BRPI0901286A2 - nova composição farmacêutica para o tratamento da esquizofrenia - Google Patents

Abstract

NOVA COMPOSIçãO FARMACêUTICA PARA O TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA A presente invenção é útil para fornecer uma composição farmacêutica excelente para prevenção e/ou tratamento de esquizofrenia, contendo um inibidor do canal de potássio BECi ou um saí farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo, e é particularmente útil para fornecer uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento dos sintomas positivos, sintomas negativos, prejuízos cognitivos e similares da esquizofrenia.

Description

"NOVA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a um novo uso farmacêutico de inibidor do canal depotássio BEC1 como um agente para tratar a esquizofrenia.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Esquizofrenia é um dos principais transtornos mentais, é uma doença com prognós-tico inferior, e tem uma prevalência vitalícia relativamente alta, tão alta quanto 0,7 a 2,0%(PLoS Med. 2:413-433, 2005, aqui incorporado através de referência). Os sintomas de es-quizofrenia são classificados em sintomas positivos, sintomas negativos, prejuízos cogniti-vos e transtnos de humor. O tratamento da esquizofrenia utiliza psicoterapia, terapia ocupa-cional e farmacoterapia. Entre estes, farmacoterapia obtém um papel importante. Porém,pacientes esquizofrênicos ainda sofrem dos problemas da doença que tornam-se periódicos,crônicos e incuráveis, ou de díscinesia tardia ou dos efeitos colaterais adversos extrapirami-dais dos antipsicóticos.

Na farmacoterapia para esquizofrenia, antipsicóticos são principalmente utilizados.Os antipsicóticos podem ser classificados em antipsicóticos de primeira geração e antipsicó-ticos de segunda geração. Os antipsicóticos de primeira geração são os antagonistas dereceptor de dopamina central, e particularmente antagonistas do receptor de dopamina D2.Especificamente, clorpromazina, haloperidol, bromperidol, perfenazina e similares podemser mencionados. Por outro lado, os antipsicóticos de segunda geração incluem aquelestendo ação de bloqueio adicional contra os receptores de serotonina além daqueles contrareceptores de dopamina D2 (risperidona, perospirona, ziprasidona, e similares), ou aquelesque têm ação de bloqueio adicional contra muitos outros receptores (clozapina, olanzapina,e similares), aqueles agindo como agonistas parciais para receptores de dopamina D2 (ari-piprazol e similares), e similares. Para quaisquer destes antipsicóticos, os efeitos de melhoraainda são considerados ser insuficientes, e o aparecimento de efeitos colaterais adversoscom base na ação de bloqueio de receptor de dopamina se tornou um problema (JapaneseJournal of Clinicai Psychopharmacology, 11:1089 -1011, 2008, aqui incorporado através dereferência).

Canais de potássio são proteínas que estão presentes na membrana plasmáticadas células e seletivamente passam íons de potássio, e são concebido por tomar conta deum papel importante para o controle potencial da membrana nas células. Em particular, oscanais de potássio contribuem para a neurotransmissão de nervos centrais e periféricos,marcapasso cardíaco, contração de músculos, e similares, através da regulação da freqüên-cia, durabilidade e similares do potencial de ação em neurônios e células musculares.

Quando os canais são classificados com base no mecanismo de abertura-fechamento, canais de potássio dependente de voltagem, intrinsecamente retificando canaisde potássio, canais de potássio dependente de potássio, canais de potássio acoplados aoreceptor, e similares foram identificado até agora. Entre estes, os canais de potássio depen-dentes de voltagem têm uma característica de ser abertos quando o potencial de membranaé despolarizado. Tipicamente, íons de potássio existem em um estado de não equilíbrio decerca de 5 mM na porção extracelular e cerca de 150 mM na porção intracelular. Por estarazão, quando os canais de potássio dependentes de voltagem abrem devido à despolariza-ção, os íons de potássio são descarregados da parte intracelular para a parte extracelular, epor conseguinte induzem a recuperação (repolarização) do potencial da membrana. Portan-to, uma diminuição na excitabilidade dos neurônios e células musculares é induzida, conco-mitantemente com a abertura dos canais dependentes de voltagem (lonic Channels of Exci-ted Membranes, Sinauer Associates, Sunderland, 1992, aqui incorporados através de refe-rência).

Um composto que modifica a abertura dos canais dependentes de voltagem regulavários fenômenos fisiológicos através da regulação da excitabilidade dos neurônios, célulasmusculares e similares, e da mesma forma tem uma possibilidade de servir como um fárma-co terapêutico para várias doenças.

Por exemplo, 4-aminopiridina que é um inibidor de ca-nais de potássio dependentes de voltagem tipo A encontrado nas células nervosas, é conhe-cido por induzir epilepsia através do aumento da excitabilidade do nervo (Epilepsy Res. 11:9-16, 2002, aqui incorporado através de referência). Além disso, dofetilida que é um inibidordos canais de potássio de hERG expresso no coração entre os canais de potássio depen-dentes de voltagem, é utilizado como um fármaco para o tratamento de arritmia com base nocontrole da excitabilidade das células miocárdicas (J. Pharmacol. Exp. Ther. 256:318-324,1991, aqui incorporado através de referência).

