BRPI0903803A2 - composto, isÈmero do composto, processo de sua preparação, composto intermediário, composição farmacêutica; medicamento, uso dos compostos e método de tratamento - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
DISPOSITIVO COM FIXAçãO POR VENTOSAS PARA SUPORTE DE PAPEL-TOALHA E AFINS. Trata-se de um dispositivo compreendido por um sistema de ventosas (1) que promovem a fixação do suporte em qualquer superficie lisa, como paredes, armários, geladeira, vidraças, etc.; compreendido, também, por um cilindro (4) para rolagem do papel-toalha, ou produtos similares, como papel-higiénico, papel-alumínio, guardanapos, sacolas, filme plástico, etc.; desde que estes apresentem disposição em rolo, ou seja, com bobina central por onde se possa passar o cilindro (4) do suporte; sendo que o referido dispositivo é compreendido por duas ventosas (1); uma chapa (2); dois pinos (3); e, um cilindro (4).
Description
"composto, isomero do composto, processo de sua preparaçao,composto intermediário, composição farmacêutica; medicamento,uso dos compostos e método de tratamento"
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a uma série de derivados de2-(3-metilenodioxi)-benzoil indol, suas misturas em quaisquerproporções, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seusenantiômeros, composições farmacêuticas que os contêm, aosprocessos para suas de preparações e intermediários, assimcomo aos. seus usos no tratamento profilático e/ou curativopara disfunção sexual. Mais especificamente, a presenteinvenção se refere a derivados (R)-3-((2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona eS)-3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona.
A presente invenção também contempla um método detratamento profilático e/ou curativo para disfunção erétilutilizando derivados de 2-(3-metilenodioxi)-benzoil indol e,mais particularmente, os derivados (R)-3-({2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-1-metilpiperazina-2,5-diona, e seu enantiômero (Sr) -3- ( (2 —(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-1-metilpiperazina-2,5-diona.
A presente invenção abrange esses compostos e suasmisturas em quaisquer proporções, seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, as composições farmacêuticas que os contêm, assimcomo seus usos como estimuladores de expressão de NO emtecidos e como inibidor seletivo da enzima fosfodiesterase, emparticular da fosfodiesterase do tipo 5 (PDE-5).
Fundamentos da Invenção
Até a época do aparecimento do primeiro tratamento por viaoral, a impotência sexual masculina era tratada por meio deinjeções intracavernosas e outros meios, devido,particularmente, as inúmeras dúvidas decorrentes das reaçõesadversas que a administração via oral poderia acarretar no serhumano. Papaverina e pentoxifilina, por exemplo, eramutilizadas no tratamento da disfunção erétil, justamente porinjeções intracavernosas. Outros meios de tratamento, menoseficazes, eram, por exemplo, as terapias psicológicas e osimplantes cirúrgicos.
0 tratamento por via oral é o mais aceitável pelo homem esurgiu a partir de pesquisas clínicas com certos inibidores decGMP PDE, mais especificamente, a PDE-5. 0 precursor dessescompostos foi o 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, ou sildenafila, compropriedades vasodilatadora e potencializadora dos efeitos dofator relaxante derivado do endotélio (EDRF) enitrovasodilatadores. A sildenafila é o princípio ativo domedicamento Viagra®.
Posteriormente, outros compostos inibidores da PDE-5 foramdesenvolvidos e estão citados em várias publicações daliteratura especializada, assim como em publicações depatentes. Os mais conhecidos são a vardenafila, princípioativo do medicamento Levitra®, e a tadalafila, princípio ativodo medicamento Cialis®.
Uma outra classe de compostos inibidores específicos dePDE-5 é citada na publicação WO 03/000691. Nesta, encontra-serevelada uma série de compostos derivados de β-carbolina, osquais são preparados a partir dos compostos de fórmula (A) e(B) abaixo, revelados, respectivamente, nas patentesamericanas US 6,117,881 e US 5,859,006.
Os compostos da presente invenção, derivados de 2-(3-metilenodioxi)-benzoil indol, podem ser utilizados notratamento de disfunção sexual e, em uma concretização, podemser utilizados como estimuladores de expressão de NO emtecidos e, em outra concretização, podem ser utilizados comoinibidores seletivos da enzima fosfodiesterase, em particularda fosfodiesterase do tipo 5 (PDE-5).Descrição da Invenção
É, portanto, o objetivo da presente invenção provernovos compostos derivados de 2-(3-metilenodioxi)-benzoilindol, suas misturas, sais farmaceuticamente aceitáveis, seusisômeros e composições farmacêuticas que os contêm, eficazesno tratamento profilático e/ou curativo da disfunção sexuale/ou erétil. Em uma concretização, os compostos possuempropriedades vasodilatadora e relaxante muscular, em outraconcretização, os composto estimulam a expressão de NO emtecidos e em outra concretização os compostos inibemseletivamente a fosfodiesterase, particularmente afosfodiesterase do tipo 5 (PDE-5). Preferencialmente, os novoscompostos derivados de 2-(3-metilenodioxi)-benzoil indol sãoderivados (R)-3-((2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona, seu enantiômero (S)-3-((2-(benzo[d] [1, 3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-1-metilpiperazina-2,5-diona e as suas misturas em quaisquerproporções.
É também objetivo da presente invenção prover processos depreparação dos derivados de 2-(3-metilenodioxi)-benzoil indole suas misturas, mais especificamente, derivados (R)-3-((2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-1-metilpiperazina-2,5-diona, seu enantiômero . (S)-3 —((2 —(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-1-metilpiperazina-2,5-diona e as suas misturas em quaisquerproporções.
