BRPI0900802B1

BRPI0900802B1 - PHARMACEUTICAL AND / OR COSMETIC FORMULATIONS CONTAINING ESSENTIAL OILS AND COMPOUNDS ISOLATED FROM BACCHARIS SPP EXTRACTS.

Info

Publication number: BRPI0900802B1
Application number: BRPI0900802-0A
Authority: BR
Inventors: Augusto César Cropanese Spadaro; Jairo Kenupp BASTOS; Renata Fonseca Vianna Lopez; Denise Pimenta Da Silva Leitão; Ana Cristina Morseli Polizello; Mateus Freire Leite
Original assignee: Universidade De São Paulo - Usp; Fundação De Amparo À Pesquisa Do Estado De São Paulo - Fapesp
Priority date: 2009-03-12
Filing date: 2009-03-12
Publication date: 2020-03-24
Also published as: BRPI0900802B8; BRPI0900802A2

Abstract

óleos essenciais e compostos isolados de extratos de baccharis spp., formulações farmacêuticas e/ou cosméticas e seus usos a presente invenção refere-se a óleos essenciais e/ou compostos isolados de extratos de baccharis spp., preferencialmente, baccharis dracunculifolia d.c. adicionalmente o presente pedido provê formulações farmacêuticas e/ou cosméticas, preferencialmente, microemulsões contendo o dito óleo essencial e/ou compostos isolados aplicados como agentes analgésicos, antiinflamatórios, cicatrizantes, antibacteriano, anticariogênico ei ou antineoplásicos,preferencialmente, como agentes para saúde bucal.essential oils and compounds isolated from baccharis spp. extracts, pharmaceutical and / or cosmetic formulations and their uses the present invention relates to essential oils and / or compounds isolated from baccharis spp. extracts, preferably baccharis dracunculifolia d.c. in addition, the present application provides pharmaceutical and / or cosmetic formulations, preferably microemulsions containing said essential oil and / or isolated compounds applied as analgesic, anti-inflammatory, healing, antibacterial, anti-carcinogenic and anti-cancer agents, preferably as agents for oral health.

Description

“FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E/OU COSMÉTICAS CONTENDO ÓLEOS ESSENCIAIS E COMPOSTOS ISOLADOS DE EXTRATOS DE BACCHARIS SPP.”“PHARMACEUTICAL AND / OR COSMETICS FORMULATIONS CONTAINING ESSENTIAL OILS AND COMPOUNDS ISOLATED FROM BACCHARIS SPP EXTRACTS.”

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a óleos essenciais e/ou compostos isolados de extratos de Baccharis spp., preferencialmente, Baccharis dracunculifolia D.C. Adicionalmente o presente pedido provê formulações farmacêuticas e/ou cosméticas, preferencialmente, microemulsões contendo o dito óleo essencial e/ou compostos isolados aplicados como agentes analgésicos, antiinflamatórios, cicatrizantes, antibacteriano, anticariogênico e/ou antineoplásicos, preferencialmente, como agentes para saúde bucal.FIELD OF THE INVENTION [001] The present invention relates to essential oils and / or compounds isolated from Baccharis spp. Extracts, preferably Baccharis dracunculifolia DC. In addition, the present application provides pharmaceutical and / or cosmetic formulations, preferably microemulsions containing said essential oil and / or isolated compounds applied as analgesic, anti-inflammatory, healing, antibacterial, anticariogenic and / or antineoplastic agents, preferably as agents for oral health.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O gênero Baccharis (família Asteraceae, tribo Astereae) está representado por mais de 500 espécies distribuídas principalmente em países sul-americanos. No Brasil estão descritas 120 espécies de Baccharis, com a maior parte delas localizadas na região sudeste do país. A grande concentração de espécies no Brasil, principalmente no cerrado e bordas da Mata Atlântica, indicam que estas regiões são possíveis centros de origem do gênero e devido à sua importância medicinal, comercial e ecológica, várias espécies de Baccharis têm atraído a atenção de pesquisadores das áreas de fitoquímica, farmacologia e biologia.BACKGROUND OF THE INVENTION [002] The genus Baccharis (family Asteraceae, tribe Astereae) is represented by more than 500 species distributed mainly in South American countries. In Brazil, 120 species of Baccharis are described, with most of them located in the southeastern region of the country. The great concentration of species in Brazil, mainly in the cerrado and edges of the Atlantic Forest, indicate that these regions are possible centers of genus origin and due to their medicinal, commercial and ecological importance, several species of Baccharis have attracted the attention of researchers from phytochemistry, pharmacology and biology.

[003] Espécies do gênero Baccharis têm reputado uso na medicina caseira de países latino-americanos, sendo consumidas principalmente na forma de chás com indicações para disfunções gástricas e hepáticas, anemias, inflamações, diabetes ou doenças na próstata.[003] Species of the genus Baccharis have been used in home medicine in Latin American countries, being consumed mainly in the form of teas with indications for gastric and hepatic dysfunctions, anemias, inflammations, diabetes or prostate diseases.

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2/21 [004] Quimicamente a família Baccharis se destaca pela enorme diversidade de metabólitos secundários, sendo caracterizado pela presença de terpenóides, especialmente, triterpenos, diterpenos clerodanos e labdanos, flavonóides, especialmente, flavonas e flavonóis, fenilprenilados derivados do ácido p-cumárico e poliacetilenos. Seus principais metabólitos possuem ampla diversidade estrutural e variedade de atividades biológicas comprovadas, tais como atividade antitumoral, antioxidante, repelente de insetos, tripanocida e antiinflamatória.2/21 [004] Chemically the Baccharis family stands out for the enormous diversity of secondary metabolites, being characterized by the presence of terpenoids, especially, triterpenes, clerodan and labdanos diterpenes, flavonoids, especially, flavones and flavonols, phenylprenylates derived from p-cumaric acid and polyacetylenes. Its main metabolites have a wide structural diversity and variety of proven biological activities, such as antitumor, antioxidant, insect repellent, trypanocidal and anti-inflammatory activity.

