BRPI0916921A2 - produto farmaceutico compreendendo um antagonista de recptor muscarinico e um segundo ingrediente ativo - Google Patents

Abstract

"produto farmacêutico compreendendo um antagonista de receptor muscarínico e um segundo ingrediente ativo". a presente invenção refere-se a um produto farmacêutico, kit ou composição compreendendo um primeiro ingrediente ativo que é um antagonista de receptor muscarínico selecionado, e um segundo ingrediente ativo que é selecionado de um inibidor de fosfod iesterase, um modulador de função de receptor de quimiocina, um inibidor de função de quinase, um inibidor de protease, um agonista de receptor de glicocorticoide esteroidal, um agonista de receptor de glicocorticoide não esteroidal e um antagonista de purinoceptor, de uso no tratamento de doenças respiratórias tais como doença pulmonar obstrutiva crônica e asma.

Description

Relatório Descrwo da Patente de Invenção para 'TRODUTO FARMACÊUTICO COMPREENDENDO UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR MÜSCARÍNIC0 E UM SEGÜND0 INGREDIENTE AW.

A presente invenção refere-se a combinações de substâncias farmaceuticamente ativas para uso no tratamento de doenças respiratórias, especialmente doença pulmonar obstruiiva crônica (COPDj e asma.

1. A função essencial dos pulmões requer uma estrutura frágil com enorme exposição ao ambiente, incluindo poluentes, micróbios,, alérgenos, e carcmôgenos. Fatores do hospedeiro, resultando de interações 10 da escolhas de estilo de vida e composição genética, influenciam a resposta a esta exposição. Dano ou infecção sos pulmões pude dar origem a uma ampla faixa de doenças da sistema respiratódo (ou doenças respiratórias). Várias destas doenças são de grande importância de saúde pública. Doenças respiratórias incluem injúria do pulmão aguda, síndrome da angústia 15 respiratória aguda (ARDS), doença pulmonar ocupacional, câncer de pulmão, tuberculose, fibrose, pneumoconiose, pneumonia, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma.

Entre as mais comuns das doenças respiratórias está a asma. Asma é geralmente definida como um distúrbio infiamatòrío das vias aéreas 20 com sintomas clínicos originado de obstrução do fluxo de ar intermitente. Ela é caracterizada ohmcamente por paroxismos de chiado, dispnéia e tosse. Eia ê um distúrbio incapadtante crônico que parece estar aumentando em prevalência e severidade, E estimado que 15% de crianças e 5% de adultos na população de países desenvolvidas sofrem de asma.. Terapia deve, portanto, 25 ser dirigida ao controle de sintomas de modo que vida normal seja possível a ao mesmo tempo fornecer base para tratar a inflamação subjacente..

COPD è um termo que refere-se a um grande grupo de doenças pulmonares que podem interferir cum a respiração normal. Normas clinicas atuais definem COPD como um estado de doença caracterizado por limita30 çâo do fluxo de ar que não è totalmente reversível. A limitação do fluxo de ar é babitualmenfe tanto progressiva quanta associada com uma resposta ínflamatória anormal dos pulmões a partículas e gases nocivos. A fonte contri

2/48 òuitóna mais importante de tais partículas e gases, pelo menos no mundo ocidental é fumaça de tabaco. Pacientes com COPO tem uma variedade de sintomas, incluindo tosse, deficiência de respiração e produção excessiva de escarro; tais sintomas originam-se de disfunção de vários compartimentos 5 celulares, incluindo neutrôfiios, macrófegos e células epiteliais. As duas condições mais importantes abrangidas por COPD são bronquite crônica e enfisema.

Bronquite crônica è uma inflamação de longa permanência dos brõnquios que causa produção aumenfad<3 de muco e outras alterações. Os 10 sintomas dos pacientes são tosse a expectoração de escarro. Bronquite crônica pode levar a infecções respiratórias mais frequentes e severas, estreitamento e obstrução dos brônquios. respiração difícil e incapacidade.

Enfisema è uma doença pulmonar crônica que afeta os alvéolos e/ou as extremidades dos brônquios menores. O pulmão perde sua aiastici15 dade e, portanto, estas áreas dos pulmões tornam-se aumentadas. Estas áreas aumentadas capturam o ar valho e não eficazmente trocam-no por ar fresco. Isto resulta em respiração difícil e pode resultar em oxigênio insuficiente sendo distribuído ao sangue. O sintoma predominante em pacientes com enfisema é deficiência da respiração..

Agentes terapêuticas usados no tratamento de doenças respiratórias incluem antagonistas muscarínicos.. Receptores muscarínicus são uma família de receptores acoplados á proteína G (GPCR) tendo cinco membros da família M?_} M< e M_s Dos cinca subtipos muscarínlcos.. três (Mí, Ms e sâo conhecidos exercer efeitos fisiológicos sabre o tecida 2ô pulmonar humano. Nervos parassimpáticos são a trilha principal para broncoconstrição reflexa nas vias aéreas humanas e mediam o tônus das vias aéreas por liberação de acetilcollna nus receptores muscaríniens. O tõnus das vias aéreas é aumentado em pacientes com distúrbios respiratórios tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (CQPD).

e por esta razão antagonistas de receptor muscarinioo foram desenvolvidos para usu no tratamento de doenças das vias aéreas. Antagonistas de receptor musearinico. frequentemente chamados anticolinérgicos na pratica

3/48 clínica, têm ganhado aceitação estendida come urna terapia de primeira linha para indivíduos com COPO, e seu uso foi extensivamente revisada na literatura (par exempla, Lee et af, Current Opinion in Pharmacology 2001,1. 223-220).

Embora o tratamento cura um antagonista muscarinino possa produzir beneficias importantes, a eficácia destes agentes é frequentemente longe de satisfatória. Além disso, em vista da complexidade de doenças respiratórias tais como asma e COPO, é improvável que qualquer um mediador possa satisfatoriamente tratar a doença sozinho. Portanto existe uma neces10 sidade médica premente para novas terapias contra doenças respiratórias tais como COPO e asma, em particular para terapias com potencial de modificação de doença.

A presente invenção fornece um produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ativo que é urn 15 antagonista muscarínico selecionado de:

(R)-1 ']ã-((R)-ciclo-hexil-hidróxi-fenil-metil)41,3,4]oxadiazol-2-íimetiip3-(4 flúor-fenôxi)·· 1 -azonia-biciclo(2. 2. zjontano X;

('R)-1-(3-((R)cicÍ£>-hexii-hídróxi-fenil-raetil}-isoxazob-5-dmetiíl-3-(3Rúor-fenóxi)-1azonía-biciclo[2.2,2]octano X;

(Α)·'3-(3ίΙύοΜ-πιοίΙΙ-ίοηόχί)·'1·43-(1ιΙ0ΓόχΙ·<ϋίοηΙΙ··?ηοϋΙ)-isoxazolS-ilmetil]·' 1 -azonía-biciclop. 2.2]octano X;

(R )-3(3-fíàor~feraisulfaníl)~ 1 -[3-(hid róxi-d ifenií-meti l)~ isoxazol-oilmetilp1-azoaia-bicioio[2,2.2]octano X;

(R}-1-(3-((R)-oiclo-hexil-hidróx!-fenii-metil}isoxazol-5~ílmetil]-3-(425 Oúor-fenóxij-1 -azonia-binicla(2,2.2]octano X:

era que X representa um ânion fsrmacauticamenta aceitável de um ácido mono ou polivalente, e um segundo ingrediente ativo que é selecionado de

í) um inibidor de fosfodiesterase,

ü) um modelador de função de receptor· de quimiocina, íii) um inibidor de função de quínase.

iv) um inibidor de protease.

4/48

v) um agonista de receptor de giicocorticolde eslemidaL vi) urn agonists de receptor do glicocorticoide não esterol· dal e vii) um antagonista de pudnoceptor.

Um efeito terapêutica benéfico pode ser observada no tratamento de doenças respiratórias se um antagonista mosoaríníco de acordo com a presente invenção for usado ern combinação com um segundo ingrediente ativo como especificado acima. O efeito bartefíeo pode ser observada quando as duas substâncias ativas são administradas simultaneamente (ern uma 10 única preparação farmacêutica ou por meio de preparações separadas), ou sequeacíalmente ou separadamente por meio de preparações farmacêuticas separadas,

O produto farmacêutico da presente invenção pode, por exemplo, ser uma composição farmacêutica compreendendo o primeiro e segun15 do ingredientes ativos em mistura. Ahernativamente, o produto farmacêutico pode, por exemplo, ser um kit compreendendo uma preparação do primeira ingrediente ativo e uma preparação do segundo ingrediente ativo e, opcionalmente, instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das preparações a um paciente em necessidade do mesmo.

O primeiro ingrediente ativo na combinação da presente invenção à um antagonista muscarinico selecionado dc (R) -1 -|'5-((R)-eiclu-hexil-hidrôxi-fenil-metil)-(1 ,.3 /IJoxadiazol·^ilmetiÍ]-3-(4· flúor-fenóxí)-1-azonia-bíciclol2.2,2]ootano X:

(R)-1 [3-(('R)-ddu-hexil-hldiòxí-fenil-metil)-isoxazal-5-ilmeiil]-3-(325 húor-fenòxi)-'1--azouia-bicicla[2.2.2foctana X:

(R)-3~(3'flúor4-rnetií-fenõxi)-1[3“(hidróxi”dífenif-metil)'-isoxazol·

5-ilmetli]-1~azonia~blcíclo[2.2.2]octano X;

(R)-3~(3-flúar-fenilsulfaníl)143-(hídrôxí-difer'íil-metil)· isoxazoi-S|imeti!]-t-azonia-biciclo[2.2 2}odano X;

(R)-1 -(3-((Ν}-αίοΙα-ηοχϋ-ΐΊί0ΓόχΙ-ίοηϋ-ΐ’ηοϊΙΙ)-Ιδαχ0ΖθΙ--5''ΐίηιοίΙΙΙ-3-(4fíúur-fenóxi)-1 -azania-biciclo[2,2.2)octano X;

ern que X representa um âníon farmaceuticamente aceitável de b/48 um ácido mono ou polivalente.

Os antagonistas muscarlnicos da invenção são membros selecionados de uma nova ciasse de composto descrita no pedido de patente cupendente PCT/GB2O08/0O0519 (WO 2008/099186) que exibe potência elevada ao receptor M3. Os nomes dos antagonistas muscarínicos são nomes da IUPAC gerados pelo pacote de nomeação Beílstein Autonom 2000, como fornecido por MDL Information Systems Inc,, com base nas estruturas representadas nos exemplos, e aste.reoquimica designada de acordo com o sistema Gahmhigold--Preiog. Por exemplo., o nome (R)-1-{310 ({R) uída-riexil-hidrúxifenil“matíl)ísuxazol-5'ílrnetiil'3(4dlüQr-fenôxí)-1axonia-bioíck42.2.2]octãno, foi gerado da estrutura:

Os antagonistas muscarínieoa da presente invenção compreendem um ânion X associado com a carga positiva do átomo de nitrogèrao quaternãoo. O anion X pode se? qualquer ãraon 15 farmaceuticamente aceitável de um âdda mono ou polivalente (por exemplo, bivaiente). Em uma modalidade da invenção X pode ser um ãnion de um ácido mineral, por exemplo cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato ou fosfato; ou um âníon de um âcído orgânico adequado, por exemplo, toluenossulfonato (tosilato), edisiiato (etanol,2-'díssulfonata), ísetionate (220 hidroxietilsuifonato), iactato. oleico, maleate ((Z>3~carbòxi-acriiato), succínato (3-carbòxi-propionatob malate ((Sl-O-earboxi-S-hidrcxi-prcpionata), p-acetamidobenzoatoacetato. maleate, fumarate. citrato, oxalate, succinate, tartarato, metanossulfonatn, p-toluenossulfenato, benzenossulfonato, napadisilato (naftaleno-1,5-dissuifunato) (por exemple, um heminapadisilato), 25 .2,5didurehenzenossulfonain. (xinafoato) 1-hidróxè2-nafioato ου 1hidroxinaftaleno-2-suífonato.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor

6/48 muscarlnlca é na forma de um sai de brometo,

Em uma modalidade da invenção. o antagonista de receptor muscarinico é selecionado de brometo de (R>-1' (5-((R)-cick>hexil hidráxiTeníl-metílH 1 <3_f4]oxa5 dlazal-^-ílmetill-S-fA-flúorferróxi)· 1'azuniabiQcM2.2.2]octano;

cloreto de (R)-1-[3-((R) cíclo-hexil-hídróxi fenO metip isoxazal -5· ilmetiíl»3(3-flúoMenóxi)·· 1 -azonía -biddol2.2.2Joctano:

brometo de (R)~ ·3··(3-Πύθί-4- metíl-fenóxí)-143 4 hídr òxi-difeníl metil}-isoxazob5-ilmetíl}-1-azaniabíciclo(2,2.2}octano;

2 hldróxi-etanossulfonato de (R)-1 ''P-hRhcíclo-hexis-hidrôxáfenil· mebl)-ísoxazol5ilmetü]-3“(34làor~fenóxi)-1~azonía-bíciclo[2.2,2loctana;

benasnussulfonatu de (R)~1-[3-((R)-Qiolo-hfôxil-hldróxefenií-metil)~ isoxazcí5ilmetíi]-3(4-flàor-fenóxi)-1 -azonia-biciclo{2.2.2]octaan;

cloreto de (R)~ 143-((Β)~ο?εΙο~ΚοχΙΙ-ΝάΓάχ?-ίοπίΙ^οΙίΙ)-ί&ϋΧ3ζοΕ5~ ilmetil]-3444lúor'fenôxi)-1 -azonia-bioiclc[2.2,2|octano; e brometo de (R)-3-(34lúor-fenilsutranii)-t43-(hídrôxí-difeníl-metíl)isoxazol S-ilmetill -1 -azorua-bicícto^ .2.2]octano.

Q segundo Ingrediente ative da presente invenção é selecionado de

1) um inibidor de fosfodiesf erase.

li) um modelador de função de receptor de quimiocina, d o um inibidor de função de quinase, ív) um inibidor de protease,

v) um agonista de receptor de glícocorticaide esteroídal, vi) um agonlsta de receptor de glícocortícoide não esterol- dal, e vii) um antagonista de purinoceptor.

Em uma modalidade da Invenção o segunda ingrediente ativo é um inibidor de fostodiesterase. Exemplos de um inibidor de fosfodiesterase que podem ser usadas de acordo com esta modalidade incluem um inibidc-r de FDE4 tass come um inibidor da isoforma PDE4D, um inibidor de PDE3 e um inibidorde POE5. Exemples incluem os compostas

7/48 (Z) · 3-(3,5-dicloro-4-píridÜ)-2-(4- (2- indanüóxi-5metôxi-2píridH}· propenonitrih,

Ν49~3Γηΐηο-4-οχα-1'-ίοηίΙ”3_<4,6,7~ίο1^-ΚίάΓόρΙπόΙο[3,2,14Κ][1,4]· benzGdiazepin~3(RpH]piridina~3-aarboxamída (CM 044).