Em alguns aspectos, a presente invenção provê composiçõesfarmacêuticas compreendendo como ingrediente ativo umaquantidade eficaz de um ou mais derivados de 2- (3 —metilenodioxi)-benzoil indol, suas mistura em quaisquerproporções ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis eexcipientes farmaceuticamente aceitáveis. Maisespecificamente, o ingrediente ativo é derivado (R)-3 -((2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-1-metilpiperazina-2,5-diona, seu enantiômero (S)-3-((2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-1-metilpiperazina-2,5-diona ou suas misturas em quaisquerproporções.
Em alguns aspectos, a presente invenção provê ummedicamento compreendendo como ingrediente ativo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de2-(3-metilenodioxi)-benzoil indol, suas misturas em quaisquerproporções ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Maisespecificamente, ditos medicamentos contêm como ingredienteativo derivados (R)-3-((2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonil)-IH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona, seu enantiômero(S)-3-((2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona ou suas misturas emquaisquer proporções.
Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso dosderivados de 2-(3-metilenodioxi)-benzoil indol, suas misturasem quaisquer proporções ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, para o tratamento curativo e/ou profilático, porvia oral, da disfunção erétil e/ou sexual no homem. Maisespecificamente, o derivados de 2-(3-metilenodioxi)-benzoilindol é o derivado (R)-3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona— e/ou seuenantiômero (S)-3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-IH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1 - curva de concentração-resposta cumulativa doefeito relaxante do composto BL-122 (A) e do veículo (B) sobreo corpo cavernoso isolado de coelho. Os valores representam amédia ± E.P.M. de 8 preparações, obtidas de 6 animais. Osasteriscos indicam o nível de significância *P<0.05, **P<0.01,comparado ao corpo cavernoso com 0% de relaxamento inicial,após prévia contração pela fenilefrina (3- 10 μΜ)correspondendo a 1,7 ± 0.07g de tensão.
Figura 2 - curva de dose-resposta cumulativa quanto aoefeito relaxante do composto BL-122 (A) e do veículo (B) sobrea aorta isolada de rato.
Figura 3 - teste de comportamento sexual de ratos sobefeito do composto BL-122 e veículo (salina contendo 10% deDMSO) administrados por via oral, na dose de 10 mg/kg. 0parâmetro utilizado é referente às ereções espontâneas. Osresultados estão expressos como a média ± E.P.M. (erro padrãoda média) de 9 animais. As diferenças estatísticas foramavaliadas através da análise de variância (ANOVA) seguida peloteste de Newmann-Keuls. Valores de P menores que 0,05 (P <0,05) foram considerados como indicativos de significância.Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção fornece derivados de 2-(3 -metilenodioxi)-benzoil indol com estruturas de fórmula (I)
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seus sais e solvatos, tais como hidratos, onde:
R1 representa hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquil ou O-R', onde
R' representa hidrogênio ou alquilas inferiores;
η representa um número variando de 0 a 4;
R2 representa hidrogênio, Ci-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6alquinil, haloCi_6alquil, C3-8 cicloalquil, C3_8 cicloalquilCi-3alquil, aril C1-3 alquil ou heteroaril C1-3 alquil;
R3 representa hidrogênio, Ci_3 alquil ou R2 e R3 juntosrepresentam um 3- ou 4- substituintes de um anel alquil oualquenil;
R4 representa hidrogênio, Ci-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6alquinil, haloCi-6alquil, C3-8 cicloalquil, C3-S cicloalquilCi-3alquil, aril Ci_3 alquil ou heteroaril Ci-3 alquil.
R5 representa hidrogênio ou O-R', onde R' representa hidrogênioou alquilas inferiores.Em R2 e R4, o termo "aril" do grupo aril Ci-3 alquil,representa o grupo fenil ou fenil substituído uma ou maisvezes por halogênio (por exemplo 1, 2 ou 3) ou C1-6 alquil, C1-6alcoxi ou metilenedioxi. O termo "heteroaril" do grupohetroaril C1-3 alquil, representa o grupo furil ou piridil,opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por halogênio, C1-6 alquil ou C1-6 alcoxi. O termo "C3-8 cicloalquil" do grupo C3-8cicloalquil C1-3 alquil, representa um anel monocíclicocontendo de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos adequados deanel cicloalquil incluem os anéis C3-6 cicloalquil: ciclopropil,ciclobutil, ciclopentil e ciclo hexil.
Nas definições acima, o termo "alquil" representa a cadeiaprincipal alquila ou, quando disponível, uma cadeia ramificadaalquila dos grupos que ele representa. Por exemplo, o grupo C1-4 alquil representa: metil, etil, π-propil, i-propil, n-butil,s-butil e t-butil. O termo "alquenil" empregado nas definiçõesacima inclui grupos alquenil de cadeias reta e ramificada,como os grupos vinil e alil. O termo "alquinil" empregado nasdefinições acima inclui grupos alquinil de cadeias reta eramificada, como o acetileno. O termo "halogênio" representaátomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "halo C1-6alquil" significa um grupo alquil conforme definido acima,contendo de um a seis átomos de carbono, substituído por um oumais átomos de halogênio, por exemplo, 1, 2 ou 3.
Quando R1 representar um átomo de halogênio ou um grupo 0-R' ou um grupo C1-6 alquil, este substituinte pode estar ligadoem qualquer posição disponível da porção fenil do indol e emmais de uma posição.
Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou maiscentros assimétricos, assim podem existir enantiômeros e/oudiastereoisômeros. Em particular, na fórmula (I) acima umcentro quiral é evidenciado com um asterisco. Isto implica quea invenção inclui a mistura dos enantiômeros e suas formasindividuais separadas.
Os compostos de fórmula (I) podem existir com diferentesformas tautoméricas e a invenção inclui a mistura das formastautoméricas e suas formas individuais separadas.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos defórmula (I) , os quais possuem um centro básico, podem serformados pela adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.Alguns exemplos incluem sais de: cloridrato, bromoidrato,sulfato ou bisulfato, fosfato ou hidrogênio-fosfato, acetato,benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato,tartarato, gluconato, metassulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato. Os compostos de fórmula (I) podem fornecersais de metais farmaceuticamente aceitáveis, em particularsais de metais alcalinos, com bases. Por exemplo, sais desódio e potássio.
Um grupo particular de compostos segundo a presenteinvenção são os compostos de fórmula (I) onde R1, R3 e R4 sãohidrogênios e R2 é um grupo Ci-6 aquil. Mais especificamente, osderivados (R)-3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona e seu enantiômero (S)-3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-1-metilpiperazina-2,5-diona, respectivamente compostos defórmula Ib e Ic abaixo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
A presente invenção também contempla compostosintermediários para a preparação dos compostos de fórmula Iacima definidos. Exemplos desses compostos são osintermediários de fórmula II:
<formula>formula see original document page 11</formula>
e suas misturas, incluindo misturas racêmicas ou sais ousolvatos destes compostos, onde R1, R3 e R4 são definidos nareivindicação 1, alq representa o grupo Ci-6alquil e Halrepresenta um átomo de halogênio.
Outros exemplos de compostos intermediários são os defórmula (III):
<formula>formula see original document page 12</formula>
e suas misturas, incluindo misturas racêmicas ou sais ousolvatos destes compostos, onde R1, R2, R3 R4, R5, e η sãodefinidos na reivindicação 1, alq representa o grupo Ci_6alquile Hal representa um átomo de halogênio.
Vantajosamente, o derivado (R)-3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona,segundo a presente invenção pode ser preparado a partir de(6R, trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona,conforme reação abaixo (Procedimento 1):<formula>formula see original document page 13</formula>
(Procedimento 1)
Uma rota alternativa para a preparação do derivado (R)-3-((2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-1-metilpiperazina-2,5-diona, segundo a presente invenção, apartir de (6R, trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6 , 7 ,12 ,12a-hexahidro-2-metil-pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1, 4-diona, é através da reação abaixo (Procedimento 2):
<formula>formula see original document page 13</formula>
(Procedimento 2)
Ainda, o derivado (R)-3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona,segundo a presente invenção pode ser preparado a partir de(IR,3R)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(2-cloroacetil)-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilato demetila, conforme as reações abaixo (Procedimento 3):<formula>formula see original document page 14</formula>
(Procedimento 3)
0 enantiômero (S)-3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona e a misturaracêmica foram preparados utilizando os procedimentosdescritos acima e empregando matérias primas com configuraçãocorrespondente a configuração desejada para o produto, e asreações às quais as matérias primas são submetidas nãoalteraram a configuração do centro assimétrico desejado.
Os exemplos a seguir ilustram, de forma não limitativa, osprocessos de preparação do composto (R)-3-((2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-1-metilpiperazina-2,5-diona, ou composto BL-122, de acordo comos procedimentos 1, 2 e 3 acima citados.
Exemplo 1
Procedimento 1:
3,5g do composto (6R, trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona forammisturadas a 205g de DDQ a temperatura ambiente. Em seguida,essa mistura foi adicionada à 100 ml de uma mistura de THFiH2O(9:1). A mistura reacional foi mantida sob agitação durante 8horas à temperatura ambiente, sendo monitorada por TLC.
Porções adicionais de DDQ foram adicionadas até que todo o(6R, trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-il) - 2,3,6,7,12,12ahexahidro - 2 - metilpirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona fosse consumido. Após completada a reação, a misturafoi lavada com água e o produto extraído em acetato de etila.As fases orgânicas foram reunidas e secas em MgSO4. O solventefoi parcialmente removido, levando à precipitação do produto,que foi filtrado e seco em estufa a 609 C. 0 produto obtidocomo sólido de coloração branca (composto BL-122) apresentouas seguintes características: p.f. 218-221aC e [a]D25= +12 (c0,8; DMSO) . RMN 1H (500MHz - DMSO) = 11,52 (1H, s); 7,95 (1H,d, J = 3Hz) ; 7,61 (1H, d, J = 8Hz); 7,43 (1H, d, J = 8Hz) ;7,34 (1H, dd, J = 8Hz e J = 1,5Hz); 7,25-7,28 (2H, m); 7,07-7,10 (2H, m); 6,17 (2H, s); 4,00-4,03 (1H, m); 3,33-3,48 (3H,m); 2,98 (1H, d, J = 17,5Hz); 2,53 (3H, s).Exemplo 2
Procedimento 2:
l,4g de dióxido de selênio foram adicionadas em uma soluçãocontendo 2,4g de (6R, trans) - 6 - (1,3 - benzodioxol - 5 -il) -2,3,6,7,12,12a - hexahidro - 2 - metilpirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona e 60ml dedioxano. A mistura reacional foi mantida sob agitação erefluxo durante 4 horas. Ao final desse período a misturareacional foi filtrada em celite/sílica e o solventerotoevaporado. 0 produto sólido foi recristalizado emCH2Cl2/MeOH e seco em estufa a uma temperatura de 60 a C. Oproduto obtido como sólido de coloração branca, composto BL-122, apresentou as seguintes características: p.f. 219-2212C e[a]d25= +12 (c 0,8; DMSO) . RMN 1H (500MHz - DMSO) = 11,52 (1H,s); 7,95 (1H, d, J = 3Hz); 7,61 (1H, d, J = 8Hz); 7,43 (1H, d,J = 8Hz) ; 7,34 (1H, dd, J = 8Hz e J = 1,5Hz); 7,25-7,28 (2H,m); 7,07-7,10 (2H, m); 6,17 (2H, s); 4,00-4,03 (1H, m); 3,33-3,48 (3H, m); 2,98 (1H, d, J = 17,5Hz); 2,53 (3H, s).