O canal de potássio como mencionado em SEQ ID NO:2 no Exemplo 1 da PatenteU.S. No. 6.326.168 (em seguida, indicado como BEC1 ou canal de potássio de BEC1) é umcanal de potássio dependente de voltagem que mostra uma distribuição da expressão locali-zada no cérebro (Patente U.S. No. 6.326.168 é aqui incorporado através de referência). Ex-pressão deste canal é conspícua no hipocampo ou no córtex cerebral. O hipocampo e córtexcerebral são regiões sugeridas estar associadas fortemente com aprendizado e memória(The Neuron: Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, New York, NY1 1991, aquiincorporado através de referência).

A partir disto, é concebido uma possibilidade que o canal de potássio de BEC1 estáassociado com o aprendizado e memória. Na realidade, foi revelado com respeito a um ca-mundongo transgênico que tem o canal de BEC1 descrito na Patente U.S. No. 7.375.222altamente expresso no hipocampo e no córtex cerebral, que o camundongo tem uma capa-cidade de aprendizagem diminuída no teste de aprendizado no labirinto de água de Morris eno teste de aprendizado de evitação passiva (Patente U.S. No. 7.375.222 está aqui incorpo-rada através de referência). A partir deste fato, é concebido que um inibidor de canal de po-tássio de BEC1 aumenta o aprendizado e memória, e assim é considerado que ser altamente promissor como um fármaco terapêutico para demência.

Vários inibidores do canal de potássio foram relatados até agora, porém os com-postos relatados para inibir o canal de potássio de BEC1 são apenas os derivados de 2,4,6-tríamino-1,3,5-triazina descrito na Patente U.S. No. 7.375.222, aqui incorporado através dereferência. Além disso, é descrito em WO 2002/050066 que certos tipos de derivados de1,3,5-triazina-2,4,6-triamina têm uma atividade inibidora de proteína cinase e são úteis comoagentes para tratar a doença de Alzheimer ou doença de Parkinson (WO 2002/050066 estáaqui incorporado através de referência). Porém, não há nenhum relato até hoje sobre umadescoberta que sugere que os inibidores do canal de BEC1 exibem utilidade para doençasexceto demência, por exemplo, esquizofrenia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um objetivo da presente invenção é fornecer um agente terapêutico para esquizo-frenia tendo um novo mecanismo de ação que é diferente dos antipsicóticos convencionais.

Para alcançar o objetivo supracitado, os inventores da presente invenção condu-zem a pesquisa com base em uma única idéia, e constatou-se que os inibidor do canal depotássio BEC1 exibem um efeito terapêutico notável sobre a esquizofrenia, desse modocompletando a presente invenção.

De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido uma composiçãofarmacêutica para prevenção e/ou tratamento de esquizofrenia, contendo uma quantidadeeficaz de um inibidor do canal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um agente profilác-tico e/ou agente terapêutico para esquizofrenia, contendo um inibidor do canal de potássioBEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um inibidor do ca-nal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a prevenção e/outratamento da esquizofrenia.

De acordo ainda com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso deum inibidor do canal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para afabricação de um medicamento para tratar esquizofrenia.

De acordo ainda com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um métodode tratar esquizofrenia, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um inibidor docanal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

De acordo ainda com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um métodopara preparar uma composição farmacêutica para tratar esquizofrenia, o método compreen-dendo misturar um inibidor do canal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente deste,e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De acordo ainda com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um pacotecomercial compreendendo uma composição farmacêutica que compreende um inibidor docanal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingredienteativo, e uma instrução que descreve que o inibidor do canal de potássio BEC1 ou um salfarmaceuticamente aceitável pode ser utilizado ou deveria ser utilizado para tratar esquizo-frenia.

A presente invenção é útil no fornecimento de um agente profiláctico e/ou agente te-rapêutico excelente para esquizofrenia. A presente invenção é da mesma forma particular-mente útil no fornecimento de um agente profiláctico e/ou agente terapêutico para sintomaspositivos (alucinações, ilusões, experiências xenopáticas, fala desorganizada, comportamen-to altamente desorganizado ou catatônico, e similares), sintomas negativos (nivelamentoafetivo, pobreza de pensamento, apatia, autismo, anedonia, e similares), prejuízos cogniti-vos, transtorno de humor (depressão, ansiedade, e similares) ou similares associados com aesquizofrenia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Modalidades preferidas da presente invenção serão apresentadas no seguinte.

(1) Uma composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de esquizofreni-a, contendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que os símbolos são como segue.

R1 e R2, podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa H, OH1 alquilainferior-O-, aril-CO-, NH2, alquila inferior-NH os quais podem ser substituídos com OH, (al-quila inferior)2N, uma alquila inferior que pode ser substituída, ou um grupo heterocíclico quepode ser substituído; e

R3, R4, R5 e R61 que podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa (i)H, (ii) CN, (iii) NO2, (iv) halogênio, (v) alquila inferior que pode ser substituída com (1) CN,(2) halogênio, ou (3) OH, (vi) cicloalquila, (vii) arila que pode ser substituída com alquila infe-rior, (viii) um grupo heterocíclico que pode ser substituído com alquila inferior, (ix) R7R8N-(em que R7 e R8 podem ser os mesmos ou diferentes, e cada qual representa (1) H, (2) arila,ou (3) alquila inferior que pode ser substituída com R9-O-CO- (em que R9 representa (1) H,ou (2) alquila inferior que pode ser substituída com arila)), (x) R10-T1- (em que R10 representa(1) H, (2) alquila inferior que pode ser substituída com arila, HO-C1-10 alquileno-0 ou OH1 ou(3) arila; e T1 representa O ou S), ou (xi) R11-T2 - (em que R11 representa (1) OH1 (2) R7R8N-,(3) alquila inferior-O-, (4) alquila inferior, (5) arila, ou (6) um grupo heterocíclico; e T2 repre-senta CO ou SO2), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuti-camente aceitável.