3(benzilóxf}1 -(4-flü0rabenzíl)-N-[3(nietHsuitonH)fenín-1H4ndol·

2- carboxamida, (1 S-0xo)-5-[3-(bicicío[2,2_t 1 ]hept-2-ilóxi)~4-nietoxifeníí]tetra-hidro2(1 Hl-pirimidinona (Attzoram),

N~(3_<5_!dicloro4“Píridinirp2-|’1'-(44luor0benzíl)''5“hídrõxi-1H4ndol·

3- il)-2-oxoao0tamida (AWD-12-28'1),

0-(3-(ciolopentHõxí)-4-Fnetoxífenjy-1,3-di-hidro-1.3-dioxo-2H-ísoindoi-2-propanamida (CDC-801),

N -{9--meHI-4-exa-1 -fe π í I -3,4,6,7-tetra-hidropirrolo(3,2,1 -jk][ 1,4)benzodíazepia-3(R) iOpíndína-4 carboxamida (Gí-í018), ácido cl&{4-aíano-4-(3 aíclQpentiláxí--4-metoxífeníl)cíoio -hexano·· 1 -carboxHico (Cilomílaste),

8-amino-1,3~bis(dciopmpHntetil)xanrina (Cipanfílina). N-(2_t5-diclora-3-pifidinil)8-metóxú5-quinuhnacat'boxsmkia (D4418).

5-(3,5-di-terc-büiíi-4-hídroxíbenzilídeno)-2-imínahíazolídin-4-ana (Darbufelona),

2·ιηβίϋ-1 -(2-( 1 -metitetil)pirazalo( 1.5-a]pirid í π -3- í l]-1 -p ropanona (Ibudüaste).

2- (2.4~diciôrofenHcarbdnií>3-ureidQbenzõfuran-6-ü rnetanossulfonato (Linmhaste).

(-)-(Fi)-5~(4-metàxi-3-prGpoxifenH)-5-metitexazahdín-2~ona (Me~ sopram}, (-)-nis-9-etóxi-8-metóxi-2-metil· 1,2,3,4,4a, 10b-hexa-hidro-6-(4 -diisapropiíaminaoarbanilfeníl)-benzo[a](1,6]naftiridína (Pumafentrina),

3- (ciclopropilmetáxi)-N-(3,5-diclar0-4-piridil)-4-(difluarometóxQbenzamída (Roflumifaste), o N-òxídode RoflumOaste,

8/48 ácido 5,6-dtetoxibenzo(b]tiofeno-2~carboxílico (Tibenelasfe), 2,3,6,7 -feira -hidro-2-(mesitiiimino)-9,10-dimfôtóxi-3-metíMHpirimido(6,1 -apsoquinoiin-4 -ona {trequinsina) o ·· [[S-(ciclopentilóxi) -4 ·· metoxifenil)-metiO · N eli!-8 (1 metifetil)-3H 5 purlna-β-amina (V-11294A).

Em uma modalidade da invenção o segundo ingrediente ativo ê um modulador da função de receptor de quimiocina.. Exemplos de um modelador da função de receptor de quimiocina que podem ser usados nesta modalidade incluem um antagonista de receptor CCR3, um antagonista de re10 ceptor CCR4, um antagonista de receptor GCR5 e um antagonista de receptor CCR8.

Em uma modalidade da invenção o segundo ingrediente ativo é um antagonista de receptor CCR1.

Em uma modalidade da invenção, o segundo ingrediente ativo é 15 um antagonista de receptor CCR1 selecionado de:

A/-{2-[((2S)-3~{[1--(4-clQrubef)zil)pipe?idin-4-il]amino}'2-hidróxi-2metílpropH)0xi]-4-hidroxifenil}acetamida;

A/’(5~cíoro-2-[((2S)~3{[ 1-(4-ciorobenzii)pipendin-4-il]amino}-2hid?óxi-2-metilpropii)ôxij-4-hidroxlfenil}acetamida:

ácido 2-{2-cloro-S-{((2S)-3-{5-doro-1'H.3H-espifo[1-benzpfuranS^-pipendinj-r-iO-S-hidroxipropinòxil^^metifeminolearbonilJfenóxQ-Sb metilpropanoico;

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em outra modalidade da presente invenção, o segundo ingredi25 ente ativo é um sal de AH2~[((2S)-3~{(^(^''C^robenzíl)piperidin~4-il]amino}-2 hidròxí-2-metílpropil)óxiH''hídroxífenil)acetamida ou ^-{0-οΙοη>2-(((28)~3-{[ 1 (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amíno}-2-hidróxi-2~met'ilprppil)óxi]~4-hidroxifenílp acetamide, por exemplo sal de eloridrato, bromoídrato, fosfato, sulfato, acetato, ascorbate, benzoate, fumarate, hemifumarsto, furoate, succinate, male30 ato, tarfarato, citrato, oxalato, xinafoato, metanossutfonato ou ptoluenossu Ifonato,

Em outra modalidade da presente invenção, o segundo ingreds0/48 ente ativo ê um saí de benzoate, furoate ou hemifumarato de A/-{2[((2S)-3{[1“(4~ClorobenzH)piperídín-4~íl)am|n0}-2-hídréXí-2-metilpropil)ÓXÍMh{droxí·· fenil}acetamida₍ como descrito em PCT/SE20O6/OOO92O. PCT/SE2OO6/0OO921 e PCT/SE2Ô06/000922 (WO20O7/Ô15Ô6Ô,

WO2O07/015687 e W02007/G15668).

Em outra modalidade da presente invenção, o segundo ingrediente ativo é o sai de hemifumarato, furoate, benzoate. 2-fluorobenzoato ou S.e-difluarobenzoato de /V-{5-cioro-2'j((2S)-3-{[1-(4-ciorobenzii)piperidin-4il|anano)-2-hidróxi»2-metHpr0piOòxi]-4»hidroxifenil)soetemida.

Em uma modalidade da presente invenção a segunde ingrediente ativo é ácido 2-{2-οΐ0Γ0-5{[(2Β)-3-(5··οΙθΓθ-1Ή,3Η-Όυρτο[1-Ροηζ0ίυ?οη-

2.4-pipendinl-T~iQ-2»hid?oxipropil]òxi}-4-((metilamine)Garbonil]fenóxj}-2mefilpropancico ou um sai farmaceuticamente aceitável da mesmo. Ácida 2{2-clor0-5-{({2S)-3(5-doro-rH,3H-espifo(1-benzofuran~2,4’-pipendin]-T-il)-2- hidroxiprapíl)éxi)-4 [(metilamino)carbcnii]fenôxi)-2 meiilpropanoico pode ser preparado per métodos de acorde com ou análogos aqueles descritos em PCT/SE2O07/0OO694 (WO20O8/O10765).

Em uma modalidade da presente invenção o segundo ingrediente ativo é /V-{5-oloro-2 -(((23)-3-(( 1 -(4-durobenzil)piperdm-4-d]amino}-220 hidfóx!-2-metilpropil)áxi)-4-hidroxifenil)acetamida ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo. X^í-{5-clur0-2-[((2S)-3-{(1-(4-clorobeazil)piperidin-

4-illamÍnu}-2-hidròxi-2-metilpropií)áxll--4-hidroxífenil}acetamida pode ser preparado por métodos de acordo com ou análogos àqueles descritas em WQ20O7/O15664.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor muscarínico é (R)-1-[3-((R)CÍcl0haxíl-'hídr'òxi-'fenil-metií)-isexazol-5-ílmetil)-3(4-fiúor-fenóxi)-1-azonía-biCíCl0(2.2,2]octene X. em que X representa um ânien farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente. e o se gundo ingrediente ative é /V-{2.[((23)-3-{[1~(4~aloFObenzil)piperidin~430 d)emino}-2-hidròxi~2-metilprupíl)úxi]~4~hidroxifenil}acetamida ou um sal farmaceutlcamanie aceitável do mesma (por exempla, benzoate, hemifumarato ou furoate). Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor

10/48 muscarmíoo é cloreto de (R)-1 -(3-((R)-cicío-hfôxilhídróxí-f0nil-metil)-isoxazoi-

5-ilmatil]-3-(4-fl0or-fendxi)-1-azoniabiciclo(2,2,2]oclano, Em eut.ro aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico è benzenossulfonato de (R)-1-(3-(( ^)<1οΙ?>Κοχϋ·Ήιόίόχί'·ίοηΙΐ4ϊΊθΙϋ)4δοχ3ζοΙ-5 ílrnetil |-3-(4 · 5 f1úor-fenóxi)-1-azGniabiciclo[2,2,2]octano.

Em urna modalidade da Invenção, a antagonista de receptor muscarinico ê (R)-1 -(3-{(R)'SÍdo--h0xii-hidrúxi-fenil-mefii)-isexazol'5-ifmetil)-3(3-flúor4enáxi)-1~azonia-bicíclo[2.2,2]octano X, em que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente, e o 10 segundo ingrediente ativo é ^/-(2-(((25)-3-4(1''(4-clorcbenzil)píperídín-4il)amino}~2-hidrôxi-2-metilpropil)òxiH''^ⁱdroxifenil}acetamida eu um sal farmaceutiearnento aceitável do mesmo (por exemplo, benzoate, hemifumarato ou furoate)· Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico é cloreto de (R)-l43“((R)“Ciofo-hexíl~hidr6xi-fenil-metil)-i$oxazol15 5-iimetil)'3-(3-flúorfenóxi)1-azanÍ£<'bluíola[2,2.2]r>ctanr>. Em outro aspecto desta modalidade, a antagonista de receptor muscarinico é 2-hidróxietanossulfonato de (R)1-(3-((R)-cic1o-hexil-hídròxí-fenil-metil)-isoxazol5iímetii]-3-(3-flúor-fenóxi}1-azonia-biciclo[2,2.2]octano.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor 20 muscarinico è (R)-1-(5-((R)-ciclo-hexil-hidrôxí-fen4~metilH1,3,4]exadíazol-2ilmetil]-3-(4-fiúor-fenáxi)-1-azoma-biciclo[2.2.2Joctano X, em que X representa um ãmon farmaceuticamente aceitável de um ácido menu eu polivalente, e o segunde ingrediente ativo é M-{24((25) -3-((1 (4 -clorobenzil)pipendin-4iljamina}-2-hidrúxi-2-'metilpropíl)áxi]-4-hidroxifenii}acetamida ou um sal far25 maceutícamente aceitável do mesmo (por exemplo, benzoate, hemifumarato ou furnato). Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico ê brometo de (R)-1 -'[5-((R)dclo -hexil-hidróxi -fenil-metii)(1,3,4 ]oxadiazol-2-iímeti0~3-(4-fiòor-fenóxi)-1 -azenia-bícido(2.2,2]octano.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor' 3Q muscarinico è (R)-3(3flúor-fenilsiàfanil)1[3-{hídròxi-difenH~metil)-iaoxazol“ 5~ílmetilj-1~a£cnia-bicide[2.2.2)nctane X, em que X representa um âníon farmaceuticamente aceitável de um ácida mono eu pohvalente, a o segundo

11/48 ingrediente ativa é /V-{2’|((2S)-3-{[1-(4“alorobenzil)piperidín-4-íiJamino}-2hidróxi-2-mehípr0pil)óxiJ~4-hidraxifanil}scetamida ou um sal farmsoeuticamente aceitável da mesmo (por exemplo, benzoate, hemifumarato au furoate). Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor 5 muscarinico é brometo da (R)-3-(3-flúor-feniístefanil)- í-(3(hidrôxí-difenilrnetii)-haxazoE5-iímetil}' 1 -azonia-bicíola[2.2,2]ocfano.

Em ume modalidade da invenção, α antagonista de receptor muscarinico ê (R)-3-(3-fiúar4-metíl-fenôxi)-1-(3'(hidróxi-dífenil-meiil)isoxazol-b-ilmetill-l-azonia-bicida^^^joctano X, em que X representa um 10 ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou pulívalente, e o segundo ingrediente ativo è N-{24((2S)-34Í1-(4-clorobenzH)piperidin-4i0amínu}-2-hídròxi-2m?atilpfupil)6xi]-4-hidroxifenil}acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemple, benzoato, hemifumarato ou furcate). Em um aspecto desta modalidade, o antagonista 15 de receptor muscarinico è brometo de (R)-3-(34lòon4-metiMenòxi)-1-[3 (hidróxí-difenil-metiI)-isoxazal-5-ilmetil]-1-az.onia-bicialo(2,2.2]ooiana.

Em uma modalidade da invenção, α antagonista de receptor muscarinico è (R)-1 [3-((R) eicto-hexil-hidmxi-fenil-metil) isaxazol-5-iknetil}-3·· (4-flúor-fenôxij-1-azonte-bícicio(2.2.2joctena X, em que X representa um â20 niun farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente, e o segundo ingrediente ativo é N-{5-ctoro-2.-{((2S)-3-{( 1 '(ã-dorabenz.iltpspendin^lHamina}2~hidràxi~2-meiilpropii)óxi]-4'hidrax.ifeml}acet.amida au um sal farmaceutscamente aceitável do mesma (par exemplo, benzoato, hemifumarato ou furoate) Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor 25 muscarinico é cloreto de (R)-1-(3-({'R)-dcla-hexil-hidróxi-fenil-matil)-isaxazol· 5-ilmeiii']-3-(4 flúor-fenôxí)-1 azonia-bídcla(2.2,2)octana. Em outro aspecto deste modalidade, o antagonista de receptor muscarinico é benzenossulfonato da (R)-1-[3-((R)-cíclo-hexil-hidróxi-fenil-metil)-isoxazoí-5-ilmetiO-344fl uor- fenóxi)-1 -azonia- b ici clo[2.2.2]octano.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor muscarinico é (R)-l43-((R)-cíalo-hêxil-hidrúxi-fenii-meiii)4soxazol-5-ilmetilj-3~ (3-flúor-fenòxi)-1-azania-biciclo[2 2.2]cotano X. em que X representa um â12/48 niun farmaceuticamente aceitável de um ácido muno ou poiivalente, a u se gundo ingrediente ativo ê (V-(5~cíoro-2-[((2>S>3-{[ 1 -(4-o!orobenzi!)plperldln~4inamina}-2-hidráxl-2-metiíp.rapil)òxí]-4-hldraxifeníl}acetamlda ou urn sal far·· maceutícamente aceitável do mesmo (por exemplo, benzuato. hemifumaratu 5 ou furoate). Em um aspecto desta modaiidade, o antagonista de receptor muscaríniao é cloreto de (R)-1-(3-((R}Cicl0hexilhidróxi-fenlí-metH)-isoxazol5-ilmeíil]-3-(3-fíáor-fenúxl)-1 -azunia-biciclo(2.2 2]octano Em outro aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico é 2-hidróxietanossulfonato de (R)-1 -[3-({R }-cielo-hexlUddróxi-feníí-metil)-isoxaz.ol-510 ílmetiíl-3-(3-fiú0r-fenôxi)-1 -azonla-biciolop 2,2]octano.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor muscarínicu è (R)-1 ~í5-((R)-cic!o-hexil-hidròxi~fenil-meti 1)4'1 _t3,4]oxadiazol-2íimetil]-344-fiúar-fenóxi)-1-azonla-bíciel0(2.2.2]octano X, em que X representa um ãolon farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou pohvaíente, 15 e o segunda ingrediente ativo é /V {5 cloro-2-(((28) -3 (fl -{4-clorobanzílpiperidin-4-il)amlno}-2-hidròxi-2-metlipropil)òxil-44ildruxifenii}acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, benzoato, hemifumarato ou furoate). Em um aspecto desta mudalidade, o antagonista de receptor muscannico é brometo de (R)-1~tõ-((R)~cicio-hexll-hidrõxl-fenil20 meiil)41.3,4]οχοόΙοζοΙ-2-ΙΙ?οο1.ΙΙ]-3-(4-ίΙύθΓ-ίοηόχΙ}-1 -azonia-biaiclo[2.2.2]octano.

