BRPI0919293B1

BRPI0919293B1 - VETERINARY POUR-ON SELF-EMULSIFYING LIQUID ANTHELMINTHIC COMPOSITIONS, VETERINARY ANTHELMINTHIC COMPOSITION, USES OF A VETERINARY POUR-ON SELF-EMULSIFYING LIQUID ANTHELMINTHIC COMPOSITION FOR TREATING A PARASITIC INFECTION AND PROCESS FOR PREPARING A VETERINARY COMPOSITION

Info

Publication number: BRPI0919293B1
Application number: BRPI0919293-0A
Authority: BR
Inventors: Robert Bruce Albright; Moses Columbus Lawrence; Shobhan Shashikant Sabnis; Sivaja Ranjan
Original assignee: Zoetis Services Llc
Priority date: 2008-10-08
Filing date: 2009-10-02
Publication date: 2024-11-12

Abstract

COMPOSIÇÃO PARA A PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DA AIDS QUE COMPREENDE A LINHAGEM DE CÉLULAS DO TRONCO DA PLANTA DERIVADA DO CÂMBIO DA PANAX GINSENG INCLUINDO GINSENG OU GINSENG SELVAGEM COMO INGREDIENTE ATIVO. A presente invenção se refere a uma composição para a prevenção ou tratamento de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), compreendendo um ou mais do que segue: uma linhagem de células homogêneas, e um lisado, um extrato e uma cultura destes como um ingrediente ativo. A linhagem de células homogêneas, o lisado, o extrato e a cultura deste, os quais são derivados de uma produto natural, minimiza os adversos efeitos colaterais de antes dos agentes terapêuticos e sem perigo para o corpo humano. Além disso, eles efetivamente aumentam a contagem das células T, tal como, células T CD4+ e diminuem o número de HIVs, desse modo prevenindo a infecção oportunista, disneuria, e neoplaia causadas por meio da incompetência imune, e no final das contas o risco de morte. Por esse motivo, são úteis na prevenção e no tratamento da AIDS, e alívio dos sistemas da AIDS.COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF AIDS COMPRISING THE PLANT STEM CELL LINE DERIVED FROM PANAX GINSENG CAMPUS INCLUDING GINSENG OR WILD GINSENG AS ACTIVE INGREDIENT. The present invention relates to a composition for the prevention or treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), comprising one or more of the following: a homogeneous cell line, and a lysate, an extract and a culture thereof as an active ingredient. The homogeneous cell line, the lysate, the extract and the culture thereof, which are derived from a natural product, minimize the adverse side effects of prior therapeutic agents and are harmless to the human body. Furthermore, they effectively increase the T-cell count, such as CD4+ T-cells, and decrease the number of HIVs, thereby preventing opportunistic infection, dysneuria, and neoplasia caused by immune incompetence, and ultimately the risk of death. Therefore, they are useful in the prevention and treatment of AIDS, and alleviation of AIDS systems.

Description

Background of the invention

[001] Helmintíase é uma doença de ampla ocorrência que afeta animais, par-ticularmente animais de sangue quente, causando perdas econômicas substanciais. Particularmente susceptíveis às infecções são ovelhas, gado, cabras, cavalos e outro herbívoros domesticados. Muitos agentes anti-helmínticos têm sido descobertos pos-suindo graus variáveis de eficácia nos particulares helmintos causando infecções. Certas classes de anti-helmínticos têm um espectro de atividade maior ou menor, isto é, elas são capazes de tratar infecções envolvendo uma variedade maior ou menor de parasitas.[001] Helminthiasis is a widespread disease of animals, particularly warm-blooded animals, causing substantial economic losses. Particularly susceptible to infection are sheep, cattle, goats, horses and other domesticated herbivores. Many anthelmintic agents have been discovered that have varying degrees of efficacy against the particular helminths causing infections. Certain classes of anthelmintics have a broader or narrower spectrum of activity, that is, they are capable of treating infections involving a wider or narrower range of parasites.

[002]Uma classe de helmínticos particularmente útil são aquelas das classes avermectina e milbemicina, exemplificadas por abamectina, ivermectina, doramectina, milbemicina D e moxidectina. Estas têm atividade contra nematódeos parasíticos e também contra alguns ectoparasitas, mas falta de atividade contra cestóides e trema- tóides (“flukes”).[002]A particularly useful class of helminthics are those of the avermectin and milbemycin classes, exemplified by abamectin, ivermectin, doramectin, milbemycin D and moxidectin. These have activity against parasitic nematodes and also against some ectoparasites, but lack activity against cestodes and trematodes (“flukes”).

[003] Fasciolose é uma doença global que infecta principalmente gado e ovelhas mas também pode se desenvolver em muitos outros animais incluindo cavalos, porcos, cabras, coelhos e pelo mesmo na Austrália, animais nativos tais como cangurus e wombats. Humanos também podem ser infectados pela Fascíola hepática. A Fascíola hepática pode causar sérias perdas econômicas. Perdas globais devido a doença causada por Fascíola hepática estão estimadas acima de três bilhões de dólares americanos por ano. Em ovelha, a infecção com Fascíola hepática reduz a produção, incluindo crescimento de lã e qualidade da lã. Em ovelhas, infecções com Fascíola hepática reduz a produção incluindo crescimento de lã e qualidade da lã, percentagem de partos e a taxa de crescimento do cordeiro. Ovelhas podem também morrer como resultado de infecção com Fascíola hepática.[003] Fasciola hepatis is a global disease that primarily infects cattle and sheep but can also develop in many other animals including horses, pigs, goats, rabbits and, in Australia, native animals such as kangaroos and wombats. Humans can also be infected with Fasciola hepatis. Fasciola hepatis can cause serious economic losses. Global losses due to disease caused by Fasciola hepatis are estimated to exceed three billion US dollars per year. In sheep, infection with Fasciola hepatis reduces production, including wool growth and wool quality. In sheep, infection with Fasciola hepatis reduces production including wool growth and wool quality, lambing percentage and lamb growth rate. Sheep may also die as a result of infection with Fasciola hepatis.

[004]Benzimidazóis, incluindo triclabendazóis, são bem conhecidos por sua atividade anti-helmíntica. Triclabendazóis são anti-helmínticos particularmente úteis, tendo atividade primeiramente em relação a trematodos, e particularmente contra Fascíola hepática. Triclabendazol é descrita na Patente dos EUA 4.197.307, e tam-bém é conhecido como 5-cloro-6-(2 3-diclorofenóxi)-2-metiltio-1H-benzimidazol. Tri- clabendazol é altamente efetivo contra Fascíola hepática e todos os estágios do seu ciclo de vida, incluindo Fascíolas precoces imaturas, Fascíolas imaturas e Fascíola hepática adulta.[004]Benzimidazoles, including triclabendazoles, are well known for their anthelmintic activity. Triclabendazoles are particularly useful anthelmintics, having activity primarily against trematodes, and particularly against Fasciola hepatica. Triclabendazole is described in U.S. Patent 4,197,307, and is also known as 5-chloro-6-(2-dichlorophenoxy)-2-methylthio-1H-benzimidazole. Triclabendazole is highly effective against Fasciola hepatica and all stages of its life cycle, including early immature Fasciola, immature Fasciola and adult Fasciola hepatica.

[005]Uma combinação de anti-helmínticos ativos, os quais podem ter o espectro de atividade da avermectina/milbemicinas e triclabendazol é desejado. Entretanto, combinações de formulação de sucesso devem prover a estabilidade física da formulação por um período de tempo comercial razoável; estabilidade química dos mesmos ativos; manter ou exceder o nível de atividade farmacológica dos ativos individuais e ser administrável ao animal em uma forma de dosagem adequada.[005]A combination of anthelmintic actives, which may have the spectrum of activity of avermectin/milbemycins and triclabendazole is desired. However, successful formulation combinations must provide physical stability of the formulation for a reasonable commercial period of time; chemical stability of the actives themselves; maintain or exceed the level of pharmacological activity of the individual actives and be administrable to the animal in a suitable dosage form.