[005] Particularmente, Baccharis dracunculifolia DC, popularmente conhecida como alecrim-do-campo ou vassoura, é um arbusto nativo das regiões sudeste e sul do Brasil, ocorrendo em áreas de solo pobre e pastagens abandonadas. É particularmente utilizada, na medicina popular, como antiinflamatório, cicatrizante e no tratamento de transtornos gastrointestinais. O decoto das folhas também é usado como antipirético. Algumas propriedades medicinais do extrato puro desta espécie já foram comprovadas, incluindo atividades tripanocida, antiulcerogênica, antimutagênica, e imunomoduladora.[005] In particular, Baccharis dracunculifolia DC, popularly known as rosemary-do-campo or broom, is a shrub native to the southeastern and southern regions of Brazil, occurring in areas of poor soil and abandoned pastures. It is particularly used in folk medicine as an anti-inflammatory, healing and in the treatment of gastrointestinal disorders. The leaf stalk is also used as an antipyretic. Some medicinal properties of the pure extract of this species have already been proven, including trypanocidal, antiulcerogenic, antimutagenic, and immunomodulatory activities.

[006] O óleo essencial de B. dracunculifolia também tem sido estudado, devido ao seu aroma exótico, forte e duradouro, o qual é altamente valorizado pela indústria de perfumes.[006] The essential oil of B. dracunculifolia has also been studied, due to its exotic, strong and long-lasting aroma, which is highly valued by the perfume industry.

[007] Suas folhas e principalmente os ápices foliares são densamente pontuados por tricomas glandulares, estruturas de grande importância na interação desta espécie com insetos, especialmente abelhas. De acordo com diversos autores, B. dracunculifolia é a principal fonte botânica da própolis verde, uma variedade de própolis brasileira, preparada por abelhas (Apismellifera africanizadas) a partir do processamento dos ápices[007] Its leaves and mainly the leaf apices are densely punctuated by glandular trichomes, structures of great importance in the interaction of this species with insects, especially bees. According to several authors, B. dracunculifolia is the main botanical source of green propolis, a variety of Brazilian propolis, prepared by bees (Apismellifera africanized) from the apex processing.

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3/21 vegetativos desta planta.3/21 vegetative of this plant.

[008] A própolis verde, por sua vez, vem se tornando cada vez mais popular, no Japão, Estados Unidos da América, China e países integrantes da comunidade européia em virtude de suas reconhecidas propriedades medicinais, incluindo atividades analgésica, antiinflamatória, antiulcerogênica, antibacteriana, atuando também como neuroprotetor e prevenindo o desenvolvimento de determinados tipos de câncer.[008] Green propolis, in turn, has become increasingly popular in Japan, the United States of America, China and countries belonging to the European community due to its recognized medicinal properties, including analgesic, anti-inflammatory, anti-ulcerogenic activities, antibacterial, also acting as a neuroprotective and preventing the development of certain types of cancer.

[009] Existem relatos de que os extratos puros de B. dracunculifolia apresentam efeito imunomodulatória, ativando macrófagos com consequente liberação de peróxido de hidrogênio e induzindo a produção de formas reativas de oxigênio em neutrófilos estimulados, dentro de um perfil dose-dependente. O extrato hidroetanólico de B. dracunculifolia também apresentou propriedade antiulcerogênica com eficácia semelhante ao da cimetidina ou omeprazol, em cobaias, diminuindo significativamente os índices de lesões da mucosa gástrica, a área total de lesão e a porcentagem de lesões, em comparação aos grupos-controle. O extrato vegetal também reduziu o volume de suco gástrico e a acidez total, ocasionando aumento do pH gástrico (KLOPELL F.C., LEMOS M., SOUSA J.P., COMUNELLO E., MAISTRO E.L., BASTOS J.K., DE ANDRADE S.F. Nerolidol, an antiulcer constituent from the essential oil of Baccharis dracunculifolia DC (Asteraceae). Z Naturforsch [C]. 2007 Jul- Aug;62(78):537-42.).[009] There are reports that pure extracts of B. dracunculifolia have an immunomodulatory effect, activating macrophages with consequent release of hydrogen peroxide and inducing the production of reactive forms of oxygen in stimulated neutrophils, within a dose-dependent profile. The hydroethanolic extract of B. dracunculifolia also showed antiulcerogenic properties with efficacy similar to that of cimetidine or omeprazole, in guinea pigs, significantly decreasing the lesion rates of the gastric mucosa, the total lesion area and the percentage of lesions, compared to the control groups. . The plant extract also reduced the volume of gastric juice and the total acidity, causing an increase in gastric pH (KLOPELL FC, LEMOS M., SOUSA JP, COMUNELLO E., MAISTRO EL, BASTOS JK, DE ANDRADE SF Nerolidol, an antiulcer constituent from the essential oil of Baccharis dracunculifolia DC (Asteraceae). Z Naturforsch [C]. 2007 Jul-Aug; 62 (78): 537-42.).

[0010] A formação de microestruturas em soluções aquosas de tensoativos é um fenômeno comum de auto-organização molecular como forma de atingir a estabilidade termodinâmica.[0010] The formation of microstructures in aqueous solutions of surfactants is a common phenomenon of molecular self-organization as a way to achieve thermodynamic stability.

[0011] Esse fenômeno torna-se a base para a aplicação tecnológica dos[0011] This phenomenon becomes the basis for the technological application of

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4/21 tensoativos como sistemas organizados nas ciências biológicas.4/21 surfactants as systems organized in the biological sciences.

[0012] Nos últimos anos a procura por novos sistemas de liberação de fármacos tem sido muito relevante no sentido de se estabelecer alternativas terapêuticas mais eficientes, que possibilitem administrar os fármacos com mais segurança e com efeitos colaterais minimizados.[0012] In recent years, the search for new drug delivery systems has been very relevant in the sense of establishing more efficient therapeutic alternatives, which allow the administration of drugs more safely and with minimized side effects.