(2) A composição farmacêutica de acordo com (1), em que R1 e R2 podem ser osmesmos ou diferentes, cada qual representa H, ou alquila inferior que pode ser substituídacom um grupo heterocíclico que pode ser substituído; e R3, R4, R5 e R6 podem ser os mes-mos ou diferentes, cada qual representa (i) H, (ii) halogênio, ou (iii) R10-T1- (em que R10 re-presenta alquila inferior, e T1 representa O).

(3) A composição farmacêutica de acordo com (1) ou (2), em que R1 e R2 podemser os mesmos ou diferentes, cada qual representa H1 ou alquila inferior que podem sersubstituída com um grupo heterocíclico selecionado a partir de pírímidina e piridina que po-dem ser substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste emhalogênio, alquila inferior e alquila inferior-O-,

(4) A composição farmacêutica de acordo com (1) a (3), em que R1 representa H; eR2 representa alquila inferior substituída com um grupo heterocíclico selecionado a partir depirimidina e piridina que pode ser substituído com um substituinte selecionado a partir dogrupo que consiste em halogênio, alquila inferior e alquila inferior-O-; R3 e R6 cada qual re-presenta H; e R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa (i) H, (ii)halogênio, ou (iii) R10-T1- (em que R10 representa alquila inferior; e T1 representa O).

(5) A composição farmacêutica de acordo com (1) a (4), em que R1 representa H; R2representa alquila inferior substituída com pirimidina que pode ser substituída com um subs-tituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior e alquilainferior-O-; R3 e R6 cada qual representa H; e R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes,cada qual representa (i) H, (ii) halogênio, ou (iii) R10-T1- (em que R10 representa alquila infe-rior; e T1 representa O).

(6) A composição farmacêutica de acordo com (1) a (4), em que R1 representa H; R2representa alquila inferior substituída com piridina que pode ser substituída com um substitu-inte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior e alquila inferi-or-O-; R3 e R6 cada qual representa H; e R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes, cadaqual representa (i) H, (ii) halogênio, ou (iii) R10-Tl- (em que R10 representa alquila inferior; eT1 representa O).

(7) A composição farmacêutica de acordo com (1) para (6), em que a esquizofreniaé selecionada a partir do grupo que consiste em sintomas positivos associados com a esqui-zofrenia (alucinações, ilusões, experiências xenopáticas, fala desorganizada, comportamen-to altamente desorganizado ou catatônico, e similares), sintomas negativos associados coma esquizofrenia (nivelamento afetivo, pobreza de pensamento, apatia, autismo, anedonia, esimilares), prejuízos cognitivos associados com a esquizofrenia, e transtorno de humor as-sociados com esquizofrenia (depressão, ansiedade, e similares).

Em relação aos compostos específicos da fórmula (I) incluídos na presente inven-ção, os compostos seguintes podem ser mencionados.

N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N,,-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N1N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-tiramina, N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, ou N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.

Com respeito às descrições anteriores ou seguintes da presente especificação, e-xemplos apropriados de várias definições incluídas no escopo da presente invenção serãodescritos em detalhes como segue.

O termo "alquila inferior" significa alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos decarbono (em seguida, abreviado a C1^), e inclui, por exemplo, grupos metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila e similares. Em outramodalidade, a alquila inferior é C1^ alquila, e em ainda outra modalidade, a alquila inferior émetila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila ou hexila.

O termo "halogênio" significa F, Cl, Br, ou I.

O termo "C-mo alquileno" significa Cm0 alquileno linear ou ramificado, e inclui, porexemplo, grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno,heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, propileno, metilmetileno, etiletile-no, 1,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno, e similares.

O termo "cicloalquila" significa um grupo cíclico de hidrocarboneto saturado de C3.10, e pode ser ligado com ponte. A cicloalquila inclui, por exemplo, grupos ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, e similares. Em outra modalidade, a ci-cloalquila é C3-S cicloalquila, e em ainda outra modalidade, a cicloalquila é C3^ cicloalquila.

O termo "arila" significa um grupo cíclico de hidrocarboneto atomático monocíclico atricíclico de C6.14, e inclui, por exemplo, fenila e naftila. Em outra modalidade, a arila é fenila.

