BRPI0901298A2

BRPI0901298A2 - derivados ftalimìdicos de compostos antiinflamatórios não-esteróide e/ou moduladores de tnf-(alfa), processo de sua obtenção, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seus usos no tratamento de doenças inflamatórias

Info

Publication number: BRPI0901298A2
Application number: BRPI0901298-2A
Authority: BR
Inventors: Santos Jean Leandro Dos; Ednir De Oliveira Vizioli; Chung Man Chin; Menegon Renato Farina; Lorena Blau
Original assignee: Ems Sa; Univ Estadual Paulista Julio De Mesquita
Priority date: 2009-04-06
Filing date: 2009-04-06
Publication date: 2011-01-04
Also published as: EP2418200A1; EP2418200A4; US20120115817A1; WO2010115252A1; WO2010115252A9

Abstract

DERIVADOS FTALIMìDICOS DE COMPOSTOS ANTIINFLAMATóRIOS NãO-ESTEROìDE E/OU MODULADORES DE TNF-<244>, PROCESSO DE SUA OBTENçAO, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS CONTENDO OS MESMOS E SEUS USOS NO TRATAMENTO DE DOENçAS INFLAMATóRIAS. A presente invenção se refere a derivados ftalimídicos de compostos antiinflamatórios não-esteróide e/ou moduladores de TNF-<244>, bem como a um processo de obtenção de ditos derivados, as composições farmacêuticas contendo tais derivados e seus usos, incluindo o uso no tratamento de doenças inflamatórias, principalmente aquelas relacionadas a processos inflamatórios crónicos como artrite reumatóide e doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, doença de Chron) e utilização de ditas composições como medicamentos antipiréticos, analgésicos e anti-agregantes plaquetários.

Description

DERIVADOS FTALIMIDICOS DE COMPOSTOS ANTIINFLAMATORIOS NÃO-ESTERÓIDE E/OU MODULADORES DE TNF-CX, PROCESSO DE SUAOBTENÇÃO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS ESEUS USOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS

Campo da Invenção

A presente invenção se refere a derivados ftalimídicosde compostos antiinflamatórios não-esteróide e/oumoduladores de TNF-α, bem como a um processo de obtenção deditos derivados, as composições farmacêuticas contendo taisderivados e seus usos, incluindo o uso no tratamento dedoenças inflamatórias, principalmente aquelas relacionadasa processos inflamatórios crônicos como artrite reumatóidee doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, doença deChron) e utilização de ditas composições como medicamentosantipiréticos, analgésicos e anti-agregantes plaquetários.

Fundamentos da Invenção

A inflamação é fundamentalmente uma resposta deproteção do organismo desencadeada por estímulos físicos,químicos e biológicos que podem gerar dor, edema e, emalguns casos, levar à disfunção do órgão ou tecido (verEP1485127).

O processo inflamatório pode se dividir em duas fases:crônico e agudo. A resposta inflamatória aguda é umaimediata e inespecífica contra o agente agressor. Aresposta é sempre qualitativamente a mesma, independente doestímulo. A inflamação crônica é sempre precedida pelainflamação aguda e não se observa, nessa fase, os sinaiscaracterísticos das reações agudas (dor, tumor, calor,rubor e perda de função) . Ela é caracterizada pelo aumentono grau de celularidade e outros elementos teciduais,diante da permanência do agente agressor. A inflamaçãocrônica pode ser subdividida em: inespecífica, produtiva(ou hiperplásica), exudativa e granulomatosa. Em geral elase caracteriza pela presença do sistema mononuclearmacrofágico (linfócitos, macrófagos e plasmócitos), pordestruição tecidual decorrente da presença do agenteagressor e por tentaivas de reparação.

0 uso de substâncias medicinais para tratamento de dore febre tem sido relatado desde as civilizações antigas queutilizavam plantas com potencial analgésico eantiinflamatório. Relatos da literatura apontam para autilização do salgueiro-chorão como antiinflamatório eanalgésico prescrito por Hipócrates no ano de 400 antes deCristo (Blobaum, A.L.; Marnett, L.J. Structural andfuncional basis of cyclooxygenase inhibition. J. Med. Chem.50(7), p.1425-1441, 2007).

Atualmente, o tratamento para dor, inflamação e febreé realizado com os antiinflamatórios. Estes estão entre osmais amplamente utilizados de todos os agentesterapêuticos. A classe de compostos mais utilizada é a dosantiinflamatórios não esteróide (AINEs). Estima-se queexistam mais de 50 AINEs diferentes no mercado, porémnenhum deles é ideal no controle ou na modificação dossinais e sintomas da inflamação, particularmente aquelesque ocorrem nas doenças articulares inflamatórias comuns(Rang, H.P.; Dale, M.M.; Ritter, J.M. Farmacologia. 4 ed.Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan. cap. 13, p.189, 2001).

0 mecanismo de ação dos AINEs foi inicialmentedecifrado por Vane, que observou uma diminuição naconcentração de prostaglandinas do tecido pulmonar tratadocom salicilatos (Vane, J. R. Inhibition of prostaglandinsynthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs.Nature (London), New Biol. 231, p. 232-235, 1971).

A partir dos estudos de Vane propôs-se que o mecanismode ação dos AINEs estaria relacionado à inibição daformação de prostaglandinas devido à capacidade destescompostos em inibir a enzima ciclooxigenase (COX) quecatalisa a conversão do ácido aracdônico em prostaglandinadurante o processo fisiológico e inflamatório (Howard, P.;Delafontaine, P. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs andCardiovascular Risk. Journal of the American College ofCardiology Vol. 43, No. 4, 2004).

Em 1991, descobriu-se a existência de duas isoformasde ciclooxigenase (COX-1 e COX-2) com diferentes perfis deexpressão, mas com uma homologia de 60% entre as seqüênciasde aminoácidos (Kujubu, D. A.; Fletcher, B. S.; Varnum, B.C.; Lim, R. W.; Herschman, H. R. TIS10, a phorbol estertumor promoter-inducible mRNA from Swiss 3T3 cells, encodesa novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue. J.Biol. Chem. 266, 12866-12872, 1991).

A COX-I é uma enzima constitutiva envolvida emdiversos processos fisiológicos do organismo, como porexemplo, a produção de muco responsável pela proteção damucosa gástrica ao ambiente ácido estomacal. A COX-2 podeser induzida em resposta a agentes como citocinas,mitógenos, endotoxinas do processo inflamatório (SapirsteinA, Saito H, Texel SJ, Samad TA, O1Leary E, Bonventre JV.Cytosolic phospholipase A2alpha regulates induction ofbrain cyclooxygenase-2 in a mouse model of inflammation. AmJ Physiol Regul Integr Comp Physiol. 288(6): p.1774-82,2005). Inicialmente se imaginou que como isoforma induzida,a COX-2 seria um importante alvo para ação de AINEsseletivos que não interfeririam no processo fisiológiconormal. Assim, foram desenvolvidos os antiinflamatórios nãoesteróide inibidores seletivos da isoforma COX-2, como porexemplo, o celecoxibe que não apresentou a capacidade decausar lesão gástrica como os AINEs de Is geração.

Entretanto, descobriu-se posteriormente que a COX-2tem um importante papel fisiológico no cérebro, rins esistema cardiovascular.

No sistema circulatório, por exemplo, o equilíbrioentre a atividade pró e anticoagulante é afetado pelautilização de fármacos COX-2 seletivos como o rofecoxibe,por exemplo. Assim a inibição da COX-2 aumenta o risco daformação de trombos e eventos cardiovasculares deletérios.Esse fato motivou a retirada do rofecoxibe pela empresaMerck em setembro de 2004 (Nartey, J.L.; Reichenbach, S.;Sterchi, R.; Dieppe, P.; Egger, M. Risk of cardiovascularevents and rofecoxib: cumulative meta-analysis. TheLancet, Volume 364, Issue 9450, Pages 2021-2029, 2004;Howard & Delafontaine, 2004) .No cérebro a inibição da síntese de prostaglandinastem sido relatada como benéfica para o tratamento dediversas doenças como Alzheimer e Parkinson. É dito que osAINEs possuem ação neuroprotetora reduzindo a incidência eo risco à doença de Alzheimer e retarda significantemente aevolução da doença (Colin K. Combs, Derrick E. Johnson, J.Colleen Karlo, Steven B. Cannady, and Gary E. Landreth.Inflammatory Mechanisms in Alzheimer's Disease: Inhibitionof β-Amyloid-Stimulated Proinflammatory Responses andNeurotoxicity by PPARg Agonists. The Journal ofNeuroscience. 20 (2):558-567, 2000; Blasko, I.; Stampfer-Kountchev, M,; Robatscher, P,; Veerhuis,. R.; Eikelenboom,P.; Grubeck-Loebenstein, B. How chronic inflammation canaffect the brain and support the development of Alzheimer'sdisease in old age: the role of microglia and astrocytes.Aging Cell. p.169-176, 2004).

Pacientes com artrite reumatóide sob tratamento comAINEs tiveram significantemente reduzidos os riscos deapresentar a doença de Alzheimer (McGeer P.L.; McGeer E.G.Anti-inflammatory drugs in the fight against Alzheimer'sdisease. Ann NY Acad Sci 777:213-220, 1996; Stewart, W.F.;Kawas, C.; Corrada, M.; Metter, E.J. Risk of Alzheimer'sdisease and duration of NSAID use. Neurology 48:626-632, 1997).

Os AINEs de 1- geração como diclofenaco, ibuprofeno,ácido acetil salicílico e naproxeno inibem a COX-I e a COX-2. Essa não seletividade faz com que esses tipos de AINEstambém inibam prostaglandinas importantes do processofisiológico responsáveis, por exemplo, pela proteçãogástrica. Por isso, freqüentemente, os AINEs causamgastropatias como úlceras e sangramentos (Steen, K.S.S.;Nurmohamed, M.T.; Visman, I.; Heijerman, M.; BoersiM.;DijkmansiB.A.C.; Lems, W.F. Decreasing incidence ofsymptomatic gastrointestinal ulcers and ulcer complicationsin patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.67:256-259, 2008). Ademais algumas doenças inflamatóriascrônicas como, por exemplo, artrite reumatóide, doença deChron e osteoartrite exigem administração diária de AINEs,o que aumenta ainda mais a probabilidade de formação deúlceras. Diversos estudos têm demonstrado um maior risco dedesenvolvimento de úlceras devido ao uso de AINEs (Ong,C.K.S.; Lirk, P.; Tan, C.H.; Seymour, R. A. An Evidence-Based Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs.Clinicai Medicine & Research.5 (1), p. 19-34, 2007; Babush,J.G.; Tripp, M.L.; Howell, T.; Bland, J.S.; Darlan, G. ;Lerman, R.; Lukaczer, D.O. Anti-inflammatory pharmaceuticalcompositions for reducing inflammation and the treatment orprevention of gastric toxicity. WO 2005/039483 A2.06/05/2005; Wallace, J.L., Keenan, C.M., Granger, D.N.Gastric ulceration induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs is a neutrophil-dependent process. Am JPhysiol. 259 (3) :462-467; Armstrong, C.P, Blower, A. L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and Iife threateningcomplications of peptic ulceration. Gut. 28(5): 527-532,1987).

Além da gastroulceração outros efeitos adversos têmsido relacionados com a utilização dos AINEs entre osquais: lesões cutâneas, insuficiência renal aguda, nefritecrônica, necrose papilar renal, distúrbios hepáticos,distúrbios da medula óssea (Ong, C.K.S.; Lirk, P.; Tan,C.H.; Seymour, R.A. An Evidence-Based Update onNonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clinicai Medicine &Research.5 (1), p. 19-34, 2007).

Atualmente, outros alvos do processo inflamatório têmsido explorados e o controle do processo inflamatório porinibição de vias distintas atua de forma sinérgica nocontrole da inflamação. Durante o processo inflamatóriotemos a participação de várias substâncias entre as quais:prostaglandinas, citocinas, histamina, serotonina entreoutras. Entre as citocinas pró-inflamatórias podemosdestacar: IL-Ιβ, IL-6, IL-8 e TNF-a (Kraychete, D.C.;Calasans, M.T.A.; Valente, C.M.L. Pro-inflammatoryCytokines and Pain. Rev Bras Reumatol, v. 46, n.3, p. 199-206, 2006).

O TNF-a é produzido por muitos tipos celulares,incluindo monócitos e macrófagos, linfócitos TeB,neutrófilos, células tumorais e fibroblastos. 0 TNF-a é achave reguladora de outras citocinas pró-inflamatóriasincluindo interleucina 1-β (IL-Ιβ, IL-6 e IL-8). Emcondições fisiológicas, baixos níveis de TNF-oc conferemproteção contra agentes infecciosos, tumor e dano tecidual.Entretanto, o excesso de produção desta citocina pode levarao desenvolvimento de doenças autoimunes, doençasinflamatórias e imunopatológicas (Alexandre-Moreira, M.S.;Takiyac, C.M.; Arrudad, L.B.; Pascarellic, B.; Gomese,R.N.; Neto, H.C.C.F.; Lima, L.M.; Barreiro, E.J. LASSBio-468: a new achiral thalidomide analogue which modulatesTNF-a and NO production and inhibits endotoxic shock andarthritis in an animal model. InternationalInmunopharmacology. 5, p.485-494, 2005).