[0013] Pesquisas avançadas têm sido realizadas concernentes aos sistemas micro e nanoestruturados de tensoativos, por sua capacidade em aumentar a eficácia terapêutica de fármacos, permitindo a redução da dose administrada e minimizando os efeitos colaterais potenciais dos fármacos. Os sistemas micro e nanoemulsionados são capazes de compartimentalizar fármacos nas gotículas da fase interna, as quais possuem propriedades físico-químicas bastante diferentes das do meio dispersante, induzindo modificações nas propriedades biológicas dos fármacos incorporados. Além disso, esses sistemas melhoram a solubilização de fármacos lipofílicos em água e os protegem contra hidrólise enzimática, além de aumentar o potencial de absorção devido à presença de tensoativo.[0013] Advanced research has been carried out concerning micro and nanostructured surfactant systems, due to their ability to increase the therapeutic efficacy of drugs, allowing the reduction of the administered dose and minimizing the potential side effects of the drugs. The micro and nanoemulsified systems are capable of compartmentalizing drugs in the droplets of the internal phase, which have physico-chemical properties quite different from those of the dispersing medium, inducing changes in the biological properties of the incorporated drugs. In addition, these systems improve the solubilization of lipophilic drugs in water and protect them from enzymatic hydrolysis, in addition to increasing the absorption potential due to the presence of a surfactant.

[0014] Em particular, as doenças dentais estão entre as mais prevalentes e onerosas nas sociedades industrializadas. A cárie dental é um dos processos infecciosos crônicos da cavidade bucal mais significativo em seres humanos, cuja causa multifatorial envolve as características físicas da cavidade bucal, a capacidade tamponante salivar, as espécies de microrganismos que integram a microbiota bucal, bem como, os desequilíbrios ecológicos sofridos por esta microbiota em resposta ao aumento do consumo de carboidratos fermentáveis na dieta alimentar.[0014] In particular, dental diseases are among the most prevalent and costly in industrialized societies. Dental caries is one of the most significant chronic infectious processes in the oral cavity in humans, whose multifactorial cause involves the physical characteristics of the oral cavity, the salivary buffering capacity, the species of microorganisms that make up the oral microbiota, as well as ecological imbalances suffered by this microbiota in response to increased consumption of fermentable carbohydrates in the diet.

[0015] Dentre os fatores primários, a placa dental bacteriana é considerada o principal fator etiológico para o desenvolvimento de cáries e[0015] Among the primary factors, dental plaque is considered the main etiological factor for the development of cavities and

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5/21 doenças periodontais. Trata-se de uma película incolor, aderente e não mineralizada, composta por diversas espécies bacterianas, sustentadas por uma matriz de proteínas salivares, polissacarídeos, células descamadas, leucócitos e restos alimentares, que se forma sobre a superfície dos dentes e tecidos gengivais em diferentes sítios da cavidade bucal.5/21 periodontal diseases. It is a colorless, adherent and non-mineralized film, composed of several bacterial species, supported by a matrix of salivary proteins, polysaccharides, flaking cells, leukocytes and food debris, which forms on the surface of teeth and gingival tissues in different oral cavity sites.

[0016] Mas, ao contrário do que se possa supor, a colonização microbiana dos dentes pode ser benéfica, na medida em que contribui para a defesa da cavidade bucal contra a instalação de microrganismos patogênicos, através de mecanismos de competição. Portanto, a formação de uma placa dental patogênica irá ocorrer sempre que o equilíbrio ecológico for quebrado, e a composição e as atividades metabólicas desta complexa comunidade que compõe a placa dental forem modificadas.[0016] But, contrary to what might be assumed, microbial colonization of teeth can be beneficial, as it contributes to the defense of the oral cavity against the installation of pathogenic microorganisms, through competition mechanisms. Therefore, the formation of a pathogenic dental plaque will occur whenever the ecological balance is broken, and the composition and metabolic activities of this complex community that makes up the dental plaque are modified.

[0017] O controle da placa dental é a chave para a prevenção da maioria das doenças da cavidade bucal, especialmente cáries e doenças periodontais, constituindo, ainda, um alvo para reduzir formação de manchas e cálculos dentais. Mesmo com o uso de escovas de dente em combinação com dentifrícios convencionais contendo 0,2% de fluoreto de sódio não é o bastante para remover toda a placa, especialmente aquela que se forma nas margens gengivais, espaços inter-proximais e fissuras dos dentes. Consequentemente, medidas adicionais para o controle da placa são necessárias. Agentes quimioterapêuticos, adicionados a dentifrícios, enxaguatórios bucais e outras formulações odontológicas incluem agentes quelantes que podem afetar as características físico-químicas da película salivar, sistemas detergentes que podem dispersar ou desprender a placa, e agentes antimicrobianos que reduzem a patogenicidade da placa dental remanescente, aderida aos dentes.[0017] The control of dental plaque is the key to the prevention of most diseases of the oral cavity, especially caries and periodontal diseases, also constituting a target to reduce the formation of dental stains and stones. Even with the use of toothbrushes in combination with conventional toothpaste containing 0.2% sodium fluoride, it is not enough to remove all plaque, especially that which forms on the gingival margins, inter-proximal spaces and fissures of the teeth. Consequently, additional measures for the control of the plate are necessary. Chemotherapeutic agents, added to toothpaste, mouthwashes and other dental formulations include chelating agents that can affect the physicochemical characteristics of the salivary film, detergent systems that can disperse or detach plaque, and antimicrobial agents that reduce the pathogenicity of the remaining dental plaque, adhered to the teeth.

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6/21 [0018] Atualmente várias tentativas para se eliminar espécies patogênicas da microbiota bucal, com antibióticos, por exemplo, ampicilina, eritromicina, penicilina, tetraciclina e vancomicina se mostram muito efetivas na prevenção da cárie dental. Todavia, o uso excessivo destes fármacos pode ocasionar desarranjos na microbiota oral e intestinal e causar efeitos colaterais indesejáveis tais como susceptibilidade a microrganismos, vômitos, diarréias e manchamento dos dentes.6/21 [0018] Currently, several attempts to eliminate pathogenic species from the oral microbiota, with antibiotics, for example, ampicillin, erythromycin, penicillin, tetracycline and vancomycin, are very effective in preventing dental caries. However, the excessive use of these drugs can cause breakdowns in the oral and intestinal microbiota and cause undesirable side effects such as susceptibility to microorganisms, vomiting, diarrhea and staining of the teeth.

