- [(cic1opropilcarbonil)aInmo]j,3-benzomtiazd-6-il}óxi)-2muorofmil]-3-(1- cianociclopropil)-benzamida ré N jd^:b, Cl "x G^> 'F

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A uma solução de ácido '3-(1-cianociclopropil)benzóico (74 . mg, 0,330 rrimol) em tetraidrohrano (1 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (35 µ1, 0,408 inmol) e N,N-dHetiWomamiô (5 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora.

A mistura de reapçã.o foi 5 concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilacetamida (2 ml). N-[6-(5-o-2-cloro-4-duorofenóxi)-7-ciano-1,3- benzotiazol-2-il]ciclopropano-carboxalnida (90 mg, 0,223 mmol) produzida no Exemplo 23(vi) foi adicionada à solução e a. mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora.

A mistura de reação foi diluída com o lO acetato de etila (15 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) "' de hidrogeno carbonato de sódio (7 ml) e salmoura. saturada (7 ml) e secada . em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por filtração e o , filtrado foi concentrado sob pressão reduzida- O resíduo obtido foi purifieado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetalo de etila/n-hexano = 15 20/80 ~ 80/20) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila para dar o composto do título (105 mg, 83 %) como um pó branco. 'H-RMN (1jMSO-d,, 300 MHz) ô 0,90-1,07 (4H, m), 1,54-

1,64 (2H, rn), 1,76-1,86 (2H, m), 1,93-2,09 (1 H, m), 7,04 (1 H, d, J = 9,0 20 Hz), 7,48-7,62 (2H, m), 7,67 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 7,80-7,91 (3H, m), 8,02 (1 H,d,j=9,0 Hz), 10,37(1H, S), 13,00(1 H,brs). Exemplo 26 Produção de N-[4-cloro-5-( {"7-ciano-2- [(ciclopropilcmbonil)mmo]-l,3-benzo-tiazol-6-i1}óxi)-2-AÜomfenil]-3-(1, 1 - 25 dimetilprop-2-in-l-il)benzamida

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N ~c A uma solução de ácido 3-(1,l-dimetilprop-2-in-1-il)benzóico 7 (62 mg, 0,330 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (35 µ1, 0,408 mmol) e N,N-dimetilforrnamida (5 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi 5 concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil- acetamida (1 ml). N-[6-(5-mino-2-cloro-4-nuorofenóxi)-7-ciano-1,3-bemo- tiazo1-2-il]ciclopropanocarboxamida (90 mg, 0,223 mrnol) produzida no Exemplo 23(vi) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com o lO acetato de etila (15 ml), lavada sucessivamente" com a solução aquosa a 5 °/, ?" - de hidrogeno carbonato de sódio (7 ml) e salmoura saturada (7 ml) e secad.a ' em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o .J filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 15 20/80 ~ 80/20) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila para dar o composto do título (72 mg, 56 °/0) c'omo um pó branco.

· 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) D 0,91-1,08 (4H, m), 1,57 (6H, S), 1,94-2,09 (1 H, m), 3,31 (1 H, S), 7,05 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,40-7,55 20 (1 H, m), 7,63-7,73 (1 H, m), 7,74-7,91 (3H, m), 8,04 (1 H, d, J = 8,9 HZ), 8,08 (1 H,t,j= 1,7Hz), 10,33 (1H,s), 13,00(1H,s).

Exemplo 27 Produção de N-[4-cloro-5-({7-ciano-2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzo-tiazol-6-il} óxi)-2-fluorofenil]-3- 25 (trifluorometóxi)benzamida

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W N A uma solução do ácido 3-(trifluorometóxi)benzóico (68 mg, 4 0,330 mmol) em tetraidrohrano (1 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (35 µ1, 0,408 mmol) e NN-dimetilfomamida (5 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A rnistura de reação foi concentrada sob 5 pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dinietilacetamida (l ml). r N-[6-(5-mino-2-cloro-4-t]uorofenón)-7-cimo-1,3-bemoti!ol-2-i1]ciclo- propanocarboxamida (90 mg, 0,223 minol) produzida no Exemplo 23(vi) foi adicbnada à solução e a mistura foi agitada na temperatura anibiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (15 nil), lavada 10 sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio "' " (7 ml) e salmoura saturada (7 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O " material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob + pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatograna de coluna em gel de sílica. (acetato de etila/n-hexano = 10/90 ~ 60/40) e a 15 solução obtida foi conce.ntrada sob pressão reduzida. O resídu.o foi recristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (85 mg, 65 '4) como um pó branoo.

'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) ô 0,92-1,05 (4H, m), 1,95- 2,11 (1 H, ín), 7,05 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,56-7,75 (3H, m), 7,80-7,91 (2H, 20 m), 7,98 (1 H, dt, j=7,4, 1,5 Hz), 8,03 (1 H, d, J= 8,9 Hz), 10,48 (1 H, brs), 13,00 (1 H, brs).

Exemplo 28 Produção de 5-bromo-N-[4-cloro-5-({7-cimo-2- l(cficlopropilcarbonil)-amino]j,3-benzotiazol-6-il}óxi)-2-f1uorofeni]]-1- 25 metil-lH-pirazol-4-carboxamida

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N A uma solução de ácido 5-bromo-1-metil-1H-pirazo1-4- . carboxílico (,68 mg, 0,33 1 mmol) em tetraidrohiran-o (1 ml) foram adicionados cloreto de oxalil-a (35 µ1, 0,408 mmol) e N,N-diinetilformamida (5 µ1) e a mistura foi a.gitada na temperatura ainbiente por 1 hora. A mistura de reação 5 foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilacetamida (I ml). N-[6-(5-o-2-cloro-4-t1uorofenÓxi)-7-cimo-1,3- benzotiazol-2-il]ciclopropanoearboxamida (90 nig, 0,223 mmol) produzida no Exemplo 23(vi) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com o 10 acetato de etila (15 ml), lavada sucessivamente coin a solução aquosa a 5 °/)

F

W de hidrogeno carbonato de sódio (7 ml) e salmoura saturada (7 ml) e secada

K - em sulfato de sódio anidro. O ma.terial insolúvel foi separado por fdtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purifieado pela croinatografia de coluna em gel de silica (acetato de etila/n-hexano = 15 60/40 ~ 100/0) e a solução obtida foi coneentrada so"b pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila para dar o composto do título (34 mg, 26 °/0) como um pó bmnco.

'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) õ 0,88-1,14 (4H, m), 1,95- 2,10 (I H, m), 3,86 (3H, S), 7,02 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 7,2 20 W),7,82(1H,d,j=10,0&),8,0'1(1Kd,j=9,1N),8,17(lH,s),9,92(l H, S), 12,99 (L H, S).

Exemplo 29 Produção de. N-{6-[2-cloro-44luoro-5-({ [4- (triMorometil)fmil]-carbam0il}"minQ)fanxi]-7-ciano-1,3-benzotiazol-2- 25 i1}ciclopropano-carboxamida

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N N{6-(5^nino-2-cloro-4-fluorofenóxi)-7-ciano-1,3- benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (1 50 mg, 0,372 mmol) produzida no Exemplo 23(vi) foi dissolvida em N,N-dimetilfomamida (1,5 ml), 1- isocia11ato-4-(trif1uol"ometil)benzeno (69 µ1, 0,484 mmol) foi adicionado e a 5 mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A niistura de reação foi diluída co.m o acetato de etija (10 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml) e sahnoura saturada (5 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi ., separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O , 4 10 resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna. em gel de sílica básica (metanol/acetato de etila = 0/100 ~ 5/95) e a. solução obtida foi concentra.da sob pressao ~ reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do acetonalnmhexanQ para dàr'o composto do título (115 mg, 52 °4) como um pó branco.

15 'H-RMN (3'00 MHz, DMSO-d6) 00,91-1,12 (4H, m), 1,95-2,06 (1 H, m), 7,02(1 K 4j=9,1 Hz), 7,55-7,68 (4H, m), 7,78 (1 H, d,, J= 10,8 W),8,0.1(1H,d,j=9,lR),8,14(lH,d,j=7,4Fh),8,97(lH,d,j=2,5 HZ), 9,50 (1 H, S), 13,00(1 H, S).

Exemplo 30 20 Produção de 2-cloro-3-(l-cianociclopropil)-N"[5-({7-cimo-2- [(ciclopropil-cxbonil)amino]-1,3-be.nzotiazol-6-il} Óx1)-2A1uo.rofenil]- benzamida a r.,, AJ"> j"" "K ,--'~""^"'"T"' O C; í7 Z^"" ,r" "6 W^~ m, «^~ ,µr'~w j.YV\ S \" "O" "" N" " l 6> + -" ' 'O {| H <J """'N * N

W (i) Produção de 2-(3-=inoA-nuorofenóm)-5-nitroben7.onitma

N A uma solução de 3-ciano-4-fluoronitrobenzeno (9,36 g, 56,3 mmol) e 3-amino-4-fluorofenol (7,16 g, 56,3 mmol) em N,N-dimetil- formamida (150 ml) foi adicionado carbonato de potássio (11,7 g, 84,5 mmol) 5 e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. ^ solução aquosa a 5 °4 de hidrogeno carbonato de sódio (300 ml" foi adicionada a.o resíduo e a. mistura foi extraída com o acetato de etila (270 nil)/tetraidrofúrano (30 ml). A camada aquosa foi extraída com o aceta'to de 10 etila (2'70 ml)/tetraidrofúrano (30 ml) e a camada orgânica combinada foi » " lavada com salmoura saturada (300 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. µ

X O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gei de sílica básica (eluente: acetato de etila). A solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do 15 título (15,6 g, quantitativo) como um pó bege. 'H-RMN (DMSOA,, 300 MFIZ) Õ 5,55 (2H, S), 6,33-6,46 (1 H, m), 6,60 (IH, dd, J = 7,6, 3,0 Hz), 7,02 (1 H, d, J= 9,4 Hz), 7,13 (1 H, dd,j = 11,1,8,7Hz),8,44(1H,dd,j=9,4,2,7N),8,83(1H,d,j=2,7W).

(ii) Produção de N-[5-(?.-ciano-4-nitrofenóxi)-2-nuorofeU]- 20 2,2,2-trifluoro-acetami.da A uma solução de 2-(3-amino-4-fluorofmóxi)-5- Mtrobenzonitrila (10 g, 36,6 mmol) em tetraid,rofhrano (100 ml) foi adicionado anidrido triíluoroacético (9,99 ml, 47,6 mmol) e a niistura foi agitada na ternperatura ambiente por l hora. A mistura de reação foi 25 concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com o acetato de etila (450 m1)/tetraidrofúrano (50 ml), lavado sucessliva1nente com a solução

U saturada aquosa de hidrogeno carbonato d.e sódio (500 ml 2) e sahnoura * - saturada (500 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel

R foi separado por filtração e o filtrado foi purificado pela cromatografia de

ÕN · coIuna em gel de sílica (eluente: acetato de etila). A solução obtida foi- 5 concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (12,6 g, 93 %) como um pÓ branco. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHIZ) Õ 7,06 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 7,35-7,45 (1II, m), 7,51-7,63 (2H, m), 8,47 (1 H, dd, J = 9,4, 2,8 Hz), 8,88 (1 H,d,j=2,8W),11,51(1H,s). 10 (iii) Produção de N-[5-(4-amino-2-cimofenóxi)-2-nuorofeml]- 2,2,2-trifluoro-acetamida A uma solução de N-[5-(2-cimo-4-nitrofenóxi)-2-nu«ofeml]- 2,2,2-trifluoroacetaniida (6,00 g, 16,3 mmol) em metanol (160 ml) foi b adicionado paládio a 10 °/) em carbono (600 mg) e a mistura foi agitada na -q 15 temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm.)- . " O material insolúvel foi separado por filtração e o fíltrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (5,44 g, 99 °/0) como 'um óleo cinza. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) Ô 5,53 (2.H, S), 6,84-7,00 (4H, 20"" m), 7,09 (1 H, dd,j=6,2, 3,2 Hz), 7,33 (1II, t,j= 9,5 Hz), 11,20 (1 H, brs). (iv) Produção de N-{5-[(2-amino-7-ciano-1,3-benzotiazol-6- i.l)ón]-2-nuoro-fel').il}-2,2,2-triÍ1uo.l"oacetamida Tiocianato de potássio (7,72 g, 79,4 mmol) foi colocado em suspensão em ácido acético (30 ml) e a suspensão foi a.gitada na temperatura 25 ambiente por 10 min. Urna solução de N-[5-(4-amino-2-cianofenóxi)-2- ¶uoro-femI]-2,2,2-Üinuoroacewmida (5,4 g, 15,9 mmol) em ácido acético (200 ml) foi adicionada à solução obtida e a mi.stura foi ainda agitad.a na temperatura ambiente por 10 min. Uma solução de bromo (5,05 g, 3 1,5 mmol) em ácido a,cético (30 ml) foi lentainente adicionada às gotas à solução obtida.

Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada na temperatura

P - ambiente por 12 horas. O material insolúvel amarelo resultante foi separado

A . por filtração e lavado com ácido acético. O filtrado e as Iavagens foram - · combinadas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo · 5 obtido foi colocado em suspensão no acetato de etila (500 nil), lavado sucessivamente com a soIução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (250 ml 2) e sahnoura saturada (250 nil) e secada ein sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi purificado pela cromatografia de cohma em gel de sílica (eluente: acetato de 10 etila). A solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (5,36 g, 85 '/0) como um pó amarelo claro. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 Mllz) ô 7,00 (1 H, d J = 8,9 Hz), 7,10-7,19 (1 H, m), 7,26 (IH, dd, J = 6,1,3,1 Hz), 7,42 (l H,t,j= 9,5 HZ), 7,62(1H,dj=8,9Hz),7,91(2H,s),11,34(1II,s). = " 15 (V) Produção de N-(7-ciano-6-{4-fluoro-3- . " [(Mf1uoroacetil)amino]-fenóxi}- 1 ,3-benzotiazo1-2- il)ciclopropanoca.rboxamida A uma solução de N-{5-[(2-amino-7-ciano-l,3-bemotiazol-6- il)-óxi]-2-tluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (1,0 g, 2,52 mmol) em 20 tetraidrofürano (lO ml) foram adicionados piridina (1,0 ml, 12,5 minol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (395 µ1, 4,35 mmol) e a mistura foi agitada na teniperatura ambiente por 10 horas. Piridina (4,0 ml, 50 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila- (100 µ1, 1,10 mmol) foram adicionados e a mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi 25 diluída co.m o acetato de etila (100 ml), la.vada sucessivamente com ácido clorídrico 1 N (20 ml 2), a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml) e salmoura saturada (100 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela m cromatograna de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 30/70 ~ : 80/20) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi ¥ " cristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título "· (410 mg, 38 °4) como um pó branco.

- 5 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) Õ 0,95-1,05 (4H, m), 1,97- 2,09 (1 H, m), 7,16 (1 H, d, J= 9,0 Hz), 7,19-7,28 (1 H, m), 7,36 (1 H, dd, J= 6,2,3,0N),7,46(1H,t,j=9,5N),8,05(1FI,4j=9,0W),11,36(lH,s), 12,99 (1 H, S).

(vi) Produção de N-[6-(3-~o-4-auorofenón)-7-ciano-l,3- 10 benzotiazolr2-i1]ciclopropanocarboxamida A uma solução de boroidreto de sódio (586 mg, 15,5 mmol) em etanol (7 mi) foi adicionado às gotas metanol (3 rril). A esta suspensão foi adic.ionada. N-(7-ciano-6-{4-nuoro-3-[(trinuoroacetií)-=ino]fenóxi }-1 ,3- benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (360 m.g, 0,775 mmol). A mistura % " 15 de reação foi agitada a 60° C por l hora, eshiada até a temperatura ambiente e - concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (100 ml), lavado sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbona.to de sódio (lOO ml) e salmoura saturada (100 inl) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o 20 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida- O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de. etila/n- hexano = 80/20 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada. sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (194 mg, 68 °/0) como um pó branco.

25 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) ô 0,89-1,07 (4H, m), 1,95- 2,08 (1 q m), 5,40 (2H, S), 6,16-6,35 (1 H, m), 6,49 (1 H, dd, J = 7,6, 3,0 Hz), 6,96-7,11 (2H, ni), 8,00 (I H, d, J= 8,9 Hz), 12,94 (iú brs).

(vii) Produção de 2-cloro-3-(1-cimociclopropil)-N-[5"( {7- ciano-2-[(ciclo-propilearbom1)amino]-l,3-benzotiwo1-6-il}óxi)-2-

" fluorofeni1]benzamida .