[006]É vantajoso ter formulações líquidas as quais contêm os ativos anti- helmínticos e que sejam facilmente administráveis ao animal por serem derramados nas costas do animal. Formações líquidas de agentes terapêuticos podem estar na forma de uma solução ou uma suspensão. Devido a natureza altamente insolúvel do triclabendazol, tem sido difícil prover formulações líquidas contendo triclabendazol. Como resultado, formulações anti-helmínticas contendo triclabendazol têm sido usu-almente preparadas como suspensões. Entretanto, formulações em suspensão têm várias desvantagens. Por sua própria natureza, o material particulado em uma sus-pensão pode liquidar ou sedimentar ao fundo do recipiente em pé. Tais sedimentações podem também levar ao endurecimento e solidificação do sedimento com um resul-tado de dificuldade em redispersar a suspenção por agitação. A sedimentação causa ainda mais problemas a medida que resulta em diferenças na concentração do agente ativo na formulação. Isto por sua vez leva a dificuldades em determinar e obter uma dose segura e efetiva para o tratamento de animais. Suspensões são também menos capazes de serem absorvidas quando aplicadas por meio de administração “pour-on” (aplicada no dorso do animal).[006] It is advantageous to have liquid formulations which contain the anthelmintic actives and which are easily administrable to the animal by being poured onto the animal's back. Liquid formulations of therapeutic agents may be in the form of a solution or a suspension. Due to the highly insoluble nature of triclabendazole, it has been difficult to provide liquid formulations containing triclabendazole. As a result, anthelmintic formulations containing triclabendazole have usually been prepared as suspensions. However, suspension formulations have several disadvantages. By their very nature, the particulate matter in a suspension may settle or settle to the bottom of the upright container. Such sedimentation may also lead to hardening and solidification of the sediment with a result that it is difficult to redisperse the suspension by agitation. Sedimentation causes further problems as it results in differences in the concentration of the active agent in the formulation. This in turn leads to difficulties in determining and obtaining a safe and effective dose for treating animals. Suspensions are also less able to be absorbed when applied by pour-on administration (applied to the animal's back).

[007]Por estas razões, seria desejável prover formulações líquidas “pour-on”, a qual contém triclabendazol na forma de uma solução, ao invés de na forma de sus-pensão. Soluções são, às vezes requeridas para obter biodisponibilidade suficiente. Soluções são preparações líquidas que contêm uma ou mais substâncias químicas dissolvidas em solvente adequado ou mistura de solventes mutualmente miscíveis. Entretanto, substâncias em soluções são sempre mais suscetíveis à instabilidade química do que aquelas no estado sólido.[007]For these reasons, it would be desirable to provide liquid pour-on formulations which contain triclabendazole in the form of a solution rather than in the form of a suspension. Solutions are sometimes required to obtain sufficient bioavailability. Solutions are liquid preparations which contain one or more chemical substances dissolved in a suitable solvent or mixture of mutually miscible solvents. However, substances in solutions are always more susceptible to chemical instability than those in the solid state.

[008]Quando formulando composições anti-helmínticas, é necessário que as composições mantenham ambas, as atividades químicas dos componentes ativos, bem como a estabilidade física da formulação. Isto permite que as composições sejam preparadas bem em antecedência do seu uso, e também para que tenham uma vida de estocagem útil como um produto comercial.[008]When formulating anthelmintic compositions, it is necessary that the compositions maintain both the chemical activities of the active components as well as the physical stability of the formulation. This allows the compositions to be prepared well in advance of their use, and also to have a useful storage life as a commercial product.

[009]Além disso, uma formulação ““pour-on”” líquida adequada incluiria preferivelmente solventes que tivessem a habilidade de efetivamente penetrar a pele, assim fazendo o anti-helmíntico ativo mais tendente a ser sistematicamente absorvido pelo animal. Preferivelmente, uma formulação “pour-on” adequada teria um ponto de congelamento baixo e baixa tensão de superfície para ajudar a administração como um “pour-on”, e poderia ser altamente repelente a água para inibir lavagens do animal durante chuvas ou outras exposições à água.[009] In addition, a suitable liquid pour-on formulation would preferably include solvents that have the ability to effectively penetrate the skin, thereby making the active anthelmintic more likely to be systematically absorbed by the animal. Preferably, a suitable pour-on formulation would have a low freezing point and low surface tension to aid administration as a pour-on, and would be highly water repellent to inhibit washing off of the animal during rain or other exposure to water.

SUMMARY OF THE INVENTION

[0010]A presente invenção provê uma composição veterinária anti-helmíntica que inclui pelo menos 10% p/v [preferivelmente 10-40% p/v, por exemplo, 15-25% p/v] de um anti-helmíntico benzimidazol em um sistema de solventes imiscível, o qual compreende um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo.[0010]The present invention provides a veterinary anthelmintic composition comprising at least 10% w/v [preferably 10-40% w/v, e.g. 15-25% w/v] of a benzimidazole anthelmintic in an immiscible solvent system comprising a lactone solvent, an essential oil and a surfactant.

[0011]Além disso, esta invenção provê uma composição anti-helmíntica vete-rinária, incluindo 40% p/v, e preferivelmente, cerca de 15% a cerca de 25% p/v de triclabendazol em um sistema de solventes imiscível em água, o qual compreende y- hexalactona, 1,8-cineol, e glicerídeos de polietilenoglicol caprílico/cáprico.[0011]Furthermore, this invention provides a veterinary anthelmintic composition including 40% w/v, and preferably about 15% to about 25% w/v triclabendazole in a water-immiscible solvent system comprising γ-hexalactone, 1,8-cineole, and caprylic/capric polyethylene glycol glycerides.

[0012]Também é fornecido um método para tratamento de parasitas em um animal homeotérmico. O método inclui administração ao animal homeotérmico de uma composição anti-helmíntica veterinária incluindo pelo menos 10% p/v [preferivelmente 10-40% p/v, por exemplo, 15-25% p/v] de um anti-helmíntico benzimidazol em um sistema de solvente imiscível em água, o qual compreende um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo.[0012] Also provided is a method for treating parasites in a homeothermic animal. The method includes administering to the homeothermic animal a veterinary anthelmintic composition comprising at least 10% w/v [preferably 10-40% w/v, e.g. 15-25% w/v] of a benzimidazole anthelmintic in a water-immiscible solvent system comprising a lactone solvent, an essential oil and a surfactant.

[0013]A invenção provê ainda mais um método de tratamento de parasitas em um animal homeotérmico. O método inclui administração ao animal uma composição anti-helmíntica veterinária compreendendo pelo menos 10% p/v [preferivelmente 1040% p/v, por exemplo, 15-25% p/v] de triclabendazol em um sistema de solvente imis- cível em água, o qual compreende y-hexalactona, 1,8-cineol, e glicerídeos de polieti- lenoglicol caprílico/cáprico.[0013] The invention further provides a method of treating parasites in a homeothermic animal. The method includes administering to the animal a veterinary anthelmintic composition comprising at least 10% w/v [preferably 10-40% w/v, e.g. 15-25% w/v] triclabendazole in a water-immiscible solvent system which comprises γ-hexalactone, 1,8-cineole, and caprylic/capric polyethylene glycol glycerides.

[0014]Além disso, a invenção fornece um processo de preparação de uma composição veterinária. O processo inclui a combinação de um anti-helmíntico benzi- midazol com um sistema solvente imiscível em água, o qual compreende um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo.[0014]Furthermore, the invention provides a process for preparing a veterinary composition. The process includes combining a benzimidazole anthelmintic with a water-immiscible solvent system comprising a lactone solvent, an essential oil and a surfactant.

BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0015]FIGURAS de 1 a 4 são gráficos da quantidade de sulfóxido de triclaben- dazol (o metabólito farmacologicamente ativo de triclabendazol) presente no plasma do gado tratrado com composições dos Exemplos 3 e 4 por 14 dias após tratamento.[0015]FIGURES 1 through 4 are graphs of the amount of triclabendazole sulfoxide (the pharmacologically active metabolite of triclabendazole) present in the plasma of cattle treated with compositions of Examples 3 and 4 for 14 days after treatment.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0016]A invenção relaciona-se com composições veterinárias, incluindo anti- helmíntico benzimidazol. Os benzimidazóis são utilizados para tratar doenças endo- parasíticas em animais domésticos e são caracterizados por um amplo espectro de atividade e baixa toxicidade. Em uma modalidade, a composição inclui um benzimi- dazol em combinação com outro componente anti-helmíntico, tal como lactona macro- cílica.[0016]The invention relates to veterinary compositions including a benzimidazole anthelmintic. Benzimidazoles are used to treat endoparasitic diseases in domestic animals and are characterized by a broad spectrum of activity and low toxicity. In one embodiment, the composition includes a benzimidazole in combination with another anthelmintic component, such as a macrocyclic lactone.

[0017]A composição anti-helmíntica veterinária compreende pelo menos 10% p/v de um anti-helmíntico benzimidazol em um sistema de solvente imiscível em água, o qual compreende um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo. Em uma modalidade, a composição é uma composição “pour-on”.[0017]The veterinary anthelmintic composition comprises at least 10% w/v of a benzimidazole anthelmintic in a water-immiscible solvent system which comprises a lactone solvent, an essential oil, and a surfactant. In one embodiment, the composition is a pour-on composition.

[0018]Em uma modalidade, a composição anti-helmíntica veterinária inclui cerca de 15% a cerca de 25% p/v de triclabendazol em um sistema de solvente imis- cível em água, o qual compreende y-hexalactona, 1,8-cineol, e glicerídeos de polieti- lenoglicol caprílico/cáprico.[0018]In one embodiment, the veterinary anthelmintic composition includes about 15% to about 25% w/v triclabendazole in a water-immiscible solvent system which comprises γ-hexalactone, 1,8-cineole, and caprylic/capric polyethylene glycol glycerides.