[0019] Sanguinarina, um alcalóide isolado dos rizomas de Sanguinaria canadensis, que exibe um efeito antibacteriano de amplo espectro sobre bactérias bucais, tem sido usado como agente anticariogênico em uma grande variedade de produtos para higiene bucal, tais como, dentifrícios e enxaguatórios bucais, devido à sua alta eficácia. A sua aplicação industrial, porém, foi acentuadamente reduzida, devido a relatos de que sanguinarina estaria associada a casos de leucoplaquia oral, uma condição da cavidade bucal que envolve a formação de manchas brancas e fibrosas que se desenvolve na língua ou na parte interna da bochecha como resposta a uma irritação crônica.[0019] Sanguinarina, an alkaloid isolated from the rhizomes of Sanguinaria canadensis, which exhibits a broad-spectrum antibacterial effect on oral bacteria, has been used as an anti-carcinogenic agent in a wide variety of oral hygiene products, such as dentifrices and mouthwashes, due to its high effectiveness. Its industrial application, however, has been markedly reduced, due to reports that sanguinarine is associated with cases of oral leukoplakia, a condition of the oral cavity that involves the formation of white and fibrous patches that develop on the tongue or inside the cheek. in response to chronic irritation.

[0020] O agente antimicrobiano mais eficaz usado, atualmente, no controle da cárie dental é a clorohexedina, uma bisbiguanida catiônica sintética que apresenta uma molécula simétrica, consistindo de dois anéis 4-clorofenil e dois grupos biguanida conectados por uma cadeia de hexametileno central (1,1’- hexametilenobis [5-(p-clorofenil) biguanida]). Tal composto pode se apresentar na forma de diversos sais, tais como, gluconato, digluconato, acetato e hidrocloridrato, mas o sal de digluconato é a forma mais indicada, por apresentar maior solubilidade em meio aquoso e no pH fisiológico, dissociando-se para liberar o componente catiônico.[0020] The most effective antimicrobial agent currently used to control dental caries is chlorhexedine, a synthetic cationic bisbiguanide that has a symmetrical molecule, consisting of two 4-chlorophenyl rings and two biguanide groups connected by a central hexamethylene chain ( 1,1'-hexamethylenebis [5- (p-chlorophenyl) biguanide]). Such a compound can be presented in the form of various salts, such as, gluconate, digluconate, acetate and hydrochloride, but the digluconate salt is the most suitable form, as it presents greater solubility in aqueous medium and at physiological pH, dissociating to release the cationic component.

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7/217/21

Ainda, comprovou-se que o composto reduz a incidência da cárie em animais e humanos. O composto também é capaz de inibir a formação de ácidos no biofilme já estabelecido, por algumas horas, após uma aplicação na concentração de 0,2%. A clorohexedina possui, ainda, alta afinidade pela hidroxipatita do esmalte dental e seu elevado poder de retenção na cavidade bucal explica os seus efeitos clínicos prolongados. Em concentrações relativamente altas, a clorohexedina pode eliminar parcialmente o biofilme bacteriano e afetar, até certo ponto, o metabolismo das bactérias remanescentes. Porém, apesar de eficiente no combate à cárie dental, a clorohexedina apresenta efeitos adversos, causando o aparecimento de manchas marrons na superfície dental, além de deixar gosto metálico na boca, provocar náuseas e vômitos, dores abdominais, hipersalivação e desensibilização das papilas gustativas com consequente perda do paladar.Still, it has been proven that the compound reduces the incidence of caries in animals and humans. The compound is also able to inhibit the formation of acids in the already established biofilm, for a few hours, after an application at a concentration of 0.2%. Chlorhexedine also has a high affinity for hydroxypatite in dental enamel and its high retention power in the oral cavity explains its prolonged clinical effects. In relatively high concentrations, chlorhexedine can partially eliminate bacterial biofilm and affect, to some extent, the metabolism of the remaining bacteria. However, despite being effective in combating dental caries, chlorhexedine has adverse effects, causing the appearance of brown spots on the dental surface, in addition to leaving a metallic taste in the mouth, causing nausea and vomiting, abdominal pain, hypersalivation and desensitization of the taste buds with consequent loss of taste.

[0021] Outros processos infecciosos crônicos que afetam a cavidade bucal são as chamadas doenças periodontais, que abrangem as gengivites e as periodontites. Cerca de 3 em cada 4 pessoas sofrem destas doenças, e ao redor de 10% da população parece sofrer das formas mais severas, sendo provocadas principalmente por bactérias da placa bacteriana subgengival. As gengivites envolvem a inflamação da gengiva enquanto as periodontites provocam infecção de todos os tecidos periodontais.[0021] Other chronic infectious processes that affect the oral cavity are called periodontal diseases, which include gingivitis and periodontitis. About 3 in 4 people suffer from these diseases, and around 10% of the population seems to suffer from the most severe forms, being caused mainly by bacteria from the subgingival plaque. Gingivitis involves inflammation of the gums while periodontitis causes infection of all periodontal tissues.

[0022] Estudos mais recentes indicam, ainda, que as doenças periodontais constituem um fator de risco para as doenças cardiovasculares, na medida em que os microrganismos alojados na bolsa periodontal têm acesso à corrente sanguínea. Também podem ser transmitidas entre familiares através do compartilhamento de talheres e[0022] More recent studies also indicate that periodontal diseases are a risk factor for cardiovascular diseases, as the microorganisms housed in the periodontal pocket have access to the bloodstream. They can also be transmitted between family members through the sharing of cutlery and

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8/21 outros fômites.8/21 other fomites.

[0023] Marcadores genéticos de DNA indicam que famílias que têm pessoas com doença periodontal avançada, apresentam 30% de chance de apresentar a doença também, com futura perda dos dentes, se não houver tratamento. O tratamento periodontal consiste de procedimentos de raspagem da base dos dentes (bolsa periodontal), visando a higienização dos tecidos e remoção da placa bacteriana. Em quadros mais avançados, o tratamento cirúrgico e a antibióticoterapia são indicados. Mas já foi demonstrado que após 2 ou 3 anos o paciente não supervisionado volta a manifestar a doença. Portanto, a prevenção destas doenças é o mais recomendável, evitando-se a formação de placa dentária através de uma higienização eficaz.[0023] Genetic DNA markers indicate that families with people with advanced periodontal disease have a 30% chance of presenting the disease as well, with future loss of teeth, if there is no treatment. Periodontal treatment consists of scraping procedures at the base of the teeth (periodontal pocket), aiming at tissue hygiene and the removal of plaque. In more advanced cases, surgical treatment and antibiotic therapy are indicated. But it has been shown that after 2 or 3 years the unsupervised patient returns to manifest the disease. Therefore, the prevention of these diseases is the most recommended, avoiding the formation of dental plaque through effective hygiene.