W A uma solução de ácido 2-cloro-3-(1-

F " cianociclopropil)benzóico (60 mg, 0,272 mmol) em tetraidrofúrano (1,5 ml) - foram adicionados cIoreto de oxalila (29 µ1, 0,340 minol) e N,N- . 5 dimetilformamida (15 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura arnbiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil-acet,amida (2 ml). N-[6-(3-Amino-4- nuorofenón)-7-c.iano-l,3-benzotiwol-2-il]ciclopropaI1ocarboxamida (84 mg, 0,227 mmol) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada na temperatura lO ambiente poj" 30 min. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (50 ml), lavada sucessivamente com a sdução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (25 inl) e salmoura saturada (25 ml) e seca.da em sulfa.to de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi p'urificado pela g " 15 cromatografia de coluna em gel de silica (acetato de etila/n-hexano = 30/70 ~

Y - 80/20) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/D-hexan.o para dar o composto do título (92 mg, 59 °/0) como uin pó branco. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MFIz) 6 0,90-1,10 (4FI, m), 1,39- 20 1,49 (2H, m), 1,75-1,86 (2H, m), 1,96-2,09 (1 H, m), 6,99-7,12 (1 II, m), 7,16 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,34-7,52 (2H, m), 7,54-7,69 (2H, m), 7,81 (I H, dd, J = 6,2,3,0Fk),8,04(1qd,j=9,0&),10,62(1as),12,99(1H,s).

Exemplo 31 - Produção de 3-(1-cia.nociclopropi1)N-[5-({7-ciano-2- 25 [(ciçlopropilcarbonil)-amino]-13-benzotiazoI-6-i1}&i)-2- fluorofeni1]benzamida ~:«'s'1,1,A:° I K Q,

A uma soIução de ácido 3-(l-cianociclopropil)benzóico (51 0 . mg, 0,272 minol) em tetraidrofúrano (1,5 ml) forain adicionados cloreto de ." oxalila (29 µ1, 0,340 mmol) e N,N-dimetilformamida (15 µ1) e a mistura foi 6 · agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi · 5 concentrada sob pressão reduzida e o re,qíduo foi dissolvido em N,N- dimetilacetamida (2 ml). N-[6-(3-Amino-4AluorofenÓxi)-7-ciano-1,3- benzotiazol-2-il]ciclopropano-carboxamida (84 mg, 0,227 nimol) produzida no Exemplo 30(vi) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 inin. A mistura de reação foi diluída com o 10 acetato de etila (50 ml), lavada sucessivainente com a solução aquosa a 5 °'6 de hidrogeno carbonato de sódio (25 ml) e salmoura saturada (25 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna ein gel de sílica (acetato de etil.a/n-hexano = 40/60 ~ 4 m 15 100/0) e a solução obtida. foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi

W " recristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (105 mg, 86 °/0) como um pó branco. 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHz) õ 0,94-1,06 (4H, m), 1,56- 1,65 (2H, m), 1,77-1,84 (2H, m), 1,97-2,10 (1 H, m), 7,06-7,21 (2H, m), 7,35- 20 7,63 (4H, m), 7,80-7,92 (2H, m), 8,04 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 10,29 (1 H, S), 12,98 (I H,s). Exemplo 32 Produção de N-{7-ciano-6-[4jluoro-3-({ [4- (tmuorometü)feMl]-carb=oil}-=ino)fenóxi]-1,3-bemoü=o1-2- 25 i1}ciclopropano-carboxamida

%

F )- À«:JC1, Ct;jZ, (jj ' I i " B

O I H H ll

D

N N-[6-("3-mino-4-nuorofenóxi)-7-ciano-1,3--bemotia7ol-2-il]- çiçbpropanocarboxamida (150 mg, 0,402 mmol) produzida no Exemplo 30(vi) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (2 ml), l-isocianato-4- (hif1uorometil)benzeno (75 µ1, 0,522 mmol) foi adicionado e a mistura foi 5 agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com o aee.tato de etila (10 ml), lavada sucessivamente com a soluç.ão aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (5 inl) e salmoura saturada (5 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por

K filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido m 10 foi purincado pela croniatografia de coluna em gel de síli.ca básica (acetato de m " etila/n-hexano = 60/40 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do acetona/n-hexano para dar o composto do titulo (115 mg, 51 °/0) como um pó branco.

'H-RMN (300 MHz, DMSO-d,) õ 0,84-1,22 (4H, m), 1,86- 15 2,07(1 H, m),6,68-6,92 (1 H, m), 7,13 (1 H, d,j= 8,9 HZ), 7,36'(1 H, dd,j= 11,0, 9,1 Hz), 7,55-7,73 (4H, m), 7,91-8,13 (2H, m), 8,87 (1 H, d, J = 2,5 HZ), 9,51(IH,s), 12,99(1H,s).

Exemplo 33 Produção de 2-cloro-N-[5-({7-ciano-2- 20 Kcidopropi]çarbonil)amino]A,3-benzo-tiazol-6-i1} óxi)-2-fluorofmil]-3-(1- ciano-1-metiletil)-benzamida

- h, ,N-r<- Í--~-"f o a fjc ctg, 6 " ÇR jÀ - 2- i- ,Jyj~ V~ -, 1> \ S" """ O "O" "\ , 7 " " ~~N " O |I H L» .

N . A uina solução de ácido 2-cloro-3-(l-ciano-l- metiletil)benzóico (108 mg, 0,482 mmol) em tetraidrofürabno (1,5 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (52 µ1, 0,601 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura 5 de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dimeti1-acetamida (1,5 ml). N-[6-(3-Amino-4-RLIo1"ofenóxi)-7-ciaÍlo-1,3- benzotiazol-2-i1]-ciclopropanocarboxan]-ida (150 mg, 0,407 mnioj) produzida no Exemplo 30(vi) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 min. A mistura de reação foi diluída com o '- 10 aeetato de etila (10 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °'6 . de. hidrogeno carbonato de sódio (5 inl) e salmoura saturada (5 ml) e secada - em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resídu.o obtido foi purificado pela crom.atografia de coIuna. em gel de sílica básica (acetato de etila/n- lS hexano = 50/50 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi reciistalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o coniposto do título (116 mg, 50 °/j) como um pó branco. 'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 0,90-1,10 (4H, m), 1,84 (6H, S), 1,93-2,12 (I H, m), 7,07 (1 H, dt, J = 8,8, 3,5 Hz), 7,16 (1 H, 4 J = 20 8,9 Hz), 7,41 (1 H, dd, J= l0,l, 9,2 Hz), 7,46-7,72 (3H, m), 7,81 (1 H, dd, J= 6$2,3,0IIz),8,04(lH,d), 10,65 (IH, s), 12,99(1H,s).

Exemplo 34 Produção de N-(5-{[2-(acetilamino)-7-ciano- 1',3-benzotiazol- .6-il]óxi} -2-fluorofenil)-2-cloro-3 -(1 -cianojmetileti1)benzamida m HN~.?N"]""""':í r""ji' ,? ClH3C\ ,,Ç"3 " H3C"'1j 'S" " l""" ""O"" " "m" --S µ· "-.C)" '"r """qb7N

W a <« %< " 4

N (i) Produção de N-(5-{[2-(acetilamino)-7-ciano-l,3- . benzotiuol-6-i]]ón}-2-üuorofeniI)-2,2,2-tnAuoroaceamida A uma solução de N-{5-[(2-amino-7-ciano-1,3-benzotiazo1-6- il)-óxi]-2-nuorofeni]}-2,2,2-tlinuoroacetamida (1,5 g, 3,78 mmol) produzida 5 no Exemplo 30 (iv) em tetraidronIrano (.20 nil) forani adicionados piridina (20 ml) e cloreto de acetila (403 µ1, 5,67 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 ho.ras. A niistura de reação foi diluída com o acetato de etila. (300 nil), lavada sucessivamente com a soluç-ão aquosa a 5 °/} de hidrogeno carbonato de sódio (150 ml-) e salmoura saturada (150 ml) e lO secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por > " Mtração e o filtrado foi conoentrado sob pressão red'uzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de % m etila/n-hexano = 30/70 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (740 mg, 45 °/0) como um pó 15 branco.

'H-RMN (DMSOA,, 300 MHZ) i5 2,25 (3H, S), 7,15 (1 H, d, J =9,OHz),7,l9-7,27 (1 H,m), 7,33-7,39(1H,m),7,4l-7,51(lH,m), 8,05 (1 H,d,j=9,0l-k),11,38(1H.,s),12,71(1II,s).

(ii) Produção de N-[6-(3-alnino-4-quorofenóxi).-7-cimo-1,3- 20 benzotiazol-2-il]-acetainid.a A uma solução de boroidreto de sódio' (3,0 g, 79,4 mmol) em etanol (30 ml) foi adicionado às gotas metanol (6 nil). A esta suspensão foi adicionada N-(5-{[2-(acetilamino)-7-cimo-l,3-bemotiaol-6-il]óxi}-2- f1uoroA"enil)-2,2,2-thf1uoroacetamida (700 mg, 1,60 inmol). A mistura de 25 reação foi agitada na teinperatura ambiente por 20 níin e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (150 ml), : lavado sucessivamente com a solução saturada aquosa de hidrogeno « . carbonato de sódio (100 nil) e salmoura satura.da (100 ml) e secada em sulfato m - de sódio an.idro. O 1naterial insolúvel foi separa.do por filtração e o filtrado foi · 5 concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtid.o foi purifica.do pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 50/50 ~ 100/0). A solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (260 mg, 48 °/0) como um pó branco.

'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHZ.) Õ 2,24 (3H, S), 5,40 (2H, S), 10 6,27 (1 H, dt, J = 8,7, 3,3 Hz), 6,49 (I H, dd, J= 7,6, 3,0 HZ),6,98-7,16 (2H, m), 8,00 (1 H, d, J= 8,7 Hz), 12,67 (1 H, S).

(iii) Produção de N-(5- {[2-(aetilamino)-7-cim+l,3- bewotia7,ol-6-il]Ón}-2-duorofe.ni1)-2-c.loro-3-(1-cimo-1-metiletil)bemmida A uma solu.çã.o de ácido 2-cloro-3-(1-ciano-1- . a 15 meti1etil)benzóico (156 mg, 0,697 mmol) em tetraidrofürano (2 ml) foram

W " 'adicionados cloreto de oxalila (75 µ1, 0,875 ínmol) e NN-dimetilforma1nida (20 µ1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por l hora. A njistúra d,e reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N-dinieti1-acetamida (2 ml). N-[6-(3-Nnino-4-nuorofenóxi)-7«iano-1,3- 20 benzotiazol-2- ljacetamida (200 mg, 0,584 mmol) foi adicionada à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (20 rnl), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (20 ml) e salmoura saturada (20 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi 25 separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi sucessivaniente purificado pela cromatografia de coluna em gel de. sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 40/60 ~ 100/0) e sílica gel croma,tografia de coluna (aeetato de etila/n-hexano = 70/30 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressã.o reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila para dar o composto do título (164 6 mg, 51 °'6) como um pó branco.

N

N 'H-RMN (JjMSO-d,, 300 MIIz) 6 1,84 (6H, S), 2,24 (3H, S), '- 7,07(1 H, dt,j= 8,8,3,4 Hz), 7,16 (1 H,d, j=9,0 HZ), 7,35-7,46 (1 H, m), - 5 7,47-7,61 (2H, m), 7,66 (1 H, dd, J= 7,7, 1,7 HZ), 7,81 (1 H, dd, J = 6,3, 3,1 Hz), 8,04 (1 H, d, J=9,OHz), 10,65 (1II, s), 12,69 (1 H, s). Exemplo 35 Produção de N-(5-{[2{acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazo1- &il]Óxi }-2-fluorofenil)A-(l-ciano-l-metiletil)benzamida ,,,° q'«:r^ ii rç' HZ» '"""" N .. 10 A uma sol'ução de ácido 3-(l-Ciano-1-metiletil)benzóico (66

W mg, 0,350 mmol) em tetraidrofúrano (1 ml) foram adicionados cloreto de

W oxalila (37 µ1, 0,438 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 µ1) e a mistura foi a.gitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reaç"o foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em N,N- 15 dimetilacetainida (1 ml). N-[6-(3'AminoA-Auorofenóxi)-7-cia1lo-l,3- benzotiazol-2-il]acetamida (100 mg, 0,292 mmol) produzida no Exemplo 34(ii) foi adicionada à solução e a mistura foi agita.da na temperatura ambiente por 1 hora- A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (25 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno 20 carbonato de sódio (50 níl) e sahnoura saturada (50 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi sucessivamente purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 60/40 ~ 100/0) e sílica gel cromatografia de coluna (acetato 25 de etilaln-hexano = 60/40 ~ 100/0) e a solução obtida foi coneentrada sob

.- pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/n- ." hexano para dar o composto do título (43 mg, 28 °4) como um pó branco.

€ ' 'H-RMN (jjMSO-d,, 300 MFIz) 6 1,74 (6H, S), 2,25 (3H, s), '- 7,05-7,21 (2H, m), 7,42 (1 H, dd,j= 10,0,9,1 Hz), 7,50 (1 H, dd, J= 6,2, 3,0 - 5 Hz), 7,59 (1 H, L J = 7,7 Hz), 7,71-7,81 (1 H, m), 7,88-7,96 (1 K m), 8,00- 8,09 (2H,m), 10,31 (1 H, s), 12,69 (IH, S). Exemplo 36 Produção de 3-( {2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-7-nitro-l ,3- benzotiazol-6-il}-óxi)N-[3-(trif]uoron]etil)feni]]benzamida N ·~ mlaK\& t ,í:"~-~ K,r" ¢tç "i F HN—'{ jt , · /

F f

F L ! H I ,Jj (\ S"" - .^0-"' "'""4"jf·"" -bKK"N r7"1:F O O#·N:-O. 2 "~.,1g0 10 (i) Produção de 3{4-amino-2mitrofenóxi)-N-[3- (trii1uorometil)fenil]-benzamida b A uma solução de 4AuoroA-nitroanilina (1,0 g, 6,40 mmol) e 3-HMóxi-N-[3-(trinuorolneÜl)fenil]bemamjda (1,80 g, 6,40 mmol) em N,N- dimetilfomiamida (15 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,32 g, 9,60 15 mmol) e a mistura foi agitada a 100° C por 14 lioras. A mistura de reação foi eshiada até a temperatura ambiente, o material insolúvel foi separado por filtração e lavado com o aceta.to de etila (150 ml). O filtrado e as lavagens foram combinadas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído eom o acetato de eti.la (100 ml), Iavado 20 sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/0 de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml) e salmoura saturada (100 ml) e secado em sulfato de sódio anidro. O materia,l insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purifieado pela crom-atografia, de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 30/70 ~ 100/0) e a 25 solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida- O resíduo foi

S

' " 165 cristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título

-" (1,70 g, 64 °/0) como um pó vermelho-laranja. - 'H-RMN (jjMSO-d,, 300 MFLz) 6 5,76 (2H, S), 6,94 (1 H, dd, . ". J = 9,0, 2,7 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,22 (1 H, d, J =2,7 FIz), 7,40-7,55 (3H,

. 5 m), 7,60 (1 FI, t, J = 7,9 FIz), 7,63-7,77 (1 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,5 FIz), 8,23(1H,s), 10,57(1H,S). (ii) Produção de 3-[(2-alnino-7-nitro-l,3-bemotiazol-6-i1)óxi]- N-[3-(trifluoro-metil)fenil]benzamida A uma solu-ção de tiocianato de potássio (740 mg, 7,64 minol) 10 em ácido acético (22 ml) foi adicionada 3-(4-amino-2-nitrofenóxi)-N-[3-(tri- f1uorometi1)fenil]benzalnida (800 mg, 1,91 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 min.

Uma solução de bromo (320 ing, 2,00 mmol) em ác.ido acétic.o (12 ml) foi lentamente adicionada às gotas à solução obtida e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas.

O material 15 insolúvej amarelo resultante foi separado por filtração e lavado com ácido * - acético.

O filtrado e as lavagens foram combinadas e a rnistura foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi colocado em suspensão no aceta.to de etíla (100 ml), lavado sucessivamente com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml 2) e salmoura 20 saturada (100 ml) e secado em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por fíltração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi purificado pela cromatograíia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 30/70 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (290 mg, 32 25 °/0) como um pó vermelho-laranja. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MllZ) ô 7,17-7,27 (2H, m), 7,41-

7,49 (1 H, m), 7,50-7,65 (3H, m), 7,67-7,81 (2H, m), 7,90 (2H, br.