Em uma modaiidade da invenção, o antagonista de receptor muscarinico è (R)-3-(3-flúurfenilsü^anii)-l43-{hidróxi-difenil-metil)“isoxazol 5-iimetilj-1-azania-biciuk)(2.2.2)acfano X. em que X representa um ânion 25 farmaceuticamente aceitável de urn ácido mono ou pollvalente. e o segunda ingrediente ativo ê /V-{5-cíoro-2-[((2S)-3{(1 -(4-darubenzií)píperidín-4 -ínaminu}-2-h5drôxi-2-metilpropll)òxí]-4 -hidruxlfenil}acefamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesma (por exemplo, benzoate. hemifumarate ou furoate). Em um aspecto desta modalidade, u antagonista de receptor 30 musuariníco é brometo de (R)-3-(3-tlòor-fenilsulfanil)-143-(hidrúxl-dífenllmetli)-lsoxasol-5-ilmetil)-i -azonía-biciclo[2.2 2]ootanu,

Em uma mudalidade da invenção, o antagonista de receptor

13/48 muscarinico é (Ρ)-3~(3-ίΙύ0Μ^01ιΜοηόχΙ)-1-(3~(6Ι0ΓόχΙ-άίίοηίΙ-π’ίθίΙΙ)-Ιβοχοzol-54lmetíl]-1-azonia-biciclo[2.2.2]0ctano X, em que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mona ou pelivalente, e o segundo ingrediente ativo é A/-{5-doro-2-(((28)-3-((1 (4-cturobenzii)pipendin-4-il)ami5 no}-2-hidróxi-2~met^ropil)õxih4-hidroxifenit)acetamkia ou um sai farmaceutinamente aceitável do mesmo (por exemplo, benzoate, hemifumaraio eu furoate). Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarínico é brometo de (R)'3(3fluur'4-rnfôtíl-fenóxi)-1(3-(hidráxudifenilmetsl)-isoxazoi-5-ilmatil]-1 -azonia-bíciclo(2.2,2]octano,

Em urna modalidade da invenção, o antagonista de receptor muscarinico é (R)-1-{3-((R)€iclo-hexil-hidrôxí-fenilmetil)isoxazo!-5dlmetin-3(4-flúor-fenòxl)-1-azonia-biciclo(2,2.2]ooteno X. em que X representa um ânion farmaeeuticamente aceitável de um ácido mono ou pohvalente, e o segundo ingrediente ative ê ácido 2-{2-cluro-5-{((2S)-3-(5-oioro-1’H,3H15 espiro[1-benzoforan-2,4^<~piperidinj-r-il)2-hidroxipropinóxi}-4{(metílamíno)· carbonii]fenèxí}~2-metilpropanoic0 ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscanaico é cloreto de (R)-iq3-((R)-oiclo-heKÍlhidròxi-fanil-metíi)-ísoxazol-5ilmetdj-3’(4-flúoMenóxi)-1-azoma-btciclo[2.2.2Joatano. Em outro aspecto des20 ta modalidade, o antagonista de receptor muscarimco é benzenossulfonato de (R)·· 1 {3-((R j-ciolo-hexil hidróxi -fenil-rnetil) isoxazol-5 -ilmetil] -3 -(4-flúorfenóxi)- 1-azenia biciclo[2.2,2]actano.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista da receptor muscarinico è (R)-1'[3((R)-Cício-hexil-hídrúxi-fenil-meliOisoxazol-5-ilrnetilj25 3(34lúor-fenòxi)-1'azon4a~biciclo[2.2,2]octano X. em que X representa um ànion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente, e o segundo ingrediente ativo è ácido 2-{2-clorc-5-{((2S)~3-(5-cloro-1’H,3Hespír0(1-benzofuran-2.4”pipendiapi‘4l)-2-hidroxipropil]óxi}-44(metilamíno)“ carbonll]fenóxi}-2~metilpropanaico ou um sal farmaceuticamente aceitável do 30 mesmo Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor musçarfoico é cloreto de (Rj-l-lã-òRl-cicla-hexil-hidroxi-fenil-meiip-isuxazoi-Silmetin-3'(3-flúnr-fenóxipl-azonia-biciela(2.2,2]oatano. Em outro aspecto

14/48 desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico ê .2-hidróxietenossutfonato de (R)-143-((R)'<xclo-hexilhidró,xi-fenit-nielil)·· ísoxazol-5·· ilmetií]3-(3~0úor-fenóxi)~1 -azon ia-biciclu[2.2,2]octano.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor muscadnico é (R)-1 -[5~((R)~ciclo~hexil-hídróxi-fenil-metil)-[1 ₄3_?4]oxadiazoE2ilmetil)-3~(4-flú0r-fenôxi)~1-azonia-bicíclo(2.2.2]ootano X, em que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente, e o segundo ingrediente ativo é ácido 2-f2-clofU5-{[(2S)~3~(5Cloro-1^!H,3Hespiro|1’benz0furan’2,4'-piperidinj-1‘-il)-2-hidroxipropil]óxi)-4-((meWamino)10 carbonil)fenóxi}-2-metilpropanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, E.m um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarlnico é brometo de (Rj-l-fb-CtRi-cido-hexií-hidróxi-fanil-metill-pLá/l]axadiazol-2-iímeiilj-3-(4-fláur-tenóxí)-1 -azonia-b?ciclo(2 2.2]octano.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor

1S muscarinico é (R)-3(3-flúor-fenilsuífanii)-1-[3-(hidróxi-difenil-metd}-isoxazol5-ilmetil}-1 azor5ia-biciclo[2,2,2]octano X, em que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente, e o segundo ingrediente ativo è ácido 2-{2-cloro-5“{[(2S)-3“(5“ClQro-rH_>3Htespíro|1benzofuran-2,4-pipendin]-1 ^<-il)-2-hidroxipropínóxi|-4 20 hmetiiamino)oarbonil)fenòxi}2-meiilpropanoica ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico é brometo de (R)-3-(3-flúur-'ffônilsulfand)-1-(3(hidròxidifenil-metil)-isoxazol-5-ilmetií]1-azonia-biGÍcio(2,2,21octano.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor muscarinico é (R)-3-{'3-f1úor-4-metií-fenòxi)-1 [3-(hidróxi-dlfenii--metii)--isoxa·· zol-5 Hmeti0 -1-azonia-bicicío[2.2,2loctano X, em que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente, e o segundo ingrediente ativo é ácido 2-{2-doro-5-{[(2S)-3-(5 cloro- VH,3H espiro[1benz0furan-2,4^t~pipeádín]~V~il)~2-hidroxipropilX>xi}-4-í(metilarnino)carbonil]·· fenó.xi}-2-metílprcpanoico ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico é brometo de (R)-3(3-flúor-4-mefii-fenbxí)-l'|3-(hidróxi-difanii-meiii)-isoxazub

15/48

-ilmetílp-azonia-bicícla[2.2.2]octano.

Pm uma modalidade da invenção o segundo ingrediente ative è um inibidor de função de quinase. Exemplos de um inibidor de função de quinase que podem ser usados nesta modalidade incluem um inibidor de ,5 p38 quinase e um inibidor de IKK.

Em uma modalidade da invenção o segunda ingrediente ativo é um inibidor de protease. Exemplos da um smbidor de protease que podem ser usados nesta modalidade incluem um inibidor da elastase de neutrôfilo ou um inibidor de MMP12.

Em uma modalidade da invenção o segundo Ingrediente ativo é um agonists da receptor de gücocortlcoide esteroidal, Exemplos de um agonists de receptor de glicocortíeoíde esteroidal que podem ser usados nesta modalidade incluem budesonlda, flutieasona (por exemplo, como ésier de propionate), mometasona (por exemplo, como ésier de furoate), beolometa15 sana (por exemplo, como ésteres de 17-proplonato ou 17,21-dlproptenato), ctelesonída. lotepradnol (como por exemplo, etabonato), etíprednol (como por exemplo, dteloacetato), triancmolona (por exemplo, como acetonida). flunisohda. zotioasona, flumoxomda, rofleponida, butrxaoarte (par exempla, como éster de propionate), prednisolone, prednisone, tipredano, estares de asteroids por exemplo. S-fluorometil éster da ácido íteXte-diflúur-IZa h^' furanilaarboníl)ôxíf-11p-hidràxi-16u;-metil-3-uxo-androsta- 1,4 dieno-17b carbutioíco, S-(2-oxo-tetra-hídro-furan-3S-ll) éster de ácido 6a,9a-diãúor-1l8hidrúxi -16o -metil-G-oxo- 17a-propianilòxnarterosta-1,4-dieno* 17(^carbotíoíco e S-fluorometil éster de ácido OrcOmdíflúor-l13-hidróxl16fx~metil~17a((^~ metíl-1 .S-tlazol-S-carboniliôxiJ-S-oxo-androste-1,4~dieno~ 17£~carbotioíco, ésteres de esteroide de acordo com DE 4128535, esteroides de acordo com

WO 2002/00879. WO 2005/041980, ou esteroidos GSK 870086, GSK 685698 e GSK 799943.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor muscarinioo é (RV1 -[3-((R}-oiclo-hexil•hsdróxi-fenil-me!.il)-isoxazol-5-ilmetil]-3·· (4-flúor-fenôxi)-1-azonía-bteiclo[2.2,2]octano X, em que X represente um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido muno ou polivalente, a o se

16/48 gundo ingrediente ativo é budesonída. Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico è cloreto de (R)-1~[3-((R)~cíclO“hexilhídróxi-fenil-metíiVisoxazol-b-ilmetiQ-S-Çâ-flàor-fenóxihl-azonia-bicíclO (2.2.2]ootano, Em outro aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor 5 muscarinico é benze.nossulfo.nato de (R)-1-(3-((R)-ciclo-hexii~hidróxi-fenil metiiHsoxazol~5-llmetiO-3~(4-flúor-fenóxi)-1 -azonia~bicicío[2, 2.2Joctano.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor muscarinico ê (R)-143((Η)-αίηΙο-6ρχΙΙ~Ν^όχ14οπίΙ^ο1ίΙΗδθΧ3ΖθΕ5ά!ηιβΙΙΙ]''3·· (3'flúor-fenòxi)-1-azunia-bicícla[2,2.2)ootano X_; em que X representa um 10 union farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou pollvaíente, e o segundo ingrediente ativo ê budesonida, Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico é cloreto da (R)-1-[3'((R)-oicls-hexil·· hidrôxi-feníl metil)4soxazol-5·ilmetin-3 -(3 flúor-fenóxi)-1 azonia~bioiclc(2,2.2}octeno. Em outro aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor 15 muscarinico é 2~hidróxi~etanossulfonato de (R)-143-((R)-cicío-hexíl'hidráxifenil-metil)-isoxazol-5'dmetilj-3-(3~flú0r-fenèxí)~1-azonia~hicicloL2,2.2]OCtano.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor muscarinico é (R)· 1 -(5-((FGmiclo-hexil-hidróxi-fend-metií)-[1 _;3,4]oxadiszol-2iÍmefsl}-3-(4 flúer fenáxi)-1azunía biciclo(2,2.2joutano X, em que X represen20 ta um ânion farmaceuticamente aceitável da um ácido mono ou polivalente, a o segundo Ingrediente ativo é budesonida, Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico é brometo de (R>-1 [5-((R)·· çíclo-hexil-hidrò,xi'fenií~metií)-ru3_>4)oxadiazal-2-ilmetíl]3~(4~flúor-fenóxi)-1azonia-bioido(2 2.2)octanc.

Em uma modalidade da invenção, o antagonista de receptor muscarinico é (R)-3-(3-flúoMendsulfaml)- 1 -[3('hídróxi-difenil-metil)-isoxazol5-ilmetil)1-azonia-bidcla(2,2,2}oatanc X, em que X representa um ànion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente, e c segundo ingrediente ative é budesonida, Em um aspecto desta modalidade, o antagonista de receptor muscarinico é brometo de {R)-3-{3-fluor-fenilsul· faníl)1434hidróxidifeπil·mgtii)~isoxazai5-ílmetiΠ'1'azoniabicidQ(2.2,2] octano.

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Em uma modalidade da invenção, o antagonista da receptor muscarínioo é {F^j-SqkO-flúcr-ê-metil-fenóxij-l-p-fhidróxi-difenil-metili-isoxazol-5-ilmei.ilj-1-azonia-bicinto(2.2.2)octano X. &m que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente, a o segundo 5 ingrediente ative é budesenida. Em um aspecto desta modalidade, c antagonista de receptor muscarínícn é brometo de (R)-s3-(3-0úar-4-met.ÍI’fenóxi)1-(3-(hidròxi-difenil-metil)-isoxazol-5-ilmetin-1 -azonia-biciclo[2 2.2jootano.

Em uma modalidade da invenção o segunde ingrediente ativo é um agonista de receptor de glicooortícoide não esteroidal. Exemplos de um 10 modulador da um agonista de receptor de glicocorticoide não esteroidal que podem ser usadas nesta modalidade incluem agonistas de receptor de gliceoorticoide não estemldais seletivos. Agonistas de receptor de glicocorticoide não esteroídais são descritos por exemplo em W02006/046916 e US6323199.

Em uma modalidade da invenção o segundo ingrediente ativo é um antagonista de purlnoceptor, por exemplo, um antagonista de receptor P2.X?. Exemplos de antagonistas de receptor P2X? são descritos em WOaO/61569, W001M4170, WOOI/94338, W003Z041707, WO03/O8O579, W0O4/1OG3O5. W005/009968, WOCW25784 e WO06/O59945.

A combinação da presente invenção pode fornecer um efeito terapêutico benéfico tio tratamento de doenças respiratórias. Exemplos de tais efeitos possíveis incluem melhoras em um ou mais dos seguintes parâmetros: redução do influxo de célula inflamatóna no pulmão, exacerbações suaves e severas, FEV< (volume explratório forçado em um segundo), capaci25 dade vital (VC). fluxo expiratonn de pico (PEF), escores de sintoma e qualidade de vida antagonista muscarinic© (primeiro ingrediente ativo) e segundo ingrediente ativo da presente invenção podem ser administrados simultaneamente, sequencíalmente ou separadamente para tratar doenças respira30 férias. Por sequencial entende-se que os ingredientes ativos são administradas. em qualquer ordem, um imediatamente apòs o outro. Eles podem ainda ter o efeito desejado se eles ferem administrados separadamente, po

18/48 rém quando administrados deste maneira eles geralmente serão administrada menos do que 4 horas á parte, mais convenientemente menos do que duas horas â parte, mais convenientemente menos do que 30 minutos à parte e mais convenientemente menos do que 10 minutos à parte.