0 TNF-a exerce efeitos pró-inflamatórios aumentando aspropriedades quimiotáticas, a aderência de neutrófilos aoendotélio vascular devido ao aumento das moléculas deadesão, estimulando a produção de radicais livres e asíntese de outros mediadores inflamatórios como IL-I ePGE2. 0 TNF-a também induz mudanças nas propriedadescoagulantes e anticoagulantes e aumenta a síntese hepáticade alguns reagentes de fase aguda. Ademais, é um importantemediador da síndrome séptica e do choque endotóxico, sendocapaz de suprimir a biossíntese de lipases lipoprotéicas eenzimas lipogênicas em tecido adiposo, prejudicando oarmazenamento de lipídeos nos adipócitos.

A capacidade do TNF-Ot em alterar as propriedadesanticoagulantes do endotélio vascular e induzir a atividadepró-coagulante na superfície celular do endotélio,estimulando a produção do fator de ativação de plaquetas(PAF), e aumentando a adesão leucocitária às células doendotélio vascular, resulta no aumento da resistência aofluxo sangüíneo, dificultando a circulação e, portanto,exacerbando a estase microvascular.

Diversas substâncias têm sido relatadas como possuindoação direta sobre a inibição de TNF-α. Entre elas destacam-se os inibidores da enzima conversora de fator de necrosetumoral alfa (TACE), anticorpos neutralizantes(infliximab), e fármacos estruturalmente relacionados àtalidomida (Klotz, U.; Temi, A.; Schwab, M. ClinicaiPharmacokinetics and Use of Infliximab. Clin Pharmacokinet2007; 46 (8): 645-660; Lima, L.M.; Fraga, C.A.M.; Barreiro,E.J. 0 renascimento de um fármaco: talidomida. Quim. Nova.ν.24. η. 5, ρ.683-688, 2001). A talidomida, com suaestrutura ftalimídica foi descrita pela primeira vez nodocumento GB768821.

Também tem sido relatado que pacientes artriticostratados com anticorpos monoclonais anti-TNF-a(infliximabe) apresentaram uma diminuição da dor associadaà doença (Rankin, E.C., Choy, E.H., Kassimos, D., Kingsley,G.H., Sopwith, A.M., Insenberg, D.A., Panayi, G.S. Thetherapeutic effects of an engineered human anti-tumornecrosis factor alpha antibody_CDP571 in rheumathoidarthritis. Br. J. Rheumatol. 34, 334-342, 1995). Esse fatodemonstra que o TNF-a tem papel importante na hiperalgesiaperiférica, e sua inibição tem sido associada à redução dador aguda e crônica, o que explica o efeito analgésico datalidomida, primeiro fármaco anti-TNF-α introduzido naterapêutica (Ribeiro, R.A.; Vale, M.L.; Ferreira, S.H.;Cunha, F.Q. Analgesic effect of thalidomide on inflammatorypain. Eur. J. Pharmacol., v.391, p.97-103, 2000).

Diversos laboratórios e grupos de pesquisa têmrelatado as propriedades antinflamatórias eimunomoduladoras da talidomida, demonstrando seu potencialterapêutico frente ao tratamento de patologias como mielomamúltiplo, cachexia, tuberculose, artrite, anemia falciformeentre outras (Miyachi, H.; Ogasawara, A.; Azuma, A.;Hashimoto, Y. Tumor necrosis factor-alpha production-inhibiting activity of phtalimide analogues on humanleukemia THP-I cells and a structure-activity relationshipstudy. Bioorg. Med. Chem. v.5, n. 11, p.2095-2102, 1997;Lima, 2001).

0 desenvolvimento de novos análogos da talidomidacontendo os principais farmacóforos para a atividadeinibidora do TNF7 e desprovida dos grupamentostoxicofóricos responsáveis pela teratogenicidade, constituiobjetivo ímpar para o desenvolvimento de novaspossibilidades terapêuticas para o tratamento de patologiasassociadas ou agravadas pelo aumento dos níveis plasmáticosde TNF.

Também tem sido relatado que pacientes portadores dedoenças inflamatórias crônicas apresentam níveis elevadosda citocina pró-inflamatória TNF-oc. 0 nível elevado destacitocina desencadeia uma série de alterações maléficas porexacerbar o processo inflamatório (Suryaprasad, A.G.;Prindiville, T. The biology of TNF blockade. AutoimmunityReviews. 2, 346-357, 2003; Popa, C., Netea M.G., van RielP.L.C.M., van der Meer J.W.M. e Stalenhoef A.F.H. The roleof TNF-a in chronic inflammatory conditions, intermediarymetabolism, and cardiovascular risk. J. Lipid Res. 48: 751-762, 2007; Clark, I.A. How TNF was recognized as a keymechanism of disease. Cytokine & Growth Factor Reviews. 18,335-343, 2007; Kodamaa, S., Davis, M. e Faustman, D. L. Thetherapeutic potential of tumor necrosis factor forautoimmune disease: a mechanistically based hypothesis.Cell. Mol. Life Sei. 62, 1850-1862, 2005; Aggarwal, B.B.;Shishodia, S.; Ashikawa, K.; Bharti, A.C. The Role of TNFand Its Family Members in Inflammation and Câncer: Lessonsfrom Gene Deletion Current Drug Targets - Inflammation &Allergy. 1, 327-341, 2002; Koch, A.A.; Zacharowski, K.;Boehm, 0.; Stevens, M.; Lipfert, P.; Giesen, H.J.V.; Wolf,A.; Freynhagen, R. Nitric oxide and pro-infl amatorycytokines correlate with pain intensity in chronic painpatients. Infl ammation Research. 56, p. 32-37, 2007;Schenk, M.; Bouchon, A.; Seibold, F.; Mueller, C. TREM-I-expressing intestinal macrophages crucially amplify chronicinflammation in experimental colitis and inflammatory boweldiseases. J. Clin. Invest. 117:3097-3106, 2007).

Assim, a estratégia de inibição do TNF-a é útil para otratamento de doenças como artrite reumatóide, doença deChron, colite ulcerativa, uveíte, osteoartrite, psoríase,artrite psoriatica, anemia falciforme, hanseníase ediversas outras doenças em que há aumento dos níveisplasmáticos desta citocina (Valesini, G.; Iannuccelli, C.;Marocchi, E.; Pascoli, L.; Scalzi, V.; Di Franco, M.Biological and clinicai effects of anti-TNFa treatment.Autoimmunity Reviews. 7, 35-41, 2007; Williams, R.O.;Paleolog, E.; Feldmann, M. Cytokine inhibitors inrheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. CurrentOpinion in Pharmacology. 7:412-417, 2 007; Alexandre-Moreiraet al 2005).

Entre as estratégias utilizadas para introdução de umnovo fármaco na terapêutica, a modificação molecular tem semostrado promissora. Esta auxilia na descoberta de novosfármacos com perfil farmacocinético e farmacodinâmico maisadequado que o do protótipo original. Entre as técnicas demodificação molecular podem ser citadas: latenciação,bioisosterismo, hibridação, homologia, anelação entreoutras (WERMUTH, C. G. Selective optimization of sideactivities: another way for drug discovery. J Med Chem.ν.47, η.6, ρ.1303-1312, 2004).

A utilização da modificação molecular, maisespecificamente a latenciação e a hibridação moleular, tempermitido a obtenção de compostos antiinflamatórios ativose com menores efeitos adversos, principalmente menoresíndices de gastroulceração.

Cena et al (Cena, C.; Lolli, M.L.; Lazzarato, L.;Guaita, E.; MoriniiG.; Coruzzi, G.; McElroy, S.P.; Megson,I.L.; Fruttero, R.; Gasco, A. Antiinflammatory,Gastrosparing, and Antiplatelet Properties of New NO-DonorEsters of Aspirin. J. Med. Chem. 46, p.747-754, 2003)utilizando a estratégia de hibridação molecular obtémcompostos híbridos de AINEs com a subunidade furoxânica,doadora de óxido nítricô, com potenciais atividadesantiinflamatória, analgésica e antiagregante plaquetário.

A preparação de novos compostos com atividadeantiinflamatória e analgésica para reduzir os efeitosadversos dos AINEs é uma necessidade da terapêutica da dore inflamação. Os novos compostos descritos são obtidosatravés da estratégia de hibridação molecular entre asubunidade ftalimídica da talidomida (tida como responsávelpela inibição de TNF-oc) e os AINEs. Através dessaestratégia, é possível atuar sinergicamente em doençasinflamatórias crônicas em duas frentes: uma frente inibindoa ciclooxigenase (COX), responsável pela conversão do ácidoaracdônico em prostaglandinas, e outra frente inibindo ofator de necrose tumoral alfa, responsável pelaamplificação da resposta inflamatória. Dessa forma, osnovos compostos da invenção apresentam vantagensterapêuticas por atuarem em alvos distintos na mesma doençae se constituem em uma nova abordagem terapêutica para otratamento de doenças inflamatórias crônicas.

Sumário da Invenção

A presente invenção objetiva proporcionar umaalternativa diferenciada para o tratamento de doençasinflamatórias crônicas. Mais especificamente os novosderivados ftalimídicos de AINEs agem sobre tais doençaspotencializando a atividade analgésica e antiinflamatóriapor atuação em alvos distintos: inibição da ciclooxigenase(responsável pela produção de prostaglandinas) einibição/modulação do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). A inibição e/ou modulação destes alvos distintosauxiliam sinergicamente no controle do processoinflamatório e constitui uma nova abordagem para otratamento de diversas doenças como, por exemplo, artritereumatóide e doença de chron.

A invenção tem por meta minimizar as principaislimitações e complicações associadas à terapiamedicamentosa, especialmente aquela baseada em AINEs, ouseja, prover alternativa para a redução dos efeitoscolaterais e adversos dos compostos usualmente empregadosno tratamento dos processos inflamatórios crônicos com ouso dos compostos da invenção como inibidores e/oumoduladores de TNF-Ot e da enzima ciclooxigenase (COX) ,melhorando a qualidade de vida do paciente. Assim, um dosprincipais efeitos adversos dos antiinflamatórios de Iageração, que é a gastroulceração, pode ser acentuadamentediminuido, justificando sua utilização no tratamento dador/inflamação crônica. Além disso, devido à maiorlipofilicidade dos novos derivados, eles podem atuar comoantiinflamatórios no sistema nervoso central, auxiliando notratamento de algumas doenças como, por exemplo, Alzheimere Parkinson.

Uma primeira concretização da invenção refere-se aderivados ftalimídicos de compostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizados tendo a fórmula geral (I)

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onde:

AINE representa um composto antiinflamatório nãoesteróide contendo pelo menos uma subunidade ácidocarboxílico, incluindo diclofenaco, lumiracoxibe,naprofeno, ibuprofeno, ácido salicílico, mesalazina,olsalazina, indometacina, aceclofenaco e cetoprofeno;

- W representa um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo de F, Cl, Br, NO2, NH2,OH, OCH3, OCF3, CF3; CH3; e- X representa -(CH2)nO-, onde n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; 2-hidroxi-fenila, 3-hidroxi-fenila, 4-hidroxi-fenila, 2-hidroxi-benzila, 3-hidroxi-benzila, 4-hidroxi-benzila, 2-hidroxi-etilbenzila, 3-hidroxi-etilbenzila, 4-hidroxi-etilbenzila benzila, tiofeno, furano, pirrola, 2-hidroxi-piridina, 3-hidroxi-piridina, 4-hidroxi-piridina, pirazina,pirimidina, benzotiofeno, benzofurano, indol, quinolina,isoquinolina, naftaleno, CH2-2-hidroxi-tiofeno, CH2-3-hidroxi-tiofeno, CH2-2-hidroxi-furano, CH2-3-hidroxi-furano,CH2CH2-2-hidroxi-tiofeno, CH2CH2-3-hidroxi-tiofeno, CH2CH2-2-hidroxi-furano, CH2CH2-3-hidroxi-furano; 2-amino-fenila, 3-amino-fenila, 4-amino-fenila, 2-amino-benzila, 3-amino-benzila, 4-amino-benzila, 2-amino-etilbenzila, 3-amino-etilbenzila, 4-amino-etilbenzila benzila, tiofeno, furano,pirrola, 2-amino-piridina, 3-amino-piridina, 4-amino-piridina, pirazina, pirimidina, benzotiofeno, benzofurano,indol, quinolina, isoquinolina, naftaleno, CH2-2-amino-tiofeno, CH2-3-amino-tiofeno, CH2-2-amino-furano, CH2-3-amino-furano, CH2CH2-2-amino-tiofeno, CH2CH2-3-amino-tiofeno, CH2CH2-2-amino-furano, CH2CH2-3-amino-furano.

Os compostos da invenção, compreendidos dentro daspossibilidades da Fórmula I, são utilizáveis comoprincípios ativos em composições farmacêuticas, tanto naqualidade de fármacos como de pró-fármacos.

Em uma segunda concretização da invenção é provido umprocesso para a obtenção de derivados ftalimídicos decompostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizadostendo a Fórmula geral (I) compreendendo as etapas de: (i)reação de esterificação do AINE por catálise ácidaexplorando a nucleofilicidade do metanol; (ii) substituiçãonucleofílica pela hidrazina ou condensação da hidrazina comácido carboxilico do AINE usando agentes acoplantes paraobtenção das hidrazidas; (iii) condensação de hidrazidasdevidamente funcionalizadas ao anidrido ftálico em umsolvente apropriado e (iv) separação do derivadoftalimidico funcionalizado desejado dentre os compostosprevistos na Fórmula geral (I) . Preferencialmente, osolvente apropriado utilizado na etapa (iii) é selecionadodo grupo consistindo de ácido acético e piridina. Osprodutos resultantes deste processo são compostos decaráter híbrido que são utilizáveis em composiçõesfarmacêuticas como fármacos.