S.), 8,02 (1 H, d,j= 7,9Hz), 8,23 (1 H, S), 10,58 (1 H, S). (iii) Produção de 3-({2-[(ciclopropi1carbonil)amino]-7-nitro-

~ 1,3-bemotiao1-6-il}óxi)-N-[3-(WiRuoromail)feml]bemanda

V - A uma solução de 3 -[(2-anlino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6- 4 - il)Óxi]-N{3{trifluorometil)t"enil]benzamida (200 mg, 0,42 l nnnol) em % ' piridina (4 nil) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (76 µ1, 0,842 " 5 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ainbiente por 8 horas. A mistura de reação foi eoncentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (50 ml), lavado sucessivamente com a solução aquosa a 5 °'6 de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml) e sahnoura saturada (50 ml) e seeado em- sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por 10 filtra.ção e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela c.romatografía de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexmo = 40/60 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do aeetato de etila/n- hexano para dar o composto do título (97 mg, 42 °/0) como um pó amarelo m m 15 claró. m . 'H-RMN (.DMSO-d6, 300 MHz) Ô 0,95-1,05 (4H, m), 2,00- 2,09 (1 H, m), 7,29-7,35 (1 H, m), 7,38 (] H, d,) = 8,7 ÈIz), 7,46 (1 H, d,j= 7,8 Hz), 7,56-7,63 (2H, m), 7,64-7,69 (1 H, m), 7,81 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,02 (lH,d,j=8,4HZ),8j5(1H,d,j=8,7Hz),8,22(lH,brs),10,58(1II,s), 20 12,91(1H,brs).

Exemplo 37 Produção de 3-(l-cimo-l-metilehl)-N-[3-({2- [(ciclopropilcarbonil)-amino]-7-nitro-1,3-benzotiazol-6- il}Óxi)fenil]benzainida HN_~ÇN" l ^ "'J ' "'"""""') 2 H3C\ lcH3 t";>" í \S"'"";j jZ" "bO. " u~ V 'l rH # ? Jl-,4 j ,w"~, """>A%N O ,F bO,, ~~ FdP"W 25 (i) Produção de N-[3-(4:-amino-2-mtrofenóxi)feni]]-3-(1-ciano- 1-metiletil)-benzamida

A uma solução de 3-(1-ciano-1 -metileül)-N-(3-hi&oxi.fenil)- -" benzamida (20 g, 71,3 mmol) produzida no Exemplo l(i) e 4Aluoro-3'-nitro- - . anilina (10,9 g, 69,9 mmol) em N,N-dimetilfonnamida (150 ml) foi . · adicionado carbonato de césio (33,8 g, 104 mmol) e a mistura foi agitada a - 5 80° C por 16 horas.

A mistura de reação foi esfíiada até a temperatura ambiente, o material insolúvel foi separado por filtração e lavado com acetato de etila.

O filtrado e as lavagens foram combinadas e a mistura foi concentrada sob pressão red.uzida.

O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (300 ml), lavado sucessivame.nte com a água (300 ml) e sa.hnoura 10 saturada (150 ml 2) e secado em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica "básica (e-luente: acetato de etila) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/n- - - 15 hexano para dar o composto do título (23,8 g, 82 °/0) como um pó vennelho- . " laranja. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 1,74 (6H, S), 5,71 (2H, S), 6,61-6,74 (1 H, m), 6,93 (1 H, dd, J = 8,7,2,7 Hz), 7,06 (1 K d, J= 8,7 HZ), 7,20(1H,d,j"=2:7HZ),731(1H,t,j=8,1HZ),7,39(1H,t,j=2,1Hz), 20 7,45-7,52 (I H, m), 7,58 (1 H, t,j = 7,8 Hz), 7,68-7,79 (1 H, m), 7,90 (1 A dt, j=7,8, 1,5 Hz), 7,99 (1H,t,j= 1,8 Hz), 10,33 (1 H,s). (ii) Produção de N-{3-[(2-aniino-7-nitro-1,3-benzotiazol-6- il)óK]feml}-3-(1-cial1o-1-metiletil)bemQda A uma solução de tiocianato de potássio (18,6 g, 192 mmol) 25 em ácido acético (1,0 litro) foi adicionada N-[3-(4-mÚno-2-l7iuofenón)fenil]- 3-(1-ciano-l-metiletil)benzamida (20 g, 48 mmol) e a mistura foi a.gitada a 50° C por 10 min.

A solução obtida foi es&iada até a temperatura ambiente, uma solução de bromo (8,05 g, 50,4 mmol) em ácido acético (200 ml) foi lentamente adicionada às gotas e a mistura foi agita.da na tem'peratura ambiente por 16 horas. Depois, uma solução de tiocianato de potássio (9,3 g, 96 mmol) e bromo (4,02 g, 25,2 mmol) em ácido acético (100 ml) foi m . adicionada e a mistura. foi, ainda aE'itada na. temperatura ambiente por 4 horas.

4.

· O material insolúvel ainarelo resultante foi separado por filtração e lavado · 5 com ácido acético- O filtrado e as lavagens foram combinadas e a mistura foi eoncentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi colocado em suspensão no ac.etato de etila (600 ml), água (300 ml) foi adicionada e a mistura foi neutralizada com soIução 8 N aquosa de hidrÓxido de sódio. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de 10 hidrogeno c.arbonato de sódio (300 ml) e salmoura saturada (300 nij 2) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o Mtrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila). A soIução obtida foi concentrada sob pressão reduzid.a para dar o composto do título (7,8 g, 34 °/0) como um pó * " 15 amarelo. r m 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô 1,73 (6H, s), 6,71-6,88 (1 H, m),7,21(1Fl,d,j=8,7W),7,36(lH,t,.j=8,2IU),7,44(lH,t,j=2,1 FIz), 7,51-7,63 (2H, m), 7,67-7,78 (2II, m), 7,83-7,93 (3H, m), 7,98 (1 H, t, J =1milz),1034(lELs). 20 (iii) Produção de 3{1-cianoj-metiletil)-N-[3-({2- [(cic1opropilcarbonil)-alnino]-7-nitro-l,3-benzotiazol-6-il}Óxi)fenil].- benzamida A uma solução de N-{3-[(2-amino-7-niho-l,3.-bemoüwo1-6- il)-Óxi]feni1}-3-(1-ciano-1-meúleH)bewmiO (3,0 g, 6,33 mmol) em 25 piridina (30 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (1,15 ml, 12,7 mmol) a 4° C e a mistura foi agita.da na temperatura ambiente por 4 horas. A niistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (300 nil)/tetraidrohrano (30 ml), lavado sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/, de hidrogeno carbonato

" de sódio (200 ml) e sahnoura saturada (200 ml) e secado em sulfato de sódio - - anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi " concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela m m., - cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = . 5 30/70 —> 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir .do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (2,71 g, 79 °/0) conio um pó amarelo.

'H-RMN (jjMSO-d,, 300 MHz) õ 0,95-1,05 (4H, m), 1,73 ('6FL S), 1,98-2,09 (1 H, m), 6,81-6,92 (1 H, m), 7,33-7,47 (2H, m), 7,49-7,65 10 (3H, m), 7,71-7,78 (1 H, m), 7,90 (l H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,99 (1 H, t, J = 1,7HZ),8,15 (1H,d,j=8,7W),10,38(1 H,s), 12,90(1ELbrs)b Exemplo 38 Produção de 3-(1-cianoA-metiletil)-N- {3-[(2-{[(4- metilpiperazin-1-il)acetil|-amino }-7-nitro-l ,3-benzotiazol-6- » " 15 il)Óxi]feni1 }benzami-da n HN m /7N--.k^-"»1 ]+"""Í! jt . ,r .H"CyCH, l ( "S"" Y" ""O" "k""""""'R |1 ""T "-%4xN (N ) ° O"""""O- '~* H,gC' A uma solução de N"-{3-[(2-=ino-7-mwo-1,3-bemotiazol-6- il)-Óxi]fmil}-3-(l-ciano-l-meti1etil)benzamida (150 mg, 0,32 mmol) produzida iiq Exemplo 37(ii) em dimetilacetamida (2 ml) foi adicionado cloreto de cloroacetila (55 µ1, 0,70 mmol) e a mistura foi agitada na 20 temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída eom o acetato de etila (25 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (25 ml) e sahnoura saturada (25 ml) e secada em sulfato de sódio anidro, O material insolúvel foi separado por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzjdz o resíduo obtid.o foi dissolvido

^ em tetraidrofúrano (3 ml). Trietilamina (130 µ1, 0,95 mmol) e 1- . me-tilpiperazina (105 µ1, 0,95 mmol) foram adicionados à mistura e a inistura 6 . foi agita.da a 60° C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada até a « " temperatura ambiente, diluída com o acetato de etila (25 ml), lavada " 5 sucessiva.mente com a água (25 ml) e sahnoura saturada (25 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O inaterial insolúvel foi separado por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzid,a, o resíduo obtido foi purinc.ado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (metanol/acetato de etila = 0/100 —> 15/85) e a solução obtida foi conc.entrada sob pressão reduzida. O 10 resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/éter diisopropílico para dar o composto do título (162 mg, 84 °/0) como um pó amarelo.

'H-RMN (DMSO-d,, 300 Mllz) ô 1,73 (6IL S), 2,17 (3H, s), 2,36 (4H, br s), 2,45-2,63 (6FL ín), 6,81-6,90 (1 H, m), 7,32-7,45 (2H, m), 7,51-7,64 (3H, m), 7,70-7,77 (1 H, m), 7,85-7,93 (1 H, m), 7,99 (1 H, t, J =

P + 15 1,7Hz),8,14 (IH, d,j= 8,7Hz), 10,38(1H, S). - K Exemplo 39 Produção de N{3-{[2-(acetilamino)-7-nitro-1,3-benzotiazol-6- il]óxi}feMl)-3-(l-ciano-1-metiletil)bem4da H,, Á'~'::I:)"l%, o..-]:"::L"#""t"É""")'!y"'j ·N O d N+ b "O" '% "~,>^7 A uma solução de N-{3"[(2-aI1lino-7-nitro-1,3-benzotiazo].-6- 20 il)ón]feml}-3-(1-ciano-1-metiletil)bemamida (200 mg, 0,42 mmol) produzida no Exemplo 37(ii) em piridina (2 inl) foi adicionado cIoreto de a.cetila (39 µ1, 0,548 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura arnbiente por 2 horas. A mistura de reação foi eoncentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em suspensão no acetato de etila (20 ml), lavado 25 sucessivamente com a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (2'0. ml) e salmoura saturada (20 ml) e secado em sulfato de sódio anidro. O

N material insolúvel foi separado por Mtração e o filtrado foi concentrado sob -" pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela. c-romatografia de .' coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 50/50 ~ 100/0) e a

W · sol"ução obtida foi coneentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi · 5 cristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano/éter dietílico para dar o composto do título (112 mg, 52 °/j) como um pó amarelo.

'H-RMN (DMSOA,, 300 MHz) õ 1,73 (6H, s), 2,25 (3H, s), 6,81-6,90(IH, m), 7,31-7,45 (2H, m), 7,52-7,61 (*L m), 7,7k7,78 (1 FLm)Y 7,83-7,93 (1 H, m), 7,99 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,7 Hz), lOç39 10 (1 H, S), 12,61 (1 H, S).

Exemplo 40 Produção de N-(3-{ [2-(acetilami11o)-7-niÚQ-I,3-bmzQÜamI-6- il]Óxi}fmil)-2-cloro-3-(l-ciano-1-metiletil)benzami'da "- ~r' O :"' Íl ClH3Cj(çH3 H3C—'í, 'S' r ""O,""" "~J-" "·7" r%T" ""'"sàkN & Q -O-·"Nt"O ">, .,P'j (i) Produção de 2,2,2-trifluoro-N{341idroxifenil)acetamida 15 A uma solução de 3-aminofenol (25 g, 229 mmol) em tetraidrofurano (500 ml) foi adicionado anidrido trifluoroacético (41 ml, 295 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi diluída com o aceta.to de eti.la (500 ml), lavada sucessivamente com a água (500 ml 2), a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de 20 sódio (500 nil 2) e saltnour a saturada (500 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O materi.al insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (45,5 g, 97 °/0) como um pó branco.

25 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHZ) Ô 6,56-6,67 (1 H, m), 7,02- 7,11 (1 H, m), 7,13-7,25 (2H, m), 9,63 (1 H, S), 11,10 (1 H, S).

- (ii) Produç'ão de N-[3{4-amino-2mitrofenóxi)fenil]-2,2,2- -" triflü.oroacetamida

W m A uma solução de 2,2,2-tnn"uoro-N-(3-hi&odeml)-acetaHda "- (5,0 g, 24,4 mmol) e 4Aluoro-3-nitroanilina (3,8 g, 24,4 mmol) em N,N- W 5 dimetilformamida (100 ml) foi adicionado carbonato de césio (8,0 g, 24,5 mmol) e a mi.stura foi agitada a 120° C por 16 horas. A mistura de rea.ção foi eshiada até a temperatura. ambiente, o inaterial insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi diluído com o acetato de etila (250 nil), lavado sucessivamente com a água (250 ml) e salmoura saturada (250 ml 2) e 10 secado em- sulfàto de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzid.a. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 30/70 ~ 70/30) e a solução obtida foi coneentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,03 g, 36 °4) como um pó » m 15 amarelo.

H 'H-R-MN (DMSO-d,, 300 MHz) ô 5,75 (2FL s), 6,77 (1 H, d, J - = 8,1 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,02-7,11 (I H, m), 7,20 (2H, br S), 7,35 (1 H, t, J= 8,1 Hz), 7,40-7,50 (1 H, m), 11,24 (IH, S). (iii) Produção de NA3-[(2-amino-7-nitro-l,3-benzotiazo]-6- 20 il)óxi]f3nil}-2,2,2-trinuoroacetamida Tiocianato de potássio (4,3 g, 44,2 mmol) foi coloeado em suspensão em ácido acético (40 ml) e a mistura, foi agitada na teinperatura ambiente por lO min. N-[3-(4-mmo-2-mÚofenóR)fenil]-22,2-hinuoro- acetamida (3,02 g, 8,85 mmol) foi adicionada à solução obtida e a rnistura foi 25 ainda agitada na temperatura ambiente por 1 0 min. Uma solução de broino (1,98 g, 12,4 mmol) em á.cido acético (10 ml) foi lentamente adicionada às gotas à solução ob'tida e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O material insolúvel amarelo resultante foi separado por filtração e lavado com ácido acético. O filtrado e as lavagens foram combinadas e a

W mistura foi concentrada sob pressão reduzida.. O resíduo obtido foi colocado -" em suspensão no acetato de etila (400 ml) e lavado com a solução saturada « . aquosa d-e hidrogeno carbonato de sódio (400 ml). A camada aquosa foi . - extraída com o acetato de etila (200 ml) e a camada orgânica combina.da foi - 5 lavada com salmoura saturada (400 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purincada pela cromatogra.fia d.e coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 40/60 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir 10 do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (1,29 g, 37 °/1) como um pó amarelo. 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHz) D 6,83-6,94 (1 H, m), 7,17- 7,29(2H,m),7,39(1At,j=8,lFk),7,45-7,52(1R1n),7,72(1H,fj= 4 8,7Hz), 7,90 (2H, S), 11,24 (1 H, br S).

R 15 (iv) Produção de N-(3-{ [2-(acetilamino)-7-nitro-1,3- ' benzotiazo1-6-il]óxi}-fenil)-2,2,2-tnnuoroacetamida A uma solução de N-{3-[(2-a+o-7-nin-1,3-bemotia,zol-6- il)-óxi]fenil}-2,2,2-trinuoroacetamida (1,2 g, 3,0 mmol) em tetraidrofhrano (20 ml) foram adicionados piridina (2,4 ml, 30 mmol) e cloreto de acetila 20 (340 µ1, 4,8 nnnol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (200 ml), lavada sucessivamente com a água (100 ml), a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno earbonato de sódio (100 nil) e salmoura saturada. (100 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi 25 c.oncentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi .purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 50/50 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um pÓ aínarelo. Este foi diretamente usado para a reação seguinte sem outra purificação.

P 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô 2,26 (3H, s), 6,92-6,98 (1 H, -" m), 7,30-7,49 (3IZ m), 7,50-7,64 (1 H, ni), 8,16 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 11,32 (1 ,' H,br S), 12,62 (1 H, brs).

(V) Produção de N-[6-(3-amnofenóxi)-7-nitlD-1,3- . - 5 benzotiazol-2-il]acetamida N-(3-{[2-(Aceti]a!ok7-nitro-1,3-bewomo1-6- il]óxi}fenil)-2,2,2-tMuoroacetamida (quantidade estequiométrica: 3,0 mmol) produzida no Exemplo 40(iv) foi dissolvida em um solvente m.isto de tetraidrofurano (13,5 ml)/metanol (4,5 m.l), solução 2 N aquosa de hidróxido 10 de sódio (4,5 ml, 9,0 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (100 ml) e Iava.da com a água (lOO ml). A camada aquosa foi extraída com o acetato de etila (100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml) e sec.ada em sulfato de sódio anidro. 1 » 15 O material insolúvel foi separado por fíltração e o filtrado foi eoncentrado sob

W - pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela croinatografia de coluna em gei de sílica (acetato de etila/n-hexano = 50/50 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do títúlo (0,46 g, 45 °4 (rendimento de 2 etapas)) como um pó marrom claro.