[0019]Como utilizado aqui, o termo “sistema solvente imiscível em água” tem a intenção de significar um sistema não aquoso de três ou mais solventes, cujos sol-ventes quando combinados são substancialmente incapazes de misturar ou atingir homogeneidade com água. Em geral, o sistema de solvente imiscível em água tem um baixo grau de solubilidade em água, por exemplo, a solubilidade da mistura sol-vente em água é menor que 10% p/p, especialmente menor que 5% p/p.[0019]As used herein, the term “water-immiscible solvent system” is intended to mean a non-aqueous system of three or more solvents, the solvents of which when combined are substantially incapable of mixing or achieving homogeneity with water. In general, the water-immiscible solvent system has a low degree of solubility in water, e.g., the solubility of the solvent mixture in water is less than 10% w/w, especially less than 5% w/w.

[0020]O termo “composição “pour-on”” e semelhantes, como aqui utilizados, têm a intenção de significar uma composição onde uma via de administração particu-larmente preferida é a administração “pour-on”. Tipicamente, formulações “pour-on” são referidas como tal porque estão colocadas nas costas do animal, usualmente da cernelha a ponta da cauda do animal, tal como gado, ovelhas ou cavalos.[0020]The term “pour-on composition” and the like, as used herein, are intended to mean a composition where a particularly preferred route of administration is “pour-on” administration. Typically, “pour-on” formulations are referred to as such because they are placed on the back of the animal, usually from the withers to the tip of the animal's tail, such as cattle, sheep or horses.

[0021]Como aqui utilizado, “benzimidazol” designa um composto veterinário da família química do benzimidazol tal como tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfóxido de alben- dazol, tiofanato, febantel, netobimin, triclabendazol, seus sais, ou suas combinações.[0021]As used herein, “benzimidazole” means a veterinary compound of the benzimidazole chemical family such as thiabendazole, cambendazole, parbendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, oxibendazole, albendazole, albendazole sulfoxide, thiophanate, febantel, netobimin, triclabendazole, their salts, or combinations thereof.

[0022]O termo “lactona macrocíclica” como aqui utilizado designa um com-posto farmacêutico na família avermectina ou milbermicina de componentes incluindo avermectinas tais como ivermectina, abamectina ou doramectina e milbemicinas tais como milbermicina D ou moxidectina, ou suas combinações.[0022]The term “macrocyclic lactone” as used herein designates a pharmaceutical compound in the avermectin or milbermycin family of components including avermectins such as ivermectin, abamectin or doramectin and milbemycins such as milbermycin D or moxidectin, or combinations thereof.

[0023]Como aqui utilizado, o termo “p/p” designa peso/peso, o termo “p/v” de-signa peso/ volume, e o termo “mg/kg” designa miligramas por quilograma do peso corpóreo.[0023]As used herein, the term “w/w” means weight/weight, the term “w/v” means weight/volume, and the term “mg/kg” means milligrams per kilogram of body weight.

[0024]Como descrito acima, as composições podem incluir um composto ben- zimidazol em combinação com outro componente anti-helmíntico, tal como uma lactona macrocíclica. É desejável administrar o componente benzimidazol em combinação com uma lactona macrocíclica para aumentar o espectro de parasitas a serem controlados. Idealmente, composições veterinárias contendo ambos, um benzimidazol e uma lactona macrocíclica seriam estáveis, biodisponíveis e fáceis de administrar como “pour-on”.[0024] As described above, the compositions may include a benzimidazole compound in combination with another anthelmintic component, such as a macrocyclic lactone. It is desirable to administer the benzimidazole component in combination with a macrocyclic lactone to broaden the spectrum of parasites to be controlled. Ideally, veterinary compositions containing both a benzimidazole and a macrocyclic lactone would be stable, bioavailable, and easy to administer as a pour-on.

[0025]Benzimidazóis, quando usados em combinação com pelo menos um anti-helmíntico adicional, tal como lactonas macrocíclicas ou aminoacetonitrilas, ofe-recem controle complementar de parasita em animais homeotérmicos. Por exemplo, triclabendazol é ativo contra Fascíola hepática, mas apenas modestamente ativo con-tra nematódeos ou ectoparasitas, e moxidectina (uma lactona macrocíclica) é alta-mente ativa contra nematódeos e ectoparasitas, mas com atividade mínima contra Fascíola. Além disso, depsipeptídeos,tais como emodepsídio e aminoacetonitrilas, tal como monepantel, são ativos contra nematódeos.[0025] Benzimidazoles, when used in combination with at least one additional anthelmintic, such as macrocyclic lactones or aminoacetonitriles, provide complementary parasite control in homeothermic animals. For example, triclabendazole is active against Fasciola hepatica, but only modestly active against nematodes or ectoparasites, and moxidectin (a macrocyclic lactone) is highly active against nematodes and ectoparasites, but with minimal activity against Fasciola. In addition, depsipeptides, such as emodepside, and aminoacetonitriles, such as monepantel, are active against nematodes.

[0026]Surpreendentemente, tem sido encontrado que um componente benzimidazol e uma lactona macrocíclica podem ser formulados como uma clara, homogênea, solução imiscível a água adequada para administração “pour-on” a um animal homeotérmico. Vantajosamente, a composição é auto-emulsificante, de forma que o ingrediente benzimidazol ativo permanece em solução e é biodisponível. A composição anti-helmínticas é efetiva contra todos os estágios da Fascíola e tem excelente penetração transdérmica. Além disso, a composição tem baixa tensão superficial, boa repelência à água e um baixo ponto de congelamento, a qual tem todas as características desejáveis para uma formulação “pour-on”.[0026]Surprisingly, it has been found that a benzimidazole component and a macrocyclic lactone can be formulated as a clear, homogeneous, water-immiscible solution suitable for pour-on administration to a homeothermic animal. Advantageously, the composition is self-emulsifying, so that the active benzimidazole ingredient remains in solution and is bioavailable. The anthelmintic composition is effective against all stages of Fasciola and has excellent transdermal penetration. In addition, the composition has low surface tension, good water repellency and a low freezing point, which have all the desirable characteristics for a pour-on formulation.

[0027]Benzimidazóis adequados para uso em composições incluem tiaben- dazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxiben- dazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimin, tricaben- dazol e suas combinações. Em uma modalidade preferida, o anti-helmíntico benzimi- dazol é triclabendazol. Triclabendazol é altamente efetivo contra Fascíola hepática em todos os estágios do seu ciclo de vida.[0027] Benzimidazoles suitable for use in compositions include thiabendazole, cambendazole, parbendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, oxibendazole, albendazole, albendazole sulfoxide, thiophanate, febantel, netobimin, tricabendazole and combinations thereof. In a preferred embodiment, the benzimidazole anthelmintic is triclabendazole. Triclabendazole is highly effective against Fasciola hepatica at all stages of its life cycle.

[0028]Solventes lactona adequados para uso em composições anti-helmínti- cas incluem, mas não se limitam aos seguintes: y-hexalactona, butirolactona, δ-hexa- lactona, y-dodecalactona, δ-nonalactona, δ-decalactona, y-decalactona, e δ-dodeca- lactona e outras alquil lactonas e suas combinações. Triclabendazol possui solvência impressionantemente boa nestas lactonas, e similares lactonas e combinações. Em uma modalidade preferida, o solvente de lactona é y-hexalactona.[0028] Suitable lactone solvents for use in anthelmintic compositions include, but are not limited to, the following: γ-hexalactone, butyrolactone, δ-hexalactone, γ-dodecalactone, δ-nonalactone, δ-decalactone, δ-decalactone, and δ-dodecalactone and other alkyl lactones and combinations thereof. Triclabendazole has impressively good solvency on these lactones, and similar lactones and combinations thereof. In a preferred embodiment, the lactone solvent is γ-hexalactone.

[0029]O componente oleoso da composição é preferivelmente um óleo essencial selecionado de, mas não limitado aos seguintes: 1,8-cinenol, (também conhecido como Eucaliptol), 1,4-cineol, Euganol, óleo limoneno, óleo de melaleuca, citronelol e suas combinações. Em uma modalidade, o componente de óleo essencial é o 1,8- cineol.[0029]The oil component of the composition is preferably an essential oil selected from, but not limited to, the following: 1,8-cinenol, (also known as Eucalyptol), 1,4-cineole, Euganol, limonene oil, tea tree oil, citronellol, and combinations thereof. In one embodiment, the essential oil component is 1,8-cineole.