Uma terceira concretização da invenção diz respeito aum processo alternativo de obtenção dos compostos tendo aFórmula geral I, dito processo compreendendo as etapas de:i) preparação dos compostos ftalimidico adequadamentefuncionalizado, conforme estrutura representada na primeiraconcretização; (ii) condensação dos derivados ftalimídicoscom o ácido carboxilico dos antiinflamatórios usandoagentes acoplantes em solventes inertes; e (iii) separaçãodo derivado ftalimidico funcionalizado desejado dentre oscompostos previstos na Fórmula geral (I). Os produtosresultantes deste processo são compostos de caráter híbridoque são utilizáveis em composições farmacêuticas como pró-fármacos.

Em uma quarta concretização da invenção, o processo deobtenção dos compostos tendo a Fórmula geral I compreendeuma etapa prévia de halogenação dos ácidos carboxílicos dosAINEs com agentes halogenantes, preferencialmenterepresentados por cloreto de oxalila ou cloreto de tionilapara obtenção dos haletos de acila, sendo os haletos deacila resultantes submetidos a uma reação de condensaçãocom os derivados ftalimídicos adequadamente funcionalizadosem solventes inertes para obtenção dos compostos de Fórmulageral I. São obtidos, preferencialmente, ésteres e amidas,previstos na fórmula I e que são utilizáveis em composiçõesfarmacêuticas como pró-fármacos.

Uma quinta concretização da invenção diz respeito auma composição farmacêutica compreendendo: (a) umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umderivado ftalimídico de compostos antiinflamatórios não-esteróide funcionalizado tendo a Fórmula geral (I) e (b) umveiculo farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, acomposição da invenção pode conter, ainda, um ou maisfármacos apropriados para uso em condições médicas queenvolvam tratamento da dor e de inflamação associada.

Em uma sexta concretização, a invenção é dirigida aouso de um derivado ftalimídico de compostosantiinflamatórios não-esteroidais funcionalizado tendo aFórmula geral (I) da invenção em condições médicasenvolvendo dor e inflamação.

Breve Descrição das Figuras

A Figura 1 ilustra a avaliação antiinflamatória docomposto preparado de acordo com o Exemplo 1.3 através domodelo de edema de pata de rato induzido por carrageninaadministrado por via oral na dose única de 100|imol/Kg.A Figura 2 mostra a avaliação antiinflamatória docomposto preparado de acordo com o Exemplo 2.3 através domodelo de edema de pata de rato induzido por carrageninaadministrado por via oral na dose única de 100 (umol/Kg.

A Figura 3 ilustra a avaliação antiinflamatória docomposto preparado de acordo com o Exemplo 3.3 através domodelo de edema de pata de rato induzido por carrageninaadministrado por via oral na dose única de 100 μmol/Kg.

A Figura 4 ilustra a avaliação antiinflamatória docomposto preparado de acordo com o Exemplo 5.3 através domodelo de edema de pata de rato induzido por carrageninaadministrado por via oral na dose única de 100 μmοΙ/Kg.

A Figura 5 ilustra a avaliação antiinflamatória docomposto preparado de acordo com o Exemplo 6.3 através domodelo de edema de pata de rato induzido por carrageninaadministrado por via oral na dose única de 100 μmol/Kg.

A Figura 6 mostra fotos dos estômagos de ratostratados com os derivados ftalimidicos da invençãoadministrados uma única vez na dose de 100 umol/Kg e salinamostrando ausência de ulceração gástrica.

A Figura 7 mostra fotos dos estômagos de ratostratados com diclofenaco (grau de lesão =5) ou celecoxibe(grau de lesão = 2) mostrando as respectivas ulceraçõescausadas pela administração do antiinflamatório em doseúnica na dose de 100 umol/Kg.

A Figura 8 mostra a porcentagem de inibição dascontorções abdominais induzidas por ácido acético 0,1 N napresença dos compostos híbridos da invenção nasconcentrações de 1 μχηοΙ/Kg e 100 μιηοΙ/Kg (goma arábica 5% -controle- não apresentou atividade analgésica)

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção diz respeito a um processo deobtenção de derivados ftalimídicos de compostosantiinflamatórios não-esteróide com propriedadesantiinflamatórias, moduladoras de TNF-α, analgésicas eantiagregante plaquetária úteis no tratamento dos processosinflamatórios, principalmente aqueles relacionados cominflamação crônica, como por exemplo, artrite reumatóide edoença de Chron. Ainda mais particularmente, são descritoso processo de obtenção destes compostos, e o uso destes emcomposições farmacêuticas e medicamentos.

A invenção tem como uma das características inovadorasa síntese de novos derivados antiinflamatórios, desenhadosa partir dos antiinflamatórios protótipos (1) e compostoscom estrutura ftalimídica, tal como a talidomida (2) eplanejados racionalmente através da estratégia dehibridação molecular, visando à obtenção de fármacos tendoação dual inibidora da ciclooxigenase e moduladora de TNF-acom melhorada atividade antinflamatória e/ou analgésica,por exemplo, a atividade ilustrada na Figura 1 do compostoobtido no Exemplo 1.3.

Exemplos de derivados ftalimídicos de AINES preferidosda presente invenção são apresentados na Tabela 1.Tabela 1: Exemplos de Derivados Ftalimídicos de AINEspreferidos da Invenção

<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>

Composto 63

O processo da invenção permite obter derivadosftalimídicos de AINEs com rendimento surpreendentementebom. O Esquema 1 ilustra a rota sintética de preparação dosditos derivados da invenção, rota essa que se caracterizapor apresentar poucas etapas sintéticas, partindo-se decompostos comercialmente disponíveis, o que qualifica estametodologia sintética para utilização industrial.

<formula>formula see original document page 35</formula>Os derivados ftalimídicos da presente invenção foramplanejados através de sínteses convergentes, utilizandoreações clássicas como: (i) Substituição NucleofíIicaRegioseletiva; (ii) Adição Nucleofílica à Carbonila; (iii)Condensação para formação da imida.

Uma das rotas de síntese que ilustram o processo dainvenção está representada no Esquema 2 que mostra asíntese dos novos derivados ftalimídicos desenhados apartir dos protótipos talidomida (1) e compostosantiinflamatórios não esteróide (AINEs) (2).

De acordo com o Esquema 2, os derivados ftalimídicosda presente invenção são preparados por um processocompreendendo as etapas de: (a) Reação de esterificação porcatálise ácida explorando a nucleofilicidade do metanol;(b) Substituição nucleofílica pela hidrazina; (c)Condensação, sob aquecimento, de aminas devidamentefuncionalizadas ao anidrido ftálico usando como solventes,por exemplo, ácido acético ou piridina. Neste processo, oaquecimento pode ser substituído por radiação demicroondas, o que possibilita a redução no tempo de reação.

ESQUEMA 2

<table>table see original document page 36</column></row><table>Alternativamente, os derivados ftalimídicos de AINEsda invenção podem ser preparados de acordo com a rotasintética apresentada no Esquema 3.

ESQUEMA 3

<formula>formula see original document page 37</formula>

AINEs= diclofenaco, Iumiracoxibe1 naproxeno, ibuprofeno, ácido salicílico, mesalazina, olsalazina,indometacina, aceclofenaco, cetoprofeno, entre outros.

X = (CH2)1 onde n= 1,2,3,4,5 e 6; fenila, fenilmetil; feniletil, fenilpropil entre outros.

De acordo com o Esquema 3, os derivados ftalimídicosda presente invenção são preparados por um processocompreendendo as etapas de: (a) Ativação do ácidocarboxílico dos antiinflamatórios utilizando agentesacoplantes (ex. DCC) ou agentes halogenantes (ex. cloretode tionila); (b) Substituição nucleofílica do ácidocarboxílico ativado por derivados ftalimídicos contendo umasubunidade amínica ou alcoólica para obtenção de híbridoscontendo grupamentos funcionais ésteres ou amidas.

Os compostos da invenção podem ser administrados emuma variedade de formas de dosagem, por exemplo, oralmente,na forma de tabletes, cápsulas, açúcar ou tabletes cobertosde filme, soluções líquidas ou suspensões; via retal naforma de supositórios; parenteralmente, isto é viaintramuscular, ou por infusão ou injeção intravenosa e/ouintratecal e/ou intraespinal.

A presente invenção também inclui composiçõesfarmacêuticas compreendendo compostos derivadosftalimídicos, ou sais farmacêuticamente aceitáveis dosmesmos, em associações com um excipiente farmacêuticamenteaceitável (o qual pode ser um carreador ou diluente).

As composições farmacêuticas contendo os compostos dainvenção são normalmente preparadas seguindo métodosconvencionais e são administrados em forma farmacêuticaapropriada.

Exemplificando, as formas farmacêuticas orais sólidaspodem conter, juntamente com o composto ativo, diluentes,lubrificantes, agentes de ligação, agentes desagregantes eoutros.

Exemplos de diluentes que podem ser usados nascomposições farmacêuticas da invenção são: lactose,dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido debatata.

Exemplos de lubrificantes que podem ser usados nascomposições farmacêuticas da invenção são: sílica, talco,ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ouglicóis de polietileno.

Exemplos de agentes de ligação que podem ser usadosnas composições farmacêuticas da invenção são: amidos, gomaarábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose oupolivinil pirrolidona.Exemplos de agentes desagregantes que podem ser usadosnas composições farmacêuticas da invenção são: amido, ácidoalgínico, alginatos ou glicolato de amido ou sódio;misturas efervescentes; corantes; açucarados.

Adicionalmente, podem ser usados nas composiçõesfarmacêuticas da invenção agentes umidificantes tais comolectina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, em geral,substâncias inativas farmacológicamente e não tóxicasusadas comumente em formulações farmacêuticas. A preparaçãodas ditas composições farmacêuticas da invenção pode serexecutada de forma conhecida, por exemplo, por meio demistura, granulação, prensagem em pastilha, cobertura deaçúcar, ou processos de revestimento de filme.

As dispersões líquidas para administração oral podemser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Além docomposto ativo da presente invenção, os xaropes podemconter um ou mais agentes carreadores, por exemplo,sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manita e/ousorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter comocarreador, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato desódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ouálcool polivinílico.

As suspensões ou soluções para injeção intramuscularpodem conter, juntamente com o composto ativo da invenção,um carreador farmaceuticamente aceitável, isto é, águaestéril, óleo de oliva, oleato de etila, glicóis, tal comoglicol de propileno, e se desejado, quantidade apropriadade hidrocloreto de lidocaína. As soluções para injeçõesintravenosas ou infusões podem conter como carreador, porexemplo, água estéril ou preferencialmente eles podem estarna forma de soluções salina estéril, aquosa, isotônica ouelas podem conter como carreador propileno glicol.

Os supositórios podem conter, juntamente com ocomposto ativo da invenção, um carreador farmaceuticamenteaceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietilienoglicol, polioxietilieno de sorbitano, surfactante de ésterde ácido graxo ou lecitina.

A seguir são apresentados, a título de exemplo,concretizações da preparação dos derivados ftalimídicos deAINEs da invenção. No entanto, deve ser entendido que taisexemplos são providos somente para finalidade ilustrativa eque várias modificações ou mudanças, à luz dasconcretizações aqui reveladas, serão sugestivas aosespecialistas na técnica e devem estar incluídas dentro doespírito e alcance desta descrição e escopo dasreivindicações que a acompanham.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Preparação do Composto N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-hidroxibenzamida

A síntese de derivados híbridos de ácido salicílico dainvenção pode ser representada esquematicamente como sesegue:<formula>formula see original document page 41</formula>

onde as condições de reação são as seguintes: i = metanol,refluxo; ii = hidrato de hidrazina 25%, metanol; iii =anidrido ftálico, ácido acético, refluxo.

A seguir são descritas detalhadamente as tapas doprocesso de obtenção de derivados ftalimídicos de ácidosalicílico.

1.1. Síntese do salicilato de metila:

O salicilato de metila pode ser preparado com deacordo com as técnicas conhecidas ou adquiridocomercialmente.

1.2. Síntese do intermediário 2-hidroxibenzohidrazida

Em um balão de 125 mL, adicionar 10 mL de salicilatode metila (77,5 mmol) , 50 mL de metanol e 31 mL de hidratode hidrazina. A reação é mantida sob refluxo e agitação por16 horas até que a cromatografia em camada delgada indiqueo término da reação (Fase móvel: 90% diclorometano; 10%metanol).A reação é resfriada e o volume de solvente édiminuído à pressão reduzida para fornecer 10,62 g de umsólido branco com faixa de fusão entre 146s-1492C (C7H8O2N;PM=152,14; rendimento: 90%).

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) é o seguinte: δ4,73 (s; 2H) ; 6,85-6,93 (2H) ; 7,38 (ddd; 1H; Jorto=V, 86 Hze Jmeta=I, 71 Hz) ; 7,83 (dd; 1H; Jorto=7,94 Hz e Jmeta=I, 65 Hz);10,09 (IH) ppm.