Os ingredientes ativos da presente invenção podem ser administrados por administração oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intra-artioular) usando formas de dosagem sistêmica convencionais, tais coma comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, soluções ou suspensões aquasas ou oleosas, emulsões e soluções ou suspensões 10 aquosas ou oleosas injetáveis estéreis. Os ingredientes ativos podem também ser administrados topicamente (ao pulmão e/ou vias aéreas) na forma de soluções, suspensões, aerosols e pó seco. Estes formas de dosagem habitualmente incluirão um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser selecionados, por exemplo, de adjuvaates, veiculas, a15 gtetinantes, lubrificantes, diluentes, agentes estabilizardes, agentes de tamponamento, agentes emulsifioantes, agentes reguladores de viscosidade, tensoativos, preservativos. aromatlzantes e celerantes. Gomo serà entendido por aqueles versados na técnica, o método mais apropriado de administrar os ingredientes ativos é dependente de vários fatores.

Em uma modalidade da presente invenção cs ingredientes ativos são administrados por meio de preparações farmacêuticas separadas. Portento, em um aspecto, a presente invenção fornece um kit compreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente ativo que è um antagonista muscarinicc de acordo com a presente invenção, e uma preparação de um 25 segundo ingrediente ativo, e opcionalmente instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das preparações a um paciente em necessidade dos mesmos.

Em outra modalidade os ingredientes ativos podem ser administrados por maio de uma única composição farmacêutica. Portanto, a presen30 te invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo, em mistura, um primeiro ingrediente ativo, que é um antagonista muscarlnico de acordo corn a presente invenção, e um segundo ingrediente ativo, como

19/48 definido acsma.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas misturando-se o antagonista muscarinica (primeira ingrediente ativa) cem o segundo ingrediente ativo e um adjuvant©. diluent© ou v©íc-ulo 5 farmaceuticamente aceitável. Portanto, em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, que compreenda misturar um antagonista muscarinico de acordo com a presente invenção com um segunda ingrediente ativo do acordo corn a presente invenção e um adjuvants, diluenie ou veiculo farmacêutica10 mente aceitável

Será entendido que a dose terapêutica de cada ingrediente ativo administrado de acordo com a presente invenção variará dependendo do ingrediente ativo particular empregado, o modo pelo qual o ingrediente ativo deve ser administrado, e a condição eu distúrbio a ser tratado.

Em uma modalidade da presente invenção, o antagonista musearlnico (primeiro ingrediente ativo) de acordo com a presente invenção é administrado por meio de inalação Quando administrada por meio de inalação a dose do antagonista muscarinica de acorda cam a presente invenção gerqímenfe será na faixa de 0,1 micrograma (pg) a 5000 pg, 0,1 a 1000 pg,

0,1 a 500 pg, 0,1 a 100 pg, 0,1 a 50 pg, 0,1 a 5 pg, 5 a 5000 pg, 5 a 1000 pg., 5 a 500 pg, 5 a 100 pg, 5 a 50 yg, 5 a 10 pg, 10 a 5000 pg. 10 a 1000 pg, 10 a 500 pg, 10 a 100 pg, 10 a 50 pg. 20 a 5000 pg, 20 a 1000 pg, 20 a 50G pg, 20 a 100 pg, 20 a 50 pg, 50 a 5000 pg, 50 a 1000 pg, 50 a 500 pg_; a 100 pg. 100 a 5000 pg, 100 a 1000 pg nu 100 a 500 pg. A dose geral25 mente será administrada de 1 a 4 vezes ao dia, oanvenientemente uma vez ou duas vezes ac dia, e mais canvenientemente uma vez ao dia.

Em uma modalidade da presente invenção o segundo ingrediente ativa da presente invenção pado convenientemente ser administrada por inalação.. Quando administrada por meio de inalação a dose de segunde in30 gradiente ativo geralmente será na faixa de 0,1 a 50 pg. 0,1 a 40 pg, 0,1 a 3G pg, 0,1 a 20 pg, 0,1 a 10 pg, 5 a 10 pg. 5 a 50 pg, 5 a 40 pg, 5 a 30 pg, 5 a 20 pg, 5 a 10 pg, 10 a 50 pg, 10 a 40 pg 10 a 30 pg, ou 10 a 20 pg. A dose

20/48 geraimente serâ administrada de 1 a 4 vexes an dia, eonvenientemente uma vez ou dues vexes an die, e mats convenientemente lima vez ao dia.

Em outra modalidade de presente invenção, o segundo ingrediente ativo è administrado oralmente. Administração oral do segundo íngre5 diante ativo pode por exemplo ser usada em um produto farmacêutico ou kit em que os outros ingrediente(s) ativo(s) são administrados por inalação. Quando administrado oralmente, resultados satisfatórios geralmente serão obtidos quando a dose do segundo ingrediente ativo for na faixa de 5 a 1000 miligramas (mg), 5 a 800 mg, 5 a 800 mg, 5 a 500 mg_; 5 a 400 mg, 5 a 300 10 mg, 5 a 200 mg. 5 a 100 mg, 5 a 50 mg, 20 a 1000 mg, 20 a 800 mg, 20 a

600 mg, 20 a 500 mg, 20 a 400 mg, 20 a 300 mg, 20 a 200 mg, 20 a 100 mg, a 50 mg, 50 a 1000 mg, 50 a 800 mg, 50 a 800 mg, 50 a 500 mg, 50 a

400 mg, 50 a 300 mg, 50 a 200 mg, 50 a 100 mg, 100 a 1000 mg, 100 a 800 mg, 100 a 500 mg, 100 a 500 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg. ou 100 a 15 200 mg. A dose geralmente sarà administrada de 1 a 4 vezes ao dia, convenientemente uma vez ou duas vezes ao dia, e mars convenierdemente uma vez ao dia.

Em uma modalidade, a presente invenção fornece um produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente atí20 vo que é um antagonista muscarínico.. e um segundo ingrediente ativo, como definido aqui acima, em que cada ingrediente ativo è formulado para administração Inalada.

Em outra modalidade da presente invenção, o primeiro ingrediente ativo, que è um antagonista muscarínico. pode ser formulado para ad25 ministração oral e os segundos ingrediente(s) ativo(s), corno definido aqui acima, podem ser formulados para administração inalada.

Em ainda outra modalidade da presente invenção, o primeiro ingrediente ativo, que é um antagonista muscarínico, podem ser formulado para administração inalada e os segundos ingrediente(s) ativo(s), como defi30 aide aqui acima, podem ser formulados para administração oral.

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, o primeiro ingrediente ativo, que é um antagonista muscarínico, e os segundos In

21/48 grediente(s) ativo(s), camo definido aqui acirna, em que cad a ingrediente ativo é formulado para administração oral

Em orna modalidade as preparações farmacêuticas de ingredientes ativas podem ser administradas simultaneamente.

Em uma modalidade as diferentes preparações farmacêuticas de ingredientes ativos podem ser administradas sequencialmente.

Em urna modalidade as diferentes preparações farmacêuticas de mgredíentes ativos podem ser administradas separadamente.

Os ingredientes ativos da presente invenção são conveniente10 mente administrados por mmo de inalação (por exemplo, topicamente ao pulmão e/ou vias aéreas) na forma de soluções, suspensões, aercsóís e formulações de pó seca. Por exemplo dispositivos inaladores dosimetrados podem ser usados para administrar cs ingredientes ativos, dispersos em um propelente adequado e com ou sem exoipieotes adicionais tais como eianol 15 tensoativos, lubrificantes ou agentes estabilizardes. Prepotentes adequados incluem hidrocarbonete, eterufluoraoarbanc e hidrofluoroalcano (pur exemplo, heptafiuuroateano) prepotentes, eu misturas de quaisquer tais propelentes, Prupelentes preferidas são PI 34a e P227. cada dos quais pude ser usado sozinho ou em combinação com outros prupelentes e/ou tensoativo 20 e/ou outros excipientes. Suspensões aquosas nebuhzadas ou, preferivelmente, soluções podem também ser empregadas, com ou sem um pH adequado e/ou ajuste de tonicidade, como uma dose unitária ou múltiplas doses.

Pós secos e aerosols de HFA pressurizados dos ingredientes ativos podem ser administradas pur inalação oral ou nasal Para inalação, o 25 composto é desejavelmente finamente dividido. O composto finamente dividido preferivelmente tern um diâmetro mediana de massa de menos do que 10 pm. e podem ser suspenso em uma mistura propelente com a assistência de um dispersante, tal como um Ca-Cao ácido graxa uu sal da mesmo, (pur exempla, ácido oteico), um sal biliar. um fesfolipideo, um alquli sacar ideo, 30 um tensoativo perfiuorínado eu polietoxilade, ou -outro dispersante farmaceuticamente aceitável.

Uma possibilidade é misturar c composto finamente dividido da

22/48 invenção com uma substância veicule, per exempla, um muna-, dl· ou polis·· sacarideo, um álcool de açúcar, ou outro poiiol. Veículos adequados são açúcares, por exemplo, lactose, glicose, rafinese, melezítose, lacütol, maltitol, trealuse, sacaruso, manltul; e amido. Altemativamente o composto fina5 mente dividido podo ser revestido por outra substância. ,A mistura em pò pode também ser dispensada em cápsulas de gelatina dura, cada contendo a dose desejada de composto ativo.

Outra possibilidade è processar o pò finamente dividido em esferas que se fragmentam durante o procedimento de Inalação. Este pó esfe10 ronizado pode ser carregado no reservatório de fármaco de um inalador de múltiplas doses, por exemple, aquele conhecido como o Turbuhaler^ em que uma unidade de dosagem mede a dose desejada que é. em seguida, inalada pela paciente. Com este sistema o ingrediente) ativo, oem eu sem uma substância veículo, á distribuída ao paciente,

A combinação da presente invenção é útil nu tratamento ou prevenção de distúrbios do trate respiratório tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). bronquite crônica de todos os tipos (Incluindo dispnéia associada com ela), asma (alérgica e não alérgica; 'síndrome da criança ofegante¹). síndrome da angústia respiratória do adulto/aguda (ARDS), obs20 trução respiratória crônica, hiperatividade brdnquiua, fibrose pulmonar, enfisema pulmonar, e finite alérgica, exacerbação de hiperreatividade das vias aéreas consequente a outra terapia de fármaco, particularmente outra terapia de fármaco inalada ou pneumoouníose (por exemplo alumiouse, antracose, asbestose, calicose, ptilose, sideruse, sílicose, tabacose e bisslnuse),

Inaladores de pó seco podem ser usados para administrar es ingredientes atives, sozinho ou em combinação com um veículo farmaneuticomente aceitável, nu último caso como um pré finamente dividida ou cama uma mistura ordenada. O inalador de pó seca pode ser de dose única ou múltiplas doses e pode utilizar um pó seca ou uma cápsula contenda pó.

Dispositivas de inalador dasimatrado, nebulizador e inalador de pò seen sãu bem conhecidos a uma variedade de tais dispositivos estão disponíveis.

23/48

A presente invenção também fornece um produto farmacêutico, kit ou composição farmacêutica da acordo com a invenção para uso simultâneo, sequencial ou separado em terapia.

A presente invenção também fornece o uso de um produto far5 maoêubcu, kit ou composição farmacêutica de acordo num a invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença respiratória. em particular doença pulmonar ohsfrutiva crônica ou asma.

zX presente invenção também fornece um produto farmacêutico, kit ou composição farmacêutica de acorda com a invenção para uso no tra0 lamento de uma doença respiratória, em particular doença pulmonar obsirutiva crônica ou asma.

A presente invenção ainda também fornece um método de tratar uma doença respiratória que compreende administrar simultaneamente, sequencialmente ou separadamente:

(a) uma dose (terapeutlcamente eficaz) de um primeiro ingrediente ativo que é um antagonista muscarímoc de acordo com a presente invenção; e (b) uma dose (terapeuticamente eficaz) de um segundo ingrediente ativo de acordo com a presente invenção;

d a um pacíerrte em necessidade do mesmo.

No contexto da presente especificação, o termo ’’terapia'¹ também inclui profilaxia a menos que existam indicações específicas ao contrário. Os termos 'terapêutico” e “terapeutlcamente devem ser construídos consequentemente. Profilaxia é esperada ser particularmente relevante ao 5 tratamento de pessoas que sofreram um episódio prévio de, ou são de outra maneira consideradas estar em risco aumentado de, a condição ou distúrbio em questão. Pessoas em risos de desenvolver uma condição ou distúrbio particular geralmente incluem aquelas tendo uma história familiar da condição ou distúrbio, ou aquelas que foram identificadas por avaliação ou tesia0 gem genética estar partícularmente suscetíveis a desenvolver a condição ou distúrbio.

O termo “doença, a menos que relatado de outra maneira, tem

24/48 o mesmo significado como os termos condição e ’’distúrbio” e são usados alternadamente em toda a descrição o reivindicações.

Os termos ’’agente” e ingrediente ativo significam os compostos compreendidos na combinação da presente invenção, por exemplo, um 5 antagonista muscanninc ou um antagonista de CCR1.

O produto farmacêutico, kit ou composição da presente invenção pode opcionalmente compreender um terceiro ingrediente ativo cup terceiro ingnxiiente ativo è uma substância adequada para uso no tratamento de doenças respiratórias.

Exemplos de terceiros ingredientes ativos que podem ser incorporados na presente invenção incluem aqueles listados aqui acima como segundos ingredientes ativos (isto é, um inibidor de fosfodiesterase, um modulador de função de receptor de quimíocina, um inibidor de função de quinase, um inibidor de protease, um agonista da receptor de giicocodicoide 15 esteroidal. um agonista de receptor de gllcocorticolde não esteroidal ou um antagonista de purinocepíor) sondo reconhecido que eles podem ser utilizados como terceiros ingredientes ativos em modalidades onde eles não foram utilizados como o segundo ingrediente ativo.

Em uma modalidade da invenção, o terceiro ingrediente ativo é 20 um agonista de beta-2-adrenoceptor. O agonista de bata-2-adrenoceptor pode ser qualquer composto ou substância capaz de estimular os receptores e agir como um broncodílatador. Exemplos de agonístas de bela-2adrenoceptor que podem ser empregados na presente invenção incluem formoterol. O nome químico para formoterol é fV-(2-hidróxi5-((1)-1-hidFõxi-225 H(1)-2(4-metoxifenil)-1~metiletil)aminojetiyfenil]-formamida. A preparação de formoterol è descrita, por exemplo, em WQ 92/05147. Em um aspecto desta modalidade, o agonista de beta-2-adrenoceptor é fumarate de formatarei. Sera entendido que a invenção abrange o uso de iodos isõmeros óticos de formoterol e misturas dos mesmos incluindo racrematos. Desse modo, por 30 exemplo, o termo forrnoterol abrange /V-{2-hidróxi-5-((1 R)-1 hidróxi-2-(((1 R)2-(4-matoxifenil}-1 metiletinamínojetillfenin-foímamida. /V-(2-hídrôxi-5 ((1S)-1hidróxi-2··[(( 13)--2 - (4-meioxifenil)-1 -metíletil]arnino}etinfenilj-formamída e uma

25/48 mistura de tais enantiômeros, incluindo um racemate.