[0030]Tensoativos adequados para uso na composição incluem, mas não se limitam as seguintes classes de emulsificantes ou tensoativos: ésteres do ácido graxo de polietilenoglicol, ésteres do ácido graxo glicerol de polietilenoglicol, produtos de transesterificação de óleos alcoóis, ácidos graxos poliglicerinados, ésteres do ácido graxo propileno glicol, mono-, di- e triglicerídeos, e suas combinações. Tensoativos não iônicos podem ser preferidos.[0030] Suitable surfactants for use in the composition include, but are not limited to, the following classes of emulsifiers or surfactants: polyethylene glycol fatty acid esters, polyethylene glycol glycerol fatty acid esters, transesterification products of oil alcohols, polyglycerinated fatty acids, propylene glycol fatty acid esters, mono-, di- and triglycerides, and combinations thereof. Nonionic surfactants may be preferred.

[0031]Em uma modalidade preferida, o tensoativo é uma mistura de mono-, di-, e triglicerídeos e mono- e di-ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol. Por exem-plo, um tensoativo adequado é Labrasol® (Gattefossé, Saint-Priest, França), o qual é composto principalmente de ésteres PEG e glicerídeos com cadeias acilas médias. Labrasol® também é conhecido como glicerídeos PEG-8 caprílico/cáprico. Outro ten- soativo adequado é o glicerídeo PEG-6 caprílico/cáprico. Outros tensoativos adequa-dos para uso nas composições são aqueles tais quais monolaurato de polietilenoglicol, dilaurato de polietilenoglicol, monooleato de polietilenoglicol, dioleato de polietilenogli- col ou glicerina polietilenoglicol de óleo de côco.[0031] In a preferred embodiment, the surfactant is a mixture of mono-, di-, and triglycerides and mono- and di-fatty acid esters of polyethylene glycol. For example, a suitable surfactant is Labrasol® (Gattefossé, Saint-Priest, France), which is composed primarily of PEG esters and glycerides with medium acyl chains. Labrasol® is also known as PEG-8 caprylic/capric glycerides. Another suitable surfactant is PEG-6 caprylic/capric glyceride. Other suitable surfactants for use in the compositions are those such as polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol dilaurate, polyethylene glycol monooleate, polyethylene glycol dioleate or coconut oil polyethylene glycol glycerin.

[0032]Como descrito acima, a composição pode, opcionalmente, incluir pelo menos um anti-helmíntico em adição ao componente benzimidazol. Em uma modali-dade, pelo menos um anti-helmíntico adicional é selecionado dos seguintes: lactonas macrocílicas, tetramisol, levamisol, depsipeptídeos (por exemplo, emodepsídeo), ami- noacetonitrilas (por exemplo, monepantel) e suas combinações.[0032] As described above, the composition may optionally include at least one anthelmintic in addition to the benzimidazole component. In one embodiment, the at least one additional anthelmintic is selected from the following: macrocylic lactones, tetramisole, levamisole, depsipeptides (e.g., emodepside), aminoacetonitriles (e.g., monepantel), and combinations thereof.

[0033]Em uma modalidade, a composição pode incluir uma lactona macrocí- lica, ou uma aminoacetonitrila. Lactonas macrocílicas adequadas para uso na composição da invenção incluem milbemicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, do- ramectina, moxidectina e suas combinações. Aminoacetonitrilas incluem monepantel. Em uma modalidade preferida, a composição inclui moxidectina.[0033] In one embodiment, the composition may include a macrocyclic lactone, or an aminoacetonitrile. Macrocyclic lactones suitable for use in the composition of the invention include milbemycin D, avermectin, ivermectin, abamectin, doramectin, moxidectin, and combinations thereof. Aminoacetonitriles include monepantel. In a preferred embodiment, the composition includes moxidectin.

[0034]As quantidades efetivas de componentes anti-helmínticos, tais como benzimidazol, lactona macrocílica e/ou componentes aminoacetonitrilas, podem variar de acordo com a potência dos componentes, o método de aplicação, o animal hospedeiro, o parasita alvo, o grau de infestação, ou semelhantes. Em uma modalidade, um benzimidazol está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% p/v. Em geral, quantidades de cerca de 15-25% p/v, de um benzimidazol tal como tricla- bendazol são preferidos, e quantidades de cerca de 0.01%-2.0% p/v, preferivelmente 0.5% p/v de uma lactona macrocílica, tal como moxidectina são adequadas.[0034] Effective amounts of anthelmintic components, such as benzimidazole, macrocylic lactone and/or aminoacetonitrile components, may vary depending on the potency of the components, the method of application, the host animal, the target parasite, the degree of infestation, or the like. In one embodiment, a benzimidazole is present in an amount of from about 10% to about 40% w/v. In general, amounts of about 15-25% w/v of a benzimidazole such as triclabendazole are preferred, and amounts of about 0.01%-2.0% w/v, preferably 0.5% w/v of a macrocylic lactone such as moxidectin are suitable.

[0035]A composição inclui sistema de solvente imiscível em água compreen-dendo um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo. O solvente lactona pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% p/v. O óleo essencial pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 50% p/v. em uma modalidade preferida, o óleo essencial está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 35% p/v. O tensoativo está presente em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 60% p/v. em uma modalidade preferida, o tensoativo está presente na quantidade de cerca de 40% a cerca de 50% p/v.[0035] The composition includes a water-immiscible solvent system comprising a lactone solvent, an essential oil, and a surfactant. The lactone solvent can be present in the composition in an amount of from about 10% to about 40% w/v. The essential oil can be present in an amount of from about 5% to about 50% w/v. In a preferred embodiment, the essential oil is present in an amount of from about 10% to about 35% w/v. The surfactant is present in an amount of from about 30% to about 60% w/v. In a preferred embodiment, the surfactant is present in an amount of from about 40% to about 50% w/v.

[0036]Vantajosamente, a composição veterinária provê administração facili-tada e biodisponibilidade efetiva dos ingredientes anti-helmínticos. Consequente-mente, a presente invenção provê um método de tratamento de parasitas em um ani-mal homeotérmico, o qual compreende administração ao referido animal de uma composição compreendendo pelo menos 10% p/v de um anti-helmíntico benzimidazol e um sistema solvente imiscível em água, o qual compreende um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo.[0036] Advantageously, the veterinary composition provides facilitated administration and effective bioavailability of the anthelmintic ingredients. Accordingly, the present invention provides a method of treating parasites in a homeothermic animal, which comprises administering to said animal a composition comprising at least 10% w/v of a benzimidazole anthelmintic and a water-immiscible solvent system, which comprises a lactone solvent, an essential oil and a surfactant.

[0037]Em uma modalidade, o método de tratamento inclui administração ao animal de uma composição anti-helmíntica veterinária compreendendo cerca de 15% a cerca de 25% p/v de triclabendazol em sistema solvente imiscível em água, o qual compreendende y-hexalactona, 1,8-cineol, e glicerídeos de polietilenoglicol caprí- lico/cáprico.[0037]In one embodiment, the method of treatment includes administering to the animal a veterinary anthelmintic composition comprising about 15% to about 25% w/v triclabendazole in a water-immiscible solvent system which comprises γ-hexalactone, 1,8-cineole, and caprylic/capric polyethylene glycol glycerides.

[0038]Em uma modalidade dos métodos, o anti-helmíntico benzimidazol é tri- clabendazol. O triclabendazol pode estar presente na composição administrada em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% p/v.[0038]In one embodiment of the methods, the benzimidazole anthelmintic is tri-clabendazole. Triclabendazole may be present in the administered composition in an amount of from about 10% to about 40% w/v.

[0039]Em uma outra modalidade dos métodos, a composição mais adminis-trada ainda inclui pelo menos um anti-helmíntico adicional selecionado a partir de, mas não limitado aos seguintes: lactona macrocílica, tetramisol, levamisol, depsipeptídeos, aminoacetonitrilas e suas combinações. Em uma modalidade preferida, o anti-helmín- tico adicional é a moxidectina. A moxidectina está preferivelmente presente na quantidade de cerca de 0.01 a cerca de 2% p/v.[0039] In another embodiment of the methods, the composition further administered includes at least one additional anthelmintic selected from, but not limited to, the following: macrocylic lactone, tetramisole, levamisole, depsipeptides, aminoacetonitriles, and combinations thereof. In a preferred embodiment, the additional anthelmintic is moxidectin. The moxidectin is preferably present in an amount of from about 0.01 to about 2% w/v.

[0040]Em uma modalidade dos métodos, a composição inclui solvente y-he- xalactona como o solvente lactona. O solvente lactona pode estar presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% p/v.[0040]In one embodiment of the methods, the composition includes γ-hexalactone solvent as the lactone solvent. The lactone solvent may be present in an amount of from about 10% to about 40% w/v.

[0041]Em uma modalidade adicional dos métodos, o componente de óleo es-sencial é 1,8-cineol. O óleo essencial pode estar presente na quantidade de cerca de 5% a cerca de 50% p/v.[0041]In a further embodiment of the methods, the essential oil component is 1,8-cineole. The essential oil may be present in an amount of from about 5% to about 50% w/v.