Exemplo 3
Procedimento 3:
32g de dióxido de selênio foram adicionadas a uma soluçãocontendo 107g de 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(2-cloroacetil)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilato de metila em 1.250ml de tetrathidrofurano (THF). Amistura reacional foi mantida sob agitação e refluxo duranteI,5 horas. Ao final desse período, a mistura reacional foifiltrada em celite/sílica e cerca de 30% do solvente foiremovido. À mistura reacional, foram adicionados l.OOOml deetanol absoluto e 2OOml de uma solução a 3 0% de metilamina emetanol. Essa mistura foi mantida sob refluxo durante 4 horas.O solvente foi parcialmente removido, levando a precipitaçãodo produto final, o qual foi filtrado e seco em estufa a 602C. O produto obtido como sólido de coloração branca, compostoBL-122, apresentou as seguintes características: p.f. 219-2212C e [ Oi ] D25= +12 (c 0,8; DMSO). RMN 1H (500MHz - DMSO) =
II,52 (1H, s); 7,95 (1H, d, J = 3Hz) ; 7,61 (1H, d, J = 8Hz);7,43 (1H, d, J = 8Hz); 7,34 (1H, dd, J = 8Hz e J = 1,5Hz);7,25-7,28 (2Η, m); 7,07-7,10 (2Η, m); 6,17 (2Η, s); 4,00-4,03(1Η, m) ; 3,33-3,48 (3Η, m) ; 2,98 (1Η, d, J = 17,5Hz); 2,53(3H, s); RMN 13C (125MHz - DMSO) = 186,9; 165,9; 164,8; 151,0;147,4; 13 6,3; 132,9; 132,8; 127,5; 125,8; 124,9; 120,7; 119,8;116,1; 112,6; 109,1; 108,0; 102,0; 55,7; 50,6; 33,0; 29,1.
Os compostos da presente invenção, assim como seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, são potenciais estimuladores deexpressão de NO em tecidos e potenciais inibidores seletivosde PDE específica para cGMP. Assim, os compostos da fórmula(I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de interessena terapia, especificamente no tratamento e profilaxia, de umavariedade de condições em que a estimulação da expressão de NOem tecidos ou a inibição de PDE específica para cGMP sãoconsideradas benéficas.
Como uma resposta da inibição seletiva para PDE-5apresentada pelos compostos da presente invenção, os níveis decGMP são elevados, o que por sua vez, pode promover asatividades anti-plaquetárias, anti-neutrófilas, anti-vasoespásticas, vasodilatadoras, natriuréticas e diuréticas,bem como a potencialização dos efeitos do fator relaxantederivado de endotélio (EDRF), nitrovasodilatadores, fatornatriurético atrial (ANF), peptídeo natriurético do cérebro(BNP), peptídeos natriuréticos tipo C (CNP) e agentesrelaxantes dependentes de endotélio, como bradicinina,acetilcolina e 5-HTi.Os compostos da fórmula (I) segundo a presente invençãotêm utilidade no tratamento e prevenção em uma quantidade dedistúrbios, incluindo angina estável, instável e variável,hipertensão, hipertensão pulmonar, falha cardíaca congestiva,falha renal, aterosclerose, estados doentios de desobstruçãoreduzida dos vasos sangüíneos, doença vascular periférica,distúrbios vasculares, como a doença de Raynaud, disfunçãoerétil, disfunção sexual, doenças inflamatórias, ataquecardíaco, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinitealérgica, glaucoma e doenças caracterizadas por distúrbios demotilidade intestinal.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, segundo a presente invenção, podem seradministrados por qualquer via adequada, como por exemplo, porvia oral, bucal, sublingual, retal, vaginal, nasal, tópica,intraperitoneal ou parenteral. Prefere-se geralmente aadministração oral.
As composições farmacêuticas compreendendo comoingrediente ativo uma quantidade eficaz de um dos derivados dafórmula (I) podem ser apresentadas em diversos tipos deformulações farmacêuticas, tais como, mas não limitadas a: (i)comprimido, opcionalmente revestido, mastigável, efervescente,multicamadas ou solúvel; (ii) pílulas; (iii) pó opcionalmentedispersível ou efervescente; (iv) cápsulas de qualquer tipo,como por exemplo, cápsula gelatinosa dura, cápsula gelatinosamole e amilácia; (v) pastilhas; (vi) granulados, opcionalmentena forma de micropartículas ou de microcápsulas, ou empreparações vetorizadas, como por exemplo, os lipossomos;(vii) supositórios, (viii) soluções opcionalmente oral, nasal,oftálmica; (ix) injetável incluindo subcutânea, intradérmica,intramuscular e intravenosa; (x) suspensões; (xi) xaropes;
(xii) infusão; dentre outras.