Em uma modalidade alternativa da presente invenção, o produto farmacêutico, kit. ou composição farmacêutica não contém um agonísta de fVadrenoeeptor.

A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limítantes.

Nos exemplos as seguintes figuras são apresentadas:

Figura 1: padrão de difração de pó de raio X do antagonista muscarinico (ΡΤ1434(ΒΤοίοΙθΜοχίΙ~Ν0Γ0χΜοηίΙ^ο$)~ί$οχοζοΤ5··&ηαίΙΙ]··3· (4~flüor-fenõxi)’1Szonia-bicicIo[2.2.2Joctano; benzenossulfonato (exemplo 10 2).

Figura 2: padrão de difração de pò de raio X do antagonista muscarinico cloreto da (R)-1434^Ρ^&ΚβχΙΙ-Νότ0χί4βπίΡ<ηβΙίΙΗ$οχ&ζοΙ··5ilmetilj-3-(3flúoofenòxi)-1-azonia“bicicio(2 2.2]octano (exemplo 3).

Figura 3: padrão de difração de pò de raio X do antagonista muscarinico 2-hidróxi etanossulfunato de (R)-143“((R)~ciclo-hexibhidrõxi·' fenil metíl)-isoxazoí-5 ilmeti0-3 (3-fiúor fenóxi)-1-azonia-bicido{2.2.2]octano (exemplo 4),

Figura 4; padrão de difração de? pó de raio X do antagonista muscarimco brometo de (RM 45((Ρ)<:ιοΙο~ΐ^χΙΜιίόίόχί~ίοηιΙ~η·?οΐίΙ) [1,3_>4)oxadiazoí2’ilmetit]’-3-(4-fiúor’>fer.õxíj-1 -azonia-biciclo[2.2 2]octeno (exemplo 5)

Figura 5; padrão de difração de pô de raio X do antagonista muscarinico brometo de (R)-3'(3-ãúor-4-metiifenõxi)’1-[34bidróxèdifenil· metil) isoxazol-5-ilmetíl]·· 1 -azonia-bioício[2,2.2]octano (exemplo 7).

Figura 6: padrão de difração de pó de raio X do antagonista muscarinico 2-hidròxí-etancssulfonato de (R>--1 -{3-((R) -cido-hexílhidróxi·· fenil-metiO-isoxazoíte-ilmetilJ-S-tS-flàor-fenòxíT 1 -azonia ·· biciclo[2..2,2]octano (exemplo 8).

Preparação de Antagonistas Muscarinicos

Antagonistas muscarlnicos de acordo com a presente invenção podem ser preparados como segue. Sais alternativos àqueles descritos aqui podem ser preparados por química convencionai usando métodos análogos

26/48 àqueles descritos.

Detalhes.Experimentais Gerais para Preparação de Antagonistas. MusçarínÈ uos

A manos que de outra maneira relarado as seguintes condições 5 gerais foram usadas na preparação dos antagonistas muscarlnicos

Todas as reações furam realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio, a menus que especificado de outra maneira. Espectros de R.MN foram obtidos em um espectrômetro Vaúan Unity Inova 400 corn uma sonda de ressonância tripla de detecção inversa de 5 mm operando a 400 MHz ou 10 em um espectrômetro Broker Avance DRX 400 com uma sonda TXI de ressonância tripla de detecção inversa de 5 mm operando a 400 MHz ou em um espectrômetro Broker Avance DPX 300 cem uma sonda de frequência dual de 6 mm padrão operando a 300 MHz. Deslocamentos são fornecidos em ppm relativos a tetramstilsilano. Gude produtos furam purificados por crema15 togratía de coluna, 'silica flash' refere-se a sílica-gel para cromatografia, 0,035 a 0,070 mm (220 a 440 mesh) (por exemplo, siiica-gel 150 Ruka), e uma pressão aplicada de nitrogênio até 070 kg/cm² acelerou a eíuíção da coluna ou o uso du sistema de purificação Companion CombiFlash® semíautomatizado ou por eluiçau manual de cartuchos Isolate Flash Si II Bictagé 20 sub pressão reduzida ou por uso do sistema semiautomatizado Biutagé* SP1. Todos os solventes e reagentes comerciais foram usados corno recebidos. Cromatografia SCX foi realizada em cartuchos pré-empacotados Bíotage^ Isolate SCX ou SCX-2.

Os métodos de Espectroscopia de Massa de Gromatografia LI25 quida (LCMS) referidos são descritos abaixo'

Método 1

Waters Micromass ZQ2000 com uma coluna de fase reversa C18 (W0 * 3 0 mm Higgins Clipeus com tamanho de partícula de 5 pm), eluição com A: água * ácido fórrnico a 0,1%; B; acetonitrila * ácido fôrmico a 30 0,1 %. Grad iente:

/748

Gradiente Tempo	fluxo ml.fmin	%A	%t
0,00	1,0	05	5
1,00	1,0	05	5
15,00	1,0	§	0
20,00	1,0	s	9
22,00	1,0	9b	5
20.00	1,0	95	5

Detecção - MS. ELS, UV (100 ul de fenda para MS com detector de UV em linha) Método de ionízação de MS · Efetrovaponzaçâo (km posite 10 vo)

Método 2

Espectrdmetro de masse guadrlpolar Waters Platform LC com uma coluna de fase reversa Cl8 (30 χ 4,6 mm Phenomenex Luna tamanho

de partícula de 3 pm),	eluição com A: água	* àcídr	) formica a 0,1%; B: ace··
15 tonltrila * ácido formica	a 0,1%. Gradiente:
Gradiente - Tempo	fluxo mt/min	%A
0,00	2,0		5
0,50	2,0		5
4,50	2,0	5	95
20 5,50	2,0	5	95
6,00	2.0	95	5
Detecção -	MS, ELS. UV (.200 pl	de fenda para MS com detector
de UV em imha) Métod	o de ionização de Mf	5 - Eletrovaporízação (km posíti-

vo e negativo).

Abreviações usadas na seção experimental; AIBN - 2,2’~ azabis(2'-metiiprapionitrila), DCM dlclorometano; DMF ~ dimetilformamida; DMSG ” sulfóxido da dimetíla; IMS ~ álooo.l metltado industrial: L.CMS ~ Cromatografía Liquida'Espeotroraetna de Massa: NBS ~ Nbromossuccínímida; TA - temperatura ambiente: Tr ™ tempo de retenção;

TEA ~ ácido tnfluoroacètico; THF ~ tetra-hídrofurano; SCX ~ cromatografla de troca de cétion forte.

28/48

Para a análise da forma cristalina do exemplo 2:

Medições de Calurimetria de Varredura Diferencial (DSC) foram realizadas em um Mettler Toledo DSC823e equipado cem um robô de amostra Mettler Toledo TS0301 RO e carrossel de amostra automatizado, As a5 mostras foram preparadas em 40 μί de panelas de alumínio, as tampas da amostra foram automaticamente perfuradas pelo robô e a análise empreendida entre 30 e 25O''C a W‘C./min, Tipicamente, 1-3 mg de amostra foram usados para análise e a análise foi realizada sob nitrogênio seco purgado a 50 mimin''. O instrumento foi calibrado para energia e temperatura usando 10 indio certificado.

Análise de análise temiogravimétrioa (TGA) foi determinada u~ sauda um analisador termogravimétriau Mettler Toledo (TGA851e) equipada aom um robô de amostra TS0801 RQ a carrossel de amostra automatizado. Cada tampa de panela fui perfurada manualmente antes da análise e fundi15 da entra 30 e 400*0 a 1QX/mín, Tipicamente, 1-3 mg de anmstra foram rasados para analise. Uma purga de nitrogênio a 60 ml min'· foi mantida sobre a amostra durante a análise. O instrumento foi calibrado para temperatura.

Dados da difraçâo de raio X de pò (PXRD) foram coletados em um difrafômetro Broker AXS C2 GADDS usando radiação K,, _iSs Cu (40kV, 20 4úmA), um estágio XYZ automatizado, um microscópio de video a laser para posicionamento de autuamostra e um detector de área dimensional HiStar 2. Os ópticas de rain X consistiram em um único espelhe de múltiplas camadas Gõbel acoplado com um colimador de furo de alfinete de 0,3 mm. A divergência de feixe, isto è, o tamanho eficaz do feixe de raio X sobre a amostra, 25 foi aproximadamente 4 mm. Urn moda de varredura continuo 8 8 foi empregado com uma amosíra para detectar a distância que forneceu uma faixa 28 eficaz de 3,2° a 42.7* Tipicamente a amostra foi exposta ao feixe de raio X durante 120 segundas. As amostras foram preparadas como espécimes de placa plana usando material como recebido sem moagem. Aproximadamen30 te 1-2 mg da amostra furam levemente prensadas em uma lâmina de vidro para obter uma superfície plana.

Análise de absorção de vapor dinâmica (DVS) foi realizada em

29/48 urn anaiieador de absorção de umidade intrínseca de DVS Surface Measurement Systems (SMS). Q instrumento foi controlado pelo software SMS Analysis Suite (DVS-Controie intrínseco v1.0.0.30). Análise dos dados foi realizada usando Microsoft Excel 2007 juniamente com ÜVS Standard Analysis Suíte (v6.0.0.7). A temperatura da amostra foi mantida a 25*G e a umidade da amostra foi obtida misturando-se correntes de umidade a nitrogênio seco em uma taxa de fluxo total de 200 ml rnin'^!. A umidade relativa foi medida usando uma soada Rotroaic calibrada (faixa dinâmica 1-100% de umidade relativa (RH)) localizada próxima à amostra.. Á mudança de pese da amostra corno uma função de %RH foi constantemente monitorada pela miorobaiança (acurácia ± 0.005 mg). Tipicamente uma PXRD seria conduzida antes da análise.. 20 rng de amostra foram em seguida colocadas em uma cesta de malha de aço inoxidável tarada sob condições ambientes, A amostra foi carregada a descarregada em 40% de RH e 25X (condições ambientes típicas) e a amostra submetida a um regime de DVS graduado durante 2 ciclos usando as parâmetros mostrados na tabela 1. Uma isaterma de DVS foi calculada a partir destes dadas e uma PXRD final fai realizada apôs a análise para checar quanto à mudança em forrna de estado sólido. Tabs a 1 Parâmetros de rnètodo para experimento de DVS

Parâmetro	Fixação
Absorção - cicio 1 (%RH)	40-90
Oesabsurçãa - cicia 1 (%RH)	900
Absorção -- ciclo 2 (%RH)	0-90
Desabsorçâo - cicie 2 (%RHl	90-0
Absorção - cicio 3 (%RH)	0-40
intervalos (%RH)
dmdt {%min'?)	0,002
Temperatura da amostra fC)	25

Earaaanánsedas^

Dlfração de Pó de Raio X (XRPD) - máquina PANalytical X'Pert em configuração 20-0 ou uma máquina PANalyhcaí Gubix em configuração 0 - 0 sabre a faixa de varredura 2^:> a 40* 20 com exposição de 100

30/48 segundos por incremento de 0,02'3 Os ralos X foram gerados por um tubo de foco fino longo do cobre operado a 45kV e 40mA, O comprimento de onda doa raios X de cobre foi 1,5418 A. Os dados foram coletados em portadores de base zero sobra os quais - 2 mg do composto foram colocados. O portador foi feito de um único cristal de silício, que foi cortada ao longo de um piano de não difraçao e em seguida polido em um polimento eticamente plano. Os raios X incidentes sobre esta superfície foram negativados por extinção Bragg.

lermogramas da Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) foram medidos usando um Qalnrímetro de Varredura Diferencial TA Q1000, com panelas de alumínio e tampas perfuradas. Os pesos da amostra variaram entre 0,5 a 5 mg, O procedimento foi realizado sob um fluxo de gás nitrogênio {50 ml/min) e a temperatura estudada de 25 a 300*Ό em uma taxa constante de aumento de temperatura de 1QX por minuto.

Termogramas de Absorção de Vapor Termagravímétrice (TGA) foram medidos usando um Analisador Temiogravimètríca TA Q500, com panelas de platina Os pesas da amostra variaram entre 1 e 5 mg. Q procedimento fui realizado sob um fluxo de gás nitrogênio (60 ml/min) e a temperatura estudada de temperatura ambiente a 30O^ftC em uma taxa constante de aumento de temperatura de 10^eC par minuto.

Perfis de Absorção de Vapor Gravimètríco (GVS) foram medidas usando uma Absorção de vapor dinâmica DVS-1 Surface Measurements Systems ou um instrumento DVS Advantage. Cerca de 1-5 mg da amostra sólida foram colocados em um vaso de vidro e a peso da amostra foi registrado durante um método de etapa de ciclo dual (40 a 90 a 0 a 90 a 0% de umidade relativa (RH), em etapas de 10% da RH).

Intermediário 1 - (R)-3-(3-flúorfenóxi)-1 -aza-bicicteí2.2.2Joctano

Uma solução de (R)-1-aza-biciclo[2,2,2]octan-3 cl (1,25 g), Cul (93.1 mg), 1,10-fenantrolina (176 mg), CSsCO» (3.19 g) e 3-flâor iodobenzeno (1,11 g) em toluene (2.5 ml) foi aquecida a 100X durante .20 h.

31/48

A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila e filtrada através de celita. O material insolúvel fui lavado diversas vezes corn acetato de etila. O filtrado foi lavado com solução de sulfato de cobre a 5%. água, secado (MgSO.0, filtrado a evaporado em vácuo. Purificação por SCX forneceu (R)3(3-flúar-fenó)rí)~1-aza-biciclo[2..2.2]uctano (490 mg. 45 %) como um oleo marrom. LCMS (método 2. Tr de 2.99 min). MH* ~ 222,

Os Intermediários 2-3 foram preparados a partir de (R)-1-azabiciclo(2.2.2]ocían-3-ol e do iodeto de arila apropriada por analogia com o procedimento descrito para o intermediário 1. Dados para os intermediários 2-3:

intermediário Número 2	Estrutura íjxjy	LCMS (método, tempo de retenção, ..MHt)................................................................................................ 2. 2,05 min. 222
3		2, 2;2,1 min, 236

f Π .-L x, (R)~3··(3-flúor-fenilsulfanil)-1 aza-bicicio[2,2.2]octano foi preparado a partir de 3~fluorotiofenol como segue. Uma solução de 3-duorotiofenol (5 g) em DMF (5 ml) foi adicionada íentamente a uma suspensão de NaH (1,56 g de dispersão a 60% em óleo mineral) em DMF (40 ml) em temperatura ambiente. Após 30 min, uma solução de (S)~(1-aza-biciclo[2.2.2]ocí-3-il) éster de ácido meianossulfônico (5,3 g) (0. Med, Chem , 1992. 35. 23922406} em DMF (5 ml..) foi adicionada à mistura gota a gota e a mistura raecional foi aquecida a ?0'C durante a noite, A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e solução de NaOH a 1 N, As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas furam lavadas com salmoura, sacadas (MgSCU). filtradas e evaporadas em vácuo. Purificação por cromatografia de SCX forneceu (R)32/48

3-(3-6úar-fenilsulfanil)-1-aza-bicíclo[2.2.2|0ctano (4,5 g„ 73%), Dados para u intermediária 4: RMN (300 MHz, MeOD): 7,33 (1 H, td, J - 8,04, 8,01 Hz), 7,22-7,13 (2 H< m), 7,01-6,93 (1 H. m), 3.,81-3,70 (1 H, m), 3,58 -3,48 (1 H, m), 3,14-2,91 (2H, m), 2,92-2,77 (2 H. m)< 2,26-2,15 (1 H, m), 2,01--1,77 (4 H,

m), 1,70-1,.58(1 H, m).

intermediária A - (R)-(5-clarometil-isoxazol-3-iO-ciclo-hexil-fenii-metenal

N-Q

HO'|

I J

O composto do titulo fol obtido a partir de ácido (R)-cicfo-iiexiL bidróxi-fenil-acéticu como segue:

Etapa 1: l.l'-carbonii dMmidszoi (25,0 g, 154 mmols) foi adicionada a uma suspensão agitada da ácido (R)-cinio-hexil-hsdróxí-fenilacéiico (30,0 g, 128 mmals) em THF seco (600 mL). Após agitação durante min em temperatura ambiente, boroidreto de sódio (11,6 g, 307 mmols) foi adicionada em porções durante um periodo de 1 hora. A mistura reacional fui em seguida deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite.