[0024] Assim, diante de tais limitações, torna-se necessária a busca por novos agentes terapêuticos naturais que sejam eficazes e se mostrem seguros para seres humanos.[0024] Thus, in the face of such limitations, it is necessary to search for new natural therapeutic agents that are effective and prove safe for human beings.

[0025] Microemulsões (ME) podem ser definidas como sistemas termodinamicamente estáveis, isotrópicos, transparentes, de dois líquidos imiscíveis, usualmente água e óleo, estabilizados por um filme de compostos tensoativos, localizados na interface óleo/água. Entretanto, a possibilidade de formar microemulsão depende do balanço entre as propriedades hidrofílicas e lipofílicas do tensoativo, determinada não somente pela sua estrutura química, mas também por outros fatores como temperatura, força iônica e a presença de co-tensoativo. A mistura de tensoativos com equilíbrio hidrófilo-lipófilo adequado proporciona a condição máxima de “solubilização” do óleo e da água. Assim, a formação da microemulsão geralmente envolve a combinação de três a cinco[0025] Microemulsions (ME) can be defined as thermodynamically stable, isotropic, transparent systems, of two immiscible liquids, usually water and oil, stabilized by a film of surfactant compounds, located at the oil / water interface. However, the possibility of forming a microemulsion depends on the balance between the hydrophilic and lipophilic properties of the surfactant, determined not only by its chemical structure, but also by other factors such as temperature, ionic strength and the presence of co-surfactant. The mixture of surfactants with an appropriate hydrophilic-lipophilic balance provides the maximum condition of “solubilization” of oil and water. Thus, the formation of the microemulsion generally involves the combination of three to five

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9/21 componentes, tais como tensoativo, água, óleo e, quando necessário, o cotensoativo, sendo que a orientação para sistemas O/A ou A/O é dependente das propriedades físico-químicas do tensoativo e do óleo, da relação entre as proporções tensoativo/co-tensoativo e entre as proporções água/óleo.9/21 components, such as surfactant, water, oil and, when necessary, the co-surfactant, and the orientation for O / A or A / O systems is dependent on the physical-chemical properties of the surfactant and oil, the relationship between the surfactant / co-surfactant ratios and between water / oil ratios.

[0026] A principal característica desses sistemas é formar uma emulsão muito fina por homogeneização suave com fase aquosa, cujas dimensões das gotículas da fase interna é da ordem de nanômetros. As microemulsões são superiores às soluções micelares em termos de potencial de solubilização de substâncias, por isso, são usadas para aumentar a solubilização e a absorção de fármacos lipofílicos. Sua estabilidade termodinâmica oferece vantagens sobre as dispersões instáveis, tais como as suspensões e emulsões, possuindo tempo de vida útil muito mais amplo.[0026] The main characteristic of these systems is to form a very fine emulsion by smooth homogenization with an aqueous phase, whose droplet dimensions in the internal phase are on the order of nanometers. Microemulsions are superior to micellar solutions in terms of the solubilization potential of substances, so they are used to increase the solubilization and absorption of lipophilic drugs. Its thermodynamic stability offers advantages over unstable dispersions, such as suspensions and emulsions, having a much longer useful life.

[0027] Nos últimos anos, tem aumentado o interesse na aplicação de microemulsões como sistema de liberação de fármacos, já que esses agregados apresentam-se descritos na literatura como sistemas reservatórios e permitem liberação lenta do fármaco, a qual proporciona efeito prolongado, evitando atingir concentração plasmática acima do necessário.[0027] In recent years, interest in the application of microemulsions as a drug delivery system has increased, since these aggregates are described in the literature as reservoir systems and allow slow drug release, which provides a prolonged effect, avoiding reaching plasma concentration above what is necessary.

[0028] Dispersões coloidais óleo em água representam interessante perspectiva para o desenvolvimento de formulações, pois estas são utilizadas como veículos para liberação de fármacos pouco solúveis em água.[0028] Colloidal oil-in-water dispersions represent an interesting perspective for the development of formulations, as these are used as vehicles for the release of drugs that are poorly soluble in water.

[0029] Diante de todo o exposto, a Depositante inovou, de forma inesperada, a caracterização dos óleos essenciais e isolados do extrato de Baccharis e sua aplicação em formas farmacêuticas e cosméticas em nanotecnologias.[0029] In view of all the above, the Depositor unexpectedly innovated the characterization of essential and isolated oils from the Baccharis extract and its application in pharmaceutical and cosmetic forms in nanotechnologies.

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DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0030] A figura 1 mostra o fluxograma geral do procedimento de formulação dos produtos.DESCRIPTION OF THE FIGURES [0030] Figure 1 shows the general flow chart of the product formulation procedure.

[0031] A figura 2 apresenta o diagrama de fases para obtenção dos produtos semi-acabados, porém, não sendo limitativo.[0031] Figure 2 shows the phase diagram for obtaining semi-finished products, however, it is not limiting.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0032] A presente invenção refere-se a óleos essenciais e/ou compostos isolados de extratos de Baccharis spp., preferencialmente, Baccharis dracunculifolia D.C. Adicionalmente o presente pedido provê formulações farmacêuticas e/ou cosméticas, preferencialmente, microemulsões contendo o dito óleo essencial e/ou compostos isolados aplicados como agentes analgésicos, antiinflamatórios, cicatrizantes, antibacteriano, anticariogênico e/ou antineoplásicos, preferencialmente, como agentes para saúde bucal.DESCRIPTION OF THE INVENTION [0032] The present invention relates to essential oils and / or compounds isolated from Baccharis spp. Extracts, preferably Baccharis dracunculifolia DC. In addition, the present application provides pharmaceutical and / or cosmetic formulations, preferably microemulsions containing said essential oil and / or isolated compounds applied as analgesic, anti-inflammatory, healing, antibacterial, anticariogenic and / or antineoplastic agents, preferably as agents for oral health.