20 ·. 'H-RMN (1jMSO-d,, 300 MHz) Ô 2,25 (3H, S), 5,28 (2H, S), 6,14-6,24 (2H, m), 6,33-6,41 (1 H, m), 7,02 (1 H, t, J = 7,9 HZ), 7,26 (1 FI, d, J=8,9Hz),8jO(1H,d,j=8,9HZ),12,56(1H,s).

(vi) Produção de N-(3-{ [2-(aceti1mino)-7-nitro-1,3- benzotiazol-6-il]Óxi}-fenil)-2-cloro-3-(l-ciano- 1-metiletil)benzamida 25 A uma solução de Zcido 2-cloro-3-(l-ciano-1- meti1etil)benzóico (360 nig, 1,60 mmol) em tetraidrofürano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (172 µ1, 2,00 mmol) e N,N-diInetilformamida (10 µ1) e a mistura foi aqitada 'na temperatura ambiente por 1 hora. A niistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em

R N,N-dimetil-acetamida (2,5 ml). N-[6-(3-~nofenóxi)-7-nitro-1,3- -" benzotiazo1-2-il]-acetamida (460 mg, 1,34 mmol) foi adicionada à sojução e a

W - mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de m " reação foi düuída com o acetalo de etila (50 ínl), lavada sucessivamente com " 5 a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml) e salmoura saturada (50 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi sucessivamente purifieado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 50/50 ~ 100/0) e cromatografia de lO coluna em get de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 70/30 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de 2-butanona/n-hexano para dar o composto do título (300 mg, 41 °/0) como um pó branco.

'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHZ) õ 1,83 (6H, S), 2,25 (3H, S), ¶ m 15 6,83 .(1 H, dd, J = 7,5, 2,4 Hz), 7,32-7,42 (2H, m), 7,47 (1 H, t, J = 2,1 Hz),

W " 7,48-7,61 (3H, m), 7,65 (1 H, dd, J= 7,5, 1,8 HZ), 8,14 (l H, d, J= 8,7 Hz), 10,67(1H,s),12,61 (1 H,s).

Exemplo 41 Produçso de N-(5-{ [2{acetilamino)-7-nitro-1,3-benzotiazol-6- 20 iljóxi.} -2-f1uoro-fènj])-2-cloro-3 -( l-ciano-l-metiletil)benzamida I" 7 -{'"}"":") l"'jj "r i!- i| Q'""y'"' H3C""""'" ,ç, 'S " i"" ""O" "'""""" '"h ^ TT" """":>N Ò !O r"'N ±"O ~ &"< (i) Produção de 2-cloro-3-(1-ciano-1-lneti.Ietil)-N-(2-nuol"o-5- hidroxifmilµenzannda Ácido 2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzóico (3,0 g, 13,4 mmol) foi dissolvido em tetraidrofürano (67 ml) e cloreto de oxalila (1,35 nil, 25 15,8 mmol) e N,N-dimetilfomamida (20 µ1) foram adicionados. A mistura de reação fo.i agitada na. temperatura ambiente por 1 hora e o solvente foi ^ - evaporado sob press"o reduzida para dar cloreto de 2-cloro-3-(1-ciano-l- ~" metiletil)benzoila.

A uma solução de 3-amino-4-fluorofenol (1,62 g, 12,8 m

- mmol) em tetraidrofürano (20 ml) foi adicionada uma suspensão de hidrogeno - 5 carbonato de sódio (3,22 g, 38,3 mmol) em água (40 ml) e a mistura. foi vigorosainente agitada na temperatura ambiente.

A esta mistura foi adicionada à.s gotas a 0° C uma solução de cloreto de 2Aoro-3-(l-ciano-"l-metiletil)- benzoíla produzida aciina em tetraidrofúrano (20 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas.

À mistura de reação foi adicionado q

10 acetato de etila (100 nil) e a camada aquosa foi separada.

A camada orgânica foi lavada coni salmoura saturada (150 ml) e secada em su.lfato de sódio anidro.

O ínaterial insolú.vel foi separado por filtração e o filtrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica bási.ca (eluente: acetato de etila). A solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida e o m

15 resíduo obtido foi cristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o b

' composto do título (4,13 g, 97 °/0) como un:í pó branco. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MFIz) Ô 1,84 (6H, S), 6,52-6,64 (1 H,

m), 7,06 (1 H, dd., J = 10,5, 9,0 Hz), 7,38 (1 H, dd, J= 6,6, 3,0 Hz), 7,4.6-7,59 (2FL m),,7,65 (1 H, dd, J= 7,5, 2,2 Hz), 9,46 (1 H, S), 10,33 (] H, S). 20 (ii) Produção de N-[5-(4-=mQ-2-mtrofenóxi)-2-nuorofenil]- 2-cloro-3-( l-ciano-1-metiletil)benzamida A uma solução de 2-cloroA{l-ciano-l-metiletil)-N-(2-fluoro- 54íidroxifmil)benzainida (2,0 g, 6,01 mmol) e 4muoro-3-nitroani1ina (940 mg, 6,02 mmol) em N,N-dimetilfonnamida (12 ml) foi adicionado carbonato 25 de césio (2,94 g, 9,02 minol) e a mistura foi agitada a 80° C. por 16 horas.

A mistura de rea.ção foi eshiada até a temperatura ambiente, o materia.l insolúvel foi separado por filtração e lavado com acetato de etila.

O filtrado e as lavagens foram eombinadas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (120 ml) e lavado com a solução s'aturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (120 ml). A camada « - aquo'sa foi extraída com o acetato de etila (120 ml). A camad.a orgânica W" ~ combinada foi lavada com sahnoura saturada (120 ml 2) e secada em 4

· sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por filtração e o - 5 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n- hexano = 20/80 ~ 100/0) e a solução obtida foi c.oncentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,66 g, 59 °/0) como um pó amarelo, 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) Ô 1,84 (6H, S), 5,71 (2H, S),

lO 6,72(1HAt,j=9,0A6Hz),6,92(lFI,dd,j=9,0,2,7I1z),7,01-7,11(1H, m), 7,19 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 7,21-7,32 (1 H, m), 7,44-7,60 (3H, m.), 7,65 (1 H,dd,j=7,8, 1,8Hz),10,5l(1 H,s). (iii) Produção de N-{5-[(2-amino-7-.niúo-1,3-bemotiaol-6- il)Óxi]-2-fluoroAenil}-2-cloro-3-(1 -cial]o-1-metileti1)benzamida + " 15 Tiocianato de potássio (1,63 g, 16,8 mmol) foi colocado em G su.spensão em ácido acético (40 ml) e a suspensão foi agitada na temperatura ainbiente por 10 min.

N-[5-(4-MMo-2-nitrofènóxi)-2-Auorofenil]-2-c1oro-3- (1-ciano-1-metiletil)benzamida (1,57 g, 3,36 mmol) foi adicionada à solução obtida e a mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por 10 inin.

Uma 20 solução de bromo (966 mg, 6,05 mmol) em ácido acético (10 nil) foi lentamente adicionada às gotas à solução obtida e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas.

Uma solução de bromo (400 mg, 2,50 mmol) em ác-ido acético (5 ml) foi adicionada e a mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por 6 horas.

O material insolúvel amarelo resultante foi 25 separado por filtração e Iavado com ácido acético.

O filtrado e as lavagens foram combinadas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi coloc.ado em suspensão no acetato d.e etila (400 ml)/tetraidrofúrano (200 rnl), Javado sucessivamente coni a solução saturada aquosa de hidrogeno c.arbonato de sódio (500 ml) e salmoura saturada (500

L78 " ml) e secado em. sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por -" filUaçãpo e o filtra.do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi 0

W . purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica bá.sica (eluente: - acetato de etila) e a. solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O - 5 resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 50/50 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (458 mg, 26 °/0) como um pó amarelo. 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHZ) D 1,84 (6H, S), 6,79-6,89 (1 H, 10 m), 7,19 (1 H, d, J = 8,7 FIz), 7,26-7,35 (1 H, m), 7,45-7,61 (2H, m), 7,62- , 7,74 (3H, lll), 7,87 (2H, S), 10,56 (1 H, S). (iv) Produção de N-(5-{ [2-(acetilamino)-7-nitro-1,3- benzotiazol-6-il]óxi}-2-fluorofenil)-2-cloro-3-(1 -ciano- ]. m.etiletil)benzamida A uina solução de N-{5-[(2-~o-7-nitro-1,3-bemo-tiwo1-6- . W 15 il)-óxi]-2muorofa]il}-2-cloro-3-(l-ciano-1-metiletil)-benzamida (199 mg, L 0,38 mmol) em piridina (2 inl) foi adieionado cloreto de acetila (41 µ1, 0,57 mmol) e a níistura foi agitada na tem.peratura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentra.da sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com o . acetato de etila (50 ml), lavado sucessivamente com a soIução aquosa a 5 °/j 20 de hidrogeno carbon.ato de sódio (50 rnl) e salmoura saturada (50 ml) e secada em sulfa.to de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n- hexano = 60/40 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão 25 reduzida para dar o composto do título (125 mg, 58 °/0) como um pó branco. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) Ô 1,84 (6H, S), 2,25 (3H, S), 6,93-7,00 (1 H, m), 7,28-7,43 (2H, m), 7,44-7,61 (2H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 7,7,1,7Hz),7,75 (1H,dd,j=6,3,3,OHz),8,13 (1 H,d,j=8,7Hz), 10,61 (1 H, S), 12,60 (1 H, brs).

W Exemplo 42

W Produção de 2-doro-3-(1-ciano-l-metiktil)-N-[5-({2- . ." [(eiclopropilcarbonil)-amino]-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il } óxi)-2- . µ fluorofeniljbenzamida

F N """r í r^" "F -,>..-...-..::"'""""""{:-...-|!..,,:L o Á .:"lj-M-]"']-"?:;::"{::,,, o ^ O ..eN"*O ~@<>" 5 A uma soluçã.o de N-{5-[(2-mino-7-niüo-1,3-benzotiazol-6- il)-óxi]-2Auorofenil}-2-cloro-3-(l-ciano- 1-metiletil)benzamida (150 mg, 0,285 mmol) produzida no Exemplo 41(iii) em tetraidrohrano (8 ml) foram adicionados piridina (160 µ1, 2,0 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (39 µ1, 0,428 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 10 hora. Piridina (160 µ1, 2,0 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (10 µ1, ' ' 0,11 mmol) foram adic.ionados e a mistura foi agitada na temperatura 'q « ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (50 ml), lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 °'6 de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml) e salmoura saturada (50 nil) e secada em sulfato 15 de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 60/40 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/éter dietílico para dar o 20 composto do título (54 mg, 32 °'6) como um pó amarelo.

'H-RMN (1jMSO-d,, 300 MHZ) 6 0,96-1,05 (4H, m), 1,84 (6Á S), 1,99-2,08 (1 H, m), 6,90-7,04 (1 H, m), 7,30-7,41 (2H, m), 7,47-7,59 (2H, m), 7,65 (1 H, dd, J= 7,6, 1,8 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 6,2, 3,0 Hz), 8,14 (1H,d,j=8,9Hz),10,61(1H,s),12,90(1H,s).

25 Exemplo 43 Produção de N-[3-({7-ammo-2-[(ciclopropilcwbonil)mmo]-

. 1,3-benz,otiazol-6-il}óR)fenü]-3.-(1-ciano-1-metilet.il)ben=mda

W - tN"7*^"] r"^ o h,c ch3 e ." J, 2,N"' S-ÁkÍ J'""-O-"" ""A#"jr] - Y:"·sa-n 'P o nh K, j: 2 % +W

W A uma solução de 3-( 1-ciano-1-metiletil)-N-[3-({2- [(ciclopropil-carbonil)mino]-7-MWo-1,3-bemotiazol-6- il}óxi)fmil]benzainida (2,5 g, 4,62 mmol) produzida no Exemplo 37(iii) em 5 1-metilpirrolidin-2-ona (20 ml)/m.etanol (50 ml) foi adicionado pa,ládio a 10 '/) em carbono (250 mg) e a mistiu"a foi a.gitada na temperatura ainbiente por 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (3 atm). O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentra.do sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (200 inl), lavado 10 sucessivamente com a água (200 ml), a solução aquosa a 5 °/) de hidrogeno . g carbonato de sódio (200 ml) e salmoura saturada (200 níl) e secado em sulfato de sódio a-nidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi 14 concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 15 30/70 ~ 100/0) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (870 mg, 37 °/0) como um pó amarelo daro. ., 'H-RMN (DMSO d6, 300 MIIz) i3 0,84-1,03 (4H, m), 1,73 (6H, S.), 1,88-2,04 (1 H, Id), 5,28 (2H, br S), 6,72 (I H, dd, J = 8,1, 2,8 Ilz), 6,93-7,09 (2H, m), 7,30 (1 H, t, J = 8,1 FIz), 7,36 (1 H, t, J = 2,1 Hz), 7,46- 20 7,53 (1 H, m), 7,53-7,60 (1 H, m), 7,67-7,78 (IH, m), 7,88 (1 H, d, J= 7,8 Z),7,97(1H,"t,j=1,8*),l0,30(1Ks),l2,51(1H,brs).

Exemplo 44 Produção de N-[3-({7-c1oro-2-[(cidopropilcarbonil)amino]- 1,3-ben.zotiwo[-6-il}ón)feMI]-3-(1-cimo-I-metüetil)bewmi&

Kj .. ~ , K .rP> ,r^%» m

W y I :"'—'( r. HN~Ç:S ""ç ' i"-~ K" J!" ^""] '- -"" '"]"k JÍY"%> O H,C-9"µ ,CH, i \ "'Í O "" }!j l ""r' '%N O Cl ~ J

W ~ « . A uma suspensão de N-[3-({7-amino-2-[(ciclop.ropilcarbonil)- a1nino]j3-benzotiazol-6-il}Óxi)fmi]]-3-(1-cianoj-metiletü)b=an1ida (200 m& 0;391 rninol) produzida no Exemplo 43, cloreto de cobre (I) (77 mg, 0,782 mmol) e cloreto de cobre (Il) (157 mg, 1,173 mmol) em acetonitrila (10 5 ml) foram- adicionados ao nitrito de isoamila (157 µ1, 1,173 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura arnbiente por 14 horas. A mistura de reação foi diluída coni o acetato de etila (50 ml), lavada sucessivam.ente com a. solução aquosa a 5 °/0 de bidrogeno carbonato de sódio (50 ml 2), água (50 nil) e sahnoura saturada (50 nil) e secada em sulfato de sódio anidro. O material 10 insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel k € de sílica básica (ac.etato de etila/n-hexano = 30/70 — 100/0) e a solução < ,, obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi crista'lizado a partir do acetato de etila/éter diisopropílic.o para dar o composto do título (64 mg, 15 3 l °/0) como uin pó branco.

'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) Ô 0,91-1,02 (4H, m), 1,73 (6H, S), 1,95-2,08 (1 H, m), 6,71-6,82 (1 H, m), 7,31 (1 H, d, j=8,9 Hz), 7,36 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,42 (1 H, t, J = 2,1 Hz), 7,52-7,63 (2H, m), 7,69-7,80 (2H, m), 7,84-7,92 (1 K m), 7,98 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 10,34 (1 H, S), 12,87 (1 20 H, brs).

Exemplo 45 Produção de 3-(lmimo-l-metiletil)-N-[3-({2- [(ciclopropi]carbonil)an1ino]-7-(dimetilamino)-1,3-benzotiazol-6- il}óxi)feni1]benzamid.a j\l "Xj^""""""¶ t"^~ .\ . HN ('\, ,.- J%% À J" J \. JL Y. ,, k :"5(:H' ~ """""1 " " ]. ""O" "" 2 t y "'"'N b

E ^ H3C" "CH3 ": "W,y<" ' A uma solução de N-[3{{7-amino-2-[(ciclopropilcarbonil)- !no]-l,3-bemotimol-6-il}óxi)feml]-3-(1-ciano-l-l11etiletil)benzamda (lOO mg, 0,195 mmol) produzida no Exemplo 43 em ácido acético (2 ml) foram adicionados para-formaldeído (36 mg, 1,19 mmol) e cianoboroidreto de sódio 5 (45 mg, 0,644 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluida com o acetato de etila (10 nil), lava.da sucessivamente com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml) e salmoura saturada (lO ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi 10 concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela ". cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 20/80 ~ 80/20) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O (

T resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (72 tng, 68 °/0) como um pó branco.