1.3. Síntese do composto N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-hidroxibenzamida

Em um balão de 50 mL conectado a um condensador derefluxo, adicionar 0,5 g (3,28 mmol) da hidrazida de ácidosalicílico obtida na etapa 1.2, 15 mL de ácido acéticoglacial e 0,487 g de anidrido itálico. A reação é mantidasob refluxo e agitação (130gC) por 3 horas até que se possaobservar a formação do produto por cromatografia em camadadelgada (Fase móvel: 90% diclorometano; 10% metanol).

A reação é resfriada em banho de gelo, havendo aformação de precipitado que é filtrado e lavado com águagelada para fornecer 787 mg de um sólido branco (Ci5Hi0N2O4;PM=282,06; faixa de fusão: 241s-244aC; rendimento: 85%).

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) é o seguinte: δ6,99-7,08 (2H) ; 7,51 (ddd; 1H; Jorto=8,36 Hz e Jmeta=I, 71 Hz); 7,94 (dd; 1H; Jorto=7,85 Hz e Jmeta=I, 71 Hz); 7,96 (m; 2H;Jorto=8,7 Hz e Jmeta=2,73 Hz); 8,02 (m; 2H; Jorto=8,7 Hz eJmeta=2 , 73 Hz) ; 11,10 (IH) ppm.O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) é o seguinte: δ166,35; 165,47; 158,15; 13 5,6; 134,94; 13 0,14; 129,73;124,03; 119,61; 117,46; 115,3 ppm.

EXEMPLO 2

Preparação do Composto N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-isobutilfenil)propanamida

A síntese de derivados híbridos de ibuprofeno dainvenção pode ser representada esquematicamente como sesegue:

<formula>formula see original document page 43</formula>

onde as condições de reação são as seguintes: i = metanol,temperatura ambiente; ii = hidrato de hidrazina 25%,metanol; iii = anidrido ftálico, ácido acético, refluxo.

2.1. Síntese do intermediário metil 2-(4-isobutilfenil)propanoEm um balão de 125 mL, foram adicionados 0,3 g (1,45mmol) de ibuprofeno, 2 0 mL de metanol (CH3OH) e 2 gotas deácido sulfúrico (H2SO4) . A mistura foi mantida sob agitaçãoà temperatura ambiente por 24 horas até que a cromatografiaem camada delgada indicasse o término da reação (fasemóvel: 95% diclorometano; 5% metanol).

O solvente foi evaporado em temperatura ambiente àpressão reduzida para obtenção de 0,32 g de um sólido decoloração branca com faixa de fusão (menor que 7O2C)(Cx4H20O2; PM= 220,3; rendimento: 100%).

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ0,83 (d; 6H ); 1,36 (d; 3H) ; 1,79 (m; 1H) ; 2,39 (d; 2H) ;3,55 (s; 3H) ; 3,73 (g; 1H) ; 7,09 (d; J= 8,02 Hz; 2H) e 7,16(d; J= 8,02 Hz; 2H) ppm.

2.2. Síntese do intermediário 2-(4-isobutilfenil)propanohidrazida

Em um balão de 12 5 mL de fundo redondo acoplado a umcondensador de refluxo, foram adicionados 0,32 g do ésterde ibuprofeno (1,45 mmol), 20 mL de metanol (CH3OH) e 10 mLde hidrato de hidrazina 25%.

A reação foi mantida a 45aC-502C por 24 horas até quepor cromatografia em camada delgada (fase móvel: 90%diclorometano; 10% metanol) pudesse se observar o términoda reação. Quando a reação não ocorria no tempo descritoadicionava-se cerca de 2 mL de hidrato de hidrazina 25% eacompanhava-se a reação por cerca de 4 horas. O isolamentoreacional foi feito reduzindo o volume de solvente em cercade 12 mL, e adicionando em seguida cerca de 4 mL água/gelo.Foi, então, observada a formação de um precipitado quefoi filtrado e lavado com cerca de 10 mL de água geladapara fornecer 0,186 g de um sólido de coloração branca comfaixa de fusão entre 782-82aC.

Caso o produto não precipite com esse processo, deve-se adicionar ácido sulfúrico até que o pH seja neutro,nesse pH há formação de precipitado que, da mesma forma queo procedimento acima descrito, pode ser filtrado e lavadocom água gelada (Ci3H20N2O; PM= 220,3; rendimento: 58%).

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ0,83 (d; 6H ); 1,30 (d; 3H); 1,78 (m; 1H); 2,38 (d; 2H);3,47 (q; 1H); 4,20 (2H); 7,05 (d; J= 8,02 Hz; 2H); 7,20 (d;J= 8,1 Hz; 2H); 9,14 (IH) ppm.

2.3. Síntese da N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-isobutilfenil)propanamida

Em um balão de 50 mL acoplado a um condensador derefluxo, foram adicionados 0,32 g da hidrazida deibuprofeno (1,45 mmol), 0,215 g de anidrido ftálico e 7 mLde ácido acético. A reação foi mantida sob refluxo eagitação por 5 horas até que por cromatografia em camadadelgada (fase móvel: 95% diclorometano; 5% metanol) pudesseser observado o término da reação.

O balão reacional foi resfriado, e em banho de gelofoi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 20% atéque o pH fosse neutro. Em pH 7 ocorreu a formação de umprecipitado que foi filtrado e lavado com água gelada parafornecer 0,4 g de um sólido branco com faixa de fusãoentre aC. (C2iH22N2O3; PM= 350,41; rendimento: 78%).O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ0,86 (d; 6H ); 1,39 (d; 3H); 1,81 (m; 1H); 2,41 (d; 2H);3,64 (q; 1H) ; 7,11 (dd; J= 8,0 Hz; 2H) ; 7,19 (dd; J= 8,0Hz; 2H) ; 7,89 (m; J= 9,2 Hz; 2H) ; 7,94 (s; 1H) ; 8,11 (m;2H) ppm.

O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ173,22; 154,99; 139,84; 139,45; 138,11; 135,39; 132,7;129,57; 129,08; 128,98; 127,42; 127,23; 127,17; 125,32;123,8; 44,34; 29,71; 22,97; 18,93; 18,82; 18,47 ppm.

EXEMPLO 3

Preparação do Composto N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanamida

A síntese de derivados híbridos de naproxeno da invençãopode ser representada esquematicamente como se segue:

<formula>formula see original document page 46</formula>

onde as condições de reação são as seguintes: i = metanol,refluxo; ii = hidrato de hidrazina 25%, metanol; iii =anidrido ftálico, ácido acético, refluxo.3.1. Síntese do intermediário metil 2-(6-metoxi-2-naftil)propanoato

Em um balão de 2 50 mL conectado a um condensador derefluxo, foram adicionados 0,7 g (3 mmol) de naproxeno, 50mL de metanol e 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Areação foi mantida sob refluxo e agitação por 6 horas atéque por cromatografia em camada delgada indicasse o términoda reação (fase móvel: 90% diclorometano; 10% metanol).

O produto foi obtido por eliminação do solvente àpressão reduzida para fornecer 0,74 g um sólido decoloração alaranjada com faixa de fusão entre 88a-94aC(Ci5Hi6O3; PM=244,11; rendimento: 100%).

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ1,47 (d; 3H ); 3,59 (S; 3H) ; 3,86 (S; 3H) ; 3,94 (q; 1H) ;7,15 (dd; 1H; J0rto=8,7 Hz e Jmeta=2,56 Hz); 7,29 (d; 1H;Jmeta=2,56 Hz) ; 7,38 (dd; 1H; Jorto=8,53 Hz e Jmeta=I, 87 Hz);7,72 (d; 1H) ; 7,79 (Jorto= 8,87 Hz; 2H) ppm.

O espectro de Infravermelho . (pastilha KBr) foi oseguinte: V 2976 (C-H CH2 e CH3); ν 1739,7 (C=O éster) ; Ô1604,1450 (C-H aromático) ; V 1267 (C-O) cm"1.

3.2. Síntese do intermediário 2-(6-metoxi-2-naftil)propanohidrazida

Em um balão de 250 mL conectado a um condensador derefluxo, foram adicionados 0,5 g de éster de naproxeno, 50mL de metanol e 8 mL de hidrato de hidrazina 25%. A reaçãoé mantida sob refluxo e agitação por 24 horas até que porcromatografia em camada delgada indicasse o término dareação (fase móvel: 1:1; hexano:acetato de etila).O produto foi obtido por redução do solvente à pressãoreduzida, seguido de adição de cerca de 4 mL de água/gelo.Há formação de um precipitado que é filtrado e lavado comágua gelada para fornecer 0,38 g um sólido de coloraçãobranca com faixa de fusão entre 1292C-133 2C (Ci4Hi6N2O2 ; PM=244,11; rendimento: 76%).

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ1,41 (d; 3H ); 3,65 (q; 1H) ; 3,86 (s; 3H) ; 4,22 (s; 1H) ;7,13 (dd; 1H; J0rto=9 Hz e Jmeta=2,56 Hz); 7,26 (d; 1H;Jmeta=2,39 Hz) ; 7,45 (dd; 1H; Jorto=8,53 Hz e Jmeta=I,88 Hz);7,71 (d; 1H) ; 7,73 (d; 1H; Jorto= 8,53 Hz); 7,77 (d; 1H;Jorto= 9 Hz) ppm.

0 espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi oseguinte: V 3296 ( N-H); 2956 (C-H CH2 e CH3); V 1637 (C=Ohidrazida) ; δΐ604, 1450 (C-H aromático) ; V 1261 (C-O) ; V 1213 (C-N) cm"1.

3.3. Síntese do N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanamida

Em um balão de 125 mL conectado a um condensador derefluxo, foram adicionados 0,4 g (1,63 mmol) de hidrazidade naproxeno, 10 mL de ácido acético glacial e 0,243 g deanidrido ftálico (1,63 mmol). A reação foi mantida sobrefluxo (13OsC) e agitação magnética por cerca de 3 horasaté que por cromatografia em camada delgada (fase móvel:1:1; hexano:acetato de etila) pudesse ser observado otérmino reacional. Após esse tempo, a mistura reacional foiresfriada e foi adicionada solução de hidróxido de sódio20% até pH = 7.Houve formação de precipitado que é filtrado e lavadocom água gelada para fornecer 0,509 g de um sólido amareloclaro com faixa de fusão entre aC (C22H18N2O4; PM= 374,13;rendimento: 83%).

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ1,53 (d; 3H ); 3,88 (S; 3H); 4,06 (q; 1H); 7,18 (dd; 1H;Jorto=8,87 Hz e Jmeta=2,56 Hz); 7,32 (d; 1H; Jmeta=2,56 Hz);7,52 (dd; 1H; Jorto=8,53 Hz e Jmeta=I, 54 Hz); 7,82 (d; 3H) ;7,94 (4H); 10,89 (s; 1H) ppm.

O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ173,03; 157,21; 135,9; 135,26; 133,37; 130,6; 129,48;129,21; 128,41; 126,88; 12 6,36; 12 5,64; 123,7; 118,74;105,76; 55,19; 42,95; 18,73 ppm.

O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi oseguinte: V 3276 ( N-H); ν 3030 (C-H aromático) ; 2956 (C-H CH2e CH3); V 1793 e 1741 ( C=O imida) ; V 1685 (C=O hidrazida) ;Ô1606, 1467 (C-H aromático); V 1263 (C-O) ; V 1209 (C-N) cm"1.

EXEMPLO 4

Preparação do Composto 2-(3-benzoilfenil)-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propanamida

A síntese de derivados híbridos de cetoprofeno da invençãopode ser representada esquematicamente como se segue:<formula>formula see original document page 50</formula>

onde as condições de reação são as seguintes: i = metanol,refluxo; ii = hidrato de hidrazina 2 5%, metanol; iii =anidrido ftálico, ácido acético, refluxo.

4.1. Síntese do intermediário metil 2-(3-benzoilfenil)propanoato

Em um balão de 2 50 mL conectado a um condensador derefluxo, foram adicionados 0,5 g (1,96 mmol) decetoprofeno, 50 mL de metanol e 2 gotas de ácido sulfúricoconcentrado. A reação foi mantida sob aquecimento a 502C eagitação por 8 horas até que por cromatografia em camadadelgada indicasse o término da reação (fase móvel: 70%hexano; 3 0% acetato de etila).

O produto foi obtido por eliminação do solvente àpressão reduzida em temperatura ambiente para fornecer0,527 g um sólido de coloração branca. (Ci7Hi6Oa; PM=268,11;rendimento: 100%).O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ1,48 (d; 3H ); 3,65 (s; 3H) ; 3,98 (q; 1H); 7,52-7,59 (3H);7,63-7,71 (3H); 7,76-7,81 (3H) pprn.

4.2. Síntese do intermediário 2-(3-benzoilfenil)propano-hidrazida

Em um balão de 250 mL conectado a um condensador derefluxo, foram adicionados 0,5 g (1,86 mmol) de éster decetoprofeno, 50 mL de metanol e 9 mL de hidrato dehidrazina 25%. A reação foi mantida sob aquecimento eagitação por 24 horas até que por cromatografia em camadadelgada indicasse o término da reação (fase móvel:7 0%hexano: 3 0% acetato de etila).

O produto foi obtido por redução do solvente à pressãoreduzida em temperatura ambiente, seguido de adição decerca de 4 mL de água/gelo. Há formação de um precipitadoque é filtrado e lavado com água gelada (c.a. 10 mL) parafornecer 0,375 g um sólido de coloração branca com faixa defusão maior que 332 aC (Ci6Hi6N2O2 ; PM=268,12; rendimento:75%) .