[0042]Em ainda outra modalidade dos métodos, o tensoativo é uma mistura de mono-, di- e triglicerídeos e mono- e di-ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol. O tensoativo pode estar presente em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 60% p/v.[0042]In yet another embodiment of the methods, the surfactant is a mixture of mono-, di-, and triglycerides and mono- and di-fatty acid esters of polyethylene glycol. The surfactant may be present in an amount of from about 30% to about 60% w/v.

[0043]Em uma modalidade, as composições podem ser administradas ao ani-mal como composições “pour-on”. Tipicamente, uma composição “pour-on” é admi-nistrada à pele do animal a partir da cernelha do animal à ponta do rabo.[0043] In one embodiment, the compositions may be administered to the animal as “pour-on” compositions. Typically, a “pour-on” composition is administered to the skin of the animal from the animal's withers to the tip of the tail.

[0044]Animais homeotérmicos adequados para o tratamento do método in-cluem: suínos, gado, ovelhas, cavalos, caprinos, camelos, búfalos de água, burros, antílope), renas, ou semelhantes, preferivelmente suínos, gado, cavalos ou ovelhas.[0044] Suitable homeothermic animals for the treatment of the method include: swine, cattle, sheep, horses, goats, camels, water buffalo, donkeys, antelope), reindeer, or the like, preferably swine, cattle, horses or sheep.

[0045]Na prática atual, a composição da invenção pode ser administrada em taxas de dosagem de mg de ingredientes anti-helmínticos ativos por kg do peso cor-poral do animal hospedeiro. Taxas de dosagem adequadas para uso no método da invenção irão variar dependendo do modo da administração, das espécies, e da saúde do animal hospedeiro, do parasita alvo, do grau de infecção ou infestação, do habitat de reprodução, da potência do componente parasítico adicional e semelhantes.[0045] In current practice, the composition of the invention may be administered at dosage rates of mg of active anthelmintic ingredients per kg of body weight of the host animal. Suitable dosage rates for use in the method of the invention will vary depending on the mode of administration, the species, and health of the host animal, the target parasite, the degree of infection or infestation, the breeding habitat, the potency of the additional parasitic component, and the like.

[0046]A presente invenção também provê um processo de preparação da composição veterinária. O processo inclui combinação de i) um anti-helmíntico benzi- midazol com ii) um sistema solvente imiscível em água compreendendo um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo. Em uma modalidade, a combinação refe-rida compreende dissolução do anti-helmíntico benzimidazol em uma solução do ten- soativo para formar um benzimidazol/ solução tensoativa; e mistura de benzimi- dazol/solução tensoativa com um óleo essencial e o solvente lactona para forma a composição.[0046]The present invention also provides a process for preparing the veterinary composition. The process includes combining i) a benzimidazole anthelmintic with ii) a water-immiscible solvent system comprising a lactone solvent, an essential oil and a surfactant. In one embodiment, said combination comprises dissolving the benzimidazole anthelmintic in a solution of the surfactant to form a benzimidazole/surfactant solution; and mixing the benzimidazole/surfactant solution with an essential oil and the lactone solvent to form the composition.

[0047]Em uma modalidade, o processo ainda inclui adição de pelo menos um anti-helmíntico adicional à composição. Em uma modalidade, pelo menos um anti- helmintico adicional é uma lactona macrolítica, uma aminoacetonitrila ou uma de suas combinações.Em outra modalidade do processo, um agente estabilizador pode ser adicionado à composição. Em uma modalidade, o agente estabilizador é butil hidroxi tolueno (BHT).[0047] In one embodiment, the process further includes adding at least one additional anthelmintic to the composition. In one embodiment, the at least one additional anthelmintic is a macrolytic lactone, an aminoacetonitrile, or one of their combinations. In another embodiment of the process, a stabilizing agent can be added to the composition. In one embodiment, the stabilizing agent is butylhydroxytoluene (BHT).

[0048]Lactonas macrocílicas adequadas para uso no processo de preparação incluem milbermicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, doramectina, moxi- dectina ou suas combinações, preferivelmente moxidectina.[0048] Macrocyclic lactones suitable for use in the preparation process include milbermycin D, avermectin, ivermectin, abamectin, doramectin, moxidectin or combinations thereof, preferably moxidectin.

[0049]Aminoacetonitrilas adequadas para uso no processo de preparação in-clui monepatel. Benzimidazóis adequados para uso no processo de preparação in-cluem tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfen- dazol, oxibendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobi- min, triclabendazol, ou suas combinações, preferivelmente triclabendazol.[0049] Aminoacetonitriles suitable for use in the preparation process include monepatel. Benzimidazoles suitable for use in the preparation process include thiabendazole, cambendazole, parbendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, oxibendazole, albendazole, albendazole sulfoxide, thiophanate, febantel, netobimin, triclabendazole, or combinations thereof, preferably triclabendazole.

[0050]Como será claro para os versados na técnica, onde composições de acordo com a presente invenção não são para serem usadas, ou são para serem preparadas para uso na medicina veterinária, elas podem também conter veículos adicionais, agentes estabilizadores, agentes tamponantes, conservantes ou excipientes bem conhecidos na técnica.[0050]As will be clear to those skilled in the art, where compositions according to the present invention are not to be used, or are to be prepared for use in veterinary medicine, they may also contain additional carriers, stabilizing agents, buffering agents, preservatives or excipients well known in the art.

[0051]Para um entendimento mais claro da invenção, os seguintes exemplos são revelados aqui abaixo. Estes exemplos são meramente ilustrativos e não são en-tendidos limitar o objetivo ou princípios subjacentes da invenção em qualquer modo. De fato, várias modificações da invenção, em adição às mostradas e descritas aqui, virão a ser aparentes para aqueles que são versados na técnica, a partir de exemplos estabelecidos aqui abaixo e na descrição precedente. Tais modificações também têm a intenção de abranger o objetivo das reivindicações anexadas.[0051] For a clearer understanding of the invention, the following examples are disclosed hereinbelow. These examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope or underlying principles of the invention in any way. Indeed, various modifications of the invention, in addition to those shown and described herein, will become apparent to those skilled in the art from the examples set forth hereinbelow and in the preceding description. Such modifications are also intended to encompass the scope of the appended claims.

EXAMPLES Example 1: Preparation Process of Anthelmintic Compositions

[0052]Uma composição anti-helmíntica veterinária pode ser preparada de acordo com o seguinte procedimento. Labrasol (um tensoativo) foi adicionado a um tanque de mistura e o tensoativo foi aquecido a cerca de 60°C. Posteriormente, tricla- bendazol foi adicionado ao tensoativo aquecido. O aquecimento foi descontinuado uma vez que a solução foi formada. A solução foi então permitida arrefecer para cerca de 40°C, após tal tempo 1,8-cineol (um óleo essencial) foi adicionado ao tanque de mistura com agitação contínua. Quando a solução arrefeceu até cerca de 30°C, y- hexalactona foi adicionada com agitação contínua. Um estabilizador, tal como hidro- xitolueno butilado (BHT), foi então adicionado ao recipiente de mistura e misturado até dissolver. Posteriormente, moxidectina foi adicionada e misturada até dissolver. A solução resultante foi filtrada através de um cartucho de filtro 2 μm (Pall Corporation, East Hills, NI) e colocada em garrafas adequadas para aplicações veterinárias “pour- on”.[0052]A veterinary anthelmintic composition may be prepared according to the following procedure. Labrasol (a surfactant) was added to a mixing tank and the surfactant was heated to about 60°C. Thereafter, triclabendazole was added to the heated surfactant. Heating was discontinued once a solution was formed. The solution was then allowed to cool to about 40°C, after which time 1,8-cineole (an essential oil) was added to the mixing tank with continuous stirring. When the solution had cooled to about 30°C, γ-hexalactone was added with continuous stirring. A stabiliser, such as butylated hydroxytoluene (BHT), was then added to the mixing vessel and mixed until dissolved. Thereafter, moxidectin was added and mixed until dissolved. The resulting solution was filtered through a 2 μm filter cartridge (Pall Corporation, East Hills, NI) and placed in bottles suitable for veterinary pour-on applications.