A reação foi saciada pela adição de água (100 ml) em seguida extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO₄), filtradas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido bruto Purificação por cromatografsa de silica-gel (aluindo com 0-5% de metanol em DCM) forneceu (R)1-cida-hexil-1-fenil-etana-1₍2-dioi (20,7 g, 73%). *H RMN (400 MHz, CDCI*):

δ 7,41-7,33 (4 H, m), 7,28-7,24 (1 H, m), 3,98 (1 H, d), 3,83 (Ί H, d), 2,68 (1 H, brs), 1,86-1,80 (1 H, m). 1,78-1,64(3 H, m), 1,63-1,57 (1 H. m), 1,47-1,41 (1 H, m), 1,27-0,94 (5 H, m).

Etapa 2: Uma solução de cloreto de oxalíla (15,5 mL, 201 mmols) em DCM seco (900 mL) foi resfriada para -78*0 sob uma atmosfera 25 de nitrogênio. Uma solução de DMSO (28,5 mL, 401 mmols) em DCM (25 mL) fui adicionada gota a gota, em seguida a mistura foi agitada a -78X durante 10 min. Uma solução de (Rbl-ciclo-hexil-l-fenii-etano-t^-diol (29,5 g, 134 mmols) em DCM (250 mL) foi adicionada gota a gota durante o cursa de

33/48 hora fornecendo uma pasta fluida espessa, A temperatura interna foi deixada alcançar -45^:>C. Trietilamina (92,8 ml. 669 rnmols) foi adicionada gota a gota e após a conclusão da adição a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente, A mistura foi lavada com ácido clorídrico a 1 N (500 5 ml x 2), água (500 ml) e salmoura (500 ml), em seguida secada (MgSCM filtrada e evaporada para fornecer um óleo de cor laranja. Este foi dissolvido em IMS (323 ml) e adicionado em porções a urna solução pré-formada de doridrato de hídroxiíamina (14,0 g. 201 mmols) e carbonato de sódio (21,3 g, .201 mmols) em água (210 ml). A emulsão resultante foi agitada em tempe10 ratura ambiente durante a noite, em seguida dividida entre DCM a água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, em seguida secada (MgSO4), filtrada e evaporada em vàouo. Purificação por cromatografia de si lica-gel (eluindo com 0-18% de EtOAc em ciclo-hexano) forneceu exima de (R)~aicio-hexii-hidróxi-fenii-ucetaldeido (25.9 g, 83 35). 'H RMN (400 MHz, 15 CDCb): 8 7,76 (1 H, s), 7,44-7,41 (2 H, m), 7,37-7.33 (2 H. rn), 7,27-7,23 (1

H. m). 7,22 (1 H, br s), 3,34 (1 H, s), 1,90-1.60 (5 H. m). 1,37-1.05 (6 H, rn).

BâOã.3; Urna solução de exima de (R)<iclo-hexil-hidròxM'enilacetaldeldu (8 g. 34 mmols) e 2.6-lutídina (10 mL, 88 mmols) em DCM (150 ml) foi resfriada em um banho gelado Tafluorometancssulfanaio de trime20 tilsilila (15.6 mL, 80 mmols) fei adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 10 minutos a ÔX, em segurda desxada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi saciada por adição de água (50 mL). A fase orgânica foi isolada per passagem através de um cartucho de separação de fase e evaporada em vácuo. Purificação por cromatografia da sili25 ca-gel (eiuindo com 10-20% de EtOAc em ciclu-hexano) forneceu uma mistura de compostos protegidos de mono- e bis-TMS, Esta foi dissolvida em metanol e deixada em temperatura ambiente durante a noite e evaporada em vácuo para fornecer exima de (Rl-ciclo-hexil-fenil-trimetilsilaniloxsacetaldeldo (10 g, 96%). RMN (400 MHz, CDCl»): 8 7,52 (1 H, s). 7,3230 7.28 (4 H, m), 7,26-7,21 (1 H, m), 7,11 (1 H, s), 1,93-1.85 (2 H, m), 1,76-1,71 (1 H, m), 1,68-1,56 (2 H, m), 1,49-1,42 (1 H, m), 1.27-0,78 (5 H. m), 0.11 (9 H m)

34/48

Etapa.....4: Uma solução de oxima de (Fij-aiolo-hexil-feniltrirnetílsílanílóxi-acetaldeldo (6 g< 19,6 mmols) foi formada am DCM seco (400 ml) a resfriada para ·78'·^:0. Sob iluminação reduzida, ama solução de ferc-butil-hípoclorifo (4_:3 g. 39,3 mmols) em DCM (1'0 ml) foi adicionada gota 5 a gota, Após 2 horas a -78^<!C uma solução de trietilamina (4,1 ml, 29,4 mmols) em DCM (10 ml) foi adicionada cota a gota. Apôs mais 10 mín a 78^:'C a mistura foi deixada aquecer para ÍPC, Neste ponto, cloreto de propargila (14,4 mL. 196 mmols) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com saí·· 0 moura (200 mL), secada (NásSCM filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia de sllíca-gel (eluindo com 0-10% de EtOAc em ciclo-hexano) forneceu 5-clorametil-3-((R)-ciclo-hexil~fenil-trimetílsílãnílóxi-metil)-isoxazoi bruto. Este foi redissoivido em THF (100 ml,.), resfriado em um banho gelado e uma solução de fluoreto de tetrabufilamõmo (19.6 ml de 1 M em THF) 5 foi adicionada gota a gota. Esta mistura foi agitada durante 30 min a 0X.

em seguida dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi secada (Na^SO-ò, filtrada e evaporada em vácuo. Purificação por cromatografia de siíica-gel (eluindo com 0-20% de EtOAc em ciclo-hexano) forneceu o composto do titulo como um sólido branco (3,5 g, 58%). ⁵H RMN (400 MHz, 0 CDCh): 8 7,51 (2 H, m), 7,32 (2 H, m), 7.25-7,21 (1 H, m). 6,29 (1 H, s), 4,52 (2 H. s), 2,80 (1 H, s), 2,34-2,28 (1 H. m), 1,81-1,76 (1 H, m). 1,72-1,62 (3 H, m), 1.36-1.02 (6 H, m).

Intermediário B - (R)-(S-bromometil-|1,3,4]qxad?azol-2-il)-oiclo-hexiMenil· metanol

HtapaJ;. Hídrazida de ácido (R)-cíclo-hexil-hídróxi-fenil-acético

Uma solução de ácido (R)-ciclo--hexílmandélíco (2,34 g) foi dissolvida em DCM (20 mL), tratada com 1,T-earbanüdi-imldazal (1,95 g) e agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi

35/48 tratada com monoidraio de hidrazina (1,0 ml.) e agitada durante mais 30 minutos. A mistura reaciunai foi diluída can'? DCM. lavada com solução de NaQH a 1 N e salmoura, secada (MgSO^), filtrada e evaporada em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (2,0 g, 81%). LCMS (método 2, 2,73 min), MH* - 249.

Etapa 2: N^!-((R)-2“Cicla-haxil-2-bidróxi-2-feníl-aaefii)-hídrazída de ácido cloro-acético

Uma solução do composto anterior (1,0 g) foi dissolvida em DOM (20 mL) e tratada a 0'C com di-isopropiletilamina (0,83 rnt) e cloreto de cioroacetila (0,39 ml). Apôs aquecimento para a temperatura ambiente e agitação durante 10 minutos, a mistura reacíonal foi diluída com DCM, lavada com água e salmoura, sacada (MgSCL), fiibada e evaporada em vácuo para fornecer o composto desejado (1,1 g, 73'%) como um sólido branco. LCMS (método 2, 3.20 min). MH* ~ 325.

Etapa 3: (R)-(5-oloromeiil-( 1,3,4]oxadiazol-2-il)-cidu-hexíM'enllmetanot

Uma solução do composto anterior (170 mg), cloreto de tossia (9u mg) e 1,2,2,6,6-pentametiípípendina (17'5 mg) em DCM (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com solução de NaHCQ;· (duas vezes), salmoura, secada (MgSC%). filtrada e evaporada em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna (silica, 0-100% de cicio-hexano/acetato de etila) forneceu o composto do título como um sólido branco (105 mg, 63%). Dados para o composto do titulo: LCMS (método 2, 3.79 min). Ml-P ~ 307.

Etapa 4: Uma solução do composto anterior (4,65 g) e brometo de lltio (6,6 g) em acetona (200 mi) foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada, evaporada em vácuo e dividida entre água a acetato de etila, Á fase orgânica foi separada, secada (MgSCá), filtrada a evaporada em vácuo. O sólido resultante foi redíssolvido em acetona (200 ml), tratado com brometo de lltio (6,6 g) e aquecido até o refiuxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada, concentrada em vácuo e dividida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi separada, secada (MgSCq). filtrada e

36/48 evaporada em vàuuo para produzir o composto do título 4,85 g. 84%), Dados para o composto do titulo: LCMS (método 2. 3,90 min), MH* ~ 353, Ί4 RMN õ (ppm) (CHCl-d): 7,80-7,53 (2 H, m), 7,41-7,25 (3 H, m), 4.49 (2 H,

s). 3,28 (1 H, S), 2.33 (1 H. s), 1,85-1,73 (1 H. m), 168 (3 H, s), 1,44-1,09 (6

H. m).

O composto do título foi obtido a partir de 5-metilisoxazol-3·· carboxilato de metíla como segue:

Etapa 1. Brometo de fenilmagnêsío (solução a 3 M em éter; 100 10 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de S-metilisoxazol-O carboxüato de metila (20,2 g) em THE anidro (300 ml) a -10X sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reaciunal foi agitada a -11) G durante 5 min. em seguida deixada aquecer até a TAe deixada descansar durante 18 tiaras. A mistura reacional foi vertida em HCi a 1 M resfriado (300 ml) e ex15 traída com éter. Qs extratos orgânicos combinadas foram lavados com NaHCOx, àgua, e salmoura, secados (MgSCU). filtrados e evaporados em vácuo para fornecer (5-metiMsoxazol-3~il)-difenil~metanol (37.21 g. 98%) como um sólido ceroso, RMN (400 MHz, CDCb): δ 7.39-7,25 (m. 10 H). 5,84 (s, 1 H), 3,89 (s, 1 H). 2,38 (s, 3 H).

Etapa 2. 1,2-DCE seco (500 ml..) foi purgada com argõnia durante 15 min. (5-metil-isoxazal-3-il)-difenil-metanol (37,9 g) fui adicionada sob nitrogênio cam agitação seguido por NBS (28.0 g) e ΛΙΒΝ (4,7 g). A mistura reacional foi agitada a 80'C durante 1 hora. Mais MBS (28,Og) e AIBN (4,7

g) taram adicionados â mistura reacional e a agitação continuada a 80X 25 durante 3 horas. A mistura reacional foi deixada resfríar para a TA, vertida em HCI a 1 M (500 ml) e extraída com èter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO₃, água, e salmoura, secados (MgSCl), filtradas e evaporados em vácuo. Purificação por cromatografia de sílíca-gei

37/48 eiuindo earn 10-100% de cicla-hexano-DCM forneceu o composto do título (26.0 g. 52%) como um solido amarelo-alaro contendo quantidades menores de material de partida inalterado, e impurezas dibrominadas e tdbrominadas.

Dadas para o composto do título: ¹H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7.38-7.23 5 (m, 10 H), 6.18 (s, 1 H), 4,35 (s< 2 H), 3,63 (s, 1 H).

Exemplo 1 - Cloreto de (R}-1-[3-((R)-niclg-hexiÍ-hidróxi-fenii-n^etil)-isuxaznl-5iln^eiill-3-(44luaf-:fen0xi)4-azania-bioicloI2.2,21'patanp

(R)'(5-clarnmetilisoxa.zul-3-il)-niclo-hexil-fen(i-metanol (intermediário A) (1,74 g) e (R)-3-(4-tlúor-fenóxi)-1-aza-bicicio[2.2.2]0ctano (interme10 diário 2) (1,26 g) furam misturados em acetonitrile (25 ml) e aquecidos a

5(FC durante 1 h. O sólido branco resultante fui coletada por filtração, lavado com acetato de etila e éter e secado em vácuo para produzir u composto do titulo (.2.9 g) Este foi dissolvido em acetonitrile em ebulição (125 ml) e deixado resfriar lentamente para a temperatura ambiente ao mesmo tempo 15 que sendo agitado. Os cristais resultantes foram coletados por filtração e secados em vácuo para produzir o composto do titulo (2,4 g, 81%). Dados para o exemplo 1. RMN (408 MHz, DMSO-d6): δ 7,51-7,46 (m, 2 H), 7,32 (L 2 H), 7325-7,12 (m, 3 H), 7,82-8,95 (m< 2 H), 6,79 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H),

4.88 (s, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,91 (dd, 1 H), 3,54-3,34 (m, 5 H), 2,39 (s, 1

H), 2,24-2.09 (m, 2 H). 2,06-1,97 (m, 1 H), 1,94-1,80 (m, 2 H), 1,68 (d, 1

H), 1,58 (d, 3 H). 1.28-1,13 (m, 3 H), 1,19-0.98 (m, 3 H), LCMS (método 1,

8.88 min). M^: ~ 491.