Caso a forma farmacêutica seja uma solução ou suspensão deadministração oral, o veículo farmaceuticamente aceitável podeincluir solventes e co-solventes, tampões, conservantes,corantes, flavorizantes adoçantes, agentes de redução, agentesespessantes, agentes sequestrantes, tensoativos, substânciaspara o ajuste de pH (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxidode sódio), agentes de suspensão, antioxidantes, dentre outros.Os solventes ou meios de suspensão podem ser: água purificadae/ou outros solventes hidrofílicos (por exemplo, etanol, DMSO,propileno glicol, PEG) ou hidrofóbicos (por exemplo, óleos).Os co-solventes podem ser o etanol, propileno glicol,glicerol, dentre outros. Os conservantes podem ser os fenóis,parabenos, ácido benzóico. Os agentes redutores podem ser avitamina E, ácido ascórbico, etc. É desejável que quaisquerdesses excipientes ou aditivos estejam dentro das exigênciasde qualidade para uso farmacêutico e veterinário estabelecidaspelas autoridades competentes.
No caso de a forma farmacêutica da composição segundo apresente invenção seja em comprimido, ela pode incluir um oumais excipientes selecionados do grupo consistindo dediluentes, desintegrantes, aglutinantes, corantes e agentesflavorizantes. 0 diluente pode ser um ou mais entre carbonatode cálcio, fosfato dibásico de cálcio, fosfato tribásico decálcio, sulfato de cálcio, celulose microcristalina,dextratos, dextrinas, excipientes de dextrose, frutose,caulim, lactitol, lactose, manitol, sorbitol, amido, amidopré-gelatinizado, sacarose, açúcar compressível e açúcar deconfeiteiro, e em particular pode ser lactose. 0 aglutinantepode ser um ou mais entre metilcelulose,hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metilcelulose,polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, etilcelulose,álcool polvinilico, pululana, amido pré-gelatinizado, ágar,goma draganta, derivados de ácido alginíco e propileno glicol,e alginato, e em particular pode ser polivinilpirrolidona. Odesintegrante pode ser um ou mais entre hidroxipropilcelulosesubstituída de baixo peso molecular, carboximetil celulose,carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose desódio, croscarmelose de sódio, amido, amidoglicolato de sódio,celulose cristalina, hidroxipropil amido, e amido parcialmentepré-gelatinizado.
As soluções, suspensões ou xaropes de administração oral,por exemplo, são em apresentações farmacêuticas do tipoflaconetes, frascos e ampolas.
Também estão incluídas na presente invenção as composiçõesde ação rápida, as de ação prolongada e as de liberaçãoretardada. As formas farmacêuticas preferidas da invenção sãoo comprimido simples, comprimido revestido e cápsula.As composições farmacêuticas compreendendo comoingrediente ativo uma quantidade eficaz de um dos derivados dafórmula (I) podem ser apresentadas com o referido derivadosozinho ou em associação com outro ingrediente ativo.
As composições farmacêuticas, assim como o medicamentocompreendendo como ingrediente ativo uma quantidade eficaz deum dos derivados da fórmula (I) têm usos especialmente para otratamento e prevenção em uma quantidade de distúrbios,incluindo angina estável, instável e variável, hipertensão,hipertensão pulmonar, falha cardíaca congestiva, falha renal,aterosclerose, estados doentios de desobstrução reduzida dosvasos sangüíneos, doença vascular periférica, distúrbiosvasculares, como a doença de Raynaud, disfunção erétil,disfunção sexual, doenças inflamatórias, ataque cardíaco,bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica,glaucoma e doenças caracterizadas por distúrbios de motilidadeintestinal.
Para a administração a animal de sangue quente notratamento curativo ou profilático dos distúrbios definidosacima, as dosagens orais dos compostos de fórmula (I) podemestar na faixa de 0,l-900mg diários para um paciente que delesnecessite. Na prática, o médico deverá determinar o regime dedosagens unitárias mais adequadas para cada paciente, o quevariará em relação à idade, peso e resposta individual dopaciente.
Exemplos de algumas formulações farmacêuticas oraiscompreendendo os compostos de fórmula (I) segundo a presenteinvenção estão abaixo definidas.
Exemplo 4
<table>table see original document page 22</column></row><table>Exemplo 6
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplo 7
<table>table see original document page 23</column></row><table>Exemplo 8
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Exemplo 9
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>As técnicas de preparação dessas formulações sãoconhecidas dos farmacotécnicos e conhecidos no estado datécnica.
A atividade inibitória dos compostos da presente invençãofoi mensurada por meio de análise in vitro da potência eeficácia do efeito relaxante do composto BL-122 em tecidomuscular. O efeito inibitório do composto BL-122 norelaxamento muscular foi testado em corpo cavernoso de coelhoe rato, como mostrado nos Exemplos 11 e 12, respectivamente.