[0053]Enquanto o anterior descreve uma modalidade preferida do processo, está bem dentro da contemplação da presente invenção que os componentes podem ser adicionados em uma ordem diferente. Por exemplo, em outra modalidade, o sol-vente lactona é adicionado primeiro ao tanque de mistura, seguido pela adição do óleo essencial com mistura contínua. Posteriormente, o anti-helmíntico benzamidazol é adicionado, seguido pelo tensoativo. Aquecimento pode ser aplicado para facilitar a formação de uma solução em um ou mais passos durante o processo. Subsequente-mente, a solução é permitida arrefecer a cerca de 25-30o C, e o estabilizador é então adicionado e misturado até dissolver. Moxidectina, ou outro agente anti-helmíntico adequado é então adicionado e misturado até dissolver. A composição resultante é filtrada e empacotada similarmente ao descrito acima.[0053] While the foregoing describes a preferred embodiment of the process, it is well within the contemplation of the present invention that the components may be added in a different order. For example, in another embodiment, the lactone solvent is added first to the mixing tank, followed by the addition of the essential oil with continuous mixing. Thereafter, the benzamidazole anthelmintic is added, followed by the surfactant. Heating may be applied to facilitate the formation of a solution in one or more steps during the process. Subsequently, the solution is allowed to cool to about 25-30°C, and the stabilizer is then added and mixed until dissolved. Moxidectin, or another suitable anthelmintic agent is then added and mixed until dissolved. The resulting composition is filtered and packaged similarly to that described above.

Example 2 Veterinary “pour-on” compositions

[0054]A Tabela I abaixo ilustra várias modalidades de composições anti- helmínticas representativas da presente invenção. Estas composições são adequadas para administração como um “pour-on” em animais homeotérmicos, tal como gado, veado e/ou ovelha.Tabela I. Modalidades de Composições Anti-Helmínticas [0054] Table I below illustrates various embodiments of anthelmintic compositions representative of the present invention. These compositions are suitable for administration as a pour-on to homeothermic animals, such as cattle, deer and/or sheep. Table I. Embodiments of Anthelmintic Compositions

Example 3 Fasciola hepatica test

[0055]Um teste com gado infectado com Fascíola hepática foi conduzido de forma a comparar a eficácia das modalidades adicionais da presente invenção con-tendo: i) moxidectina a 0,42% p/v ou 0,5% p/v e ii) ou 15, 20 ou 25% de triclabendazol, com dois outros tratamentos e um controle. A Tabela II abaixo provê modalidades das composições empregadas para o presente teste de Fascíola hepática. Tabela II. Composições para Teste de Fascíola hepática do Exemplo 3 [0055] A test with cattle infected with Fasciola hepatica was conducted in order to compare the efficacy of additional embodiments of the present invention containing: i) 0.42% w/v or 0.5% w/v moxidectin and ii) either 15, 20 or 25% triclabendazole, with two other treatments and a control. Table II below provides embodiments of the compositions employed for the present Fasciola hepatica test. Table II. Compositions for Fasciola hepatica Test of Example 3

[0056]Os animais foram divididos em doze grupos de tratamento de oito animais.Animais nos Grupos de 1 a 3 receberam a Composição E. Animais nos Grupos de 4 a 6 receberam a Composição F. Animais nos Grupos 7 e 8 receberam a Composição G. Animais nos Grupos 9 e 10 receberam a um fasciolicida contendo 0,5% p/v de abamectina e 30% p/v de tricabendazol. Animais no Grupo 11 receberam uma composição comercial contendo 0,5% p/v moxidectina para avaliar apenas a eficácia do nematóide. Animais do Grupo 12 não receberam qualquer tratamento. Todos os animais foram experimentalmente infectados com Fasciola hepática no dia 0. Os tratamentos ocorreram nos dias 28 (inicialmente imaturos), dia 42 (imaturo) e dia 84 (adulto). Gados foram sacrificados entre os dias 96 e 100 do estudo, quando a contagem de Fascíola hepática foi feita. As composições dos tratamentos foram administradas como um “pour-on” nas costas do animal da cernelha do animal a ponta da cauda.[0056]Animals were divided into twelve treatment groups of eight animals. Animals in Groups 1 to 3 received Composition E. Animals in Groups 4 to 6 received Composition F. Animals in Groups 7 and 8 received Composition G. Animals in Groups 9 and 10 received a fasciolicide containing 0.5% w/v abamectin and 30% w/v tricabendazole. Animals in Group 11 received a commercial composition containing 0.5% w/v moxidectin to assess nematode efficacy only. Animals in Group 12 received no treatment. All animals were experimentally infected with Fasciola hepatica on day 0. Treatments occurred on days 28 (initially immature), day 42 (immature) and day 84 (adult). Cattle were sacrificed between days 96 and 100 of the study, when Fasciola hepatica counts were taken. The treatment compositions were administered as a “pour-on” on the animal's back from the animal's withers to the tip of the tail.

[0057]Durante o teste de Fascíola hepática, a quantidade de sulfóxido de tricla- bendazol (um metabólito ativo do triclabendazol) presente no plasma foi medida por 14 dias pós tratamento usando análise de cromatografia líquida de alta performance de acordo com métodos conhecidos. A presença de sulfóxido de triclabendazol no plasma do animal indicou o fármaco parental foi sendo absorvido através da pele no animal e metabolizado pelo fígado. A fim de tratar efetivamente a infecção de Fascíola hepática, o anti-helmíntico triclabendazol precisa alcançar seu receptor específico dentro da célula parasitária para exercer sua ação. A contagem de trematodo total foi realizada usando-se procedimentos bem conhecidos na técnica.[0057]During the Fasciola hepatica test, the amount of triclabendazole sulfoxide (an active metabolite of triclabendazole) present in the plasma was measured for 14 days post-treatment using high performance liquid chromatography analysis according to known methods. The presence of triclabendazole sulfoxide in the animal's plasma indicated that the parent drug was being absorbed through the animal's skin and metabolized by the liver. In order to effectively treat Fasciola hepatica infection, the anthelmintic triclabendazole needs to reach its specific receptor within the parasite cell to exert its action. Total trematode counts were performed using procedures well known in the art.

[0058]As linhas de orientação usadas para avaliar a eficácia das composições anti-helmínticas são descritas nas seguintes referências: World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (WAAVP) 2a edição de linhas de orientação para avaliação da eficácia dos anti-helmínticos em ruminantes (bovino, ovinos, caprinos) I. B Wood et al, Veterinary Parasitology, 58 181-213 (1995); e Good Clinical Practices. VICH GL9. International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products.[0058]Guidelines used to evaluate the efficacy of anthelmintic compositions are described in the following references: World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (WAAVP) 2nd edition of Guidelines for the evaluation of the efficacy of anthelmintics in ruminants (cattle, sheep, goats) I. B Wood et al, Veterinary Parasitology, 58 181-213 (1995); and Good Clinical Practices. VICH GL9. International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products.

[0059]Sulfóxido de triclabendazol foi determinado no plasma dos grupos de tratamento, os quais receberam as Composições E, F ou G, tão bem quanto os grupos de tratamento que receberam um fasciolicida comercial. Surpreendentemente, níveis mais altos do metabolito sulfóxido foi encontrado no plasma de animais tratados com a Composição F em uma taxa de dosagem de 20 mg/kg de triclabendazol, como comparado com o fasciolicida comercial a uma taxa de dosagem de 30 mg/kg de tricla- bendazol. Ver Figuras 1 e 2, as quais mostram os perfis farmacocinéticos para sulfó- xido de triclabendazol onde o tratamento ocorreu no dia 28 para Fascíola hepática inicialmente imaturas (Figura 1) ou dia 42 para Fascíola hepática imaturas (Figura 2). Enquanto não seja vinculado a qualquer outra teoria, é muito provável que o sistema solvente usado nas composições presentes aumente a penetração na pele do animal, fazendo o ativo mais propenso a ser absorvido e metabolizado pelo fígado.[0059] Triclabendazole sulfoxide was determined in the plasma of treatment groups receiving Compositions E, F or G as well as treatment groups receiving a commercial fasciolicide. Surprisingly, higher levels of the sulfoxide metabolite were found in the plasma of animals treated with Composition F at a dosage rate of 20 mg/kg triclabendazole as compared to the commercial fasciolicide at a dosage rate of 30 mg/kg triclabendazole. See Figures 1 and 2 which show the pharmacokinetic profiles for triclabendazole sulfoxide where treatment occurred on day 28 for initially immature Fasciola hepatica (Figure 1) or day 42 for immature Fasciola hepatica (Figure 2). Whilst not bound by any other theory, it is highly likely that the solvent system used in the present compositions enhances penetration into the animal's skin, making the active more likely to be absorbed and metabolized by the liver.