15 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) Õ 0,88-1,04 (4H, m), 1,73 (6E[, S), 1,90-2,06 (1 K m), 2,81 (6H, S), 6,71 (1 H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,7 FIz), 7,32 (I H, t, J = 8,2 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 2,1 Hz), 7,44- 7,53 (2H, m), 7,56 (1 H t, J = 7,8 Hz), 7,68-7,77 (1 H, m), 7,88 (1 K d, J = 7,7Hz),7,97(1H,t,j=1,7Hz),10,31(IH,s),12,60(1H,brs).

20 Exemplo 46 Produção de 6-[3-({ [3-(1-ciano- ].- metiletü)feml]c'mboml}amino)-fenón]-2-[(ciclopropücarboml)mino)-1,3- benzotiazol-7-carboxilato de metila

D n ,, ,K.""^\ j ,^" -"

R W

W [:jA;':""(,..Fj'f)):)]""j::jL"-z::l-b.ú- 0^ O" # (i) Produção de 2-[3-({[3-(l-ciano-l- . metiletil)fenil]carboni1} amino)-fenóxi]-5-oitrobenzoato d.e metila A uma solução de 3-(l-cimo-1-meti1etil)-N-(3-hidroxifenil)- benzamida (5,0 * 17,8 nimol) produzida no Exemplo l(i) e 2-fluoro-5- 5 nitrobenzoato de metila (3,55 g", 1 7,8 nnnol) em N,N-dimetilfomamida (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (3,68 g, 26,7 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambien-te por 16 horas. O material insolúvel foi separado por filtração e lavado com o acetato de etila (200 ml). O filtrado e as Iavagens foram combinadas e lavadas sucessivamente com a solução aquosa a 10 5 °/, de hidrogeno carbonato de sódio (200 ml) e salmoura saturada (200 ml) e ·. secadas em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido q q foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica ("eluente: acetato de etila,) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para 15 dar o composto do título (8,45 g, 98 °/0) como um pó branco. 'H-RMN (DívíSO-d,, 300 MHz) õ 1,75 (6ÍI, s), 3,88 (3H, s), 6,90-6,99 (1 H, m), 7,14 (1 H, d, J= 9,3 Hz), 7,43-7,53 (1 H, m), 7,55-7,64 (1 H, m), 7,64-7,71 (2H, m), 7,72-7,81 (1 H, m), 7,88-7,95 (1 H, m), 8,02 (1 H, t,j = 1,7 Hz), 8,41(IH, dd,j= 9,3,3,OHz), 8,64 (1 H,d,j= 3,0 Hz), 10,49 20 (1 H, s).

(ii) Produção de 5-=mo-2-Í3"({[3-(1-cimo-1-metiletil)fenil]- carbonil}amino)-fenóxi]benzoato de nietila A uma solução cle 2-[3-( {[3"( l-cianoj-metiletil)fmil]- carbonil}amino)fmóxi]-5-nitrobenzoato de nietila (4,00 g, 8,70 mmol) em 1- 25 metil-pirrolidin-2-ona (20 ml)hnetano1 (40 inl)/tetraidrofúrano (10 nil) foi adicionado paládio a 10 °/q em carbono (400 mg) e a mistura foi agitada na

·« temperatura ambiente por 14 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm). -" O material insolúvel foi separado por filtração e o fiitrado foi concentrado sob e

. pressão reduzida.

O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (200 ml), » · lavado sucessivamente com a água (100 ml 2) e sahnoura saturada (100 ml " 5 2) e secada em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por hltração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,42 g, 92 °4) como um óleo amarelo 10 claro. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) ô 1,74 (6H, S), 2,69 (3H, S),

5,33 (2H, s), 6,44-6,63 (1 H, m), 6,71-6,96 (2H, m), 7,07 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,19-7,32 (2H, m), 7,39-7,44 (1 H, m), 7,57 (1 H, t,j=7,7 Hz), 7,68-7,80 (1

, « H,m), 7,83-7,94(1FL m), 7,98 (1 H, t,j= 1,7 Hz), 10,28 (1 H, S). 15 (iii) Produ.ção de 2-amino-6-[3-({ [3-(l-ciano-l-metiletil)fenil]- q· carbm1}-amino)fmóxi]j,3-benzotiazol-7-carboxilato de metila

Tiocianato de potássio (1,02 & 10,5 mmol) foi colocado em suspensão em ácido acético (10 nil) e a mistura "foi agitada na temperatura ambiente por 10 min.

Uma solução de 5-Wno-2-[3-({[3-(l-cimo-l- 20 ' meti1etil)Amil]carbonil}amiIK))fenóxi]benzoato de metila (1,13 g, 2,62 mmol) em ácido acético (lO ml) foi adicionada à solução obtida e a mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por 10 min.

Uma solução de bromo (460 mg, 2,88 mmol) em ácido acético (5 ml) foi lentamente adicionada às gotas à solução obtida e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 25 horas.

O material insolúvel amarelo resultante foi separado por filtração e lavado com ácido acético.

O filtrado e as lavagens foram combinadas e a mistura foi conc.entrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi colocad-o em suspensã.o no aeetato de etila (200 ml), lavado sucessivamente com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbon.ato de sódio (100 ml) e sahnoura saturada (100 ml 2) e secado em sulfato de sódio anidro.

O material - - insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão ." reduzida.

O resíduo foi purificada pela cromatografía de coluna em gel de "- sílica básica (acetato de etila/n-hexano = 40/60 —> 100/0) e a solução obtida

- 5 foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (1,15 g, 90 %) como um pó branco. 'H-RMN QjMSO-d6, 300 MIIz) Ô 1,73 (6H, S), 3,74 (3H, S),

6,65-6,73 (1 H, m), 7,06 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,25-7;38 (2H, m), 7,44-7,63 (5H, m), 7,67-7,77 (I H, m), 7,82-7,91 (1 H, m), 7,97 (l H, t, J = 1,7 Hz),

10 10,29 (1 H, S). (iv) Produção de . 6-[3-({[3-(1-ciano-1- metiletiI)fenil]carboMl}=mo)fenóxi]-2-[(ciclopropilc*bonil)!no]-l3- benzotiazol-7-carboxilato de metila

A uma solução de 2-amino-6-[3-({[3-(1-cianoj- - d

I5 metiletil)fenil]-carboni1} an1ij]o)fenóxi]A,3-benzQtiazol-7-carboxi1ato de 44 metila (0,92 g, 1,88 mmol) em piridina (5 ml) foi adieiona.do cloreto de ciclopropanocarbonila (371 µ1, 4,1 mniol) e a mistura foi agitada na temperatLjra. ambiente por 2 horas.

A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (100 ml),

20 lavado sucessivamente coin a água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml) e secado em sulfato de sódio anidro.

O niaterial insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida,. O resíduo obtido foi colocado em suspensão em metanol (10 ml), carbonato de sódio (250 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas.

A

25 mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (100 ml), lavada sucessivamente com a água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml) e secada em sulfato de sódio anidro.

O n1aterja] insolúvel 'foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi sucessivamente purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica

" básica (acetato de etila/n-hexano = 40/60 —> 100/0) e sílica gel cromatografia -" de coluna (acetato de etila/n-hexano = 40/60 ~ 60/40) e a solução obtida foi -P concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do m . acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título (706 mg, 68 °4) como - 5 um pó ainarelo claro. 'H-RMN çDMSO-d,, 300 MHz) õ 0,98 (4H, d, J = 4,2 Hz), 1,73 (6H, S), 1,96-2,08 (1 H, m), 3,81 (3IÍ, s), 6,72-6,79 (1 H, m), 7,25 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,31-7,42 (2H, m), 7,,49-7,63 (2H, m), 7,69-7,77 (1 H, m), 7,88 (1 H, dt, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,97 (1 K t, J = 1,7 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,7 HZ), 10 l0,31(lILs),12,69(1H,brs).

Exemplo 4'7 Produção do ácido 6-[3-({[3-(I-cimo-l- metiletil)fenil]carbonil }-mino)·fenÓxi]-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-l ,3- benzotiazol-7-carboxílico . HN_rr"l i""^"] 'il "3Cj /CH3 4' ' 1>. { \S -"" "- .-F" "%(jj <> ~ jr" ·~ # ^ji -d""<4]i ^""&*-N O O ç" "O""H ' w &"P 15 6-[3-({ [3-(1 -ciano- .1 -metiletil)feni1]carbonil }amino)fenÓxi]-2- [(cic1opropilcarboni1 )arnino]j3-benzotiazol-7-carbQnlato de metija (570 mg, 1,02 mmol) produzido no Exemplo 46(iv) foi. dissolvido em um solvente inisto de tetra,idrofúran.o (6 ml)/metanol (2 m1)/água (2 ml), hidróxido de lítio monoidratado (150 mg, 3,66 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na 20 temperatura ambie.nte por 1.2 horas. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico I N, diluída com o acetato de etila (100 ml)/tetraidrohrano (100 ml) e lavada com a água (100 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obti.do foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila = 0/100 ~ 10/90) e a 25 solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano para dar o composto do título

(300 mg, 54 °/0) como um pó branco.

- 'H-RMN (1jMSO-d,, 300 MHz) Õ 0,90-1,01 (4H, m), 1,72 - ." (6H, $), 1,94-2,09 (1 H, m), 6,70 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 HZ), 7,21 (1 H, d, J = "r 8,7 Hz), 7,27-7,36 (2H, in), 7,47-7,61 (2H, in), 7,68-7,77 (1 H,,m), 7,87 (1 H, - 5 d, J= 7,7 Hz), 7,92-7,99 (2H, m), 10,30 (1 H, S), 12,61 (l H, S), 13,55 (1 H", br S).

Exemplo 48 Produção de 3-(l-ciano-l-metiletiI)-N-[3-({2- [(cic1opropi1ca.rboni1)-amino]-7-(hidroxi1netil)- 1,3-benzotiazol-6- 10 il}Óxi)fmil]benzainida >jr: C,:J3"7° , :'" 'Q . A uma solução de 6-[3-({[3-(1-cimo-1-metiletil)fenil]- .

4, carbom}-~o)fenón]-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-l,3-bemotiazol-7- carboxilato de metila (200 mg, 0,369 mmol) produzido no Exemplo 46(iv) em tetraidrohirano (8 ml) foram adicionados trietilamina (101 µ1, 0,738 mmol) e L5 cloroformiato de isobutila (96 µ1, 0,738 mmol) a 4° C e a mistura foi agitada a 4° C por 30 min, O material in.solúvel foi separado por filtração e o filtra.do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetraiàofúrano (2 rnl), boroidreto de sódio (42 mg, 1,10 mmol) e metanol (2 ml) foram adicionados e a inistura foi agita.da na. temperatura anibiente por 2 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com o acetato de etila (20 ml), lavado sucessivamente coni ácido clorídrico 1 N (5 ml), a solução a.quosa a 5 °/) de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml) e salmoura saturada (5 ml) e secada eni sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi 25 concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purincado pela cromatografia de coluna em gel de silica (acetato de etila/n-hexano = 20/80 —>

- 60/40) e a solução obtida fòi concentrada sob pressão reduzida para dar o -" composto do título (108 rng, 55 °'6) como um. pó amarelo claro.

W

D . 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MIIz) Õ 0,90-1,00 (4H, m), 1,73 · (6H, S), 1,93-2,07 (1 H, m), 4,74 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,65 (1 H, t, J = 5,3 Hz), . 5 6,66-6,77 (1 H,m), 7,09 (1 H, d,j= 8,5 JIz), 7,33 (1 H, t,j= 8,2 Hz),7,37 (1 H,t,j=2,2Hz),7,51(1H,dd,j=8,3,0,9FIz),7,57(1H,t,j=7,8Hz),7,65 (1 H, d, J= 8,7 FIz), 7,69-7,79 (1 H, m), 7,83-7,92 (1 H, m), 7,97 (1 H, t, J= ' 1,8R),10,33(1H,s),12,51(1H,brs). Exeniplo 49' 10 Produção de N-(3A[2-(aceti1amino)-7-ciano-I,3-benzotiazol- 6Al]óxi}fenil)-2-[3-(triHuorometil)fenil]acetmnida 44íçL , : ,Jl :Jf * 4 O |i H FI "F h, N Uma mistura de N-[6-(3-annofenón)-7-cimo- 1,3- benzotiazol-2-il]acetamida (141 rng, 0,436 mmol) produzida no Exemplo 12(ii), ácid,o [3-(tnnuorometH)i"e11ü]acético (176 mg, 0,872 mmol), 15 hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l -i])-N,N,N',N'-teh"meH1Llrômo r (331 mg, 0,872 rnmol) e piridina (3 nil) foi agitada a 85° C por 12 horas. A mistura de reação foi esEiada até a temperatura ambiente, diluída. com. o acetato de etila (5 ml), lavada sucessivamente cotn a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (5 ml), a solução saturada aquosa de hidrogeno 20 carbonato de sódio (5 nil) e salmoura saturada (5 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi conc.entra,do sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela c.romatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 40/60 ~ 100/0) e a. solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida- O res'íduo foi

'H-RMN (DMSOA,, 300 MHZ) Õ 0,91-1,11 (4H, m), 1,93- -" 2,11 (1 H, m), 3,77 (2H, S), 6,79-6,91 (1- H, m), 7,15 (1 H, d, J = 9,0 Hz), - 7,31-7,43 (2H, m), 7.43-7,48 (I H, m), 7,50-7,65 (3H, m), 7,67 (1 H, S), 8,02 '· (IH, d,j= 9,0 Hz), 10,38 (] H,s), 12,99 (1 K S)- " 5 Exemplo 51 Produção de N-{7-cimo-6-[3-({[6-(triAuorometil)pihdin-3-il]- carbamoil}-amino)fenóxi]-1 3-benzotiazo]-2-il}ciclopropano-carboxamida

F n«': I : , íçL , Â , M O íi H H

N A uma solução de carbonato de bis(triclorom.eti1) (59,3 m,g, · 0,200 nim.ol) em tetraidroh.rano (2 ml) foram adiciona.dos N-[6-(3- . 10 aminofenóxi)-7-cimo-1,3-bemotiazol-2-i1]ciclopropano-e*boxalüda (200 6 ¶ mg, 0,571 mmol) produzida no Exemplo 3(vi) e trietilamina (158 µ1, 1,14 mmol) a 4° C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 min. 6- (Tritluorometil)-piridina-3-amina (185 mg, 1,14 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada a 50° C por 2 horas. A mistura de 15 reação foi esfiiada até a tempera.tura ambiente, diluída com q acetato de etila (10 m.l), lavada sucessivamente com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml) e sahnoura saturada (5 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O inaterial insolúvel foi separado por tiltração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida- O resíduo foi purificada pela, cromatografia 20 de coluna em gel de sílica básica (metanol/acetato de etila = 0/100 ~ 10/90) e a solução obtida foi concentrada sob press"o reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/n-heptano (1/1) para dar o composto do titulo (79 mg, 26 °/0) como um pó branco.

'H-RMN (1jMSO-d,, 300 Mllz) õ 0,92-1,09 (4H, m), 1,95-

" 2,10 (1 H, m), 6,75-6,86 (1 H, m), 7,17 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7;29 (1 H, ~ · m), 7,33-7,45 (2H, m), 7,81 (1 H, d, J = 8,7 HZ), 8,04 (1 H, d, j = 9,'0 HZ), -" 8J8(1H,dd,j=8,6,2,2Hz),8,71(1HAj=2,5HZ),9,17(1H,s),9,35(l

' «" H,s),13,00(1ll,brs). " 5 Exeinplo 52 Produção de N-{7«imõ-6-[3-({[5-(biAuoromeül)pmdin-2-il]- carbamoil} ~o)fenóxi]-1,3-b=oWo1-2-il}giç1opropal1o-c*box=ida f L-f /ii í j"" ~ i o r^~">' r"> \( s" ""- í o ^"^n A" n" ""n "' '"à íi '" n A unía solução de carbonato de bis(tricloronieti1a) (59,3 mg, 0,200 mmol) em tetraidrofúrano (2 ml) foram- adicionados N-[6-(3-amino- lO fmóxi)-7-ciano-l3-benzotiazol-2-il]ciclopropano-carbox=ida (200 mg, ,e r 0,571 mmol) produzida no Exemplo 3(vi) e trietilamina (158 µ1, 1,14 mmol) a 4° C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 min. 5-(Trifluoro- meti1)piridin-2-amina (185 mg, 1,14 nnnol) foi adicionada à mistu-m de reação e a mistura foi agitada a 50° C por 2 horas.

A mistura de reação foi esfiriada 15 até a temperatura ambiente, diluída com o acetato de etila (10 ml), lavada sucessivamente coni a soIução mturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml) e sahnoura saturad.a (5 inl) e secada em sulfato de sódio anidro.

O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado so'b pressão reduzida.