[0033] Em uma primeira realização a presente invenção refere-se a óleos essenciais e/ou seus compostos isolados de extratos de Baccharis spp, como por exemplo, terpenos, flavonóides e/ou fenilpropanóides. Ainda, o presente pedido de patente classifica os seus compostos isolados em dois grupos: compostos majoritários, particularmente, ácido caféico, ácido ferúlico, isosakuranetina, aromadendrina-4’-metiléter, bacarina, e artepilin C e como compostos minoritários, como por exemplo, viscidona, friedelanol, lactona de ácido hautriwaico e ácido ursólico.[0033] In a first embodiment the present invention relates to essential oils and / or their compounds isolated from extracts of Baccharis spp, such as, for example, terpenes, flavonoids and / or phenylpropanoids. Furthermore, the present patent application classifies its isolated compounds into two groups: major compounds, particularly, caffeic acid, ferulic acid, isosakuranetin, aromadendrin-4'-methyl ether, baccarin, and artepilin C and as minor compounds, such as, viscidone, friedelanol, hautriwaic acid lactone and ursolic acid.

[0034] As espécies de Baccharis da presente invenção podem ser escolhidas entre B. trimera, B.articulata. B. stenocephala, B.tridentata, B. microdoiita, B. ligustrina, B. pseudotenuifolia, B. platipuda, B. crispa, B. microcephala, B. myriocephala, B. usterii, B. dentate, B. discolor, B. eliptica,[0034] The Baccharis species of the present invention can be chosen from B. trimera, B.articulata. B. stenocephala, B.tridentata, B. microdoiita, B. ligustrina, B. pseudotenuifolia, B. platipuda, B. crispa, B. microcephala, B. myriocephala, B. usterii, B. dentate, B. discolor, B. elliptic,

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B. erioclada, B. fastigiata, B. gracilis, B. junciformis, B. lundii, B. martiana, B. minutiflora, B. multisulcata, B. opuntioides, B. pentziaefolia, B. platypoda, B. serrulata, B. subdentada, B. tarchonanthoides, B. veni.oii.ioides, entre outros, preferencialmente, Baccharis dracunculifolia D.C.B. erioclada, B. fastigiata, B. gracilis, B. junciformis, B. lundii, B. martiana, B. minutiflora, B. multisulcata, B. opuntioides, B. pentziaefolia, B. platypoda, B. serrulata, B. subdentada, B. tarchonanthoides, B. veni.oii.ioides, among others, preferably, Baccharis dracunculifolia DC

[0035] Particularmente, o presente pedido ainda se apresenta como extrato bruto de própolis verde brasileira, preparada por abelhas (Apis mellifera africanizadas) a partir do processamento dos ápices vegetativos de Baccharis dracunculifolia D.C..[0035] Particularly, the present application still presents itself as a crude extract of Brazilian green propolis, prepared by bees (Apis mellifera africanized) from the processing of the vegetative apices of Baccharis dracunculifolia D.C ..

[0036] Os óleos essenciais e/ou seus compostos isolados de extratos de Baccharis spp, do presente pedido, podem ser utilizados em concentrações de 0,01 a 30% em peso total da composição, sendo posteriormente incorporados nos diferentes sistemas e/ou diferentes vias de administração.[0036] The essential oils and / or their compounds isolated from extracts of Baccharis spp, of the present application, can be used in concentrations of 0.01 to 30% in the total weight of the composition, being later incorporated in the different and / or different systems administration routes.

[0037] Em uma segunda realização, as formulações farmacêuticas e/ou cosméticas sugeridas pela presente invenção podem ser administrados por via bucal, oral, tópica, dérmica, transdérmica, ocular, vaginal, retal, uretral e nasal. De forma preferencial, as formulações da presente invenção destinam-se a produtos de uso odontológico e/ou dermo-cosmético, para fins terapêuticos e/ou de higiene bucal, tais como, enxaguatórios, dentifrícios (pasta, creme, gel ou pó), fio dental, vernizes, géis, filmes de rápida absorção, pastilhas, gomas de mascar, porém, não limitados a estes.[0037] In a second embodiment, the pharmaceutical and / or cosmetic formulations suggested by the present invention can be administered buccal, oral, topical, dermal, transdermal, ocular, vaginal, rectal, urethral and nasal. Preferably, the formulations of the present invention are intended for dental and / or dermo-cosmetic products, for therapeutic and / or oral hygiene purposes, such as rinses, toothpastes (paste, cream, gel or powder), dental floss, varnishes, gels, fast-absorbing films, lozenges, chewing gums, however, not limited to these.

[0038] Muitos produtos naturais são insolúveis em água, resultando em baixa dissolução nos veículos de formulações além da pouca biodisponibilidade nos tecidos-alvo, assim, a veiculação dos óleos essenciais e/ou compostos isolados de extrato de Baccharis spp., nas formulações farmacêuticas e/ou cosméticas da presente invenção ocorre[0038] Many natural products are insoluble in water, resulting in low dissolution in the formulation vehicles in addition to the low bioavailability in the target tissues, thus, the transmission of essential oils and / or compounds isolated from Baccharis spp. Extract, in pharmaceutical formulations and / or cosmetics of the present invention occurs

Petição 870190128589, de 05/12/2019, pág. 18/32Petition 870190128589, of 12/05/2019, p. 18/32

12/21 através de micro e nanotecnologias.12/21 through micro and nanotechnologies.

[0039] A veiculação dos produtos naturais obtidos de espécies de Baccharis, através de microemulsões, possibilita a melhor solubilização dos princípios ativos, bem como, sua maior preservação contra degradação, oxidação e/ou hidrólise e maior disponibilidade no meio biológico, seja aumentando a penetração dos princípios ativos em biofilmes, seja aumentando sua absorção pelos tecidos. Além disso, a ampla combinação de veículos oleosos e aquosos com surfactantes e co-surfactantes possibilita a obtenção de uma grande variedade de formulações, sejam elas fluidas ou viscosas, em forma líquida, cremosa, pastosa ou gel, adequadas a diversas aplicações farmacêuticas, terapêuticas e cosméticas.[0039] The transmission of natural products obtained from Baccharis species, through microemulsions, allows the best solubilization of the active principles, as well as their greater preservation against degradation, oxidation and / or hydrolysis and greater availability in the biological environment, either by increasing the penetration of active ingredients in biofilms, either by increasing their absorption by tissues. In addition, the wide combination of oily and aqueous vehicles with surfactants and co-surfactants makes it possible to obtain a wide variety of formulations, whether fluid or viscous, in liquid, creamy, pasty or gel form, suitable for various pharmaceutical, therapeutic applications. and cosmetics.