38/48

Exemplo 2 - Benzenpssulfonpto da (R)-143_:((R}~oiclo-^^ metiQuscxazpl-5~iimetilb3-(4-flúoofengxi)-1-azcnia-bicicln[2.2,2jr>çtanu

Uma solução de (R)-1-[3((R)-cidu-hexíl· hidróxi-fenii-metii)isoxazol 5 ilmetil] 3-(4-flúor-fenóxl)- 1 -azorsa-biciclo[2.2 2)octano; cloreto (a5 xemplo 1) (2,0 g) foi dissolvida em DOM (20 ml) e agitada com velocidade com uma solução de benzenossulfoneto de sódio (3.4 g) em àgua (20 ml). A camada orgânica foi separada e agitada vivazmente novamente com uma solução de benzenossulfonato de sódio (3.4 g) em água (20 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOA filtrada e evaporada em vácuo para fornecer o composta do titulo como uma espuma branca. Este foi dissolvido em propan-2-ol em ebulição (48 ml). A solução quente foi filtrada, e o filtrada foi deixado resfriar lentamente para a temperatura ambiente ao mesmo tempo que sendo agitado. Apòs 2 h, a mistura fui resfriada para 0^í:C. o os cristais furam coletados por filtração e secados em vácuo. O composto do titulo (2,1

g) fui obtido em 85% de produção. ^$H RMN ó (ppm) (DMSO-dQ: 7,62-7.58 (2 H, m), 7.52-7,47 (2 H. m), 7,35-7,26 (5 H, m), 7,26-7,13 (3 H. m). 7.028,95 (2 H, m), 6,80 (1 H, s), 5,89 (1 H, s), 4,88 (1 H, s). 4,75 (2 H, s). 3,91 (1 H. dd, 3 ~ 13,17, 8,11 Hz), 3,58-3,35 (5 H, m), 2,40 (1 H, s), 2,25-1,95 (3 H, m), 1,96-1,80 (2 H, m), 1,69 (1 H, d, J * 10,55 Hz), 1,83-1,52 (3 H, m), 1,2920 0,96 {6 H, m). LCMS (método 1, 8,73 min). M ~ 491.

Uma amostra de material cristalino foi analisada por DSC, TGA, P.XRD e DVS.

A temperatura de fusão fui determinada por DSC a lOX/mln e encontrada ter um evento endotérmico abrupto cem uma temperatura de 25 inicia de 178^ÇC (tTC). A perda de peso antes da fusão foi insignificante por TGA. A análise de PXRD mostrou a amostra ser altamente cristalina (vide a

39/48 figura 1), A unáíl&e de DV8 produziu um aumento da peso da 0,234? (% em peso/pesa) a 80% da RH (±6,134?).

- Dioreto de(R)-1:J3-((R)CÍçlO-hêxil-hídrôxí-'ferúl-metil)-isaxra^ ^m.ãWh3.13jW

Cl (R)-(5-clorometHi»Qxa^oI3'4l> -ciclo -hexil-fenil-metanol (intermediário A) (3.00 g) e (R )-3-( 3-tl0or-fenúxi)1'aza-bícicluf2,2.2]octar}u (intermediário 1) (2.17 g) foram misturados em acetonítnla (60 ml) e aquecidos a 5O'^:C durante 2 h. A mistura reacional foi evaporada em vácuo e purificada por cromatografia de sílica-gal (atuindo com 1-1534? de metanol em DCM) para fornecer o composto do título oomu uma espuma branca. Este foi dissolvido em acetonitrile em abuliçáo (500 ml) e deixado resfriar lentamente para a temperatura ambiente. Os cristais brancos resultantes foram enlatados por fiitração e secadas em vácua para fornecer o composto da titula (3.9 g, 75%). Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6); 6 7.49 (dd. 2 H). 7,40-7,29 (m_? 3

H). 7,25-7,20 (m. 1 H), 6,93-6,79 (m_: 4 H), 5,90 (s, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4.77 (s. 2. H), 3,95 (dd, 1 H), 3,4$) (d. 4 H), 2,43 (s, 1 H), 2.26-2.10 (m. 2 H), 2,07-1,98 (m, 1 H), 1,95-1,82. (m, 2 H), 1,89 (d, 1 H), 1,59 (s, 4 H), 1,28-

1.14 (m. 3 H), 1,10-0,98 (m, 3 H). LCMS (método 1, 8,70 min). M⁺ ~ 491.

Uma amostra de material cristalina foi analisada por DSC, XRPD 20 a GVS.

Á temperatura de fusàu fui determinada por DSC e encontrada ter um início amplo de evento endotérmico (fusão) de aproximadamente 134R3 (±2*0). A análise de XRRD mostrou a amostra ser cristalina (vide a figura 2). A análise de GVS produziu um aumento de massa de aproxima 25 damente 5% no T' cicio e 6,534? no 2° ciclo a 80% de RH.

40M8

- 2-hidròxi-etanqssulfonato de,,,(R714M(R)-ci clo-hex^

^.ΗΠ^ΙΙ)^

HU

Uma solução de (R)1~[3''((R)“OíeiO“hexílhldrZíxj--fenü'-metrI)isoxazoP5llmetilp3-(3-fi0or-fen0xi)- 1 -azonia^biciclop.2. Fjoctano; cloreto (exemplo 3) (3,2 g) em DCM quente (50 ml) e metanol (0,5 ml) fol agitada oom velocidade s tratada cam uma solução da ssotionato de amônio (5 g) em água (20 ml). A mistura reaoiunal fol agitada em temperatura ambiente durante 1 h, ern seguida resfriada para 0^<!C a agitada durante D,5 h O precipitado branca resultante foi coletado per filtração e lavado corn água e éter e secado ern vácuo, O precipitado foi dissolvido em acetonitrila em ebulição (172 ml). A solução resultante foi filtrada enquanto quente, e deixada resfriar lenlaments para a temperatura ambiente ao mesmo tempo que sendo agitada. Após 2 h, as cristais brancos resultantes foram coletados por filtração s secados ern vácuo para fornecer o composto do título (3,,87 g, 82%), Ή RMN ó (ppm) (DMSO-d§)·' 7,47-7,42 (2 H, m), 7,35-7,25 (3 H, m). 7,21-7,13 (1 H, m), 6,81 (4 H, d, J « 4375 Hz), 5,84 (1 H, s), 4,92 (1 H, s), 4,70 (2 H, s), 4,48 (1 H, t_: d 572 Hz), 3,90 (1 H, dd, J 13,18, 8,10 Hz), 3_S58 (2 H, td, 3 ~ 6,74, 572 Hz), 3,48-3,29 (5 H, m), 2,56 (2 H, t, J 674 Hz), 2,39 (1 H, s), 2,21-2,04 (2 H, m). 2,03-1,94 (1 H, m). 1,93-177 (2 H. m), 1,64 (1 H, d, J ~ 10,38 Hz). 1.54 (3 H, d, J » 9,07 Hz), 1,24-1,10 (3 H, m), 1,10-0,93 (3 H, m). LCMS (método 1, 8.72 mín). M* ~ 491.

Uma amostra de material cristalino foi analisada por DSC. XRPD e GVS.

A temperatura de fusão foi determinada por DSC e encontrada ter um início de fusão abrupto em aproximadamente 214Χ (±2^ftC). A análise de XRPD mostrou a amostra ser cristalina (vide a figura 3). A análise de

41/48

GVS não produziu nenhum aumenta de massa a 80% de RH. Exemplo 5........-_______Brometo.......de......

Uma solução de (R)'(5-bromometit--(1,3,4jaxadiazol-2-iij-cicla5 hexil-tenil-metanol (intermediário B) (2.93 g) e (R)-3-{4-flúor-fenóxi}-1-atzabiclnio[2,2.2]octano (intermediário 2) (1.8 g) em acetonitrile (60 ml) foi aquecida a 50*0 durante a noite. A mistura reacional foi evaporada em vácuo e triturada com éter para produzir o composto do titulo (4.7 g), que foi recristaíizado a partir de acetato de etila em ebulição. Ή RMN (400 MHz, DMSO10 d_s)· δ 7,44-7.39 (m, 2 H). 7,34-7,21 (m, 3 H), 7,16-7,09 (m, 2 H), 6,97-6,96 (m, 2 H). 0,30 (s, 1 H), 4,92 (s. .2 H), 4,82 (s, 1 H), 3,97-3,87' (m, 1 H), 3,59-3,37 (m, 5 H), 2.38 (s, 1 H), 2,22 (t, 1 H), 2.. 11 (a, 1 H), 2,06 (s, 1 H), 1,84 (s, 2 H), 1,66 (s, 2 H), 1.57 (t< 2 H). 1,32 (d. 1 H), 1,23-1,00 (m, 3 H>, 1.93-0,88 (m. 2 H), LCMS (método 1,8,29 min), M* “ 492.

Uma amostra de material cristalino Foi analisada por DSU, XRPD e GVS,

A temperatura de fusão foi determinada por DSC e um duplo evento endutèrmico foi observado. O inicio da fusão foi assumido ser aproximadamente 169C (±2*C). A anáhse de XRPD mostrou s amostra ser crista20 lína (vide a figura 4). A análise de GVS produziu um aumento de massa de aproximadamente 0,88¾ a 80% de RH.

Exemplo 6 - Brometo de (R)-3-(3 -flúor-feni?sultanil)-1-|3“(hidrôxi-difenil-metil)isoxazol~Silmet.iH-1azonia-bic-jcls|2.2,2Ioctaag

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Uma solução de (5-bromemetii ί&οχοζοΙ·3-ϋ)·<ϋΙβπίΙ'ίηβί3ποΙ (intermediário C) (1/1 g de uma amostra aproximadamente 40% pura) e (R)-3(3~8òor-fenílsulf8nil)~1-aza-bicicl0[2.2.2]octano (intermediário 4) (218 mg) em acetonitrile (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O pre·· 5 dpitado resultante foi coletado por filtração e secado em vácuo. Este foi dissolvido em acetonitrile em ebulição (130 ml), filtrado enquanto quente, e deixado resinar lentamenie para a temperatura ambiente enquanto agitando. Os cristais result antes foram coletados por filtração e secados em vácuo para produzir o composto do título (312 mg, 61%), Ή RMN δ (ppm) (400 MHz, 10 OH₃OH-d₄): 7,40-7,22 (13 H, m), 7,09-7,03 (1 H, m), 0,83 (1 H, s), 4,71 (2 H, s), 4,07-3,98 (2 H, m), 3,69-3,38 (5 H, m), 2,50-2,39 (1 H, m), 2,29-2,25 (1 H, m), 2.24-2,14 (1 H, m), 2,18-1,93 (2 H, m). LCMS (método 1, 8,36 min), M^f “591,19.

£ xemplo 7 - Brometo de (R) -3 (3-flúor-4 -metií-fenòxi)-1 -)3-(hídróxi-difeaii15 rnetyiúspxazpj;^

Μ/Er no-).......X ,A_S A.

/^w X

V..A

Uma solução da (5-8^ηΊοη'το1ΙΙΙοηχηζοΙ-3-ίΙ)-04οηΙΙ-_! ^,τ>ο1ηηοΙ (intermediário C) (4,7 g de uma amostra aproximadamente 6786 pura) e (R)-3(3-6úur-4-matíl-fenúxi)-1-aza-bíciclu(2.2,2]oatano (intermediário 3) (.2 g) em aoetonitrila (50 ml) foi aquecida a 59*C durante 1,5 h. A mistura reacional foi 20 resfriada e u sólida foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila e éter e secado em vácuo para fornecer o composto do titulo (4,38 g< 88%). Esto foi dissolvido em propan-2-ol em ebulição (760 ml), filtrado enquanto quente, o deixado resinar lentamente para a temperatura ambiento enquanto agitando. Os cristais resultantes foram coletados por filtração e secados em 25 vácuo para produzir o composto do titulo (3,72 g), ³H RMN δ (ppm) (400 MHz, CH.OH-d^·: 7,39-7,26 (10 H, m), 7,16 (1 H, t, 3 8,63 Hz), 6.84 (1 H. s), 6,75-6,68 (2 H, m), 4,93-4,87 (1 H, m), 4,79-4,70 (2 H. m), 4,03-3,95 (1 H,

4-3/48

m), 3,67-3.48 (5 Η, m), 2.56-2,52 (1 Η, m). 2,40-2.31 (1 Η. m). 2,20-2,11 (4 Η. m). 2. ?0-1,93 (2 H_t m). LCMS (método 1,8.37 mm).. Μ* “499,20.

Uma amostra de material cristalino foi analisada por DSC, XRPD e GVS

A temperatura da fusão foi determinada por DSC a encontrada ter um inicio de fusão abrupta am aproximadamente 242*0 (±2*0).. A análise da XRPO mostrou a amostra ser cristalina (vide a figura 5), A análise de GVS produziu um aumento da massa de aproximadamente 0,1% a 80% de RH.

Exemp.te.....L...-.....2.71^^ feníl-metiO-isaxazal-5-Tmetíll-3-(3-8üer4enóxi)-1-azenia-bicíctof2,2.2toctano

A uma suspensão agitada de cloreto de (R)-i-(3~((R)-cicto-he.xilhidróxi-fenil-rnetil)-isoxazoP5-iimetil]-3-(3ftúor'-fenôxi)-1 -azonia-bicicto[2.2.2}octano' (155,83 g) e DCM (2380 ml) em um frasco der 5 L equipada com um 15 agitador aéreo foi adicionado MeOH (23.8 ml...) em uma porção. Após agitação por alguns minutos uma solução foi formada. À solução agitada do sal de cloreto foi adicionada uma solução de ácido isctiõnioa, sal da amorno (61.00 g) em água (945 ml.) durante 5 minutos. A mistura reacionaí de duas fases resultante foi agitada vigorosamente e após alguns minutos alguns 20 cristais da sementes de 2-hidrúxi-etanussuifonato de (R)-1-[3-((R)-ciclo~hexiíhidfóxí-fenil-metd)-isoxazol-5“ilmetil]-3-(3-flúor-fenóxi)“1-azonia-biciclo[2.2 2]~ octano foram adicionadas. Mais alguns foram adicionados após mais 35 minutos de agitação. Traços de formação de sólido foram observados ao redor das laterais do frasco. Ele foi agitado em temperatura ambiente durara25 te mais 2,5 horas e um precipitado denso começou a formar. Examinação de uma pequena alíquota da mistura reacionaí sub um microscópio mostrou o material cristalino.. A mistura reacionaí agitada foi resfriada em um banho de gelo (com temperatura interna de 4*C durante 35 minutos). O sólido tornou-se mais granular. O sólido for coletado por filtração e lavado com água 30 resfriada (volume total de 3,1 L em porções de 400-600 rnl) e em seguida com éter (5 x 500 ml). Ele tei sugado seco em ar e em seguida secada cm vácuo a 4CTC durante a noite e em seguida durante mais 6 horas para fome

44/48 cer a produto como um sólido cristalino branco (152,48 g). LC-MS (método 2): Tr de 8,91 min. m/z491 (Mf. Pureza >99%.

O produto (152,48 g) foi em seguida dissolvido com agitação em

IMS em rettuxo (2,8 L) e a solução quente foi filtrada. Esta solução foi man5 tida quente e agitada em um reafor de envattórfo aquecido de 18 L enquanto o restante de matenal (151,64 g) for dissolvido em IMS em reflexo (2,8 I..) e em seguida filtrado quente As duas soluções foram combinadas em um reafor de envolióno aquecido de 10 L e agitadas e refluxadas. Uma quantidade pequena da material começou a cristalizar, desse modo outra IMS (351) ml.) foi adicionada até uma solução ser formada, A solução agitada (velocidade da agitação de 88-89 rpm) foi gradualmeate deixada resinar (78ⁿC (temperatura de refluxo) para 76.5^:'C (temperatura interna) durante cerca de 1 h e em seguida 76,5-20^ftC (temperatura interna) durante 4,5 horas e em seguida agitada a 20X durante a noite), Cristais sementes foram adiciona15 dos à solução agitada a 77X, 69 X e 59X. O material sólido começou a cristalizar na base do reafor. Mais cristalização foi observada durante os próximos poucos minutos quando a mistura resinou também. Apôs agitação durante a noite, o sólido foi coletado por filtração, lavado com IMS resfriado (-300 ml) e secado por sucção a ar (durante 2.5 horas) e em seguida em vácuo a 40X durante a noite para fornecer 2-hidróxi-etanussu8n.nato de (R)1 ~[3-((R j-cido-hexil-hidraxb-fenii-metip-isoxazol-b-ilmetilj-O-fS-fiuor-fenoxil-lazonia-bídclo(2.2.2j<xtano cristalino (274,48 g).