O resíduo foi. purificada pe.la cromatografia de coluna em 20 gel de sílica básica. (metanol/acetato de etila = 0/100 ~ 10/90) e a solução obtida foi c.oncentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etila/n-heptano (1/1) para dar o composto do título (113 mg, 37 °4) como um pó branco. 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) Õ 0,92-1,09 (4H, in), 1,98-

2,14(1H,m),6,77-6,89(1H,m),7,16(1H,4j=8,9W),7.26-7,33(lK : m), 7,35-7,45 (1 H, m), 7,49 (1 H, t, J = 2,2 Hz), 7,8'0 (l H,. d, J = 8,9 HZ), ." 8,04 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,11 (1. H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 8,54-8,71 (1 H, m), "- 9,82(1Ks),10,16(1H,s),12,99(1H,brs).

- 5 Exemplo 53 Produção de N- {7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3- (üinuorometil)feni1]-acetil}amino)fenóxi.]-1 ,3-benzotiazol-2- il}ciclopropanocarboxa.mida H\, ~çm<> I Fq í>4 ,- I i O^> q> ', O ||| H F

N (i) Produção de N-(2-nuoro-5-H&oxifeni])-2-[3- " - lO (trif1uorometil)fenil]-acetamida a + O ácido [3-(,TnAuorometil)feMl] acético (4,1 g, 20,1 mmol) foi dissolvido em tetraidrofúrano (20 ml) e cloreto de oxalila (2,1 nil, 24,5 mmol) e NN-dilnetilfol1namida (5 µ1) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na te.mperatura ambiente por 1 hora e o solve-nte foi evaporado sob 15 . pressão reduzida para dar cloreto de [3-(winl]orometi])j"èU]ace.tila. A uína , solução de 3-amino-4-fluorofenol (2,43 g, 19,1 mmol) em tetraidrofúrano (20 ml) foi adicionada. uma suspensão de hidrogeno carbonato de sódio (2,41 g, 28,6 minol) em água (30 ínl) e a mistura foi vigorosarnente agitada na temperatura am'biente. Uma solução d.e cloreto de [3{trifluorometil)fenil] 20 acetila produzida acima em tetraidrofúrano (10 ml) foi adieiona.da às gotas à niistura e a niistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min- O acetato de e.tila (100 nil) foi adic.ionado à mistura de reação para separar a camada aquosa. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (100 mj) e seeada em sulfato de magnésio anidro. O material insolúvel foi separado por 25 Mtração e a solução obtida foi purificada pela cromatografia de sílica

" (eluente: acetato de etila) e a solução obtida foi concentrada sob pressão a . reduzida para dar o composto do título (5,84 g, 98 °4) como um sólido R, ·t, marrom claro.

W m 'H-RMN (JjMSO-d,, 300 MHz) D 3,85 (2H, S), 6,46 (1 H, dt, J . 5 =8,6À,6I1Z),7,02(1H,dd,j=11,0,8,9Hz),7,40(lILdd,j=6,6,3,0Hz), 7,46-7,69 (3H, m), 7,71 (1 H, S), 9,35 (1 H, s),9,89 (1 H, S). (ii) Produção de N-[5-(2-cia7o-4-niUofenón)-2-nuol"ofenil]-2- [3-(triAuoro-metil)fenil]aceta.mida A uma solução de 3-ciano-4-fluoronitrobenzeno (0,530 g, 3,19 10 mmol) e N-(2-nuoro-5-hidroxifeni])-2-[3-(tHRuorometi])fenil]aceWKda (1,00 g, 3,19 mmol) ern N,N-dimetilfomíamida (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,530 g, 3,83 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A niistura de reação foi diluída com o acetato de etila (100 ml), lavada sucessivamente com a ")gua (100 ml) e ~ " 15 sahnoura saturada (100 ml) e secada em sulfato de 'magnés.io anidro. O '" materiál insolúvel foi separado por filtração A camada orgânica foi obtida foi purificada pela cromatografia de coluna eni gel de síliea básica (eluente: 50 °/) acetato de etilaln-hexano) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do títu.lo (1,38 g, 94 °/0) como um Óleo amarelo. 20 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHZ) Ô 3,91 (2H, S), 7,01 (I H, d, J =9,3 HZ), 7,08-7,16(1 H,m), 7,48 (1 H, dd, J= 10,7,9,OHz), 7,52-7,66 (3H, m), 7,70 (1 H, S), 7,98 (1 H, dd, J = 6,6, 3,0 HZ), 8,39-8,44 (1 H, m), 8,84 (1 H,,4J=2,7H7), 10,31(1H,S). (iii) Produção de N-[5-(4-aKno-2-cimofmóxi)-2-nuoI"ofeIlil]- 25 2-[3{trifluoro-metil)fenil]acetamida A uma solução de N-[5-(2-ciano-4-nitrofenóxi)-2-fluorofenil]- 2-[3{triflu.orometil)fenil]acetamida (1,36 g, 2,96 mmol) em etanol (25 ml) ltetraidrohwano (10 ml) foi adicionado paládio a 10 °4 em carbono (160 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas sob unía atmosfera de hidrogênio (1 atm). O material insolúve] foi separado por filtração e o ·" filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi purificado « . pela cromatogra.fia de coIuna em gel de sílica básica (ac'etato de etila/n- . ' hexano = 30/70 ~ 100/0") e a fração contendo o produto objeto foi · 5 concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,17 g, 92 %) coíno um uma forma amorfa bege. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 3,87 (2H, S), 5,48 (2II, s),

6,72(1 H, dt, J= 8,8,3,5 HZ), 6,80-7,01 (3H, m), 7,26 (1 H, d(L J= 10,6, 9,1 HZ), 7,49-7,65 (4II, m), 7,68 (1 H, S), l0,10 (1 H, 5)- 10 (iv) Produção de N-{5Q(2-amino-7-ciano-1,3-benzotiazol-6- il')ón]-2-Auoro-feml}-2-[3-(Ümuorometi[)feniI]acetamida A uma solução de N-[5-(4-mino-2-cimofenóxi)-2- nuorofenil]-2-[3-(tnRuorometi])fenil]a.cetan]ida (1,15 g, 2,68 mmol) em ácido

. « acético (40 ml) foi adicionado tiocianato de potássio (1,22 g, 12,6 mmol) e a 15 mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 .min.

Uma solução de q

" bromo (652 mg, 4,08 -mmol) em ácido acético (6,5 ml) foi adicionada às gotas à solução obtida em 10 min.

Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas.

A mistura de reação foi diluída com ácido acético (50 inl) e o material insolúvel foi 20 separado por filtração e lavado com ácido acético, o filtrado e as lavagens foram combinadas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo obtido foi colocado em suspensão no acetato de etila (120 1n[)/tetraidrofúrano (12 ml) e a suspensão foi lavada sucessivamente com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbo.nato de sódio (120 ml) e salmoura 25 saturada (120 ml) e secada em sulfato de magnésio anidro.

O material insolúve! foi separado por filtração, o filtrado foi purificado pela croInatograna de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila) e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,13 g, 87 °4) como um pó bege.

» 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHZ) Õ 3,87 (2H, S), 6,76-7,01 (2H, -' m), 7,33 (1 H, dd, J= 10,6, 9,1 Hz), 7,44-7,66 (4H, m), 7,68 (1 H, S), 7,75 (1 ." H, dd, J= 6,4, 3,OHz), 7,87 (2IZ S), 10,17 (1 H, S).

W (V) Produção de N-{7-ciano-6{4-fluoro-3"({[3- . · 5 (trifluórometil)fmil]acetil}-amino)fenóxi]-1,3-benzotiazol-2- il}cic1opropanocarboxamida A uma solução de N-{5{(2-amino-7-ciano-1,3-benzotiazol-6- ü)-ón]-2-Ruorofenil}-2-[3-(trinuorometil)fenil]-acetamida (980 mg, 2,01 mmol) em N,N-dimeti1acetamida (8 ml) foram adicionados piridina (242 µ.1, 10 3,02 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (255 µ1, 2,81 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Cloreto de ciclopropano-carbonila (255 µ1, 2,81 mmol) foi adicionado à ínistura de rea.ção e a mistura foi ainda agitada na tempe.ratura ambiente por 2 horas. A m água (20 ml) foi adicionada à inistura de reação e a mistura foi extraída com o ~ 15 acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com a 4 " solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (20 ml) e salmoura satura,da (20 ml ) e secada em su.lfato de magnésio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração, o filtrado foi purificado pela cromatografia de coIuna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etija) e a solução obtida foi 20 coneentrada sob pressão reduzida. Um óleo residual marrom claro foi cristalizado a partir do etanol/água (1/1) para dar o composto do título (1,06 g, 95 °'6) como um pó branco. 'H-RMN (DMSOA,, 300 MHz) õ 0,89-1,05 (4H, m), 1,97- 2,13 (1 H, m), 3,88 (2H, $), 6,97 (1 H, dt; J = 8,7, 3,6 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 25 9,0.HZ), 7,37 (1 íi; dd, J = 10,6, 9,1 Hz), 7,49-7,64 (3IZ m), 7,68 (1 H, s), '7,83(1H,dd,j=6,4,3,0m),7,99(1H,d,j=9,0N.),10,21(1H,s),12,97 (1FLs). Exemplo 54 Produção de 2{(ciclopropilcarbonil-)amino]-6-[4-'Ruoro-3-

" ({ [3{trinuorometi.l)-feMl]aceti[}=ino)fenón]-1,3-bemotiwol-7-cmboaato ·" de metila b d

F "- A_CCl , JJ° . ~ : »

O F O'^O (i) Produção de 2-[4-fiuoro-3-({ [3- (trif1uorometil)fmil]aeetil}amino)AenÓxi]-5-nitrobenzoato de metila 5 A uma solução de 2Auoro-5-nitrobenzoato (1,65 g, 8,29 mmol) e metil N-(2-nuol"o-5-Hdroxifeni])-2-[3-(uinuorometiI)fenil]- acetamida (2,6.0 g, 8,30 mmol) produzida no Exemplo 53(i) em N,N- dim'etilfomamida (17 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,72 g, 12,5 mmol) e a m-istura foi agita.da na temperatura ambiente por 12 horas. A " " 10 mistura de reação foi diluída com o acetato de etila (90 ml), lavada ^. sucessivamente com a água (2 x 90 ml) e salmoura saturada (90 ínl) e secada em sulfato de magnésio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração. A camada orgânica foi obtida foi purificada pela cromatograíia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila) e a solução obtida foi 15 concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,78 g, 93 %) como um Óleo ma:rrom.

'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô 3,85 (3H, s), 3,89 (2IL s), 6,97(1H,dt,j=8,6,3,6I*),7,04(lH,d,j=9,0W),7,41(lAdd,j= 10,5, 9,0 IIZ), 7,49-7,66 (3H, m), 7,69 (] H, s), 7,84 (1 H, dd, J = 6,6, 5,7 Hz), 20 8,35(lH,dd,j=9,0,3,OHz),8,60(1H,d,j=2,7®),10,25(1H,s).

(ii) Produção de 5-amino-2-[4-fluoro-3-( {[3- (trifluorometil)fènil]-acetil}amino)fenóxi]benzoato de metila A uma solução de 2-[4-fluoro-3-({ [3-(trifluorometil)- feniI]acetil}-amino)fenóh]-5-nitrobenzoato de metila (3,75 g, 7,62 minol) em 25 solução de metanol (40 ml)/tetraidrofürano (8 ml) foi adic.ionado paládio a 10

.« % em carbono (400 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 ·" horas sob uma atmosfera de hidrogênio (] atm). O .material insolúvel foi F· + . separado por fjtração e o filtra.do foi concentrado sob pressão reduzida. O " resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna ení gel de sílica · 5 básica (acetato de etila/n-hexano = 30/70 ~ 80/20) e a hação contendo o produto objeto foi concentra,da sob pressão red'uzida para dar o composto do título (3,09 g, 87 °4) como um óleo amarelo. 'H-RMN (DMSO-d6, 300 NIFIz) Õ 3,63 (3H, S), 3,84 (2H, S), 5,31 (2H, S), 6,53 (1 H, dt, J = 8,9, 3,5 Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 7,04 (1 H, d, J 10 = 2,5 FIz), 7,16 (1 H, dd, J = 10,6,9,1 Hz), 7,44 (1 H, d(iL J= 6,4, 3,0 Hz), 7,51-7,65 (3H, m), 7,68 (1 H, s), 9,99 (1 H, s). (iii) Produção de 2-amino-6-[4-fluoro-3-({[3- (triâuorometi1)fmil]-acetil}-amino)fenóxi]- l3-benzotiazol-7-carboxilato de - metila . m 15 A uma solução de 5-amno-2-[4-nuom-3-({[3-(muoromeül)-

W . fmil]acetil}amino)fenóxi]benzoato de metila (3,00 g, 6,09 mmol) em ácido acético (70 ml) foi adicionado tiocianato de potássio (2,37 g, 24,4 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 min. Uma solução de bromo (1,27 mg, 7,92 mm.ol) em ácido acético (35 ml) foi adicionada às gotas 20 à solução obtida em 20 min. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada na temperatura anibiente por 36 horas. O niaterial insolúvel foi separado por fltração e Iavado com o acetato de etila (200 ml). O filtmdo e as lavagens foram combinadas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi colocado em suspensão no acetato de 25 etila (100 inl) e a suspensão foi lavada sucessivamente com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 100 ml) e salmoura saturada (100 ml) e secada em sulfato de magnésio anidro. O material insolúvel foi separado por filtração, o filtrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílic.a b'tsi.ca (eluente: acetato de etila) e a solução obtida foi

K concentrada sob pressão reduzida, O resíduo obtido foi reeristalizado a partir Q" do acetato de etila/n-h.exano(1: 1) para dar o composto do título (2,78 g, 88 " %) como um pÓ branco. 0 m

W 'H-RMN (1jMSO-d,, 300 MHz) Õ 3,72 (3H, S), 3,84 (2H, S), · 5 6,63(1H,dt,j=8,8,3,5W),6,99(lH,d,j=8,7W),7,21(1H,dd,j= 10,6,9,1 Hz), 7,49-7,63 (7H, m), 7,67 (1II, S), 10,05 (1 H, S). (iv) Produção de 2-{(cic]opropilcarbonil)mõo]-6-[4-nuoro-3- ({ [3-(trif1uoro-meti1)fenil]aceúl} amino)fenóxi]-1,3-bemoü&o]-7-carboxil.ato de metila lO A uma solução de 2-amino-6-[4A1uoro-3«[3"(tnf1uorometi1)- feni1]acetil}=ino)fenóxi]-1,3-bemotiwol-7-carboxilato de. metila (2,50 mg, 4,81 mmol) em tetraidrofúrano (20 ml) foram adicionados piridina (770 µ1, 9,62 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (790 µ1, 8,66 mmol) e a + mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de 15 reação foi diluída com o acetato de etila (80 ml), lavado sucessivamente com ¶ " a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml) e sahnoura saturada (50 ml) e a camada orgânica foi secad.a em sulfato de magríésio anidro. O materiaj insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado pela 20 croniatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/n-hexano = 40/60 —> 80/20) e uina fíração contendo o produto objeto foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo ainarelo cIaro obtido foi recristalizado a partir do acetato de etila/n-hexano (3/2) para dar o composto do títu.lo (2,25 g, 80 °/0) como um pó branco.

25 'H-RMN (DMSO-d,, 300 MHz) ô 0,91-1,04 (4H, m), 1,93- 2,10 (1 H, m,), 3,80 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,71 (L H, dt, J = 8,8, 3,5 Hz), 7,17 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 (] H, dd, J = 10,6, 9,1 Hz), 7,49-7,65 (4H, m), 7,67 (1 H,s),7,96(1H,d,j=8,9Hz),10,09(1ll,s),12,67(1H,s).

Exemplo 55

« Produção de ácido 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-{4-fluoro- -" 3-({[3-(Oi-nuorometil)fem.l]acetil}a]nino)fenóxi]-l,3-benzotiwo1-7-

P . carboxílico 0 "" >4y)Lcç° : ' : J

O O F

H A uma solução de 2-[(ciclopropilcarbonil)ami.no]-6-[4-fluoro- 5 3-({[3-(trif]uorometil)fènü]acetil}amino)fenón]-1,3-bemotiwol-7- carboxilato de metila (1,.50 g, 2,68 mmol) produzida no Exemplo 54(iv) em tetraidrofúrano (24 inl)/metanol (8 ml) foi adicionada uma solu.ção de hidróxido de Lítio monoidra.tado (1,05 g, 25,7 mmol) em água (8 ml) e a mistura. foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de

W " 10 rea.ção foi neutralizada eom ácido clorídrico 1 N e o solvente orgânico foi % · evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi coletado pela filtração, repetidamente lavado com a água para dar o composto do título (1,27 g, 83 °/0) como um pÕ branco. 'H-RMN QjMSO-d6, 300 MIIZ) Ô 0,77-1,13 (4H, m), 1,93- 15 2,11(1H, m),3,84(2H,s),6,67(1 H,dt,j=8,9, 3,6Hz),7,14(IH, d,j= 8,7 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 10,6, 9,1 Hz), 7,48-7,64 (4H, m), 7,66 (1 H, S), 7,92(1Il,d,j= 8,7I-Iz),10,07(1H, s),12,61 (IH,s), 13,54(1 H,brs). Exemplo de Fonnulação 1 Um medicamento contendo o composto da presente invenção 20 como um ingrediente ativo pode ser produzido, por exemplo, de a.cordo com a seguinte fonnulação.