[0040] Preferencialmente, a formulação particular da presente invenção contém tensoativos, fases oleosas e aquosas, tais como, L- polietilenoglicol8-caprilato/caprato, P-isoestearato de poligliceril, óleo de rícino hidrogenado e etoxilado, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano etoxilado, monopalmitato de sorbitano etoxilado, monoestearato de sorbitano etoxilado, monooleato de sorbitano etoxilado, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, glicerol, miristato de isopropila, oleato de etila, triglicérides dos ácidos cáprico/caprílico, polietilenoglicol-6caprilato/caprato, poligliceril-6-dioleato e glicerídeos caprilato/caprato, dodecilpoliglicosídeo, carbopol, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, polietilenoglicol, preferencialmente, óleo essencial de Baccharis spp.[0040] Preferably, the particular formulation of the present invention contains surfactants, oily and aqueous phases, such as, L-polyethylene glycol8-caprylate / caprate, polyglyceryl P-isostearate, hydrogenated and ethoxylated castor oil, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate ethoxylated, ethoxylated sorbitan monopalmitate, ethoxylated sorbitan mono stearate, ethoxylated sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan mono stearate, sorbitan monooleate, glycerol, isopropyl etheryl acid myristate, triglyceride, isopropyl myristide polyethylene glycol-6caprilate / caprate, polyglyceryl-6-dioleate and glycerides caprylate / caprate, dodecylpolyglycoside, carbopol, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyethylene glycol, preferably, essential oil of Baccharis spp.

[0041] Em uma terceira realização, o presente pedido destina-se aos usos das formulações farmacêuticas e/ou cosméticas indicadas como[0041] In a third embodiment, the present application is intended for the uses of the pharmaceutical and / or cosmetic formulations indicated as

Petição 870190128589, de 05/12/2019, pág. 19/32Petition 870190128589, of 12/05/2019, p. 19/32

13/21 composições analgésicas, antiinflamatórias, cicatrizantes, antioxidante, antibacteriana, anticariogênica e/ou antineoplásica.13/21 analgesic, anti-inflammatory, healing, antioxidant, antibacterial, anticariogenic and / or antineoplastic compositions.

[0042] As propriedades antimicrobianas óleos essenciais e/ou compostos isolados de extrato de Baccharis spp, possuem a capacidade de ativar e modular respostas do sistema imunológico celular, além de reduzir a acidez de mucosas, e prevenir e/ou reduzir lesões teciduais mediante agentes irritantes ou indutores.[0042] The antimicrobial properties of essential oils and / or compounds isolated from Baccharis spp extract, have the ability to activate and modulate cellular immune system responses, in addition to reducing mucosal acidity, and preventing and / or reducing tissue damage through agents irritating or inducing.

[0043] Além disso, seu potencial como antioxidante, anti-inflamatório e cicatrizante, também pode ser explorado nas formulações aqui descritas.[0043] In addition, its potential as an antioxidant, anti-inflammatory and healing agent can also be explored in the formulations described here.

[0044] Os óleos essenciais e/ou compostos de extratos de Baccharis spp. isolados inibem o desenvolvimento de determinadas espécies de bactérias bucais, envolvidas no processo de formação da cárie dental, através de mecanismos bactericidas e não-bactericidas quando utilizadas em formulações odontológicas, anti-sépticas e cosméticas empregadas na higiene bucal.[0044] Essential oils and / or compounds from extracts of Baccharis spp. isolates inhibit the development of certain species of oral bacteria, involved in the process of dental caries formation, through bactericidal and non-bactericidal mechanisms when used in dental, antiseptic and cosmetic formulations used in oral hygiene.

[0045] Os mecanismos não-bactericidas dos óleos essenciais e/ou compostos isolados de extrato de Baccharis spp. estão relacionados à inibição da produção bacteriana de ácidos, através da interferência direta de seus componentes químicos sobre a atividade de enzimas bacterianas, tais como, aquelas envolvidas no metabolismo de açúcares fermentáveis (via glicolítica), enzimas de membrana celular bacteriana, envolvidas no sistema transportador de açúcares, e enzimas bacterianas envolvidas na síntese de glucanas de adesão, também denominadas glucosiltransferases, responsáveis pelo acúmulo de bactérias nas superfícies dos dentes e formação do biofilme dental.[0045] The non-bactericidal mechanisms of essential oils and / or compounds isolated from Baccharis spp. are related to the inhibition of bacterial production of acids, through the direct interference of its chemical components on the activity of bacterial enzymes, such as those involved in the metabolism of fermentable sugars (via glycolytic), enzymes of bacterial cell membrane, involved in the transport system sugars, and bacterial enzymes involved in the synthesis of adhesion glucans, also called glucosyltransferases, responsible for the accumulation of bacteria on the surfaces of teeth and formation of dental biofilm.

[0046] As propriedades antiinflamatórias e imunomodulatórias destes[0046] The anti-inflammatory and immunomodulatory properties of these

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14/21 extratos, também apontam grande potencial de aplicação na prevenção e tratamento de periodontites e outros processos inflamatórios da cavidade bucal, de origem bacteriana ou não. Além disso, ensaios toxicológicos empregando cultura de células revelaram que o extrato de B. dracunculifolia possui toxicidade inferior ao do digluconato de clorohexedina (grupo controle).14/21 extracts, also point to great potential for application in the prevention and treatment of periodontitis and other inflammatory processes of the oral cavity, of bacterial origin or not. In addition, toxicological tests using cell culture revealed that B. dracunculifolia extract has lower toxicity than chlorhexedine digluconate (control group).

[0047] A atividade antioxidante dos componentes majoritários do presente extrato, bem como, sua interferência nas vias metabólicas mutagênicas e vias metabólicas bacterianas possivelmente explicam os efeitos antimutagênico e antibacteriano do extrato, respectivamente.[0047] The antioxidant activity of the major components of the present extract, as well as their interference in the mutagenic metabolic pathways and bacterial metabolic pathways possibly explain the antimutagenic and antibacterial effects of the extract, respectively.