LC-MS (método 2): Tr de 8.84 min, m/z 491(Mf. Pureza >99%.

’ Üma preparação de cloreto de (Ρ)1·43-((Β)θΙοΙα-όοχίΜνί,Ηόχί··ίοηΙΙ·<ηο<ίΙ)· ísoxazet-5-ilmetíO-3-(3“Oòor-fenõxí)~1-azonia-bicicio[2.2.2]octano é descrita no exempla 3 e no WO 2008/099186.

Uma amostra de material cristalino foi analisada por XRPD. GVS e DSC. A temperatura de fusão como determinada por DSC foi encontrada ser 213X (inicio) (±2X). Determinação de GVS forneceu um aumento de peso de 0.15% a 80% de RH (±0,3%). Um espectro de XRPD é apresentado na figura 6.

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Atividade Biológica de Antagonistas Musoarí nicas

Qs efeitos inibitérice de compostos des antagonistas muscannb cos foram determinados por um ensaio de ligação de radíoligante de receptor muscarinico.

Receptor M3 humano recombinante foi expresso em células CHO-K1, As membranas celulares foram preparadas e ligação de (3H]-Nmetil escopolamina ([3H]~NMS) e compostos foí estimada por um ensaio de proximidade de cintilaçao (SPA). O tempo de incubação foi 16 horas em temperatura ambiente na presença de 1% (v/v) de DMSO. O ensaio foi realizado em placas MBS de base clara de 96 poços brancos (Corning}. Antes do ensaio, as membranas celulares CHO contendo receptor M3 foram revestidas sobre contas SPA WGA (aglutlnina de germe de trigo) (GE Healthcare). Ligação não especifica foi determinada na presença de Atropina a 1 pM..

Radioatividade foi medida em uma contadora de cintilaçao Microbeta (PerkinElmer) usando um protocolo 3H com um tempo de leitura de 2 minutos por poço. A inibição de composto da ligação de (3H]-NMS foi determinada tipicamente usando concentrações na faixa 0,03 nM a 1 pM a expressa como a inibição percentual' relativa á ligação de radíoligante especifica de placa para a placa. Inibição dependente de concentração de ligação de [3Η]-ΝΜ6 por compostos foi expressa como plC50.

Todos os compostos testados exibiram potências (como valores de Ki) no ensaio de ligação de M3 de manos do que 5 nM, Em particular, exemple 1 exibiu um Ki de 0,80 nM, exemplo 3 exibiu um Ki de 0,66 nM, exempio 5 exibiu um Ki da 0/70 nM< exempla 6 exibiu um Ki de 0,15 nM e exempio 7 exibiu um valer de Ki de 0,40 nM nu ensaie de ligação de M3.

1, AvaIíação de atiyidade de cpmpostp sobre os anéis trap ueais .isolados de

P®q.MÍOho-daJndia.p,ré-Ç!

(ÍÍQA.cgm.mteaçg[iaa,

O seguinte protocolo pode ser usado para avaliar os afeitos de um antagonista de receptor muscarinico M3 de acordo com a presente invenção em combinação com um antagonista do CCR1.

Q seguinte protocolo pode ser usado para avaliar os efeitos de

46/48 antagonistas de receptor muscarinico M3 de acordo com a presente invenção em combinação com budesonida,

Porquinhos-da~índía Dunkin Hartley albinos machos (300-350 g) são mortos por deslocamento cervical e a tragueis excisada. Tecido conjun5 tivo aderente è removido e a traqueia cortada em segmentos de anel (2-3 rnm de largura), Estes são suspensos em 10 ml de banhos de órgão conten do uma composição de solução Krebs modificada (mM): NaCI 117,56, KCI 5,36, NaH?P0.« 1,15, MgS0< 1,18, glicose 11,10, NaHCCh 25,00 e CaCI? 2,55. Esta é mantida a 37°O e oontlnuamente gaseificada com 5% de GO? 10 em O_Sf indomeiacina (2,8 μΜ), corticosterona (10 pM), ascorbate (1 mM), CGP20712A (1 pM) e fentolamina (3 pM) são adicionados ã solução Krebs: indometacina para prevenir o desenvolvimento de iônus de músculo liso devido à síntese de produtos de ciclo-oxigenass, corticosterona para inibir o processo de captação 2, ascorbate para prevenir a uxidação de ceteoolami15 na e CGP20712A e fentolamina para evitar quaisquer efeitos complicacies de ativação de βΐ- e α-adrenoceptor respectivamente. Os anéis traqueals são suspensos entre dois ganchos de aço inoxidável, um ligado a um transdeter de força isomêirica e o outro a um suporte estacionário no banho de órgão. Mudanças em força ssométnca são registradas

Cloreto de acetil-^-metilcolina (Metacolina), Indomeiacina, corticosterona-21 -acetato, eloridrato de fentolamina, ácido aseõrbico, e meianossuífato CGP20712A podem ser obtidos da Sigma Chemical Company, Indometacina pode ser dissolvida em 10% pesoórolume de Na?CO₃, corticosterone 21-acetato em etanol e outros compostos em DMSQ, Antagonistas mus25 carínicos e Budesonida podem ser diluídos em Krebs antes da adição a teci dos e o nível de DMSQ no banho < 0,1%.

Nu começo de cada experimento uma força de 1,0 g, peso é aplicada sus tecidos e esta ê reinstalada durante um período de equilíbrio de 30 min até permanecer constante. Tecidos são em seguida expostos a 1 30 pM do agonista muscarinico, metacolina, para estimar a viabilidade do tecido, Tecidos são lavados trocando-se a solução Krebs de banho três vezes. Após 30 minutos os tecidos são pré-ontraidos com 1 pM de metacolina.

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Quando a contração alcança um platô, 100 nM de Budesonida, 10 nM da antagonista muscarínieo ou uma combinação dos dois é adicionada ao meios de banha e deixada durante 60 minutos.

Os dados podem ser coletados usando c ADInstruments Chadb para software windows, a tensão gorada podo ser medida antes da adição de metacolina e após sua resposta alcançar um piatô A resposta ao antagonista muscarlnico e/ou Budesonida pode ser medida em intervalos de 10 minutos após sua adição. Todas as respostas podem ser expressas como porcentagem de inibição da contração induzida per metacolina.

^.. Experimento de ..influxo, ...de,gélula...inflsm.atá.ri.a..^

LPS

Q seguinte protocolo pode ser usado para avaliar os efeitos de um antagonista de receptor muscarlnlco M3 de acordo com a presente invenção em combinação com um antagonista de CCR1,

O seguinte protocolo pode ser usado para avaliar os efedos de antagonistas de receptor musoadnico M3 de acordo com a presente invenção, em combinação com antagurasías de CCR1.

O efeito de um antagonista de receptor CCR1 e um antagonista muscarinico de acordo com a invenção, e sua combinação, sobre influxo de 2G célula inflamatòria pode ser ensaiado monitorando-se o efeito sobre o número de célula total em fluido de lavagem broncoíalveolar (BAL) de ratos desafiados intratraquealmente .(ttj com tipopolissacarldeo (LPS) [N =» 10 ratos por grupo de tratamento)

Metodologia /nsfftação de LPS: Ratos são anestesiados com Efrane e colocados em uma posição supine, cabeça para cima, sobre uma tábua inclinada a 308 IPS (Lipnpeiissacarideo B.E.coli 026:86) (2,5 pg/ml) é dissolvido ern salina (NaQ a 0,9%), ou salina somente (controle negativo) em um volume de 200 pi e administrado i.t. usando urna cànula de metal modificada. Os ratos permanecem nesta posição até recuperarem a consciência..

Preparação de sofoçãas: antagonistas de CCR1 são dissolvidos em solução da NaCi a 0.9% para uma concentração final de 0,001 a 0,100

48/48 mg. Antagonistas muscarinlcos são dissolvidos em solução de NaCI a 0,9% para uma concentração final apropriada de 0.801 a 1,0 mg/ml

Antagonista de CCR1, antagonista mascannico ou s misturados são feitos dissolvendo-se o antagonista de (XR.1 em suspensões de antagonista muscariniça. fornecendo uma concentração final de 001 a 0,100 de antagonista de CCR1 /ml e 001 a 1,0 mg de antagonista muscarinico/ml,

Trafamenfos: Os animais foram intratraquealmente instílados com soluções (1 ml/kg) da antagonista muscarinico/antagonisia de CCR1 (0,002/ 001 a 0,100 mg/kg), ou do antagonista musuarínico (001 a 1,0 mg/kg) sozinho, ou antagonista de CCR1 (001 a 0,100 mg/kg) sozinho, ou com solução salina {animais da controle negativo e positivo). Os tratamentos foram realizadas sub anestesia leve (Efrane) para garantir que a solução alcançou us pulmões. Os fármacos furam administrados 30 min antes da instilação de IPS.

Térm/no; 4 horas apes o desafio com IPS, os ratos são intraperiionealmente injetados cem a mistura {0,3 ml) de pentobarbital {60 mg/ml, Apoteksbolagei, Sweden) e PBS (1:1) durante 1 - 2 min.

Lavagem broncoa/veo/ar. Após o término, BAL é realizado duas vezes com PBS. O fiaste de BAL é centrifugada e a pelote celular tei ressuspenso em PBS. Os números totais de células de BAL são contados em uma contadora de célula SYSMEX.

Claims (8)

1. RE1VÍMDIÜAÇÕES

   1, Produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ativo que ê um antagonista musoarinioo selecionado de:

   (Η}··1··{5'·((Ρ}·οίάο·5ο:«Ι··.ΚίΟ?·άχηΙ^:οηΙ9?Βθ!ίίρ(1.3_;4]οχοάΙηζοΙ-2ilmetil]-3-(4-flúorfenôxí)-1-azonia-bíciclo(2,2.2]octano X;

   (R)-1-|3((R)'CÍalO'hexiíhidràxifenil-meiil)isaxaxol5-ilmeti0~3'(3fluor-fenôxi)-1 -azGnia-bieido(2.2.2)octano X:

   (R)-3-(3-flúor-4-meiil-fenóxí)·! -[3-(hidráxi-difenÍI-metií)-isoxazol5 -ílmetil]-1 azunia-bicidu(2.2,21octano X;

   (R)-3-(3-flúur-fenitsulfanil)-1'[3-(hídrôxi-dífenií-metil) isoxazol-5·· ilmetíl]-l-azonia-bíclcla(2 2.2]octano X;

   (R)-l43~((R)~cido~hexil-hídròxí-fenll-metil)isGxazoi-5-ilmefil]-3'(4flúoMenéxi)-! -azcnia-blciclo(2.2 2]octano X;

   em que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono- ou poli valente, e um segundo ingrediente ativo que ê selecionado de

   i) um inibidor da fosfodiesterase.

   ií) um rnodulador de função de receptor de quimiccina iii) um inibidor de função da quinase.

   iv) um inibidor de protease,

   v) um agonieis de receptor de glicocorticolde esteroidal, vi) um agonists de receptor de glicocorticoide não esteroidal, e vii) um antagonista de purinoceptor.
2. 2, Produto de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro ingrediente ativo é um antagonista muscarínico que é um sal de brometo,
3. 3, Produto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o segundo ingrediente ativo é um antagonista de CCR1,
4. 4.. Produto de acordo corn a reivindicação 3. em que o segundo ingrediente ativo é um antagonista de CCR1. selecionado de:

   A/-{^~K(2S)~3-{( 1 -(4-ctorobanzil)pipendin-4-il]amínoR.2- hidróxi~2~ meti lp ropií) óxij-4-hid r oxife n i ba cetamida;

   A/-{5'CÍuro-2-h(2S’)-3-{[1-(4-dGrobenzii)piperidin-4-il]amino}-2hídrôxí ·2-ωβΐΗρ?ορΙΙ)όχΙ}·4-hídroxifenií}acetamida;

   àcído 2-{2'ClorO'5-{((2S)-3(5-cloro-TH,3H-espíro(1-benzofuran2_t4^,-piperidin]-'1^,-ií)-2-hídroxípropil]óxi}“44(metílamínu)carbonilJfenóxi}-2metilpropanoico:
5. 5 ou sais farmaceutícamente aceitáveis dos mesmos.

   5. Produto de acordo com a reivindicação 4, em que o segundo ingrediente ativo è A-{2-[((2S)-3-{[l(4-cforobenzii)piperidirv4-iljamino}-2hidróxi-2'metiiprupil)óx0-4-hidrcxifenil}acetamida ou um sai farmacêuticamente aceitável da mesma

   0 8. Produto de acordo com a reivindicação 4, em que 0 segundo ingrediente ativa é AP{5 -cloro-2-(((2S) -3-{( 1 ~(4-ciorobenzil)piperídin-4íl)amino)-2-hidrôxi-2-meiilpropil)óxí}-4~hidro'xifenü)acatamida ou um sai farmaeeuiicamente aceitável da mesma.

   Produto de acordo com a reivindicação 4. em que o segundo

   5 ingrediente ativo é ácido 2'-{2-ctoro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1^<H,3H-espirO(1~ benzofuran^.^-piperidínl-T-iO-S-hidroxipropiljôxi}^Kmetilamino)carbonil]fenòxi}-2 metilpropanoico ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. 8. Produto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, 0 em que o segunde ingrediente ativo é um agonista de receptor de glicocorti- ccide estercidal.
7. 9. Uso de um produto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença respiratória.

   5 10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que a doença respiratória é doença pulmonar obstrutiva crônica.

   11. Método de tratar uma doença respiratória, cujo método compreende admlmstrar simultaneamente, sequencialmente ou separadamente:

   (a) uma dose (terapéüticamente eficaz) de um primeiro ingredi-

   0 ente ativo que é um antagonista de receptor muscannico como definido na reivindicação 1 ou reivindicação 2; e (b) uma dose (terapeutioamente eficaz) de um segunde ingredi- ante ativo como definido na reivindicação 1; a um paciente em necessidade dc· mesmo.

   12. Kit compreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente ativo que é um antagonista de receptor muscarinico como definido na

   5 reivindicação 1 nu reivindicação 2. a uma preparação de um segundo ingrediente ativo como definido na reivindicação 1 e opcionalmenie instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das preparações a um paciente em necessidade do mesmo,

   13. Composição farmacêutica compreendendo, em mistura, um
8. 10 primeiro ingrediente ativo que é um antagonista de receptor rnuscarinioo como definido na reivindicação 1 ou reivindicação 2 e um segundo ingrediente ativo como definido na reivindicação 1,