O termo grupo "heterocíclico" significa um grupo heterocíclico monocíclio a tricíclicode 3 a 15 membros, em outra modalidade, de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomosselecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e inclui um grupo cíclico saturado, um grupocíclico aromático, e um grupo cíclico parcialmente hidrogenado. O átomo de enxofre ou ni-trogênio, ambos dos quais sendo átomos de anel, pode ser oxidado para formar óxido oudióxido. Exemplos específicos incluem heteroarila monocíclica tal como piridila, pirrolila, pi-razinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, triazolila, triazinila, tetrazolila, tiazolila, pirazolila,isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tienila, ou furila; heteroarila bicícli-ca tal como indolila, isoindolila, benzimidazolila, indazolila, quinolila, isoquinolila, quinazolini-Ia1 quinoxalinila, ftalazinila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazolila,benzisoxazolila, benzofuranila ou benzotienila; heteroarila tricíclica tal como carbazolila, di-benzo[b,d]furanila, ou dibenzo[b,d]tienila; anel heterocíclico monocíclico não aromático talcomo azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, azepanila, diazepanila, morfolinila, tio-morfolinila, tetraidropiridinila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dioxolanila, dioxa-nila, ou tetraidrotiopiranila; anel heterocíclico bicíclico não aromático tal como indolinila, te-traidroquinolila, tetraidroisoquinolila, diidrobenzimidazolila, tetraidrobenzimidazolila, tetrai-droquinoxalinila, diidroquinoxalinila, diidrobenzoxazolila, diidrobenzoxazinila, diidrobenzofuri-Ia1 cromanila, cromenila, metilenodioxifenila, ou etilenodioxifenila; anéis heterocíclicos liga-dos com ponte tal como quinuclidinila; e similares. Em outra modalidade, o grupo heterocí-clico é um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros, e em ainda outramodalidade, o grupo heterocíclico é um grupo heterocíclio monicíclico de 5 a 6 membros, eem ainda outra modalidade, o grupo heterocíclico é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros.

A "alquila inferior que pode ser substituída" e "grupo heterocíclico que pode sersubstituído" significa que a "alquila inferior" e "grupo heterocíclico" podem ser substituídosrespectivamente com substituíntes que incluem um ou dois ou mais grupos mostrados abaixo.-OH, -NH2, -NH(alquila inferior), -N(alquila inferior)2, -CN,-COOH, NO2, alquila inferior, -O-alquila inferior, halogênio, cicloalquila, arila, e umgrupo heterocíclico (em que a cicloalquila, arila e grupo heterocíclico acima mencionadospodem ser substituídos com um ou dois ou mais substituíntes selecionados a partir dos se-guintes grupos.

-OH, -NH2, -NH(alquila inferior), -N(alquila inferior)2, -CN,-COOH, NO2, alquila inferior, - O-alquila inferior, halogênio, cicloalquila, arila e umgrupo heterocíclico).

O termo "BEC1" ou "canal de potássio BEC1" significa uma proteína como mencio-nado na SEQ ID NO. 2, que foi conhecida na Patente U.S. No. 6.326.168 ou Patente U.S.No. 7.375.222.

O termo "inibidor do canal de potássio BEC1" significa uma substância que inibe ocanal de potássio BEC1, e por exemplo, significa uma substância que tem um valor de IC50de 10 μΜ ou menor; em outra modalidade, 1 μΜ ou menor; e em ainda outra modalidade,0,5 μΜ ou menor, com base no método de avaliação descrito no Exemplo 1. O inibidor docanal de potássio BEC1 é obtido submetendo-se um composto teste a um método de avali-ação representativo, por exemplo, o método descrito na Patente U.S. No. 6.326.168 ou Pa-tente U.S. No. 7.375.222, aqui incorporado através de referência.

O composto da fórmula (I) pode ter tautômeros ou isômeros geométricos, depen-dendo do tipo de substituinte. Na presente especificação, o composto da fórmula (I) podeser descrito apenas como uma forma de isômeros em alguns casos, porém a presente in-venção da mesma forma inclui os outros isômeros, bem como isômeros separados ou mistu-ras destes.

O composto da fórmula (I) pode da mesma forma ter átomos de carbono assimétri-cos ou assimetria axial, e isômeros óticos com base neles podem da mesma forma existir. Apresente invenção inclui isômeros ópticos separados do composto da fórmula (I), ou mistu-ras destes.

Além disso, a presente invenção da mesma forma inclui pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis do composto representado pela fórmula (I). Um pró-fármaco farmaceuti-camente aceitável é um composto tendo um grupo que pode ser convertido ao grupo amino,grupo hidroxila, grupo carboxila ou similares (da presente invenção) através de solvólise ousob condições fisiológicas. Exemplos do grupo que forma um pró-fármaco inclui os gruposdescritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ou "Development of Pharmaceutical Products"(Hirokawa-Shoten, Ltd., 1990), Vol. 7 Molecular Design1 163-198, ambos estão aqui incorpo-rados através de referência.

O composto da fórmula (I) também pode formar um sal com um sal de adição de á-cido que depende do tipo de substituinte, e tal sal é incluído na presente invenção contantoque seja um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos específicos incluem sais de adiçãode ácida com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroió-dico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico; ou um ácido orgânico tal como ácidofórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido sucínico, ácidofumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácidodibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido eta-nossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico, ou ácidoglutâmico; e similares.

O composto da fórmula (I) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podemser obtidos pelo método de produção descrito na Patente U.S. No. 7.375.222, aqui incorpo-rado através de referência, ou por um método de produção equivalente a este.

Uma composição farmacêutica que contém o composto da fórmula (I), ou um oudois ou mais dos sais farmaceuticamente aceitáveis destes, como um ingrediente ativo podeser preparada utilizando-se excipientes farmacêuticos, veículos farmacêuticos e similaresque são convencionalmente utilizados na arte pertinente, de acordo com um método con-vencionalmente utilizado.Administração pode ser realizada por qualquer modo de administração oral pormeios de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, líquidos ou similares, e o modo deadministração parenteral por meios de preparações injetáveis por rotinas intraarticulares,intravenosas, intramusculares, supositórios, colírios, ungüentos de olho, líquidos transdérmi-cos, ungüentos, emplastros adesivos transdérmicol, líquidos transmucosais, emplastros a-desivos transmucosais, inalantes ou similares.