1. Cápsula (1) composto do Exemplo 1 40 mg (2) lactose 70 mg

(3) celulose eristalina 9 mg \,'{) estearato de magnésio l mg 1 cápsula 120 mg " (1), (2), (3) e 1/2 de (4) são misturados e grandados. O resto - 5 de (4) é adicionado e a quantidade total é selada em uma cápsula de gelatina.

2. Tablete (1) composto do Exemplo l 40 mg (2) lactose 58 mg (3) amido de milho 18 mg 10 (4) celulose cristalina 3,5 mg (5) estearato de magnésio 0,5 mg 1 tablete 120 mg (1), (2), (3), 2/3 of (4) e 1/2 de (5) são misturados e granulados. O resto de (4) e (5) é adicionado aos grânulos e a mistura é - 15 formada por compressão em um tablete.

P - Exemplo de Formulação 2 O composto (50 mg) o"btido no Exemplo 1 é dissolvido na água destilada da Fannacopéia Japonesa para injeção (50 ml), e a água destilada da Farmacopéia Japonesa para injeção é adicionada para completar a 20 quantidade. total de 100 ml. Esta solução é assepticamente filtrada. A solução (1 ml) é assepticamente enchid.a em urn hasco para injeção, selada e secada por congelamento.

Exemplo Experimental 1 Clonagem de gene BRAF humano e preparação de baculovírus 25 recombinante O gene de BRAF humano foi clonado pela PCR usando biblioteca de cDNA de testículo huinano (Clontech) como uin padrão. O iniciador usado para a PCR foi preparado a partir da inforrnação da base de sequência (Acesso no Genbank N°: NNI 004333) de gene BRAF pela adição úójl de uma sequência de base que codifica o peptídeo Fla.g e uma sequência d.e reconhecimento da enzima de restrição para a área que codifica a região de domínio da cinase de BRAF, de modo que a proteína contém um Flag de terminal N. As sequências de base de iniciador são mostradas abaixo. 5 BRAF-U: 5' - AAAgmTTcAcc-ATgg.AcTAcAAggAcgAcgATgAcAAgAcc'cccccTgc.cTcA-TTÁ-ccTggcT- 3' (SEQ TD NO: 1) 10 BRAF-L: 5" -AAAàgTcgAcTcAgTggAcAggAAAcgcÁ:ccA'T-AT-3' (SEQ ID NO: 2) A reação de PCR foi conduziida usando Pyrobest (Takara Shuzo Co., Ltd). O produto de PCR obtido foi subinetido à eletroforese em gel de agarose (1 °/0), o Hagmento de DNA amplificado pela PCR foi . 15 recuperado a partir do gel, e depois digerido com enzimas de restrição EcoRI

U ,.

e Sall. O DNA tratado com as enzima.s de restrição foi submetido à eletroforese em gel de agarose (1 °4), e o fragmento de DNA obtido foi recuperado. O hagmento de DNA recuperado foi ligado ao plasm.ídeo pFASTBACI (Invitrogen) digerido com as enzimas de restrição EcoRI e Sall 20 para dar o plasmídeo de expressão pFB-BRAF, e a sequência de base do firagmento de inserto foi eonfirmada. Aléni disso, a mutação foi introduzida em V60OE usando um kit de Mutagênese Loco Dirigida Quickchange (Stratagene).. ,As sequências de base dos iniciadores usados são mostradas no que segue. 25 V60OE-U.: 5' --GGTCTAG'CTACAGAGAAATCT.CGATGGAG-3' (SEQ ID NO: 3) V60OE-L: 5'-cTccATcgAgATTT.cTeTgTAgcTAgAcc-3' (SEQ ID NO:4)

k O plasmídeo obtido foi sequenciado para confirmar a

O introdução da mutação no V60OE. O DNA foi digerido com enzimas de

G

F - res'trição EcoRI e Sall, o DNA tratado com as enzimas de restrição foi " submetido à eletroforese em gel de agarose (1 °/'0), e o Nagmento de DNA " 5 obtido foi rec.uperado. O fragmento de DNA recuperado foi ligado ao plasmídeo pFASTBACI (Invitrogen) digerido com enzimas de restrição EcoRI e Sall para dar d plasmídeo de expressão pFB-V60OE. Usando o Sistema de Expressão de Baculovírus BAC-TO- BAC (Invitrogen), o estoque de vírus BAC-V60OE de baculovíms lO recombinante foi preparado.

Exemplo Experim.ental 2 Prepamção de proteína BRAF' (V60OE) As célula,s SF-21 (Invitrogen) foram semeadas a 1 x l06 células/ml no meio Sf-900l1 SFM (1 L, Invitrogen) contendo 10 °/) de soro 15 bovino fetal (Trace'), 50 mg/L de Gentamicina (Invitrogen) e 0,1 °/) de ¶ " Pluronic F-68 (Invitrogen), e a cultura so'b agitação foi realizada usando um hasco Erlenmeyer de 2 L de volume a 27° C, 100 rpm. Depois de cultivar por 24 horas, 13,4 nil de bacubvírus recombinante BAC-V60OE foi adicionado à mistura, e a mistura foi cultivada ainda por 3 dias. O meio de cultura foi 20 centrihigado a 2.000 rpm por 5 min. para dar células infectadas por vírus. As células infectadas foram lavadas com uma solução sajina tamponada com fosfato (Invitrogen), centrifügada sob as mesmas condições, e as células foram preservadas a -80" C. As células criopreservadas foram descongeladas em gelo, colocadas em suspensão em tampão A (50 mNI de tampão Tris (30 25 ml, pH 7,4) eontendo 20 °/) de glic.erol, 0,15 M de NaCl) suplementado com Inibidor de Protease Completo (Boehringer), e rompido 3 vezes com homogeneizador Politron (Kinematica) a 20.000 rpm por 30 s. O meio rompido foi elarificado pela centrifügação a 40.000 rpm por 30 min. e filtrado com um filtro de 0,45 µm. O filtrado foi passado através de uma coluna g' empacotada com Gel Anti-FLAG M2 AfSnity (4 ml, Sigma) a uma razão de -" fluxo de cerca de 0,5 rnl/min. A coluna foi lavada com tampão A, e eluído ~

W . com tampão A contendo l00 µg/ml de peptídeo FLAG (Sigma). O tampão - deste concentrado foi trocado usando a coluna NAP25 (A1nershan] · 5 Bioscience) equilibrado com tampão A e as Hações foram criopreservada.s a - 80° C.

Exemplo Experimental 3 Clonagem de gene GSTPl humano e preparação de plasmídeo de expressão pGPlp 10 O gene GSTPl humano foi clonado pela PCR usando a biblioteca universal humana de cDNA pronto para a PCR (Clontech) como um padrão. Os iniciadores u.sados para a PCR forani GSTPIUNFIE: 5" -atatgctagcaccatgccgccctacaccgtg-3' (seq id no : 5) % « e 15 gs't'pilhin: a " 5' -Tataaagcttctgtttcccgtt.gccattgatg-3' (seq id no: 6) A reação da PCR foi conduzida usando Pyrobest (Takara Shuzo Co., Ltd). O produto de PCR obtido foi submetido à eletroforese em gel de agarose (l °/0), o úagniento de DNA amplifícado pela PCR foi 20 recuperado a partir do gel, e depois digerido com enzimas d-e restrição Nhel e Hindlll. O DNA tratado com as enziinas de restriç.ão foi submetido à eletroforese em gel de agarose (1 °/0), e o Hagmento de DNA obtido foi recuperado.

O Hagmento de DNA que codifica o sítio de reconhecimento 25 da protease PreScission fQi preparado pelo recozimento dos hagmentos de DNA sintéticos, ppinsu:

5.'.-agcttggaggtggactggaagttctgttccaggggcc'cctg g-3' (seq id no: 7) e.

ppinsl: « - 5' -gatcccaggggcccctggaacagaacttccagtccacctcc: a-3' .(SE,Q id nô? 8:) « Os hagment.os de DNA, que codificam hGSTPl e o sítio de « » · reconhecimento da. protea,se PreScission, foram ligados ao plasmídeo - 5 pcDNA3.1 digerido com enzimas de restrição Nhel e BaíriHI para dar vetor de expressão pGPlp.

F'xelnpIo Experimental 4 Clonagem do gene de MEKI humano (K96R) e preparação do plasmídeo de expressão GSTPI-MEKI (K96R) 10 O gene MEKI humano foi clonado pela PCR usando biblioteca de cDNA pulmonar humano (Clontech) como uin padrão. O ' iniciador usado para a PCR foi preparado a partir da infomação de sequência de base (Acesso no Genbank N°: NM _ 002755) do gene MEKI. As sequências de base do iniciador são mostrados abaixo. . 15 MEKI-U: 5' -AAAAGTCGACATGCCCAAGAAGAAGCCGACGC'CCATCC-3' (SEQ ID NO: 9) MEKI-L: 5' -TTTTGCGGCCGCÀGGGGACTCGCTCTTTGTTGCTTCC-3' (SEQ ID NO: 10) 20 A reaç.ão de PCR foi conduzida usando Pyrobest (Takara Shuzo Co., Ltd). O produto de PCR obtido foi submetido à eletroforese em gel de agarose (1 °4), o hagmento de DNA amplificado pela PCR foi recuperado a partir do gel, e depois digerido coni enzimas de restrição Sall e Notl. O DNA tratado com as enzinias de re.strição foi submetido à 25 eletroforese eni gel de agarose (1 °/0), e o hagmento de DNA obtido foi recuperado. O Hagmento de DNA recuperado foi Iigado ao plasmídeo pGEX6P-3 (GE healthcare) digeridos com enzimas de restrição Sall e Notl para dar o plasmídeo de expressão pGEX6p-MEK1, e a sequên.cia de base do hagmento de inserto foi confirmada. Além disso, a mutação foi introduzida

« em K96R usando um Kit de Mutagênese Loco Dirigida Quick change e ". (Stratagene) para dar o plasmídeo de expressão pGEX6P-NÍF.K1 (K96R). d pGEX6P-MEK1 (K96R) foi digerido com enzimas de restrição .

? BamHI e Notl. O DNA tratado coin as enzimas de restrição foi submetid.o à - 5 eletroforese en:í ge.l de agarose (1 °'6), e o Kagmento de DNA que codifica MEKI (K96R) foi recuperado. O hagmento de DNA recuperado foi ligado ao plasmídeo pGPlp digerido com enzimas de restrição BaniHI e Notl para dar o plasmídeo de expressão pGPIp-MEKI (K96R).

Exemplo Experimental 5 10 Preparação de GSTPI--MEKI (K96R) A expressão de MEKI (K96R) rotulado com GSTPl foi realizada com o Sistema de Expressão FreeStile 293 (Invitrogen). Célu.las 293-F FreeStile foram semeadas em 1140 ml de Meio de Expressão FreeStile 293 a 1,1 x 106 céhilas/ml. 1730 µ1 de 293 fectma foram diluídos com 43 ml - e 15 de meio Opti-MEM I, misturado com 1300 µg do plasmídeo de expressão m " pGPIp-MEKI (K96R) diluído com 43 ml de meio Opti-MEM I, deixado repousar por 20 min. na temperatura ambiente, e depois adici.onado às células 293-F FreeStile. Depois da cultura sob agitação a 37° C, sob 8 °/) d.e gás C.O2 e a 125 rpm por 3 dias, as c.élulas foram recuperadas, e rompidas duas vezes 20 com homogeneizador Politron (Kinematica) a 20.000 tpin por 20 s. depois da adição de 80 ml de tampão de suspensão (50 mmol/L de HEPES (pH 8), 100 mmol/lj cle NaCl, 1 mmol/lj de EDTA, 1 rnmol/L de Ortovanadato de Sódio, 10 °4 (V/V) de Glicerol, Inibidor de Protease Completo (Roche)) a eles. A solução rompida foi centrifugada a 500 g por 1() min., o sobrenadante foi 25 centrihigado ainda a 100.000 g por 60 min., e o sobrenadante foi carregado e.m um coluna de Glutationa Sefarose 4B (GE Healthcare, 2 cm x 5 cm, 15,7 ml). A coluna foi lavada com 50 mmol/lj de HEPES (pH 7,5), 0,1 mol/l- de NaCl, 1 rnmol/L de DTT, 1 mM de EDTA, lO °'6 (v/V) Glicero'l, e eluído co.m 0,1 inol/L de TrisjlCl, 1 mmol/L de DTT, 10 °/) (V/v) de Glicerol, 10 mmollL d'e glutationa. O eluído foi eoncentrado a 5 m.l com Vivaspin 20-1OK (GE -" Healthcare), e earregado em uma coluna HiLoad 26/60 Superdex 200 pg (GE ." Healthcare) equilibrada com 50 inmol/L de HEPES (pH "7,5), 0,1 mol/L de

P · NaCl, 1 m.mol/L de DTT, 10 ?/q (v/v) de Glicerol. As Eações contendo · 5 GSTPKMEKI (K96R) foram concentradas com Vivaspin 20-1OK. A concentração de proteína foi determinada pelo kit de en-saio de proteína BCA (Pierce).

Exemplo de Teste 1 Determinação da atividade do inibidor de cinase BRAF 10 (V60OE) Um coinposto de teste (2,5 rrjl) dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) foi adicionado a 37,5 nil de uma solução de reação (25 niM de HEPES (pH 7,5), lO niM de acetato de magnésio, 1 niM de ditiotreitol) contendo 30 ng de enzima BRAF (V60OE) e 250 ng de proteína reconibinante « 15 GSTPI-MEKI (K96R) preparada usando o sistema de expressão FreeStile

W

W 293 (Invitrogen), e a mistura foi incubada na temperatura ambiente por 10 min. 10 ml de solução de ATP (2,5 µM de ATP, 0,1 µCi de [y-"PjATP) ForaIn adicionados à mistura obtida, e a mistura foi reagida na temperatura ambiente por 20 min. A reação foi extinla pela adição de 50 ml de ácido 20 · tricloroacético a 20 °/) gelado (Wako Pure Chemical Ihdustries, Ltd.) à solução de reação- ,A solução de reação foi deixada repousar a 4° C por 30 min., e a fração precipitável por ácido foi transferida para placa de fíltro GF/C (Millipore Corporation) usando colhedor de célula (PerkinEhner). A placa foi secada a 45° C por 60 min., e 40 ml de MicroScinti 0 (PerkinElmer) foram 25 adicionados a esta. A radioatividade foi medida usando TopCount (PerkinElmer). A razão de inibidor da cinase (°/0) do composto de teste foi calculada pela seguin.te fórmula: Razão de inibidor (°'0) = (1-(contagem de composto de teste - branco) " (controle - branco)) x 100 m A contagem da solução reagida sem a adição do composto foi % · usada eomo um "controle", e a contagem da solução sem o composto e m r enzima foi usada- como um "branco". « m Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 1. Os

5. resultados mostraram que o coinposto da presente invençã.o fortemente inibe uma atividade de BRAF ÇV60OE) cinase.

[Tabela 1] Ex. N° Razão de Inibidor (°/0) a 1,0 µM 1 101 II 101 13 98 21 100 5I 100 52 98

[0425] Exemplo de Teste 2 -. 10 Atividade de inibidor de fosforilaç.ão MEK intracelular em céhila de câncer colônico HT-29 in vitro

W

W 500 µL de uma suspensão de célula de câncer colônico humano HT-29 (adquirida da Anierican Type Culture Collection (ATCC)) foram plaqueados em uma plaea de 48 reservatÓrios (100.000 15 células/reservatório), e as células foram cultivadas durante a noite a 37° C na presença de 5 °/, de CO2, tratado com um composto de teste (250 µl/reservatório) diluído em séries de diluiçã.o de 3 vezes e cultivados por 2 horas. Depois de 2 horas, o meio de cultura contendo o composto de teste foi removido, e as células foram lisadas com tampão de ainostra SDS (100 µL 20 lreservató.rio) e aquecidos a 95° C por 5 min. Portanto, as células lisadas co.m tampão de amostra foram aplicados à SDS-PAGE, e a proteína foi transferida sobre Membrana PVDF Sequi-Biot® (Bio-Rad) pelo método de Western blot.