[0060]A eficácia dos resultados dos testes de Fascíola hepática são mostra-dos na Tabela III onde a eficácia do grupo é calculada relativamente ao grupo de animal que não recebeu qualquer tratamento. Na Tabela III, “moxi”, “tricla” e “Tx” são abreviações para “moxidectina, “triclabendazol” e “tratamento”, respectivamente. Um dia de tratamento de 28 dias corresponde ao tratamento por 4 semanas de Fascíola hepática inicialmente imaturas. Um dia de tratamento de 42 dias corresponde ao tra-tamento de 6 semanas de Fascíola hepática imaturas. Além disso, um dia de tratamento de 84 dias corresponde ao tratamento de 12 semanas de Fascíola hepática adultas.Tabela III Eficácia do Grupo de Animais [0060]The efficacy results of the Fasciola hepatica tests are shown in Table III where the efficacy of the group is calculated relative to the group of animals that received no treatment. In Table III, “moxi”, “tricla” and “Tx” are abbreviations for “moxidectin”, “triclabendazole” and “treatment”, respectively. A 28-day treatment day corresponds to 4 weeks of treatment of initially immature Fasciola hepatica. A 42-day treatment day corresponds to 6 weeks of treatment of immature Fasciola hepatica. In addition, a 84-day treatment day corresponds to 12 weeks of treatment of adult Fasciola hepatica. Table III Animal Group Efficacy

[0061]Os resultados apresentados na tabela III mostram que as Composições E, F e G foram efetivas contra estágios de Fascíola hepática inicialmente imaturos, imaturos e adultos, com Composições F e G mostrando a melhor eficácia.[0061]The results presented in Table III show that Compositions E, F and G were effective against initially immature, immature and adult stages of Fasciola hepatica, with Compositions F and G showing the best efficacy.

[0062]Além disso, os resultados indicam ainda mais que a Composição F administrada em uma taxa de dosagem de 20 mg/kg de triclabendazol (Grupos 4-6), foi tão efetiva contra ambas Fascíolas, inicialmente imaturas e imaturas como um fas- ciolicida comercial administrado em uma taxa de dosagem de 30mg/kg de triclaben- dazol (Grupos 9-10).[0062]Furthermore, the results further indicate that Composition F administered at a dosage rate of 20 mg/kg triclabendazole (Groups 4-6), was as effective against both initially immature and immature Fasciolae as a commercial fasciolicide administered at a dosage rate of 30 mg/kg triclabendazole (Groups 9-10).

Example 4 Summary of Results Obtained from Other Livestock Tests

[0063]A Tabela IVa abaixo mostra as composições usadas em um estudo de nível plasmático comparativo em gado.Tabela IVa [0063]Table IVa below shows the compositions used in a comparative plasma level study in cattle.Table IVa

[0064]A figura 3 acompanhante é um gráfico da quantidade de sulfóxido de triclabendazol presente no plasma de animais a partir de 14 pós tratamento. Como descrito mais cedo, a presença de sulfóxido de triclabendazol no plasma de animais indica que o triclabendazol está sendo absorvido através da pele do animal e metabo- lizado pelo fígado. O acompanhamento da Figura 3 resume as diferenças vistas entre as diferentes formulações delineadas na Tabela IVa. Note os níveis equivalentes ou melhores com Formulações AA, BB e CC, todas dosadas a 20 mg/kg de triclabendazol (TBZ) comparadas ao produto comercial dosado a 30 mg/kg de triclabendazol. Isto indica que as composições na presente invenção foram mais capazes de penetrar através da pele.[0064] The accompanying Figure 3 is a graph of the amount of triclabendazole sulfoxide present in the plasma of animals starting 14 hours post-treatment. As described earlier, the presence of triclabendazole sulfoxide in the plasma of animals indicates that triclabendazole is being absorbed through the animal's skin and metabolized by the liver. The accompanying Figure 3 summarizes the differences seen between the different formulations outlined in Table IVa. Note the equivalent or better levels with Formulations AA, BB and CC, all dosed at 20 mg/kg triclabendazole (TBZ) compared to the commercial product dosed at 30 mg/kg triclabendazole. This indicates that the compositions of the present invention were better able to penetrate through the skin.

[0065]Outro exemplo de absorção transdérmica superior da invenção é ressaltada na Tabela Ivb abaixo que mostra as composições utilizadas em outro estudo de Fascíola hepática comparativo.Tabela IVb [0065]Another example of superior transdermal absorption of the invention is highlighted in Table IVb below which shows the compositions used in another comparative Fasciola hepatica study.Table IVb

[0066]A figura 4 acompanhante é um gráfico da quantidade de sulfóxido de triclabendazol presente no plasma de gado a partir do teste de Fascíola hepática por 14 pós tratamento. Como descrito mais cedo, a presença de sulfóxido de triclaben- dazol no plasma de animais indica que o triclabendazol está sendo absorvido através da pele do animal e metabolizado pelo fígado. O acompanhamento da Figura 4 re-sume as diferenças vistas entre as diferentes formulações delineadas na Tabela IVb. Formulações DD e EE foram dosadas a 30 mg/kg, a dose recomendada para o pro-duto comercial, embora Formulações EE e FF foram dosadas na taxa de 20 mg/kg. Formulações FF e GG sobrepujam o perfil farmacocinético plasmático do produto co-mercial com somente dois terços da dose. Isto indica que as composições na presente invenção foram mais capazes de penetrar através da pele.[0066] The accompanying Figure 4 is a graph of the amount of triclabendazole sulfoxide present in the plasma of cattle from the Fasciola hepatica test at 14 hours post-treatment. As described earlier, the presence of triclabendazole sulfoxide in the plasma of animals indicates that triclabendazole is being absorbed through the animal's skin and metabolized by the liver. The accompanying Figure 4 summarizes the differences seen between the different formulations outlined in Table IVb. Formulations DD and EE were dosed at 30 mg/kg, the recommended dose for the commercial product, while Formulations EE and FF were dosed at the rate of 20 mg/kg. Formulations FF and GG surpassed the plasma pharmacokinetic profile of the commercial product at only two-thirds the dose. This indicates that the compositions of the present invention were better able to penetrate through the skin.

Example 5 Stability Studies.

[0067]Estudos de estabilidade foram conduzidos para garantir que uma com-posição de acordo com a presente invenção fosse estável. A Composição F do Exem-plo 3 foi preparada de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 e estocada quer no ambiente (25°C) ou 40°C por um período total de 6 meses. Na conclusão de cada período de estoque mostrado na Tabela V abaixo, amostras foram testadas para níveis totais de moxidectina e triclabendazol.Tabela V Resultados de Estudos de Estabilidade [0067] Stability studies were conducted to ensure that a composition according to the present invention was stable. Composition F of Example 3 was prepared according to the process described in Example 1 and stored at either ambient (25°C) or 40°C for a total period of 6 months. At the conclusion of each storage period shown in Table V below, samples were tested for total levels of moxidectin and triclabendazole. Table V Results of Stability Studies

[0068]Os resultados apresentados na Tabela V claramente demonstram que o triclabendazol permaneceu em solução durante a estocagem. Além disso, ambos, triclabendazol e moxidectina permaneceram estáveis e ativos pelos 6 meses inteiros do período de estocagem.[0068]The results presented in Table V clearly demonstrate that triclabendazole remained in solution during storage. Furthermore, both triclabendazole and moxidectin remained stable and active for the entire 6 month storage period.

Example 6 Physical Characteristics

[0069]As características físicas da Composição F foram medidas e os resul-tados são mostrados na Tabela IV abaixo.Tabela VI Características Físicas [0069]The physical characteristics of Composition F were measured and the results are shown in Table IV below.Table VI Physical Characteristics

[0070]Os resultados na tabela VI indicam que as características físicas de uma composição de acordo com a presente invenção provê características ideais para uso em uma composição pour-on. Em particular, a Composição F tem baixo ponto de congelamento (-20°C), o qual ajuda com a administração pour-on. Além disso, a baixa superfície de tensão da Composição F permite a composição a espalhar facilmente no corpo do animal. Além disso, a Composição F é altamente repelente de água, fa-zendo a quantidade capaz de ser lavada com chuva ou outra exposição à água baixa, o que é também uma característica desejável para uma composição pour-on.[0070] The results in Table VI indicate that the physical characteristics of a composition according to the present invention provide ideal characteristics for use in a pour-on composition. In particular, Composition F has a low freezing point (-20°C), which aids in pour-on administration. In addition, the low surface tension of Composition F allows the composition to spread easily on the animal's body. Furthermore, Composition F is highly water repellent, making the quantity capable of being washed off in rain or other low water exposure, which is also a desirable characteristic for a pour-on composition.