Como composições sólidas para administração oral, comprimidos, pós, grânulos esimilares são utilizadas. Nestes composições sólidas, um ou dois ou mais ingredientes ati-vos são misturados com pelo menos um excipiente inerte, por exemplo, lactose, mannitol,glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona e/ou alumi-nato de metassilicato de magnésio, e similares. A composição pode da mesma forma conteraditivos inertes, por exemplo, agente de deslizamente tal como estearato de magnésio, umdesintegrante tal como amido de carboximetila sódica, um estabilizador, e um auxiliar dedissolução, de acordo com métodos padrões. Comprimidos ou pílulas podem ser revestidos,se necessário, com revestimento de açúcar ou uma película de um material gastrossolúvelou enterossolúvel.

Composições líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamen-te aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes ou elixires, e similares, e incluem um diluenteinerte geralmente utilizado, por exemplo, água purificada ou etanol. As composições líquidaspodem da mesma forma conter, além do diluente inerte, agente auxiliar tal como um solubili-zante, agente de umectação ou um agente de suspensão, um adoçante, um sabor, um aro-mático, ou um anti-séptico.

Uma preparação injetável para administração parenteral contém uma solução esté-ril, aquosa ou não aquosa, suspensão ou emulsão. Exemplos de solventes aquosos incluemágua destilada para injeção e solução salina fisiológica. Exemplos de solventes não aquososincluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos de planta tal como azeite de oliva, álcoois talcomo etanol, Polysorbate 80 (nome na Japanese Pharmacopoeia), e similares. Estas com-posições podem também incluir um agente isotônico, um anti-séptico, agente de umectação,um emulsificante, um dispersante, um estabilizador, ou um auxiliar de dissolução. Estas sãoesterilizados através de, por exemplo, filtração por meio de um filtro de retenção de bactéria,incorporação de um bactericida, ou irradiação. Além disso, estas podem ser utilizados talque uma composição sólida estéril é preparada, e em seguida podem ser dissolvidas oupodem ser suspensas em água esterilizada ou em um solvente estéril para injeção antes douso.

Preparações tópicas incluem ungüentos, emplastros, cremes, geléias, emplastrosde pele adesivos, sprays, loções, colírios, ungüentos de olho e similares. As preparaçõestópicas contêm bases de ungüento geralmente utilizadas, bases de loção, líquidos aquososou não aquosos, suspensões, emulsões e similares. Por exemplo, como o ungüento ou basede loção, polietileno glicol, propileno glicol, petrolato branco, cera de abelha alvejada, óleode rícino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerina, álcool estearílico, álcoolcetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitano, e similares podem ser mencionados.

As preparações transmucosais tais como inalantes ou preparações transnasais sãoutilizadas em uma forma sólida, líquida ou semi-sólida, e podem ser produzidas de acordocom métodos convencionalmente conhecidos. Por exemplo, excipientes conhecidos, e alémdisso, um agente de ajuste de pH, um anti-séptico, um surfactante, um agente de desliza-mento, um estabilizador ou agente espessante, e similares podem ser adequadamente adi-cionados. A administração pode ser realizada utilizando dispositivos apropriados para inala-ção ou insuflação. Por exemplo, o composto pode ser administrado sozinho ou como um póde uma mistura prescrita, ou como uma solução ou suspensão em combinação com um veí-culo farmaceuticamente aceitável, utilizando um dispositivo conhecido tal como um inaladorcom dosímetro, ou um pulverizador. Um inalador de pó seco ou similares pode ser para umaúnica dose ou doses múltiplas, e pós secos ou cápsulas contendo pó podem ser utilizados.

Alternativamente, a preparação pode da mesma forma ser na forma de um ejetor apropria-do, por exemplo, um spray de aerossol pressurizado utilizando um gás adequado tal comoclorofluoroalcano, hidrofluoroalcano ou dióxido de carbono.

Tipicamente, no caso de administração oral, a dosagem diária é apropriadamentecerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 30 mg/kg, e mais preferível mente 0,1 a10 mg/kg, de peso corporal, e esta é administrada uma vez, ou em duas a quatro porçõesdivididas. No caso de realizar a administração intravenosa, a dosagem diária é apropriada-mente cerca de 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, e esta é administrada uma vez ou emmuitos porções divididas por dia. Quanto às preparações transmucosais, cerca de 0,001 a100 mg/kg de peso corporal é administrado uma vez ou em muitos porções divididas por dia.

Adosagem é apropriadamente determinada de acordo com os indivíduos, enquanto levandosintomas, idade, gênero e similares em consideração.

O composto da fórmula (I) pode ser utilizado em combinação com um agente paratratar ou prevenir esquizofrenia. Esta combinação pode ser administrada simultaneamenteou separadamente e consecutivamente, ou até mesmo pode ser administrada em um inter-valo de tempo desejado. A preparação para administração simultânea pode ser uma prepa-ração de mistura, ou pode ser formulada separadamente.

EXEMPLOS

Exemplos de Referência e Exemplos seguintes são pretendidos descrever a pre-sente invenção em mais detalhes, e a presente invenção não deve será limitada aos Exem-plos seguintes. Embora a presente invenção seja descrita suficientemente pelos Exemplosde Referência e Exemplos, aqueles ordinariamente versados na técnica entenderão quevárias alterações ou modificações são definitivamente possíveis. Portanto, contanto que taisalterações ou modificações não afastem-se do escopo da presente invenção, elas são inclu-ídos na presente invenção.