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd)foi oseguinte: δ1,29 (d; 3H ); 3,46 (q; 1H); 6,22 (s; 2H); 6,93 (dd; 1H;Jorto= 8,1 Hz); 7,14-7,22 (4H) ; 7,56-7,58 (3H) ; 9,16 (S; 1H)ppm.

4.3. Síntese do 2-(3-benzoilfenil)-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propanamida

Em um balão de 125 mL conectado a um condensador derefluxo, foram adicionados 0,5 g (1,86 mmol) de hidrazidade cetoprofeno, 10 mL de ácido acético glacial e 0,277 g deanidrido ftálico (1,86 mmol).

A reação foi mantida sob refluxo (1309C) e agitaçãomagnética por cerca de 5 horas até que por cromatografia emcamada delgada pudesse ser observado o término reacional.Após esse tempo, a mistura reacional foi resfriada e foiadicionada uma solução de hidróxido de sódio 20% até pH = 7.

Houve a formação de precipitado que foi filtrado elavado com água gelada para fornecer 0,505 g de um sólidobranco com faixa de fusão entre 2C (C24Hi8N2O4; PM= 542,52;rendimento: 68%).

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ1,45 (d; 3H) ; 4,01 (S; 1H) ; 7,58 (dd; 1H; Jorto= 8,1 Hz);7,66 (dd) ; 7,78 (dd) ; 7,94 (m) ; 8,13 (m; 2H) ; 8,07 (m; 2H)9,16 (s; 1H) ppm.

O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi oseguinte: V 3276 (N-H) ; V 3030 (C-H aromático) ; 2956 (C-H CH2e CH3); V 1793 e 1741 (C=O iraida) ; V 1685 (C=O hidrazida) ;Ô1606, 1467 (C-H aromático); V 1263 (C-O) ; V 1209 (C-N) cm"1.

EXEMPLO 5

Preparação do Composto 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida

A síntese de derivados híbridos de diclofenaco da invençãopode ser representada esquematicamente como se segue:<formula>formula see original document page 53</formula>

5.1. Síntese do intermediário metil {2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}acetato

Em um balão de 125 mL, foram adicionados 500 mg (1,68mmol) de diclofenaco, 40 mL de metanol e 3 gotas de ácidoclorídrico concentrado. A reação é mantida sob agitação erefluxo por 6 horas até que o acompanhamento reacional porcromatografia em camada delgada (C.C.D.) indicasse otérmino da reação (Fase móvel: 90%CH2C12: 10% MeOH). 0volume reacional foi reduzido a -15 mL, adicionou-se gelo àmistura reacional (~ 4 mL) e o pH foi neutralizadoutilizando solução de bicarbonato de sódio saturada. Houvea formação de precipitado de cor branco que é filtrado elavado com água gelada para fornecer 480 mg (91%) do éstermetílico definido no título (faixa fusão= 2792C - 282 9C;PM = 310,175; Ci5Hi3Cl2NO2).

5.2. Síntese do intermediário 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}acetohidrazida

Em um balão de 125 mL, foram adicionados 500 mg (1,61mmol) de éster metílico de diclofenaco obtido na etapaanterior, 20 mL de metanol e 6 mL de hidrato de hidrazina25%. A reação foi mantida sob agitação e refluxo por 24horas até que o acompanhamento reacional por cromatografiaem camada delgada (C.C.D.) indicasse o término da reação(Fase móvel: 90%CH2C12:10% MeOH) . O volume reacional foireduzido a ~8 mL, adicionou-se gelo à mistura reacional (~4 mL). A mistura foi armazenada nOvernight" em geladeira.Houve a formação de precipitado de cor branco que foifiltrado e lavado com água gelada para fornecer 450 mg(90%) da hidrazida de diclofenaco (faixa fusão= 160aC -161,6 sC; PM = 310,175; Ci4Hi3Cl2N3O).

5.3. Síntese da 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}-N-(1, 3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida

Em um balão de 50 mL, foram adicionados 100 mg dehidrazida de diclofenaco obtida na etapa anterior, 45 mg deanidrido ftálico e 7 mL de ácido acético glacial. A reaçãofoi mantida sob agitação e refluxo por 4 horas até que oacompanhamento reacional por cromatografia em camadadelgada (C.C.D.) indicasse o término da reação (Fase móvel:90%CH2C12:10% MeOH). A mistura reacional é resfriada e houvea precipitação de um sólido branco, que foi filtrado elavado com água gelada para fornecer 13 0 mg (96%) doproduto final (faixa fusão = 255,8aC - 259,6 aC; PM =440,28; C22Hi5Cl2N3O3).

O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi oseguinte: V 3276 ( N-H); ν 3030 (C-H aromático) ; 2956 (C-H CH2e CH3); V 1793 e 1741 ( C=O imida) ; V 1685 (C=O hidrazida) ;δΐ 6 06, 1467 (C-H aromático); ν 1263 (C-O) ; V 1209 (C-N) cm"1.

0 espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ11,1 (N-H; 1H) ; 7,95 (m; 4H) ; 7,52 (dd; 1H) ; 7,50 (dd; 1H) ;7,46 (d; 1H) ; 7,31 (N-H; d); 7,17 (ddd; 1H) ; 7,08 (ddd;1H); 6,91 (ddd; 1H); 3,82 (s; 2H) ppm.

O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ170,68; 164,81; 142,77; 136,96; 135,20; 129,37; 129,06;123,84; 123,70; 120,79; 115,99; 36,39 ppm.

EXEMPLO 6

Preparação do Composto 2-{2-[ (2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil}-N-(1,3-dioxo-l,3-diiidro-2H-isoindol-2-il)acetamida

A sintese de derivados híbridos de lurimacoxibe dainvenção pode ser representada esquematicamente como sesegue:<formula>formula see original document page 56</formula>

6.1. Síntese do intermediário metil {2-[ (2-cloro-6-fluorfenil)amino]-5-metilfenil}acetato

Em um balão de 125 mL, forma adicionados 500 mg (1,68mmol) de lumiracoxibe, 40 mL de metanol e 3 gotas de ácidoclorídrico concentrado. A reação foi mantida sob agitação erefluxo por 8 horas até que o acompanhamento reacional porcromatografia em camada delgada (C.C.D.) indicasse otérmino da reação (Fase móvel: 90%CH2C12:10% MeOH) . 0 volumereacional é reduzido a -15 mL, adicionou-se gelo à misturareacional (~ 4 mL) e o pH foi neutralizado utilizandosolução de bicarbonato de sódio saturada. Há formação deprecipitado de cor branco que foi filtrado e lavado comágua gelada para fornecer 470 mg (89%) do éster metílico.(faixa fusão= 1369C - 140SC; PM = 307,74; Ci6Hi5CIFNO2).

6.2. Síntese do intermediário 2-{2-[(2-cloro-6-fluorfenil)amino]-5-metilfenil}aceto-hidrazida

Em um balão de 125 mL, foram adicionados 500 mg (1,62mmol) de éster metílico de lumiracoxibe, 2 0 mL de metanol e6 mL de hidrato de hidrazina 25%. A reação foi mantida sobagitação e refluxo por 24 horas até que o acompanhamentoreacional por cromatografia em camada delgada (C.C.D.)indicasse o término da reação (Fase móvel: 90%CH2C12:10%MeOH) . 0 volume reacional é reduzido a ~8 mL, adicionou-segelo à mistura reacional (~ 4 mL). A mistura foi armazenadanOvernight" em geladeira. Houve a formação de precipitadode cor branco que foi filtrado e lavado com água geladapara fornecer 400 mg (80%) da hidrazida de lumiracoxibe.(faixa fusão=166, 4aC-1712C; PM = 307,74; Ci5Hi5ClFN3O).

6.3. Síntese da 2-{2-[(2-cloro-6-fluorfenil)amino]-5-metilfenil}-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida

Em um balão de 50 mL, foram adicionados 190 mg dehidrazida de lumiracoxibe, 91,5 mg de anidrido ftálico e 10mL de ácido acético glacial. A reação foi mantida sobagitação e refluxo por 7 horas até que o acompanhamentoreacional por cromatografia em camada delgada (C.C.D.)indicasse o término da reação (Fase móvel: 90%CH2C12:10%MeOH) . A mistura reacional foi resfriada e houve aprecipitação de um sólido branco, que foi filtrado e lavadocom água gelada para fornecer 200 mg (74%) do produto final(faixa fusão= 104,22C - 109,I2C; PM = 437,85; C23Hi7ClFN3O3).

0 espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi oseguinte: V 3282 ( N-H); V 3025 (C-H aromático) ; 2917 (C-H CH2e CH3); V 1789 e 1737 ( C=O imida) ; V 1677 (C=O hidrazida) ;Ô1603, 1454 (C-H aromático); ν 1271 (C-O) ; V 1215 (C-N) cm"1.

0 espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ7,95 (m; 2H) ; 7,61 (dd; 1H) ; 7,37 (m; 2H) ; 7,12 (dd; 1H) ;7,07 (N-H; s; 1H) ; 7,01 (d; 1H) ; 6,71 (dd; 1H) ; 6,54 (dd;1H); 3,85 (S; 2H); 2,31 (s; 3H) ppm.

0 espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ170,68; 163,6; 156,21; 150,17; 149,7; 133,29; 133,09;132,6; 131,16; 130,85; 128,94; 126,85; 125,64; 125,07;123,85; 119,31; 116,8; 166,1; 114,6; 107,01; 36,36; 21,05ppm.

EXEMPLO 7

Esta síntese refere-se aos derivados híbridos(recíprocos) de diclofenaco conforme os esquemas referentesaos itens 7.1 e 7.2.

7.1. Síntese do 2-(1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2ff-isoindol-2-il)etil-{2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil} acetato

A obtenção do composto do título se dá conforme oesquema a seguir:<formula>formula see original document page 59</formula>

Em um balão de 25 mL, foram adicionados 0,2g dediclofenaco (0,677 mmol), 0,130g (0,677 mmol) de derivadoftalimídico, 0,0083g (0,0677 mmol) de dimetilaminopiridina(DMAP) e 0,28g (1,35 mmol) de diclohexilcarbodiimida (DCC)em 10 mL de diclorometano destilado. A reação foi mantidasob agitação vigorosa a OaC até que o acompanhamentoreacional por cromatografia em camada delgada (C.C.D.)indicasse o término da reação (Fase móvel: 50% hexano:50%acetato de etila). A mistura reacional foi filtrada e osólido obtido foi lavado com 25 mL de diclorometanodestilado. 0 filtrado foi evaporado à pressão reduzida paraobtenção de um sólido branco que posteriormente foipurificado por coluna cromatográfica (sílica; fase móvel:80% hexano; 2 0% acetato de etila) para fornecer 150 mg(50%) de sólido bege (faixa fusão= 100,5eC - 104SC; PM =469,3; C24Hi8Cl2N2O4).

O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi oseguinte: V 3336 ( N-H); V 3067 (C-H aromático) ; 2917 (C-HCH2); V 1773 e 1716 ( C=O imida) ; Ô1576, 1565, 1451 (C-Haromático); V 1270 (C-O) ; V 1213 (C-N) cm'1.

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ7,8 (m; 4H); 7,45 (dd; 2H; Jo=8,05 Hz); 7,17 (dd; 1H); 7,09(dd; IH) ; 6,99 (ddd; 1Η; J0=I1I Hz e Jm= 1,6Hz); 6,83 (N-H;S; 1H) ; 6,75 (ddd; 1H; J0= 7,6 Hz); 6,17 (dd; 1H; Jo=8,05Hz); 4,31 (t; 2H); 3,86 (t; 2H); 3,72 (s; 2H) ppm.

O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ171,31;167,73; 142,74; 13 6,96; 134,34; 131,41; 13 0,89;130,65; 129,054; 127,68; 125,87; 123,02; 122,81; 120,55;115,73; 61,63; 3 6,84; 3 6,65 ppm.

MS-IE: 471 (m/z).

7.2. Síntese do (1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil {2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}acetato

A obtenção do composto do título se dá conforme oesquema a seguir:

<formula>formula see original document page 60</formula>

Em um balão de 2 5 mL, foram adicionados 0,2g (0,677mmol) de diclofenaco, 0,13Og de derivado ftalimídico (0,677mmol), 0,0083g (0,0677 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP)e 0,28g (1,35 mmol) de diclohexilcarbodiimida (DCC) em 10mL de diclorometano destilado. A reação foi mantida sobagitação vigorosa a OaC até que o acompanhamento reacionalpor cromatografia em camada delgada (C.C.D.) indicasse otérmino da reação (Fase móvel: 50% hexano:50% acetato deetila). A mistura reacional é filtrada e o sólido obtido élavado com 25 mL de diclorometano destilado. O filtrado foievaporado à pressão reduzida para obtenção de um sólidobranco que posteriormente foi purificado por colunacromatográfica (sílica; fase móvel: 80% hexano; 20% acetatode etila) para fornecer 158 mg (52%) de sólido bege (faixafusão= 153 C - 159 C; PM = 455,3; C23H16Cl2N2O4).

O espectro de Infravermelho (pastilha KBr) foi oseguinte: V 3388 ( N-H); ν 3028 (C-H aromático) ; 2922 (C-HCH2); V 1778 e 1729 ( C=O Imida); Ô1590, 1561, 1451 (C-Haromático); V 1274 (C-O) ; V 1211 (C-N) cm"1.