Example 7 Additional Modalities of Anthelmintic Compositions

[0071]A Tabela VII abaixo ilustra modalidades adicionais de composições anti- helmínticas representativas da presente invenção. Estas modalidades são preparadas de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, exceto que a composição é ou preparada de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, exceto que a composição é ou preparada sem moxidectina (Composição I) quer um agente anti-helmíntico outro que moxidectina, por exemplo, abamectina, é adicionada (Composição J).Tabela VII Modalidades Adicionais de Composições Anti-Helmínticas [0071] Table VII below illustrates additional embodiments of anthelmintic compositions representative of the present invention. These embodiments are prepared according to the process described in Example 1, except that the composition is either prepared according to the process described in Example 1, except that the composition is either prepared without moxidectin (Composition I) or an anthelmintic agent other than moxidectin, e.g., abamectin, is added (Composition J). Table VII Additional Embodiments of Anthelmintic Compositions

Example 8 Further Modalities of Anthelmintic Compositions

[0072]Ainda modalidades adicionais de composições anti-helmínticas representativas da presente invenção são preparadas de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 acima, exceto que os solventes lactona outros que y-hexalactona são empregados. Em particular, as composições são preparadas com um dos seguintes solventes lactonas: butirolactona δ-hexalactona, y-dodecalactona, δ-nonalactona, δ- decalactona, y-decalactona, δ-dodecalactona. Quantidades adequadas de triclaben- dazol, moxidectina, o agente estabilzador (por exemplo, BHT), o óleo essencial (por exemplo, 1,8-cienol), o tensoativo (por exemplo, Labrasol), e o solvente lactona são os mesmos descritos acima. Triclabendazol foi encontrado ter surpreendentemente boa solvência nestes solventes lactona (ver Tabela VIII abaixo) e lactonas similares de suas combinações.Tabela VIII Solubilidade de Triclabendazol em Vários Solventes Lactona [0072] Still additional embodiments of anthelmintic compositions representative of the present invention are prepared according to the process described in Example 1 above, except that lactone solvents other than γ-hexalactone are employed. In particular, the compositions are prepared with one of the following lactone solvents: butyrolactone, δ-hexalactone, γ-dodecalactone, δ-nonalactone, δ-decalactone, γ-decalactone, δ-dodecalactone. Suitable amounts of triclabendazole, moxidectin, the stabilizing agent (e.g., BHT), the essential oil (e.g., 1,8-cyenol), the surfactant (e.g., Labrasol), and the lactone solvent are the same as described above. Triclabendazole was found to have surprisingly good solvency in these lactone solvents (see Table VIII below) and similar lactones and their combinations.Table VIII Solubility of Triclabendazole in Various Lactone Solvents

Claims

1. Veterinary self-emulsifying pour-on liquid anthelmintic composition, CHARACTERIZED by the fact that it comprises: a) 10% to 40% w/v of a benzimidazole anthelmintic; and b) a water-immiscible solvent system, which comprises a lactone solvent, an essential oil and surfactant.

2. Composition according to claim 1, CHARACTERIZED by the fact that the benzimidazole anthelmintic is triclabendazole.

3. Composition according to claim 1 or 2, CHARACTERIZED by the fact that triclabendazole is present in an amount of 15% to 25% w/v.

4. Composition according to any one of claims 1 to 3, CHARACTERIZED by the fact that the lactone solvent is selected from the group consisting of y-hexalactone, y-butyrolactone, δ-hexalactone, y-dodecalactone, y-no-nalactone, δ-decalactone, y-decalactone, and δ-dodecalactone and combinations thereof.

5. Composition according to claim 4, CHARACTERIZED by the fact that the lactone solvent is y-hexalactone.

6. Composition according to any one of claims 1 to 5, CHARACTERIZED by the fact that the lactone solvent is present in an amount of 10% to 40% w/v.

7. Composition according to any one of claims 1 to 6, CHARACTERIZED by the fact that the essential oil is selected from the group consisting of 1,8-cineole, 1,4-cineole, Euganol, limonene oil, tea tree oil, citronellol and combinations thereof.

8. Composition according to claim 7, CHARACTERIZED by the fact that the essential oil component is 1,8-cineole.

9. Composition according to any one of claims 1 to 8, CHARACTERIZED by the fact that the essential oil is present in an amount of 5% to 50% w/v.

10. Composition according to any one of claims 1 to 9, CHARACTERIZED by the fact that the essential oil is present in an amount of 10% to 35% w/v.

11. Composition according to any one of claims 1 to 10, CHARACTERIZED by the fact that the surfactant is selected from the group consisting of fatty acid esters with polyethylene glycol, fatty acid esters with glycerol and polyethylene glycol, alcohol-oil transesterification products, polyglycerized fatty acids, fatty acid esters with propylene glycol, mono-, di- and triglycerides and combinations thereof.

12. Composition according to claim 11, CHARACTERIZED by the fact that the surfactant is a mixture of mono-, di- and triglycerides and mono- and di- fatty acid esters of polyethylene glycol.

13. Composition according to claim 12, CHARACTERIZED by the fact that the surfactant is PEG-8 caprylic/capric glycerides or PEG-6 caprylic/capric glycerides.

14. Composition according to claim 11, CHARACTERIZED by the fact that the surfactant is polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol dilaurate, polyethylene glycol monooleate, polyethylene glycol dioleate or coconut oil polyethylene glycol glycerin.

15. Composition according to any one of claims 1 to 14, CHARACTERIZED by the fact that the surfactant is present in an amount of 30% to 60% w/v.

16. Composition according to claim 15, CHARACTERIZED by the fact that the surfactant is present in an amount of 40% to 50% w/v.

17. Composition according to claim 1, CHARACTERIZED by the fact that it includes an additional anthelmintic selected from the group consisting of macrocyclic lactones, tetramisole, levamisole, depsipeptides, aminoacetonitriles and combinations thereof.

18. Composition according to claim 17, CHARACTERIZED by the fact that the macrocyclic lactone is moxidectin.

19. Veterinary anthelmintic composition CHARACTERIZED by the fact that it comprises: a) 15% to 25% w/v of triclabendazole; and b) a water-immiscible solvent system, comprising γ-hexalactone, 1,8-cineole, and caprylic/capric polyethylene glycol glycerides.

20. Composition according to claim 19, CHARACTERIZED by the fact that it further comprises moxidectin.

21. Composition according to claim 20, CHARACTERIZED by the fact that moxidectin is present in an amount of 0.01 to 2% w/v.

22. Use of a veterinary self-emulsifying pour-on liquid anthelmintic composition CHARACTERIZED by the fact that it is for the manufacture of a medicament to treat a parasitic infection in a homeothermic animal, in which the composition comprises: a) 10% to 40% w/v of a benzimidazole anthelmintic; and b) a water-immiscible solvent system, which comprises a lactone solvent, an essential oil and surfactant.

23. Use according to claim 22, CHARACTERIZED by the fact that the benzimidazole anthelmintic is triclabendazole.

24. Use according to claim 22 or 23, CHARACTERIZED by the fact that triclabendazole is present in an amount of 10% to 25% w/v.

25. Use according to any one of claims 22 to 24, CHARACTERIZED by the fact that the lactone solvent is y-hexalactone.

26. Use according to any one of claims 22 to 25, CHARACTERIZED by the fact that the lactone solvent is present in an amount of 10% to 40% w/v.

27. Use according to any one of claims 22 to 26, CHARACTERIZED by the fact that the essential oil component is 1,8-cineole.

28. Use according to claim 27, CHARACTERIZED by the fact that the essential oil is present in an amount of 5% to 50% w/v.

29. Use according to any one of claims 22 to 28, CHARACTERIZED by the fact that the surfactant is a mixture of mono-, di- and triglycerides and mono- and di-fatty acid esters of polyethylene glycol.

30. Use according to claim 29, CHARACTERIZED by the fact that the surfactant is present in an amount of 30% to 60% w/v.

31. Use according to any one of claims 22 to 30, CHARACTERIZED by the fact that the composition formulated to be administered further includes an additional anthelmintic selected from the group consisting of macrocyclic lactones, tetramisole, levamisole, depsipeptides, aminoacetonitriles, such as monepantel and combinations thereof.

32. Use of a veterinary self-emulsifying pour-on liquid anthelmintic composition CHARACTERIZED by the fact that it is for the manufacture of a medicament to treat a parasitic infection in a homeothermic animal, in which the composition comprises: a) 15% to 25% w/v of triclabendazole; and b) a water-immiscible solvent system, which comprises γ-hexalactone, 1,8-cineole, and caprylic/capric polyethylene glycol glycerides.

33. Use according to claim 32, CHARACTERIZED by the fact that the composition formulated to be administered further comprises moxidectin.

34. Use according to claim 32 or 33, CHARACTERIZED by the fact that moxidectin is present in an amount of 0.01 to 2% w/v.

35. Process for preparing a veterinary composition CHARACTERIZED by the fact that said process comprises: combining i) a benzimidazole anthelmintic with ii) a water-immiscible solvent system, which comprises a lactone solvent, an essential oil and surfactant.

36. The process of claim 35 wherein said combination comprises dissolving the benzimidazole anthelmintic in a solution of the surfactant to form a benzimidazole/surfactant solution; and mixing the benzimidazole/surfactant solution with the essential oil and the lactone solvent to form the composition.

37. The process of claim 36, further comprising adding an additional anthelmintic to the composition.

38. The process of claim 37, wherein the additional anthelmintic is a macrocyclic lactone, an aminoacetonitrile, or a combination thereof.

39. The process of any one of claims 36 to 38, further comprising adding a stabilizing agent to the composition.

40. The process of claim 39, wherein the stabilizing agent is butyl hydroxy toluene (BHT).