Nos Exemplos de Referência, Exemplos e tabelas descritas abaixo, as abreviaçõesseguintes serão utilizadas.

Ex: Número do exemplo, REx: Número de exemplo de referência, No: Número docomposto, mp: Ponto de fusão, Dados: Dados fisicoquímicos (FAB+: FAB-MS(M+H)+, El: El-MS(M)+, NMR-DMSOd6: δ (ppm) de picos de 1H NMR em DMSO-d6), DMF: N1N-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido, THF: tetraidrofurano, 4 M de solução de cloretode hidrogênio /dioxano: 4 mol/l de solução de cloreto de hidrogênio dioxano, MeCN: acetoni-trilo, MeOH: metanol, EtOH: etanol.

Exemplo de Referência 1-1

75,0 g de ácido cloroisocianúrico e 680 mL de THF foram adicionados a um frascode 2-L, seguido por adição de 51,10 g de carbonato de potássio a -19°C sob agitação. 41,08g de p-fluoroanilina que foram diluídos com 75 mL de THF -12,4°C ou menos, e 75 mL deTHF foram adicionados a isto. A reação foi realizada às -12,8 a14,4°C durante 1 hora, e 450 mL de água foram adicionados. Separação líquida foirealizada em temperatura ambiente para separar a camada aquosa, 300 mL de água foramadicionados a isto, e separação líquida foi realizada novamente para separar a camada a-quosa. À camada orgânica foi adicionado uma solução aquosa obtida através da adição de1) 600 mL de THF, e 2) 1,1 g de carbonato de potássio em 308 mL de água, e separaçãolíquida foi realizada para separar a camada aquosa. À camada orgânica foi adicionado 150mL de água, a separação líquida foi realizada para separar a camada aquosa, e a camadaorgânica foi concentrada sob pressão reduzida até que quantidade restante da solução tor-nasse 280 mL. À solução concentrada foi adicionado 750 mL de MeCN, e a operação deconcentração foi realizada três vezes sob pressão reduzida até que a quantidade restanteda solução tornasse 280 mL. Subseqüentemente, 600 mL de MeCN foram adicionados aisto sob resfriamento, seguido por adição de 34,43 g de anilina e 75 mL de MeCN a -5,9°Cou menos, e adição de 47,79 g de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 38 mL de MeCN a -9,2°C. De-pois disso, a temperatura foi elevada para temperatura ambiente, e depois de agitar durante12 horas, 48,42 g de 2-aminometilpirimidina e 75 mL de MeCN foram adicionados a isto emtemperatura ambiente, seguido por adição de 57,35 g de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 38 mLde MeCN em temperatura ambiente. A temperatura interna foi elevada para 82,4°C, seguidoatravés de agitação durante 4,5 horas, e 560 mL de água foram adicionados a isto em umatemperatura interna de 70°C ou mais alta, seguido por resfriamento. A precipitação de cristalem uma temperatura interna de 65,8°C foi confirmada, seguida através de agitação durantea noite em temperatura ambiente, e filtração. O cristal obtido foi lavado com uma soluçãomisturada de MeCN:água= 2:1, e subseqüentemente lavado com 300 ml_ de água. O cristalobtido foi secado a 50°C durante 1 dia sob pressão reduzida para obter 108,54 g de N-(4-fluorofeniO-N^fenil-N^pirimidin^-ilmetiO-I.S.S-triazina e-triamina.

Exemplo de Referência 1-2

414 L de etil metil cetona e 23,00 kg de N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina foram adicionados a um vaso de reação 1, e dissolvidosem uma temperatura interna de 65,0°C. Depois da filtração, a mistura foi transferida para umvaso de reação 2, seguido por aquecimento novamente. 6,90 kg de ácido fumárico e 115 Lde EtOH foram adicionados ao vaso de reação 1, dissolvidos em uma temperatura internade 58,3°C, transferidos para o vaso de reação 2. Depois do resfriamento, a cristalização foiiniciada em uma temperatura interna de 54,2°C, seguido por agitação durante a noite a O0C.

Depois da filtração, o cristal foi lavado com 46 L de EtOH, e 30,34 kg do "cristal obtido do saltendo uma relação de N-(4-fluorofenil)-N,-fenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina para ácido fumárico de 1:1" (cristal tipo III: úmido) e 460 L de EtOH foram adiciona-dos ao vaso de reação 2. Eles foram agitados em uma temperatura interna de 52,4 a 69,2°Cem um estado de suspensão durante 42 horas, resfriados, e agitados durante a noite emtemperatura ambiente. Depois da filtração, o cristal obtido foi lavado com 46 L de EtOH, eem seguida secado a 60°C durante 4 dias sob pressão reduzida para obter 20,97 kg de um"cristal de um sal anidroso tendo uma relação de N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina para ácido fumárico de 2:1" (tipo I).

Exemplo de Referência 2-1

Em uma solução misturada de 25 g de 2-pirimidinacarbonitrilo em 100 mL de ácidoacético e 100 mL de acetato de etila, foi adicionado 1 g de paládio/carbono a 10%, e a mis-tura foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênioem pressão ambiente. O paládio/carbono foi removido a partir da mistura reacional por filtra-ção através de Celite, e uma operação de adicionar tolueno a um resíduo obtido destilando-se o solvente, e concentrando-se a mistura, foi repetida quatro vezes. MeCN foi adicionadoao resíduo obtido para solidificar o resíduo, e os sólidos foram coletados por filtração, paraobter 15,7 g de acetato de 1-pirimidin-2-ilmetilamina como um sólido incolor.