Exemplo 11
11.1. Isolamento e montagem das preparações
Para a realização dos experimentos foram utilizadoscoelhos machos pesando entre 3,5 a 4,0 Kg. Os animais foramanestesiados com pentabarbital sódico (40 mg/kg, i.p), acavidade abdominal foi aberta para a retirada do pênis dosanimais. Os tecidos foram colocados em placa de Petri contendosolução de Krebs -Henseleit pH 7,4 ( NaCl 118 mM; KCl 4,8 mM;CaCl2 2,5 mM; MgSO4 1,2 mM; KH2PO4 0,9 mM; NaHCO3 2 5 mM; glicose11 mM) aquecida à 37°C, sendo que a cartilagem e os tecidosaderentes foram cuidadosamente removidos. Em geral 3 segmentoscontendo aproximadamente 2 cm de comprimento do corpocavernoso foram obtidos de cada animal. As preparações forammontadas em cubas de vidro contendo 5 ml de solução de Krebscontendo indometacina (5,6 μΜ) mantida à 37°C, continuamenteaerada com uma mistura de 95% de O2 e 5% de CO2.
As preparações foram submetidas a um período de equilíbriode pelo menos 90 minutos, sob tensão de 2 g, tempo durante oqual a solução do banho foi renovada a cada 15 minutos. Asmudanças de tensão isométrica foram registradas através detransdutor de força TRI-201 (Letica Scientific Instruments,Espanha) acoplado a um polígrafo.
11.2. Análise do efeito de relaxante para os compostosestudados no corpo cavernoso Isolado de coelho
Decorrido o período de estabilização, as preparações foramexpostas a concentrações únicas de 3 a 10 μΜ de fenielefrina.Após a completa estabilização das respostas contráteis àfenilefrina (cerca de 5 minutos), as preparações foramnovamente expostas a concentrações crescentes e cumulativas (1a 1000 nM) para cada um dos compostos testados. Após orelaxamento completo dos tecidos, os órgãos foram lavadosvárias vezes com solução de Krebs e deixado em repouso porpelo menos 60 minutos, antes da realização de nova curva dose-resposta os mesmos compostos.As respostas relaxantes causadas pelos compostos foramcalculadas em função da resposta contrátil causado pelafenilefrina considerada como 100% de contração.
O composto BL-122 foi diluído em 10 mM de DMSO seguindodiluição seriada. Visando avaliar o efeito do veículo usado(DMSO) foram realizados experimentos controles paralelosutilizando os mesmos volumes das diversas diluições de DMSO(veiculo).
A análise do efeito relaxante em corpo cavernoso de coelhomostrou que a adição de concentrações cumulativas de 1 a 1000nM do composto BL-122 promoveu relaxamento nas preparações decorpo cavernoso previamente contraídas pela felnilefrina (3-10μΜ) , conforme ilustração da Figura 1. A taxa CE50S do compostoBL-122 foi de 15,9 (1,8 - 29,9) μΜ, e o relaxamento máximo(eficácia) foi de 63,1 ± 7,8 %. 0 controle realizado por meiode tratamento com o veículo demonstra que o mesmo não promoverelaxamento nos referidos tecidos.
Exemplo 12
12.1. Isolamento e montagem das preparações
Para a realização dos experimentos foram utilizados ratosWistar machos pesando entre 3 00 - 350 g. Os animais forammantidos em ambiente com umidade (60-80%) e temperaturacontroladas (22 ± 2aC), com ciclo claro-escuro de 12 horas elivre acesso à água e ração. Antes dos experimentos, osanimais foram aclimatizados no laboratório durante um períodomínimo de 1 hora. Cada animal foi utilizado apenas uma vez emcada teste.
Os animais foram sacrificados por aprofundamento daanestesia com quetamina e cloridrato de xilazina, seguido deexsanguinação feita pela secção da artéria carótida. Após aabertura da cavidade torácica, a aorta foi cuidadosamenteremovida e transferida para uma placa de Petri contendosolução de Krebs-Henseleit, com a seguinte composição (mM) :NaCl 118; KCl 4,7; CaCl2 2,5; MgS04 1,2; KH2P04 0,9; NaHC0325; glicose 11. A seguir retirou-se cuidadosamente os tecidosadiposos e conectivo adjacentes.
0 vaso foi seccionado na forma de anéis com aproximadamente 3 a 4 mm de comprimento, os quais foramtransferidos para cubas de vidro com volume total de 5 mLcontendo solução de Krebs-Henseleit, mantida à 37°C, pH 7,4 econtinuamente aerada com uma mistura de 95% de O2 e 5% de CO2.Duas hastes metálicas foram inseridas na luz dos mesmos, sendouma delas adaptada a um transdutor de tensão isométricaacoplado a um polígrafo (TRI-201 - Letica ScientificInstruments). A tensão de repouso aplicada às preparaçõescorrespondeu a 1,0 g e a solução nutriente foi substituída acada 15 minutos.
Após o período de equilíbrio de 60 minutos, as preparaçõesforam contraídas com fenilefrina (0,3 - 1 μΜ) e a após aestabilização da contração tônica da preparação, a integridadedo endotélio vascular foi avaliada pela capacidade daacetilcolina (ACh, 1 μΜ) induzir relaxamento das preparações.Somente as preparações que apresentaram relaxamento igual ousuperior a 75% foram consideradas com endotélio íntegro e,portanto, foram selecionadas para a realização dosexperimentos. Em seguida, a solução de Krebs- Henseleit foirenovada seguida por um período de equilíbrio de 30 minutos.