A membrana de PDVF foi bloqueada com uma solução Block-Ace (Snow Brand Milk Products Co., Ltd) dissolvido em solução salina tamponada com 25 fosfato (MP Biochernicals) para 5 °/, P/V, e reagido durante a noite eom

' ME,K1/2 anti-fosforilado (Ser217/221) (Cell signaling #9121) diluído 1000 « P vezes com solução salina tamponada com. fosfato contendo 0,4 °/0 de BJock- " Ace. A niembrana foi lavada com solução salina tamponada com fosfato r m - contendo 0,1 °/0 de Tween 20 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e - 5 reagido na temperatura ambiente por I hora com anticorpo policlonal IgG de coelho rotulado com HRP (Cell signaling #7074) diluído 1000 vezes com solução salina tamponada com fosfato contendo 0,4 °/) de Bloek-Ace. A membrana foi lavada da mesma maneira como acima, a luminescência química de uma proteína MEK1/2 fosforilada rotulada com o anticorpo, que 10 foi causada pelo Reagente de De.tecção ECL-plus (Amersham bioscience), foi detectado pelo Analisador de Lmagem Luminescente LAS-1OOO (FUJIFILM Corporation)- Considerando a luminescência do grupo de controle livre do composto de teste como 100 °/), a concentração (va.lor IC50) do composto h necessário para inibir a Iuininescência residual .para 50 °4 do grupo de

W 15 controle foi calculado. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Além disso,

W " a taxa de inibidor da fôsforilação da proteína MEKI/2 (°/0) do composto de teste na concentração de c.omposto de 0,5 µM foi calculada pela seguinte fónnula. Os resultados são mostrados na Tabela 2-B.

Razão de inibidor (°4) = (1-(luminescência do composto de 20 teste - branco) + (luminescência de grupo de controle - branco)) 100 A partir destes resultados, foi esclarecido que o composto da presente invenção fortemente inibe a fÕsforilação de MEK.

[Tabela 2] I Ex. N' IC50 (nM.) |3 <300 l 22 <300 I 32 <300 I 49 <300 I 53 <300 l 54 <300 [Tabela 2-B] 25 Exemplo N° Razão de Tnibidor (°/0) a 0,5 µM 3 86

" 49 63

M 53 79' ." 5 54 100 " Exemplo de Teste 3 Atividade supressiva do crescimento de célula de câncer colônico HT-29 in vitro 100 µ1 de uma suspensão de célula (3.000 célulasl lO reservatório) de célula HT-29 de câncer colônico humano (adquirido da ATCC) foram plaqueados em uma placa de 96 reservatórios, e as células foram cultivadas a 37° C na presença de 5 °/) de CO2. No dia seguinte, 100 µL de meio de cultura contendo cada composto de teste diluído em diluição de 2 vezes foraín adicionados, e as células foram cultivadas por 3 dias. O meio de 15 cultura contendo o composto de teste foi removido, e as células forarn Iavadas "- com solução salina tamponada com fosfato (MP Biochemicals). Uma solução Y de ácido tricloroacético a 50 °/) foi adicionada à concentração final de 10 °/) (v/V), e a. inistura foi repousada durante a noite a 4° C, pela qual as células foram fixadas à placa. Depois, uma solução a 0,4 °/) (p/v) de c.orante SRB 20 (dissolvido em ácido acético a 1 °/0) foi adicionada a 50 µl/reservatório, por meio da qual a proteína de célula foi fixada e tingida (Skehan- et al., Joumal Of National Cancer Institute, vol. 82, pp. 1107-1112, 1990)- As células foram lavadas 3 vezes com solução a 1 °/0 de ácido acético (200 µl/reserva'tório), e 100 µ1 de um extrato (10 mM de tampão de Tris) foram adicionados para 25 extrair o corante. A absorbâ.ncia em um comprimento de onda de absorção de 550 nm foi medida, e a quantidade de célula foi medida como uma quantidade de proteína. Considerando a quantidade de proteína do gmpo de controle livre da solução do eomposto de teste como 100 °/), a proporção da quantidade da proteína residual de cada grupo de tratamento foi determinado e a 30 concentração do composto necessário para suprimir a quantidade de célula residual para 50 °/) do controle (valor IC¶j foi calculada- Os resultados são mostrados na Tabela 3. Além disso, a razão de inibidor da proliferação celular -" (°/0) do eomposto de teste na concentração do eomposto de 10 µM foi

Y ~ calculada pela seguinte fÓrniula. Os resultados são mostrados na Tabela 3-B. m + Razão de Inibidor (°4) = (1-(absorbância de composto de teste - 5 - branco) 4- (absorbância de grupo de controle - branco)) l00 A partir destes resultados, foi esclarecido que o composto da presente invenção fortemente suprime a proliferação de células de câncer colônico.

[Tabela 3] 10 Exemplo N° IC50 ('1M) 37 <500 43 <500 44 <500 50 <500 ' 15 [Tabela 3-B] . W Exemplo No. Razão de Inibidor (°/0) a 10 µM 37 93 43 100 44 93 20 50 91 Exemplo Experimental 4 Atividade de inibidor de ERK fosforilado intratumoral em rato que carrega célula A-375 cancerosa de melanoma maligno A célula A-375 de melanoma maligno humano (adquirida da 25 ATCC) foi transplantada em rato .nucleotídeo de 5 semanas de idade (F344/N Jcl-mu/mu fêinea (CLEA Japan, Inc.)) a 1,0 lO ' células pela injeção subcutânea. Depois de 2 a 5 qen1anas do transplante, um composto de teste dissolvido em 5 °/) de DMSO, 10 °/) de Cremophor, 20 °/) de PEG-400 e 65 °/, de água destilada foi oralmente administrado aos ratos tendo um tutnor enxertado com um volume de tumor de 200 a 800 mm3 em uma dose de 25 m ing/kg de peso corporal. Depois de 4 horas da adininistração do composto de

W a teste, o tumor foi coletado sob anestesia com éter e o tumor foi homogeneizado em tampão de RIPA (1 °/) de NP-40, 0,5 °/) de desoxicolato - 5 de sódio, 1 °4 de SDS, 97,5 °/) de DPBS (GIBCO) com Conjunto de Coquetel de Inibidor de Protease 3 (calbiochem) e Coquetel de Inibidor da Fosfatase 2 (Sigma)). A proteína no lisado de tumor foi quantificado usando o kit de ensaio de Proteína BCA (Therm.o), e a quantidade de proteína no lisado de tumor foi ajustado a 1,25 µg/µl. 2 tampão de ainostra de SDS foi. adic-ionado 10 à solução de proteína mencionada acima e a mistura foi trata.da a. 95° C por 5 min. Depois disso, a SDS-PAGE fòi realizada e a proteína foi transferida sobre Membrana de PVDF Sequi-Biot® (Bio-Rad) pelo método de Westem blot. A membrana foi bloqueada com 5 °'6 (p/v) de solução Block- . 15 Ace dissolvida em solução salina tamponada com fosfato e reagida durante a ." noite com ERK1-/2 anti-fosforilado (Thr202/Tyr204) (Cell Signaling #9101) diluido 1000 vezes com solução salina. tamponada com fosfato contendo 0,4 96 (p/v) de Bloc,k-i'\ce. A niembrana foi lavada com solução salina tamponada com fosfa.to contendo 0,1 °/) de Tween20 (Wako Pure Chemical Industries, 20 Ltd.), e reagido com anticorpo policlonaj de IgG de coelho rotulado com HRP (Cell Si"na.ling #7074) diluído 1000 vezes com solução salina tamponada com fosfato contendo 0,4 °/) de Block-Ace por 1 hora na temperatura ambiente. A membrana foi lavada da mesma maneira como acima, e proteína ERK1/2 fosforilada rotulada com anticoípo foi tomada qu.imicamente 25 lumineseente. usando Reagente de Detecção ECL-plus (Amersham Biosciences), e detectada com analisador de luniinoimagem LAS-1OOO (Fuji Film). A taxa de inibidor de proteína ERK1/2 fosforilada (°/0) do composto de teste foi calculada pela seguinte fórmula.. Os resultados são mostrados na Tabela 4.

Razão de Inibidor (°/0) = (1-(luminescência de composto de « teste - branco) -ç- çMminescência de grupo de controle - branco)) 1 00 e ~ A partir destes resultados, foi esclarecido que o coinposto da - presente invenção fortemente inibe a fosforilação de ERK in vivo.

- 5 [Tabela 4] Exemplo No. Razão de Inibidor (°/0) 3 71 50 76 53 88 10 [Aplicabilidade Industrial] Os eompostos da presente invenção mostram atividade inibidora superior em Ra.f. Portanto, um agente clinicamente útil para a profilaxia ou tratamento de doenças relacionadas eom Raf (por exemplo, câncer, ete.) pode ser fomecido. Além disso, visto que o composto da presente

P 15 invenção também é superior em expressão de eficácia, famacocinéticas, $ solubilidade, interação com outros produtos farmacêuticos, segurança e estabilidade, eles são úteis como medica.mentos. Este pedido está fündamentado nos pedidos de patente japoneses N" 2008-307581 e 2009-125256, os conteúdos dos quais são aqui 20 totahnente incorporados por esta referência.

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula R1-,._.. /(Ç',N->""^'""" "I H'N (\S m---LK.~ (:"L"b.X""Y""-gZW-R5 (I) REj em que R' é um grupo alquila Cl-6 opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquila C3-8 opcionalmente tendo substituinte(s), ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s); X é -O- ou -NjR2 em que R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cl-6; Yé G"""! .>"""f'"" ""- ou í"> ,I "'K l"j em que o anel A é um anel de benzeno que é opcionahnente ainda substituído; Z é um grupo representado por (1) -NR3CO-, (2) NR3CO-W]-, (3) AR'CO-W'-O-, (4) -NR'CO-W'-O-W'-, (5) NR'CO-W'-S-, (6) -NR'C.O-W'NR'7 (7) -NR'COO-,

(8) -NR'CO-CO-,

(9) -NR3CONR'-,

(lO) NR'CONR'-\V'-,

(ll) -NR'CONR'-W'-O-, ou

5 (12) -CONR'- em que R3 e R4 são cada uin independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6,

Wi e W2 são cada uin independentemente um grupo alquileno

C]-6 opcionahnente tendo su'bstitumte(s), um grupo alquenileno C2-6 . 10 opcionalmente tendo substituinte(s), grupo alquinileno C2-6 opeionahnente tendo substituinte(s), ou um grupo cicloalquileno C2-6 opcionahnente tendo substituinte(s); R5 é um grupo de anel de 5 ou 6 membros opcionahnente tendo substituinte(s); e 15 R' é (1) urn átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo nitro, (4) um grupo hidrÓxi,

20 (5) um grupo carbóxi, (6) um grupo alcóxi Cl-6 carbonila, (7) um grupo amino, (8) um grupo mono-alquila Cl-6 amino, (9) um grupo di-alquila Cl-6 amino, ou (10) um grupo alquila C1-6 opcionahnente tendo de 1 a 3 25 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo ciano, (iii) um grupo nitro,

(iv) um grupo hidróxi, (v) um grupo carbóxi, (vi) um grupo alcÓxi C1-6 carbonila, (vii) um grupo amino, (viii) um grupo mono-alquila Cl-6 amino, e (ix) um gmpo di-alquila Cl-6 amino, ou uin sal destes.

2. Composto de acordo com a reivindieação 1, caracterizado pelo fato de que R' é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s), (2) um grupo cicloalquila C3-8 opcionalmente tendo substituinte(s), ou (3) um grupo heterocíclico de. 3 a 8 membros monocíclico não 15' aromático opcionahnente tendo substituinte(s): X é -O-, -NH- ou -N(CH3)-, Yé í^i·±j ("N Á>L, O u , Át> eúi que o anel A é um anel de benzeno opcionahnente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (1) alquila C]-6, e (2) um átomo de halogênio, Zé (I) -NR'CO-, (2) NR'CO-W'-, (3) -NR'CONR'-, ou 25 (4) -CONR'-

em que cada símbolo é de acordo com a reivindicação I, R5 é (1) uin fenila opcionalmente tendo substituinte(s), ou (2)' um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros monocíclico aroniático opcionahnente tendo substituinte(s), e R6 é (1) um átomo de halogênio, (2) uni gmpo ciano, (3) um grupo nitro, (4) um grupo carbóxi, (5') um grupo alcÓxi Cl-6 carbonila, (6) um grupo amino, (7) um grupo di-alquila Cl-6 amino, ou (8) um grupo alquila Cw opcionalmente tendo de 1 a 3 grupos hidróxi.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofatodequeR'é (1) um grupo alquila C1-6 opcionahnente tendo urri gmpo heterocíclico de 3 a 8 membros rnonocíclico não aroinático opcionalmente tendo de 1 a 3 gmpos alquila C1-6, ou (2) um gmpo cicloalquila C3-8.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é-O-.

2'5.' 5. Composto de acordo com a reivindieação 2, caracterizado pelo fato de que Yé ...JJ)7--~ em que o anel A é um anel de benzeno opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de- (1) alquila C1-6, e (2) uin átomo de halogênio.

6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Zé (1)-NHCO-, (2) -NHCO-W"- em que Wlb é uín gmpo alquileno Cl-6, (3) -NHCONH-, ou (4) -CONH-.

7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri.zado pelo fato de que R' é (1) fenila opcionahnente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um alquila C1-6 opcionalmente tendo de i a 3 substituintes seiecionados de (i) um átomo de halogênio, e (ii) ciano, (C) um alcóxi Cl..6 opcionahnente tendo de 1 a 3 substitu.mtes selecionados de 25 (i) um átomo de halogênio, e (ii) eimo, (d) cidoalquila C3-8 opcionalmente tendo de 1 a 3 ciano, e (e) alquinila C2-6, ou (2) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros monocíclico aromático opcionahnente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogên.io, (b) alquila C[-6 opcionalmente tendo de 1 a 3 átoinos de halogênio, (C) cicloalquila C3-8, e (d) fenila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R6 é um grupo ciano.

9. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2-cloro-N-[3-({7" cimo-2-Kciclopropilcarbonil)amino]- 1,3-benzoüwol-6-il}Óxi)feMl]-3-(1- cim+1-metiletil)bewWda, ou um sal destes.

10. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2-cloro-N-[3-({7" ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)ami11o] 1,3-benzotiazol-6-il} Óxi)fenil]-3-(1- ciano-1-metiletil)benzamida.

1 I. Composto, caracterizado pelo fato de ser N- {7-ciano-6{4- fluoro-3{{[4{trifluorometi1)feni'l]- carbamoil}aniino)fenóxi]-1,3- benzotiazol-2-il}ciclopropano-carboxamida, ou um sal destes.

12. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-{7-ciano-6-[4- Auoro-3-({[4-(triAuol"ometil)fem1]- carbamoil}amino)fenóxi]-1,3- benzotiazo!-2-il} ciclopropano- carboxamida.

13. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-{7-cimo-6-[3- ({ [3-(mnLIorometil)fenil]acetil}-~o)fenóR]-1,3-bemotiwol-2- il}ciclopropanocarboxamida, ou um sal destes.

25 - 14. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-{7-ciano-6-[3- ({ [3{trifluorometil)fenil]acetil}mnino)fenóxijj,3-benzotiazol-2- il} ciclopropanocarboxaniida.

15. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-{7-ciano-6-[3- ({[6{trifluorometil)piridin-3-il]- carbamoil} amino)fenóxij-1,3-benzotiazol-2-

il}ciclopropano-carboxamida, ou um sal destes.

16. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-{7-ciano-6-[3- .. ({ [6-(Mnuorometil)piridm-3-il]- carbamoil}amino)fenóxi]-1,3-benzoüazo1-2- il} cidopropano-carboxamida.

5 17. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-{7-ciano-6-[4- fluoro-3-( {[3-(MAuoromeúl)fenil]- acetil}mino)fenóxi]-1,3-bewoúuol-2- il}ciciopropanoearboxamida, ou um sal destes.

18. Composto, caracterizado pelo fato de s:er N-{7-cimo-6-[4- Ruor+3-({ [3-(trifluorometil)fenil]- acetil} amino)fenóxi]-1,3-benzotiazol-2- 10 il}eiclopropanocarboxamida.

19. Pró-droga, caracterizada pelo fato de que é do composto como definido na reivindicação 1.

20. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou urna pró-droga deste.

15 21. Medicamento de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que é um inibidor de Raf.

22. Medicamento de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que é uma droga profilática ou terapêutica para o câneer. 20

23. Uso do compoqto como definido na reivindicação 1 ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um inibidor de Raf.

24. Uso do composto como definido na reivindicação 1 ou uma pró-droga deste, caraeterizado pelo fato de ser para a produção de uma 25 droga profílática ou terapêutica para o câncer.