Acetato de 1-pirimidin-2-ilmetilaminaNMR-DMSOd6:

1,88 (3H,s), 3,91 (2H,brs), 4,1-5,3 (3H,m), 7,38 (1H,t,J=4,9Hz), 8,78 (2H,d,J=4,9Hz)El: 109

Referência Exemplo 2-2

Em uma solução de 4,71 g de 6-cloro-N,N'-bis(4-fluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina em 50 mL de MeCN, 2,507 g de acetato de 1-pirimidin-2-ilmetilamina e 5,2 mL deΝ,Ν-díisopropiletilamina foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 17 horas a 75°C.A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida ao resíduo obtidodestilando-se o solvente, foi adicionado acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsolução de ácido cítrico aquosa a 5% e salmoura saturada, e secada em sulfato de magné-sio anidroso, e em seguida o solvente foi destilado. O resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:MeOH = 100:0 a 95:5), para obter 6,0 g deum material amorfo amarelo pálido. Isto foi dissolvido em 180 mL de EtOH1 2 g de carbonoativado foram adicionados, e a mistura foi agitada durante uma hora. O carbono ativado foiremovido por filtração através de Celite, e o resíduo obtido destilando-se o solvente foi soli-dificado a partir de 150 mL de EtOH aquoso (EtOH 80%), para obter 4,84 g de N,N,-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina como um sólido incolor.

1,5 g de N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina foidissolvido em 300 mL de MeOH, e 2 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio /dioxanode 4 M foram adicionados. Em seguida, o solvente foi destilado, e o resíduo obtido foi crista-lizado a partir de etanol, para obter 1,66 g de um "sal de N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina e cloreto de hidrogênio a uma relação de 1:2" comocristais incolores.

Os compostos do Exemplo de Referência 3 ("sal de N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina e cloreto de hidrogênio a umarelação de 1:2") e Exemplo de Referência 4 ("composição de N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina· 1,7 cloreto de hidrogênio 0,2 éter dietílico-1,8H2O") como mostrado na seguinte Tabela 1 foram sintetizados da mesma maneira como noExemplo de Referência 2.

As estruturas e valores de propriedade dos compostos dos compostos do Exemplode Referência são apresentados na seguinte Tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>

Exemplo 1

(Método Teste)

Método para medir atividade inibidora de BEC1 do composto que utiliza quantidadede liberação de íon de 86Rb como índice

A atividade de canal de BEC1 foi medida de acordo com o método descrito na Pa-tente U.S. No. 6.326.168 ou Patente U.S. No. 7.375.222, aqui incorporado por referência,utilizando a liberação dos íons de isótopo radioativo 86Rb a partir de BEC1 que expressacélulas como um índice.

Especificamente, quando as células de expressão de BEC1 que foram empregadasem em íons de 86Rb foram estimuladas com 100 mM de KCI, a radioatividade liberada apartir das mesmas células foi designada como a atividade de canal de BEC1. Os íons de86Rb foram incorporados em células cultivando-se (3 horas, 37°C) as células de expressãoestável de BEC1 na presença de 86RbCI (0,5 μα/ml), e os íons de 86Rb não incorporadosforam removidos lavando-se as células três vezes com solução salina fisiológica tamponadapor HEPES (pH 7,4, 2,5 mM de KCI). As mesmas células foram incubadas durante 15 minu-tos em temperatura ambiente na presença de uma solução de DMSO que contém o com-posto teste e solução salina fisiológica tamponada por HEPES, e em seguida foram tambémincubadas durante 5 minutos em temperatura ambiente na presença de uma solução tam-ponada por HEPES contendo KCI de 100 mM (pH 7,4) contendo o mesmo composto. O flui-do extracelular foi recuperado, e em seguida as células restantes foram Iisadas em 0,1 N deNaOH e recuperadas. As radioatividades de Cherenkov do fluido extracelular e do Iisadocelular foram respectivamente medidas, e a soma foi designada como a radioatividade total.

A quantidade de liberação de íons de 86Rb foi expressa como a porcentagem da radioativi-dade do fluido extracelular com respeito à atividade de radiação total. O valor obtido na pre-sença do composto foi designado como um valor teste, o valor obtido na ausência do com-posto foi designado como um valor de controle, e o valor obtido quando as células não fo-ram estimuladas com 100 mM de KCI foi designado como um valor absoluto. A ação inibido-ra do composto foi indicada como o valor de IC50 determinado a partir do % de inibição (istoá, (valor de controle - valor teste)x100/(valor de control - valor absoluto)). Além disso, quantoàs células de expressão de BEC1, células de expressão estável de BEC1 produzidas deacordo com o método descrito na Patente U.S. No. 6.326.168 ou Patente U.S. No.7.375.222, aqui incorporada por referência, utilizando uma cepa deficiente de diidrofolatoreductase (dhfr) de células de ovário de Hamster Chinês, foram utilizadas.(Resultados)

Os resultados do teste dos compostos representativos são apresentados na Tabela2. Os compostos correspondentes foram confirmados ter ação inibidora de canal de potássio BEC1.