12.2. Análise do efeito de relaxante para os compostosestudados no corpo cavernoso isolado de rato
Após os 30 minutos de repouso, as preparações foramcontraídas pela fenilefrina (0.3 - 1 μΜ) e assim as contraçõestônicas foram estabilizadas, sendo realizadas curvas dose-resposta (DCR) de relaxamento usando o composto BL-122 (0,001- 100 μΜ), na presença do endotélio. Experimentos paralelosutilizando somente o solvente DMSO usado para diluir ocomposto BL-122 foram realizados em tecidos montados a partirdos mesmos animais.
Os resultados ilustrados na Figura 2 mostram que a adiçãode concentrações cumulativas de 1 a 1000 nM de composto BL-122promoveu relaxamento nas preparações de aorta de ratopreviamente contraídas pela fenilefrina.
A atividade dos compostos da presente invenção nocomportamento sexual foi mensurada por meio de análise in vivoda eficácia do efeito do composto BL-122 em ereçõesespontâneas, como mostrado no Exemplo 13.Exemplo 13
13.1. Isolamento e montagem das preparações
0 protocolo utilizado foi adaptado a partir de artigos daliteratura (Hosseinzadeh et al., 2008; Rizzo et al. , 2008).
Dois dias antes da realização dos experimentos, casais demachos e fêmeas foram isolados em caixas plásticas. Nestemesmo período, os machos foram habituados durante 1 hora pordia em gaiolas aramadas de metal, retangulares e com dimensõesde 40 χ 23 χ 33 cm. No dia do teste, os ratos machos foramtratados com 10 mg/kg (v.o.) do composto BL-122 ou somente como veículo (salina contendo 10 % de DMSO). Imediatamente após,os animais foram colocados nas gaiolas de observação. Os ratosque receberam tratamento por via oral permaneceram em jejumpor 4 horas antes do teste. Decorrida 1,5 horas após otratamento por via oral, as fêmeas foram colocadas com osrespectivos machos nas gaiolas. 0 comportamento de ereçãoespontânea foi observado durante 1 hora.
13.2. Efeito do composto BL-122 sobre o comportamento sexualde ratos na presença de fêmeas quando administrados oralmente.
0 tratamento por via oral com o composto BL-122 na dose de10 mg/kg aumentou significativamente o parâmetro referente àsereções espontâneas quando comparado com o veículo, cerca de6,4 ± 2,0 conforme ilustrado na Figura 3.
Claims (22)
1. COMPOSTO caracterizado por apresentar a fórmula (!):<formula>formula see original document page 31</formula>em que,R1 representa hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquil ou 0-R#, ondeR' representa hidrogênio ou alquilas inferiores;η representa um número variando de 0 e 4;R2 representa hidrogênio, Ci-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6alquinil, haloCi-6alquil, C3_8 cicloalquil, C3-8 cicloalquilCi-3alquil, aril C1-3 alquil ou heteroaril C1-3 alquil;R3 representa hidrogênio, C1-3 alquil ou R2 e R3 juntosrepresentam um 3- ou 4- substituintes de um anel alquil oualquenil;R4 representa hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6alquinil, haloCi-6alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquilCi-3alquil, aril C1-3 alquil ou heteroaril C1-3 alquil;R5 representa hidrogênio ou O-R', onde R' representa hidrogênioou alquilas inferiores;ou enantiômeros ou misturas de enantiômeros ou um sal ou umsolvato deste.
2. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por se apresentar na forma de hidrato.
3. ISÔMERO do composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por ser escolhido de compostos de fórmula (Ib):<formula>formula see original document page 32</formula>em que,* é um carbono quiral de configuração R;R1 representa hidrogênio, halogênio, C1-6 alquil ou O-R', ondeR' representa hidrogênio ou alquilas inferiores;η representa um número variando de 0 a 4;R2 representa hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6alquinil, haloC1-6alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquilC1-3alquil, aril C1-3 alquil ou heteroaril C1-3 alquil;R3 representa hidrogênio, C1-3 alquil ou R2 e R3 juntosrepresentam um 3- ou 4- substituintes de um anel alquil oualquenil;R4 representa hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6alquinil, haloC1-6alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquilC1-3alquil, aril C1-3 alquil ou heteroaril C1-3 alquil;R5 representa hidrogênio ou O-R', onde R' representa hidrogênioou alquilas inferiores;ou um enantiômero ou misturas de enantiômeros ou um sal ou umsolvato deste.
4. ISÔMERO do composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por ser escolhido de compostos de fórmula (Ic): <table>table see original document page 33</column></row><table>em que,* é um carbono quiral de configuração S;R1 representa hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquil ou O-R', ondeR' representa hidrogênio ou alquilas inferiores;η representa um número variando de 0 e 4;R2 representa hidrogênio, Ci-6 alquil, C2-6 alquenil, C2_6alquinil, haloCi-6alquil, C3-8 cicloalquil, C3.8 cicloalquilCi-3alquil, aril C1-3 alquil ou heteroaril C1-3 alquil;R3 representa hidrogênio, C1-3 alquil ou R2 e R3 juntosrepresentam um 3- ou 4- substituintes de um anel alquil oualquenil;R4 representa hidrogênio, Ci_6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6alquinil, haloCi_6alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquilCi-3alquil, aril C1-3 alquil ou heteroaril C1-3 alquil;R5 representa hidrogênio ou O-R', onde R' representa hidrogênioou alquilas inferiores;ou um enantiômero ou misturas de enantiômeros ou um sal ou umsolvato deste.
5. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por R1 representar hidrogênio, R2 representar Ci-6alquil e R3 e R4 representarem hidrogênio.
6. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 5,caracterizado por ser 3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)--lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona.
7. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 6,caracterizado por ser (R)-3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona.
8. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 6,caracterizado por ser (S)-3-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonil)-lH-indol-3-il)metil)-l-metilpiperazina-2,5-diona.
9. PROCESSO DE PREPARAÇÃO do composto de acordo com areivindicação 3 e representado pela fórmula Ib, caracterizadopor compreender uma reação de um composto representado pelafórmula IV com DDQ e THF/H20, de acordo com a fórmula geral:
10. PROCESSO DE PREPARAÇÃO do composto de acordo com areivindicação 3 e representado pela fórmula Ib, caracterizadopor compreender uma reação de um composto representado pelafórmula V com SeO2 e dioxano, de acordo com a fórmula geral: <formula>formula see original document page 35</formula>
11. PROCESSO DE PREPARAÇÃO do composto de acordo com areivindicação 3 e representado pela fórmula Ib, caracterizadopor compreender uma reação de um composto representado pelafórmula VI com SeO2 e dioxano para originar um intermediáriorepresentado pela fórmula VII; e uma reação de talintermediário com MeNH2 e EtOH/THF, de acordo com a fórmulageral: <formula>formula see original document page 35</formula>
12. COMPOSTO INTERMEDIÁRIO caracterizado por apresentara fórmula (II):<formula>formula see original document page 36</formula>em que,R1 representa hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquil ou O-R', ondeR' representa hidrogênio ou alquilas inferiores;R3 representa hidrogênio ou C1-3 alquil ou R2 e R3 juntosrepresentam um 3- ou 4- substituintes de um anel alqú_l oualquenil;R4 representa hidrogênio, C1_6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6alquinil, haloCi-6alquil, C3_8 cicloalquil, C3-8 cicloalquilCi-3alquil, aril C1-3 alquil ou heteroaril C1-3 alquil;alq representa Ci-6alquil;Hal representa halogênio;ou um enantiômero ou misturas de enantiômeros ou um sal ou umsolvato deste.
13. INTERMEDIÁRIO caracterizado por apresentar a fórmula(III):<formula>formula see original document page 0</formula>em que,R1 representa hidrogênio, halogênio, C1-6 alquil ou O-R', ondeR' representa hidrogênio ou alquilas inferiores;η representa um número variando de 0 e 4;R2 representa hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6alquinil, haloC1-6alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquilC1-3alquil, aril C1-3 alquil ou heteroaril C1-3 alquil;R3 representa hidrogênio, C1-3 alquil ou R2 e R3 juntosrepresentam um 3- ou 4- substituintes de um anel alquil oualquenil;R4 representa hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-ealquinil, haloC1-6alquil, C3-s cicloalquil, C3-8 cicloalquilC1-3alquil, aril C1-3 alquil ou heteroaril C1-3 alquil;R5 representa hidrogênio ou O-R', onde R' representa hidrogênioou alquilas inferiores;alq representa C1-6alquil;Hal representa halogênio;ou um enantiômero ou um sal ou um solvato deste.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada porcompreender um ou mais compostos de acordo com qualquer dasreivindicações 1 a 11, ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. MEDICAMENTO caracterizado por compreender um ou maiscompostos farmaceuticamente eficazes de acordo com qualquerdas reivindicações de 1 a 11 ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis.
16. USO dos compostos de acordo com qualquer dasreivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para a melhoriado comportamento sexual em animal de sangue quente.
17. USO de acordo com a reivindicação 16 caracterizadopor ser para o tratamento curativo ou profilático da disfunçãosexual em animal de sangue quente.
18. USO de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopor ser para o tratamento curativo e/ou profilático dadisfunção erétil no homem.
19. USO dos compostos de acordo com qualquer dasreivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para o tratamentocurativo e/ou profilático de hipertensão arterial ouhipertensão pulmonar.
20. MÉTODO DE TRATAMENTO de disfunção sexual oudisfunção erétil, caracterizado por compreender administrar ocomposto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11.
21. USO do composto de acordo com qualquer dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para afabricação de um medicamento adequado para tratamentos comação anti-plaquetárias, anti-neutrófilas, anti-vasoespásticas,vasodilatadoras, natriuréticas e diuréticas, assim comopotencializadora dos efeitos do fator relaxante derivado deendotélio (EDRF), nitrovasodilatadores, fator natriuréticoatrial (ANF), peptídeo natriurético do cérebro (BNP),peptideos natriuréticos tipo C (CNP) e agentes relaxantesdependentes de endotélio, como bradicinina, acetilcolina e 5-HT1.
22. USO do composto de acordo com qualquer dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para afabricação de um medicamento adequado para tratamentosincluindo angina estável, instável e variável, hipertensão,hipertensão pulmonar, falha cardíaca congestiva, falha renal,aterosclerose, estados doentios de desobstrução reduzida dosvasos sangüíneos, doença vascular periférica, distúrbiosvasculares, como a doença de Raynaud, disfunção erétil,disfunção sexual, doenças inflamatórias, ataque cardíaco,bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica,glaucoma e doenças caracterizadas por distúrbios de motilidadeintestinal.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012019254A1 (en) * | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. | Derivatives of 6, 7-dihydro-3h-oxazolo [3, 4-a] pyrazine-5, 8- dione |
| WO2015123748A1 (pt) * | 2014-02-24 | 2015-08-27 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda | "NOVOS COMPOSTOS DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-3H-OXAZOLO [3,4-a] PIRAZINA-5,8-DIONA " |
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