O espectro de RMN H1 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ7,9 (m; 4H); 7,45 (dd; 2H; Jo=8,05 Hz); 7,17 (dd; 1H); 7,09(αα; 1H) ; 6,99 (ddd; 1H; J0=7,7 Hz e Jm= 1,6Hz); 6,83 (N-H;s; 1H) ; 6,75 (ddd; 1H; J0= 7,6 Hz); 6,17 (dd; 1H; Jo=8,05Hz); 5,6 (s; 2H); 3,72 (s; 2H) ppm.

O espectro de RMN C13 (400MHz; DMSOd) foi o seguinte: δ171,31;167,73; 142, 74; 13 6, 96; 134,34; 131,41; 13 0,89;130,65; 129,054; 127,68; 125,87; 123,02; 122,81; 120,55;116,03; 61,63; 3 6,5 ppm.

MS-IE: 406 (m/z)

TESTES DO EDEMA DE PATA DE RATO INDUZIDO POR CARRAGENINAUTILIZANDO OS COMPOSTOS DA INVENÇÃO OBTIDOS NOS EXEMPLOS1.3, 2.3, 3.3, 5.3 e 6.3

A atividade antiinflamatória dos novos derivadosftalimidicos reivindicados nessa patente foi avaliadaatravés do modelo de edema de pata induzido porcarragenina. Neste modelo todos os novos derivadosantiinflamatórios, testados na concentração de 100 |imol/Kg,apresentaram atividade antiinflamatória, por vezes,superior ao AINE padrão.

Ademais, é importante salientar que, de acordo com oplanejamento estrutural, os novos derivados devem possuir acapacidade de inibir a citocina pró-inflamatória TNF-a queestá presente em grandes concentrações em processosinflamatórios crônicos, como por exemplo, artritereumatóide e doença de Chron.

EXEMPLO 8

Teste do Edema de Pata Induzido por Carragenina com pré-tratamento com o composto N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il) -2-hidroxibenzamida_(derivado do ácidosalicílico)

A avaliação antiinflamatória do composto preparado deacordo com o Exemplo 1.3 foi realizada através do modelo deedema de pata de rato induzido por carragenina administradopor via oral na dose única de ΙΟΟμιηοΙ/Kg.

Conforme mostrado na Figura 1, o composto do Exemplo1.3 apresentou atividade antiinflamatória significativaquando comparado ao controle positivo (carragenina),demonstrando o perfil antiinflamatório do dito composto.

EXEMPLO 9

Teste do Edema de Pata Induzido por Carragenina com pré-tratamento com o composto N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-isobutilfenil)propanamida

A avaliação antiinflamatória do composto preparado deacordo com o Exemplo 2.3 foi realizada através do modelo deedema de pata de rato induzido por carragenina administrado-por via oral na dose única de ΙΟΟμmol/Kg.

Conforme mostrado na Figura 2, o composto do Exemplo2.3 apresentou atividade antiinflamatória significativaquando comparado ao controle positivo (carragenina), eatividade superior quando comparado com o ibuprofeno,utilizado como AINE padrão neste teste.

EXEMPLO 10

Teste do Edema de Pata Induzido por Carragenina com pré-tratamento com o composto N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanamida

A avaliação antiinflamatória do composto preparado deacordo com o Exemplo 3.3 foi realizada através do modelo deedema de pata de rato induzido por carragenina administradopor via oral na dose única de 100pmol/Kg.

Conforme mostrado na Figura 3, o composto do Exemplo3.3 apresentou atividade antiinflamatória significativaquando comparado ao controle positivo (carragenina), ediscreta atividade superior quando comparado com onaproxeno, utilizado como AINE padrão neste teste.

È importante destacar que durante as primeiras horasdo processo inflamatório não há participação efetiva dacitocina pró-inflamatória TNF-α. Esta citocina apresentamaiores concentrações no curso da inflamação, ou seja, emtempos superiores aos 360 minutos utilizados no teste. Istosignifica que não se está avaliando a contribuição dasubunidade ftalimidica inibidora da síntese de TNF-oc. Porisso, embora a atividade antiinflamatória em primeiromomento não tenha sido muito superior à do naproxeno, ocomposto apresenta um perfil antiinflamatório diferenciadoalém de um maior segurança, o que justifica a utilizaçãodeste ao invés do naproxeno que é o fármaco disponível naterapêutica.

EXEMPLO 11

Teste do Edema de Pata Induzido por Carragenina com pré-tratamento com o composto 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida

A avaliação antiinflamatória do composto preparado deacordo com o Exemplo 5.3 foi realizada através do modelo deedema de pata de rato induzido por carragenina administradopor via oral na dose única de 100|amol/Kg.

Conforme mostrado na Figura 4, o composto do Exemplo5.3 apresentou atividade antiinflamatória significativaquando comparado ao controle positivo (carragenina) e aodiclofenaco, utilizado como AINE padrão neste teste.

Durante o tempo de 12 0 minutos foi observada umaatividade antiinflamatória significativamente superior à dodiclofenaco, mostrando que o composto do Exemplo 5.3,planejado como antiinflamatório, pode ser utilizado na faseaguda da inflamação. Este mesmo perfil de atividade semantém nos tempos 240 e 3 60 minutos. O Exemplo 5.3 pode sercaracterizado como um potente antiinflamatório mais efetivoe seguro que o diclofenaco, que é o fármaco disponível naterapêutica, podendo ser uma nova alternativa ao tratamentode processos inflamatórios crônicos e agudos.EXEMPLO 12

Teste do Edema de Pata Induzido por Carragenina com pré-tratamento com o composto 2-{2-[(2-cloro-6-fluorfenil) ιamino]-5 -metilfenil}-N-(1,3 -dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida

A avaliação antiinflamatória do composto preparado deacordo com o Exemplo 6.3 foi realizada através do modelo deedema de pata de rato induzido por carragenina administradopor via oral na dose única de 100|imol/Kg.

Conforme mostrado na Figura 5, o composto do Exemplo6.3 apresentou atividade antiinflamatória significativaquando comparado ao controle positivo (carragenina),demonstrando o perfil antiinflamatório deste novo derivadoda invenção.

EXEMPLO 13

Testes de lesão gástrica utilizando os compostos dainvenção obtidos nos exemplos 1.3, 2.3, 3.3, 5.3 e 6.3

Foi realizada a avaliação das lesões gástricas causadapelos novos antiinflamatórios derivados da ftalimida dainvenção e comparada com os antiinflamatórios padrões (semmodificação molecular). Os compostos foram classificadossegundo o grau de lesão causado em uma escala que variaentre 1-5. Foi assumido que: lesões < Imm = grau 1 ; 1,5à 2,5 mm = grau 2; 2,5 à 3,5 mm = grau 3, 3,5 à 4,5 mm =grau 4 e > 4,5 mm = grau 5. Os resultados obtidos foramreportados como médias ± Ε. Ρ. M. Todos os resultados foramsubmetidos ao teste de homogeneidade de variância (Teste deLevene para certificar homogeneidade). Os resultados com ρnão significativo (acima de 0,05), foram submetidosposteriormente à Análise de Variância (ANOVA), seguido peloteste de comparações múltiplas (análises post hoc) como oteste de Newman - Keuls; e somente foram considerados osvalores de ρ quando se apresentaram iguais ou inferiores a0, 05.

Foi considerado grau zero para ulceração os compostosque não lesionaram a mucosa gástrica. Os estômagos tambémforam avaliados quanto ao número de lesões observadas.

A Figura 6 mostra fotos dos estômagos de ratostratados com os novos derivados ftalimídicos administradosuma única vez na dose de 100 μιηοΙ/Kg e salina mostrandoausência de ulceração gástrica.

Tratamento com o composto N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-hidroxibenzamida (Exemplo 1.3)

A área total de lesões foi de 2,9 mm2 nos 6 estômagosobservados, um número muito menor do que quando comparamoscom o ácido salicílico, que é o AINE utilizado como padrão.

Ademais, quanto ao grau de ulceração podemos classificar oácido salicílico como grau 5, enquanto o novo composto podeser classificado como grau 1. Isso demonstra que amodificação molecular utilizada reduziu acentuadamente acapacidade de ulceração da mucosa gástrica quando comparadoao ácido salicílco - fármaco disponível na terapêutica.

A classificação do composto em grau 1 é decorrente daobservação da formação de pequenas microlesões (menores que1 mm) na mucosa estomacal.Tratamento com o composto N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-isobutilfenil)propanamida (Exemplo 2.3)

Foram observados os seis estômagos dos animaistratados com o novo antiinflamatório (exemplo 2.3) derivadoda ftalimida e comparado com o ibuprofeno (antiinflamatóriode referência nesse teste). Diferentemente do ibuprofenoque apresentou grau de lesão classificado como 5, ocomposto do Exemplo 2.3 não apresentou lesão na mucosagástrica. Esse fato permitiu classificá-lo como grau zero.Observou-se ainda, uma pequena alteração da coloração damucosa dos animais tratados com o composto do Exemplo 2.3.

Entretanto essa pequena alteração da coloração nãocompromete a atividade melhorada do composto do Exemplo 2.3que se mostra mais seguro que o ibuprofeno para tratamentoscrônicos onde é necessária a administração diária doantiinflamatório.

Tratamento com o composto N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il) -2- (6-metoxi-2-naftil)propanamida_(Exemplo 3.3)

Foram observados os seis estômagos dos animaistratados com o novo antiinflamatório (composto do Exemplo3.3) derivado da ftalimida e comparado com o naproxeno(antiinflamatório de referência nesse teste).

Diferentemente do naproxeno que apresentou grau de lesãoclassificado como 5, o composto do Exemplo 3.3 nãoapresentou lesão na mucosa gástrica. Esse fato permitiuclassificá-lo como grau zero.Não foi observado macro e microscopicamente alteraçãomorfológica ou de coloração do tecido estomacal que semostrou semelhante ao estomago dos ratos onde seadministrou salina.

Tratamento com o composto 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}-N-(1, 3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida(Exemplo 5.3)

Foram observados os seis estômagos dos animaistratados com o novo antiinflamatório (composto do Exemplo5.3) derivado da ftalimida e comparado com o diclofenaco(antiinflamatório de referência nesse teste).Diferentemente do diclofenaco que apresentou grau de lesãoclassificado como 5, o composto do Exemplo 5.3 nãoapresentou lesão na mucosa gástrica. Esse fato permitiuclassificá-lo como grau zero. Observou-se ainda, umapequena alteração da coloração da mucosa dos animaistratados com o composto do Exemplo 5.3.

Entretanto essa pequena alteração da coloração nãocompromete a atividade melhorada do composto do Exemplo 5.3que se mostra mais seguro que o diclofenaco paratratamentos crônicos onde é necessária a administraçãodiária do antiinflamatório.

Tratamento com o composto 2-{2-[(2-cloro-6-fluorfenil)amino]-5-metilfenil}-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida (Exemplo 6.3)

Foram observados os seis estômagos dos animaistratados com o novo antiinflamatório (composto do Exemplo6.3) derivado da ftalimida e comparado com o lumiracoxibe(antiinflamatório de referência nesse teste).Diferentemente do lumiracoxibe que apresentou grau de lesãoclassificado como 2, o composto do Exemplo 6.3 nãoapresentou lesão na mucosa gástrica. Esse fato permitiuclassificá-lo como grau zero.

Não foi observado macro e microscopicamente alteraçãomorfológica ou de coloração do tecido estomacal que semostrou semelhante ao estomago dos ratos onde seadministrou salina.

Através da Figura 6 pode-se visualizar que oscompostos derivados ftalimidicos da invenção não causaramulceração gástrica em estômagos de ratos tratados na dosede 100 μπιοί/Kg, que foi a dose que apresentou atividadeantiinflamatória. As mucosas gástricas apresentaram umaspecto semelhante à salina, demonstrando que os novoscompostos da invenção são mais seguros, no que se refere àgastroulceração, quando comparados com os antiinflamatóriosdisponíveis na terapêutica, como diclofenaco e celecoxibe(ver Figura 7).

A Figura 7 mostra fotos dos estômagos de ratostratados com diclofenaco (grau de lesão =5) ou celecoxibe(grau de lesão = 2) mostrando as respectivas ulceraçõescausadas pela administração do antiinflamatório em doseúnica na dose de 100 |imol/Kg.

Na Figura 7 foram selecionados os estômagos dosanimais tratados respectivamente com diclofenaco ecelecoxibe. O celecoxibe foi planejado como um fármacoinibidor seletivo da isoforma COX-2 presente em grandesconcentrações no processo inflamatório. A COX-2 converte oácido aracdônico em prostaglandinas, que entre as diversasações podem causar sensibilização dos terminaisnociceptivos, vasodilatação e extravasamento de exsudatoinflamatório, levando ao edema e dor. Através da Figura 7,observa-se que mesmo o AINE COX-2 seletivo apresentapotencial em causar ulceração gástrica, que segundo aclassificação relatada na literatura, pode ser classificadocomo de grau 2. Os AINEs não seletivos, como por exemplo odiclofenaco, apresentam potencial ulcerogênico máximo, epor isso são classificados como sendo de grau 5. Embora osAINEs não seletivos de uma forma geral possam serpotencialmente ulcerogênicos, o grau de ulceração varia deum antiinflamatório para outro. Assim, observa-se que oΑΙΝΕ, como por exemplo, o ácido salicilico (grau 5) é muitomais ulcerogênico que o diclofenaco (também grau 5) . 0 quediferencia um do outro é o tamanho das lesões observadasnos diferentes AINEs.