Exemplo 2

(Método teste)

A verificação do efeito terapêutico sobre a esquizofrenia foi realizada utilizando ummodelo de hiperlocomoção induzido por metanfetamina. Metanfetamina é um psicoestimu-lante, e é conhecido por causar sintomas que são similares à esquizofrenia aumentando-sea transmissão nos neurônios dopaminérgicos. O comportamento anormal produzido quandoa metanfetamina é administrada a um animal é geralmente utilizado como um método deavaliação para um fármaco terapêutica para esquizofrenia (Oka e outro, 1993, J. Pharmacol.Exp. Ther., 264:158-165, aqui incorporado através de referência). Isto é, um camundongoddY macho foi colocado em um aparato de monitoramento de atividade, e depois de 30 mi-nutos, metanfetamina foi administrada. Depois de administrar metanfetamina, o camundon-go foi retornado imediatamente ao aparato de monitoramento, e a atividade durante umahora imediatamente depois do retorno foi medida. Para a medida da atividade, um sensorSupermex fabricado por Muromachi Kikai Co., Ltd. foi utilizado. Um solvente (veículo), oudiluições preparadas através da diluição dos compostos descritos nos Exemplos de Refe-rência 1-2, 2-2, 3 e 4, e cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-fenila-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, com um solvente em concentrações múltiplas, foram adminis-tradas oralmente aos camundongos em cada grupo. O solvente utilizado foi uma soluçãoaquosa a 0,5% de metilcelulose. A análise estatística foi realizada entre o grupo administra-do com solvente e os grupos administrados com fármaco, utilizando o teste de Dunnett.

(Resultados)

Os resultados da ação supressiva de hiperlocomoção induzida por metanfetaminasão apresentados na Tabela 2. Os valores numéricos na tabela representam as doses efica-zes mínimas respectivas para os grupos administrados com composto (a dose menor indu-zindo uma atividade significativamente pequena com respeito à atividade do grupo adminis-trado com solvente). Todos os compostos teste (1) a (5) suprimiram a hiperlocomoção indu-zida por metanfetamina. Em outras palavras, estes cinco compostos mostraram para ter umefeito de melhoria dos sintomas de esquizofrenia.

Compostos teste

Composto (1): (REx 1-2), composto (2): (REx 2-2), composto (3): (REx 3), composto(4): (REx 4), composto (5) (cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina), composto (6): (diicloridrato de N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina), composto (7): (cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-(4-metilfenil)-1 ,S.õ-triazina^^.e-triamina), compos-to (8): (cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina), composto (9): (cloridrato de N-(4-clorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N"-(4-fluorofenil)-1l3,5-triazina-2,4,6-triamina), composto (10): (cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoro-4-piridil)metil]-N''-(3-metoxifenil)-1,3l5-tria2ina-2,4,6-tria

Os compostos (5)-(10) são descritos na Patente U.S. No. 7.375.222.

Tabela 2

<table>table see original document page 18</column></row><table>

A composição farmacêutica da presente invenção é útil para fornecer um agenteprofiláctico e/ou agente terapêutico excelente para esquizofrenia, e é particularmente útilpara fornecer um agente profiláctico e/ou agente terapêutico para os sintomas positivos,sintomas negativos e prejuízos cognitivos e similares da esquizofrenia.

Enquanto a invenção foi descrita em detalhes e com referência às modalidades es-pecíficas desta, ficará evidente para alguém versado na arte que várias mudanças e modifi-cações podem ser feitas nesta sem afastar-se do escopo desta.

Claims (3)

1. Composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento da esquizofrenia,CARACTERIZADO pelo fato de compreender uma quantidade eficaz de um inibidor do ca-nal de potássio BEC1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceu-ticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato do inibidor do canal de potássio BEC1 ser um composto da seguinte fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável deste: <formula>formula see original document page 19</formula> em que os símbolos são como segue;R1 e R2, podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa Η, OH, alquilainferior-O-, aril-CO-, NH2, alquila inferior-NH os quais podem ser substituídos com OH, (al-quila inferior)2N, uma alquila inferior que pode ser substituída, ou um grupo heterocíclico quepode ser substituído; eR3, R4, R5 e R61 que podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa (i)H, (ii) CN, (iii) NO2, (iv) halogênio, (v) alquila inferior que pode ser substituída com (1) CN,(2) halogênio, ou (3) OH, (vi) cicloalquila, (vii) arila que pode ser substituída com alquila infe-rior, (viii) um grupo heterocíclico que pode ser substituído com alquila inferior, (ix) R7R8N-(em que R7 e R8 podem ser os mesmos ou diferentes, e cada qual representa (1) H, (2) al-quila inferior que pode ser substituída com arila, ou (3) R9-O-CO- (em que R9 representa (1)H, ou (2) alquila inferior que pode ser substituída com arila)), (x) R10-T1- (em que R10 repre-senta (1) H, (2) alquila inferior que pode ser substituída com arila, HO-C1-10- alquileno-O- ouOH1 ou (3) arila; e T1 representa O ou S), ou (xi) R11-T2- (em que R11 representa (1) OH, (2)R7R8N-, (3) alquila inferior-O-, (4) alquila inferior, (5) arila, ou (6) um grupo heterocíclico; e T2representa CO ou SO2).

3. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 2, CARACTERIZADOpelo fato da fórmula (I) ser um composto em queR1 e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa H ou alqui-la inferior que pode ser substituída; eR31 R4, R5 e R6, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada qual representa (i)H, (ii) halogênio, ou (iii) R10-T1- (em que R10 representa alquila inferior; e T1 representa O),ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.