Através da avaliação do potencial de gastroulceraçãodos novos compostos antiinflamatórios da invenção, pode-seinferir que quando comparado aos AINEs disponíveis nomercado, os compostos da presente invenção são mais segurose menos ulcerogênicos, justificando a utilização destespara pacientes que necessitam utilizar diariamente osantiinflamatórios.

EXEMPLO 14

Ensaio de contorção abdominal induzido por ácido acéticoutilizando os compostos da invenção obtidos nos exemplos1.3, 3.3, 4.3 e 5.3Adicionalmente, foi realizada a avaliação daspossíveis reações adversas dos compostos da invenção pormeio do teste de contorção abdominal induzido por ácidoacético. Foram utilizados nos testes os seguintes compostosda invenção: N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-hidroxibenzamida (composto obtido de acordo com o Exemplo1.3), N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanamida (composto obtido de acordo como Exemplo 3.3), 2-(3-benzoilfenil)-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propanamida (composto obtido de acordo como Exemplo 4.3), 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida (compostoobtido de acordo com o Exemplo 5.3). Os resultados estãorepresentados na Figura 8. No ensaio, o controle utilizadofoi a goma arábica 5% que não apresenta atividadeanalgésica e porque foi considerada como sendo 0% deinibição.

A Figura 8 mostra a porcentagem de inibição dascontorções abdominais induzidas por ácido acético 0,1 N napresença dos compostos híbridos da invenção nasconcentrações de 1 μιηοΙ/Kg e 100 μιηοΙ/Kg. A goma arábica5%, como controle, não apresentou atividade analgésica.

Pela figura 8, pode-se observar que o composto híbridoderivado do ácido salicílico da invenção (composto doExemplo 1.3) apresentou na concentração de 100 iamol/Kgatividade inibitória da contorção abdominal em torno de17,2%, demonstrando que o esse novo derivado apresentouatividade analgésica.Já os compostos dos Exemplos 3.3, 4.3 e 5.3apresentaram na concentração de 100 iamol/Kg atividadeinibitória da contorção abdominal em torno de 42,5%; 37,9%e 16, 2%,' respectivamente. Pelo gráfico pode-se observar queos compostos da invenção apresentaram atividade analgésicaperiférica, cabendo destacar as atividades analgésicas donaproxeno e cetoprofeno que inibiram as contorçõesabdominais em cerca de 43 e 40%.

Estes resultados foram ensaiados na concentração de 1umol/Kg, onde pode-se observar que todos os compostos dainvenção ensaiados apresentaram atividade analgésicaperiférica. Pela Figura 8 nota-se que a resposta foi dose-dependente.

Os relatos na literatura apontam para o fato de quefármacos, como por exemplo, o diclofenaco não apresentamatividade analgésica visualizadas neste modelo. Assim, aatividade de 16,2% observada no híbrido de diclofenaco dapresente invenção se deve em parte à introdução dasubunidade ftalimídica presente na molécula da talidomida etida como responsável pelo efeito analgésico desta.

Dos resultados obtidos pode-se observar que os novosantiinflamatórios derivados da ftalimida apresentamatividade analgésica periférica no modelo de contorçãoabdominal induzida por ácido acético.

Na tabela 2 também é possível avaliar a atividadeanalgésica dos compostos da invenção que foram ensaiados naconcentração de 100 μιηοΙ/Kg.Tabela 2: Percentagem de inibição das contorções abdominaisobtida pelo uso doscompostos da invenção

<table>table see original document page 73</column></row><table>

Metodologias usadas para os ensaios farmacológicos

Adicionalmente, são relatadas as metodologiasutilizadas nos ensaios farmacológicos anteriormentedescritos, nos quais foram usados os compostosda invenção.

Edema de pata de rato induzido por carragenina (verBANDARAGE et al 2000)

A metodologia a seguir relatada pode ser encontrada,em detalhes em Bandarage, U.K.; Chen, L.; Fang, X.; Garvey,D. S.; Glavin, A.; Janero, D.R.; Letts, L.G.; Mercer, G.J.;Saha, J.K.; Schroeder, J.D.; Shumway, M.J.; Tam, S.W.Nitrosothiol Esters of Diclofenac: Synthesis andPharmacological Characterization as Gastrointestinal-Sparing Prodrugs. J. Med. Chem. v.43, p. 4005-4016, 2000.

A injeção de carragenina na pata de rato Wistar causaedema e inflamação local que pode ser evidenciado peloaumento da espessura da pata do rato. 0 pré-tratamento comcompostos que possuem atividade antiinflamatória diminuem oedema e a inflamação causada pela adiministração decarragenina.

Os compostos da presente invenção foram adminstrados 1(uma) hora antes da inoculação do agente irritante,carragenina nas patas dos animais, com auxilio de cânula degavagem, por via oral, utilizando como solvente água.

0 acompanhamento da inflamação e da atividadeantiinflamatória dos compostos da invenção foi realizadoatravés de medições da espessura, em milímetros, da pata dorato.

0 grupo controle recebeu por via subplantar, nas patasposteriores, o agente químico irritante, carragenina, e,por via oral, solução salina.

As patas posteriores foram medidas antes dostratamentos e de hora em hora, por 6 horas após aadministração da carragenina, através de espessímetro, paradeterminação dos volumes das mesmas (em mm) . Os resultadosforam expressos pela diferença entre as leituras das patasantes e após os tratamentos.

Teste de Lesão Gástrica (ver BANDARAGE et al 2000)

A fim de caracterizar o perfil de lesão gástricacausado pelos novos derivados antiinflamatórios da invençãofoi medida a extensão das lesões causadas pelaadministração dos ditos antiinflamatórios.

A ulcerogênese gástrica foi verificada nos mesmosanimais dos grupos utilizados para o modelo de edema depata.Após as 6 horas das leituras das patas, os animaissofreram eutanásia em CO2, e tiveram seus estômagosremovidos, abertos no sentido da maior curvatura e lavadoscom salina.

Através da exposição da mucosa, foi observada suacoloração e integridade. No caso da existência de lesões,estas foram contadas e medidas, segundo o índice deulcerogênese gástrica (I.U.G.), que obedece a critériosnuméricos para a classificação das lesões da mucosagástrica: (lesões < Imm = 1 ; 1,5 à 2,5 mm =2 ; 2,5 à 3,5mm = 3, 3,5 à 4,5 mm = 4 e > 4,5 mm = 5). Os resultadosobtidos foram reportados como médias ± Ε. Ρ. M.

Ensaio de Contorsões Abdominais Induzidas por Ácido Acético(ver Coolier et al 1968)

A metodologia a seguir relatada pode ser encontrada,em detalhes em (COLLIER, H. 0. J.; DINNEEN, L. C.; JOHNSON,C.A.; SCHNEIDER, C. Abdominal constriction response and itssuppression by analgesic drugs in the mouse.British Journalof Pharmacology and Chemotherapy. v.32, n.2, p.295-310, 1968).

0 perfil da antinociceptivo foi avaliado através doensaio de contorções abdominais induzidos por ácido acéticoem camundongos. Neste ensaio, foram utilizados camundongossuíços de ambos os sexos pesando entre 21 e 28 gramas,mantidos em jejum por um período de aproximadamente 8horas. A substância-teste foi administrada por via oral etinham como veículo a goma arábica 5%. Uma hora após, foifeita a administração de ácido acético 0,1N (0,1 mL/lOg depeso) na cavidade peritoneal dos animais. Dez minutos apósa injeção do ácido acético, as contorções foram contadasdurante 20 minutos. Foram feitos controles do veículo (gomaarábica) e estes não apresentaram atividade farmacológica.

Análise estatística

Os níveis de significância entre os gruposexperimentais e o controle foram feitos utilizando-se oTeste T de Student. Os valores foram consideradossignificativos quando *P < 0,05. Os resultados foramexpressos como média ± erro padrão da média, conformeindicado nas legendas das figuras.

Todas as publicações e pedidos de patente mencionadosna descrição são indicativos do nível daquelesespecialistas na técnica à qual a invenção se refere. Todasas publicações e pedidos de patente são aqui incorporados atítulo de referência na mesma extensão como se cadapublicação individual ou cada pedido de patente fosseespecificamente e individualmente indicado para serincorporado a título de referência.

Apesar de a invenção precedente ter sido descrita emalguns detalhes por meio de ilustração e exemplos parafinalidade de clareza e entendimento, ficará óbvio quecertas mudanças e modificações podem ser praticadas dentrodo escopo das reivindicações que acompanham esta descrição.

Claims

1. Composto derivado ftalimídico de compostosantiinflamatórios não-esteroidais caracterizado por ter aFórmula (I): <formula>formula see original document page 77</formula> sendo que:AINE representa um composto antiinflamatório nãoesteróide contendo pelo menos uma subunidade ácidocarboxílico;W representa um ou mais substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindode F, Cl, Br, NO2, NH2, 0H, OCH3, OCF3, CF3; CH3;X é selecionado do grupo consistindo de: -(CH2)nO-, 2-hidroxi-fenila, 3-hidroxi-fenila, 4-hidroxi-fenila,-2-hidroxi-benzila, 3-hidroxi-benzila, 4-hidroxi-benzila, 2-hidroxi-etilbenzila, 3-hidroxi-etilbenzila, 4-hidroxi-etilbenzila benzila, tiofeno,furano, pirrola, 2-hidroxi-piridina, 3-hidroxi-piridina, 4-hidroxi-piridina, pirazina, pirimidina,benzotiofeno, benzofurano, indol, quinolina,isoquinolina, naftaleno, CH2-2-hidroxi-tiofeno, CH2-3-hidroxi-tiofeno, CH2-2-hidroxi-furano, CH2-3-hidroxi-furano, CH2CH2-2-hidroxi-tiofeno, CH2CH2-3-hidroxi-tiofeno, CH2CH2-2-hidroxi-furano, CH2CH2-3-hidroxi-furano; 2-amino-fenila, 3-amino-fenila, 4-amino-fenila, 2-amino-benzila, 3-amino-benzila, 4-amino-benzila, 2-amino-etilbenzila, 3-amino-etilbenzila, 4-amino-etilbenziIa benzila, tiofeno, furano, pirrola,-2-amino-piridina, 3-amino-piridina, 4-amino-piridina,pirazina, pirimidina, benzotiofeno, benzofurano,indol, quinolina, isoquinolina, naftaleno, CH2-2-amino-tiofeno, CH2-3-amino-tiofeno, CH2-2-amino-furano, CH2-3-amino-f urano, CH2CH2-2-amino-tiofeno,CH2CH2 - 3-amino-tiofeno, CH2CH2-2-amino-furano, CH2CH2-3-amino-furano; eη é selecionado dentre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que o componente AINE é selecionado dentre ogrupo consistindo de diclofenaco, lumiracoxibe, naprofeno,ibuprofeno, ácido salicílico, mesalazina, olsalazina,indometacina, aceclofenaco e cetoprofeno.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que dito composto é selecionado do grupoconsistindo de:- 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida - Composto 1- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato - Composto 2- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato - Composto 3(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil) acetato - Composto 4- 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)benzil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil) acetato - Composto 5- 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)benzil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil) acetato - Composto 6- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)benzil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil) acetato - Composto 7- 2-(2-(2-cloro-6-fluorfenilamino)-5-meti1-fenil)-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida - Composto 8(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-(2-(2-cloro-6-fIuorfenilamino)-5metilfenil)acetato - Composto 9- (1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil 2-(2-(2-cloro-6-fluorfenilamino)-5metilfenil)acetato - Composto 10- 2-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-(2-(2-cloro--6-flúor fenilamino)-5-metilfenil)acetato - Composto 11(4-(1,3-(dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-(2-(2-cloro--6-flúor fenilamino)-5-metilfenil)acetato - Composto 12(3-(1, 3-(dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-(2-(2-cloro--6-flúor fenilamino)-5-metilfenil)acetato - Composto 13- (2-(1, 3-(dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-(2-(2-cloro-- 6-flúor fenilamino)-5-metilfenil)acetato - Composto 14- 2-(2-metoxinaftaleno-6-il)-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida - Composto 15- (1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-(2-metoxinaftaleno-6-il)propanoato - Composto 16(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)etil 2-(2-metoxinaftaleno-6-il)propanoato - Composto 17- 2-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-(2-metoxinaftaleno-6-il)propanoato - Composto 18- 2-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-(2-metoxinaftaleno-6-il)propanoato - Composto 19(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil) metil 2-(2-metoxinaftaleno-6-il)propanoato - Composto 20(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil) metilnaftaleno-6-il)propanoato - Composto 21- 2-(2-metoxi- 2-hidroxi-N-(1,3-aioxoisoindolin-^-il)benzamidaComposto 22-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-hidroxibenzoatoComposto 23-2-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)etil 2-hidroxibenzoatoComposto 24-2-(4-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) etil 2-hidroxibenzoato - Composto 25-4-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-hidroxibenzoato - Composto 2 6(3-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-hidroxibenzoato - Composto 27(2-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-hidroxibenzoato - Composto 28-2-(4-isobutilfenil)-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propan-amida - Composto 29-1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-(4-isobutilfenil)propanoato - Composto 3 0-2 - (1, 3-dioxoisoindolin-2-il)etil 2-(4-isobutilfenil)propanoato - Composto 31- 2-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-(4-isobutilfenil) propanoato - Composto 32(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2(4-isobutilfenil)propanoato - Composto 33(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2(4-isobutilfenil)propanoato - Composto 34- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2(4-isobutilfenil)propanoato - Composto 35- 2-(3-benzoilfenil)-N- (1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propanamida - Composto 3 6- 1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2fí-isoindol-2-il)metil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 37(1, 3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 3 8- 4-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) etil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 39-4-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 40-3-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 41-2-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 42-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il]acetohidrazida- N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) - Composto-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil [1- (4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il]acetatoComposto 44-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il) etil [l-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il]acetatoComposto 45-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil [l-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il]acetato-Composto 46-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil [1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-IH- indol-3-il]acetato- Composto 47-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-IH-indol-3-il]acetatoComposto 48-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil [1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lfí-indol-3-il] acetatoComposto 49-3,3'-(E)-diazeno-bis-2-hidroxi-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida- Composto 50bis- (1, 3-dioxo-1, 3-diidro-2fí-isoindol-2-il)metil-3 , 3 ' -{E)-diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato) - Composto 51- bis - (1, 3-dioxo-1, 3-diidro-2fí-isoindol-2-il) etil-3 ,3 '-(£)-diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato) - Composto 52bis-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil-3 ,3' -(E)diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato)- Composto 53bis-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil-3 ,3'- (B)diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato) - Composto 54bis-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil-3,3'- (E)diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato) - Composto 55bis-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil-3,3'- (E)diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato) - Composto 56-4-{(E) -[3-(hidrazinocarbonil-N-(1,3-dioxoisoindolin-2il))-4-hidroxifenil]diazenil}-N- piridin-2-ilbenzenosulfonamida - Composto 57- (1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil 2-hidroxi-5[(E)-{4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoato - Composto 58(1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2fí-isoindol-2-il) etil 2-hidroxi-5[(E)-{4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoato - Composto 59- (4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-hidroxi-5-[(E){4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoatoComposto 60- 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-hidroxi-5-[(E){4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoatoComposto 61- 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-hidroxi-5-[(E){4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoatoComposto 62- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-hidroxi-5-[(E) -{4-[ (piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoatoComposto 63.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizadopelo fato de que dito composto é selecionado do grupoconsistindo de: ácido N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-- 2-il)-2-hidroxibenzamida; N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-isobutilfenil)propanamida; N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanamida; 2-(3-benzoilfenil)-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propanamida; 2-{2- [ (2,6-diclorofenil)amino]fenil}-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida;- 2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil}-N-(1,3-dioxo-1,3-diiidro-2H-isoindol-2-il)acetamida; 2-(1,3-dioxo-- 1, 3-diidro-2.fí-isoindol-2-il) etil - {2 - [ (2, 6-diclorof enil)amino]fenil} acetato e (1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil {2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}acetato.

5. Processo para a obtenção de derivados ftalimídicos decompostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizadostendo a Fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 84</formula>caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (i)reação de esterificação do AINE por catálise ácidaexplorando a nucleofilicidade de alcoóis de baixo pesomolecular; (ii) substituição nucleofíIica pela hidrazina oucondensação da hidrazina com ácido carboxílico do AINEusando agentes acoplantes para obtenção das hidrazidas;(iii) condensação de hidrazidas devidamente funcionalizadascom um reagente selecionado do grupo dos anidridos em umsolvente apropriado e (iv) separação do derivadoftalimidico funcionalizado desejado dentre os compostosprevistos na Fórmula geral (I).

6. Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizadopelo fato de que na etapa (i) o álcool é metanol, etanol oupropanol.

7. Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizadopelo fato de que na etapa (ii) a obtenção da hidrazida érealizada por substituição nucleofílica do éster usandohidrato de hidrazina 25%-98%.

8. Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizadopelo fato de que na etapa (ii) a obtenção da hidrazida érealizada por reação de acoplamento entre o ácidocarboxílico do AINE e hidrato de hidrazina usando agentesacoplantes.

9. Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizadopelo fato de que na etapa (iii) a condensação de hidrazidasdevidamente funcionalizadas é feita com anidridos,preferencialmente anidrido ftálico.

10. Processo para a obtenção de derivados ftalimídicos decompostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizadostendo a Fórmula geral (!)<formula>formula see original document page 48</formula> caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (i)preparação dos derivados ftalimídicos adequadamentefuncionalizados; (ii) reação de ativação do ácidocarboxílico do AINE com agente acoplante (iii) condensaçãodos derivado ftalimídico adequadamente funcionalizado com oácido carboxílico do AINE previamente ativado em umsolvente apropriado e (iv) separação do derivadoftalimídico funcionalizado desejado dentre os compostosprevistos na Fórmula geral (I).

11. Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizadopelo fato de que na etapa (i) o derivado ftalimídicofuncionalizado é obtido através da reação de condensação deaminas funcionalizadas com anidrido ftálico, ácido ftálicoou haletos do ácido ftálico em solventes apropriados comoéter dietílico, tetrahidrofurano, diclorometano,clorofórmio, ácido acético glacial, piridina ou tolueno;

12. Processo de acordo com a reivindicação 10caracterizado pelo fato de dito derivado ftalimídicofuncionalizado desejado ser um dos compostos como definidosna reivindicação 1.

13. Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizadopelo fato de que na etapa (ii) o agente ativante écaracterizado pela dicloexilcarbodiimida (DCC).

14. Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizadopelo fato de que na etapa (iii) o solvente é diclorometano,clorofórmio ou piridina.

15. Processo para a obtenção de derivados ftalimídicos decompostos antiinflamatórios não-esteroidais funcionalizadostendo a Fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 87</formula>caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (i)reação de halogenação do ácido carboxílico do AINE comagente halogenante apropriado para obtenção do haleto deacila correspondente; (ii) preparação do derivadoftalímidico adequadamente funcionalizado; (iii) condensaçãodos derivado ftalimídico contendo a função álcool ou aminalivre com o haleto de acila obtido; (iv) separação doderivado ftalimídico funcionalizado desejado dentre oscompostos previstos na Fórmula geral (I).

16. Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizadopelo fato de que na etapa (i) o agente halogenanteapropriado é selecionado do grupo consistindo de cloreto deoxalila e cloreto de tionila.

17. Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizadopelo fato de que na etapa (ii) o derivado ftalimídicofuncionalizado é obtido através da reação de condensação deaminas funcionalizadas com anidrido itálico.

18. Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizadopelo fato de dito derivado ftalimídico funcionalizadodesejado ser um dos compostos como definidos nareivindicação 1.

19. Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizadopelo fato de que na etapa (iii) a reação de condensação érealizada em solvente como diclorometano, cloforofórmio,tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou piridina.

20. Processo de acordo com as reivindicações 10 e 15caracterizadas pelo fato de serem obtidos pró-fármacoscontendo o grupo funcional éster ou amida.

21. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um derivado ftalimídico de compostosantiinflamatórios não-esteróide funcionalizado comodefinido na reivindicação 1;(b) opcionalmente, uma quantidade farmacologicamenteeficaz de pelo menos um princípio ativo apropriadopara o tratamento de uma condição médica envolvendodor ou um distúrbio inflamatório; e(c) um veículo farmaceuticamente aceitável.

22. Composição de acordo com as reivindicações 10 e 15caracterizadas pelo fato de que dito pelo menos um derivadoftalimidico de compostos antiinflamatórios não-esteróidefuncionalizado é selecionado do grupo consistindo de:-2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida - Composto 1- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato - Composto 2-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato - Composto 3(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2- (2- (2,6-diclorofenilamino)fenil) acetato - Composto 4-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)benzil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil) acetato - Composto 5- 3-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)benzil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil) acetato - Composto 6- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)benzil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil) acetato - Composto 7-2-(2-(2-cloro-6-fluorfenilamino)-5-metil-fenil)-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida - Composto 8(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-(2-(2-cloro-6-fIuorfenilamino)-5metilfenil)acetato - Composto 9- (1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil 2-(2-(2-cloro-6-fluorfenilamino)-5metilfenil)acetato - Composto 10- 2-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-(2-(2-cloro--6-flúor fenilamino)-5-metilfenil)acetato - Composto 11- (4-(1,3-(dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-(2-(2-cloro--6-flúor fenilamino)-5-metilfenil)acetato - Composto 12(3-(1, 3-(dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-(2-(2-cloro--6-flúor fenilamino)-5-metilfenil)acetato - Composto 13- (2-(1, 3-(dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-(2-(2-cloro--6-flúor fenilamino)-5-metilfenil)acetato - Composto 14-2-(2-metoxinaftaleno-6-il)-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida - Composto 15(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-(2-metoxinaftaleno-6-il)propanoato - Composto 16(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil 2-(2-metoxinaftaleno-6-il)propanoato - Composto 17-2-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-(2-metoxinaftaleno-6-il)propanoato - Composto 18-2-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etilnaftaleno-6-il)propanoato - Composto 19-2--(2-metoxi(3-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)fenil) metil 2-(2-metoxinaftaleno-6-il)propanoato - Composto 2 0(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil) metilnaftaleno-6-il)propanoato - Composto 21-2-(2-metoxi-2-hidroxi-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamidaComposto 22-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-hidroxibenzoatoComposto 23-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil 2-hidroxibenzoatoComposto 24-2-(4-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) etil 2-hidroxibenzoato - Composto 2 5-4-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-hidroxibenzoato - Composto 2 6(3-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-hidroxibenzoato - Composto 27(2-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-hidroxibenzoato - Composto 2 8-2-(4-isobutilfenil)-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propan-amida - Composto 2 9-1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil 2-(4-isobutilfenil)propanoato - Composto 3 0-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil 2-(4-isobutilfenil)propanoato - Composto 31-2-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-(4-isobutilfenil) propanoato - Composto 32(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2(4-isobutilfenil)propanoato - Composto 33(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2(4-isobutilfenil)propanoato - Composto 34-2-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2(4-isobutilfenil)propanoato - Composto 35- 2-(3-benzoilfenil)-N- (1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propanamida - Composto 3 6-1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2fí-isoindol-2-il) metil 2- (3-benzoilfenil)propanoato - Composto 37(1,3-diοχο-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 38-4-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) etil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 39- 4-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 40-3-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 41-2-(1,3-dioxiisoindolin-2-il)fenil) metil 2-(3-benzoilfenil)propanoato - Composto 42-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il]acetohidrazida- N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) - Composto- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2fí-isoindol-2-il)metil [1- (4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lfí-indol-3-il] acetatoComposto 44-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il) etil [ 1- (4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lff-indol-3-il]acetatoComposto 45-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil [l-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-líí-indol-3-il] acetato - Composto-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil [1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lfí-indol-3-il] acetato - Composto 47-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lfí-indol-3-il]acetato - Composto 48-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil [1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lfí-indol-3-il ] acetato - Composto 49-3,3'- (E)-diazeno-bis-2-hidroxi-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida- Composto 50bis-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil-3 , 3 ' -(E)-diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato) - Composto 51- bis- (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2fí-isoindol-2-il) etil-3 , 3 ' - (E) -diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato) - Composto 52bis-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil-3,31 - (E) -diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato)- Composto 53- bis-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil-3,3'- (E) -diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato) - Composto 54bis-3-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil-3,31 - (E) -diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato) - Composto 55bis-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil-3,3'-(E)-diazeno-1,2-diilbis(6-hidroxibenzoato) - Composto 56-4-{(E) -[3-(hidrazinocarboni1-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) ) -4-hidroxifenil] diazenil} -iV-piridin-2-il-benzenosulfonamida - Composto 57- (1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil 2-hidroxi-5-[(E)-{4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoato - Composto 58(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etil 2-hidroxi-5-[(E)-{4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoato - Composto 59- (4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)etil 2-hidroxi-5-[(E) -{4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoatoComposto 60- 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-hidroxi-5-[(E) -{4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoatoComposto 61- 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-hidroxi-5-[(E) -{4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoatoComposto 62- 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)metil 2-hidroxi-5-[(E) -{4-[(piridin-2-ilamino)sulfonil]fenil}diazenil]benzoatoComposto 63.

23. Composição de acordo com a reivindicações 10 e 15caracterizada pelo fato de que dito pelo menos um derivadoftalimídico de compostos antiinflamatórios não-esteroidefuncionalizado é selecionado do grupo consistindo de: ácidoN-(1, 3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-hidroxibenzamida; N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-isobutilfenil)propanamida; N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(6-metoxi-2-naftil) propanamida; 2-(3 -benzoilfenil)-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propanamida; 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino] fenil}-N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida; 2-{2 - [ (2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil}-N-(1,3-dioxo-l,3-diiidro-2H-isoindol-2-il)acetamida; 2-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etil-{2-[(2,6-diclorofenil) amino]fenil}acetato e (1, 3-dioxo-l, 3-diidro-2ií-isoindol-2-il)metil {2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}acetato.

24. Uso de um derivado ftalimídico de compostosantiinflamatórios não-esteroidais funcionalizado comodefinido nas reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fatode ser em condições médicas envolvendo dor e inflamação.

25. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de dito derivado ftalimídico de compostosantiinflamatórios não-esteroidais funcionalizado serselecionado do grupo consistindo de ácido N-(1,3-dioxo-l, 3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-hidroxibenzamida; N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-isobutilfenil)propanamida; N- (1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(6-metoxi-2-naftil) propanamida; 2-(3-benzoilfenil)-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propanamida; 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino] fenil}-N-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida; 2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil}-N-(1,3-dioxo-l,3-diiidro-2H-isoindol-2-il)acetamida; 2-(1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il) etil - {2 - [ (2 , 6-diclorofenil)amino]fenil} acetato e (1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil {2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}acetato.