EXEMPLOS [0048] Os sistemas micelares emulsionados, microemulsionados e nanoemulsinados foram obtidos através da construção de diagramas de fase, obtidos de maneira tradicional por titulação lenta de uma série de misturas de óleo/tensoativos com uma fase aquosa, à temperatura ambiente.EXAMPLES [0048] The emulsified, microemulsified and nanoemulsinated micellar systems were obtained through the construction of phase diagrams, obtained in a traditional way by slowly titrating a series of oil / surfactant mixtures with an aqueous phase, at room temperature.

[0049] As misturas foram tituladas com água purificada, agitadas continuamente e as regiões de formação de microemulsões, nanoemulsões, emulsões e soluções micelares foram identificadas. As microemulsões foram identificadas como sistemas translúcidos, de baixa viscosidade e isotrópicos.[0049] The mixtures were titrated with purified water, stirred continuously and the regions of formation of microemulsions, nanoemulsions, emulsions and micellar solutions were identified. Microemulsions were identified as translucent, low viscosity and isotropic systems.

[0050] Foram construídos 4 diagramas (figura 2) com diferentes tipos e misturas de tensoativos, definindo as bases de formulações contendo óleos essenciais e/ou compostos isolados de extratos de Baccharis spp, suas frações cromatográficas e também algumas substâncias isoladas para uso por diferentes vias de administração.[0050] 4 diagrams (figure 2) were constructed with different types and mixtures of surfactants, defining the bases of formulations containing essential oils and / or compounds isolated from Baccharis spp extracts, their chromatographic fractions and also some isolated substances for use by different administration routes.

Petição 870190128589, de 05/12/2019, pág. 21/32Petition 870190128589, of 12/05/2019, p. 21/32

15/21 [0051] A análise detalhada dos diagramas de fase mostra que a mistura dos componentes das microemulsões em diferentes proporções podem gerar vários tipos de agregados nos limites desses diagramas. Assim, no domínio dos agregados polimorfos pode-se detectar a existência das emulsões, microemulsões, soluções micelares e cristais líquidos. Nessas várias formas de agregação, microemulsões e cristais líquidos podem influenciar diferentemente a velocidade de liberação dos fármacos. Como sistemas reservatórios podem alterar os parâmetros farmacocinéticos, diminuindo a toxicidade e aumentando a eficácia clínica de fármacos.15/21 [0051] The detailed analysis of the phase diagrams shows that mixing the components of the microemulsions in different proportions can generate various types of aggregates within the limits of these diagrams. Thus, in the domain of polymorphic aggregates, the existence of emulsions, microemulsions, micellar solutions and liquid crystals can be detected. In these various forms of aggregation, microemulsions and liquid crystals can influence the speed of drug release differently. As reservoir systems, they can alter pharmacokinetic parameters, decreasing toxicity and increasing the clinical efficacy of drugs.

[0052] Os sistemas que veiculam os extratos de Baccharis, considerando seus tensoativos, fases oleosas e aquosas, são compostos por: Labrasol^®(L-polietilenoglicol-8-caprilato/caprato) 2,00 a 89,0%, Plurol® (Pisoestearato de poligliceril) 2,00 a 89,0%, PEG 40 (óleo de rícino hidrogenado e etoxilado) 2,00 a 89,0%, Sorbitol (monooleato de sorbitano) 0,01 a 89,0%, Glicerol 0,01 a 9,0%, Tween® 20, 40, 60, 80 (monolaurato de sorbitano etoxilado, monopalmitato de sorbitano etoxilado, monoestearato de sorbitano etoxilado, monooleato de sorbitano etoxilado) 2,00 a 89,0%, Span^® 20, 40, 60, 80 (monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano) 2,00 a 89,0%, Miristato de Isopropila 0,01 a 89,0%, Oleato de Etila 0,01 a 89,0%, Triglicérides dos ácidos cáprico/caprílico 0,01 a 89,0%, Óleo essencial de Baccharis 0,01 a 10,0%, Mackaderm MicroExpress® (polietilenoglicol-6-caprilato/caprato, poligliceril-6-dioleato e glicerídeos caprilato/caprato) 2,00 a 80,0%, dodecilpoliglicosídeo 0,01 a 89,0%, Carboximetilcelulse 0,01 a 15,0%, Carbopol^® 0,01 a 15,0%,[0052] The systems that transmit Baccharis extracts, considering their surfactants, oily and aqueous phases, are composed of: Labrasol ^® (L-polyethylene glycol-8-caprylate / caprate) 2.00 to 89.0%, Plurol® ( Polyglyceryl PisoStearate) 2.00 to 89.0%, PEG 40 (hydrogenated and ethoxylated castor oil) 2.00 to 89.0%, Sorbitol (sorbitan monooleate) 0.01 to 89.0%, Glycerol 0, 01 to 9.0%, Tween® 20, 40, 60, 80 (ethoxylated sorbitan monolaurate, ethoxylated sorbitan monopalmitate, ethoxylated sorbitan monostearate, ethoxylated sorbitan monooleate) 2.00 to 89.0%, Span ^® 20, 40, 60, 80 (sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate) 2.00 to 89.0%, Isopropyl myristate 0.01 to 89.0%, Ethyl oleate 0.01 to 89.0%, Capric / caprylic acid triglycerides 0.01 to 89.0%, Baccharis essential oil 0.01 to 10.0%, Mackaderm MicroExpress® (polyethylene glycol-6-caprylate / caprate, polyglyceryl-6-dioleate and glycerides ca prilate / caprate) 2.00 to 80.0%, dodecyl polyglycoside 0.01 to 89.0%, Carboxymethylcellulose 0.01 to 15.0%, Carbopol ^® 0.01 to 15.0%,

Hidroxietilcelulose 0,01 a 15,0%, PEG 30 a 20.000 (polietilenoglicol) 0,01 aHydroxyethylcellulose 0.01 to 15.0%, PEG 30 to 20,000 (polyethylene glycol) 0.01 to

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89,0% e água em todas elas, em concentrações de 0,01 a 95,0%.89.0% and water in all of them, in concentrations of 0.01 to 95.0%.

[0053] A título de exemplo foram construídos diagramas com diferentes tipos e misturas de tensoativos, contendo extrato bruto hidroetanólico de Baccharis dracunculifolia e óleo essencial de Baccharis dracunculifolia.[0053] As an example, diagrams with different types and mixtures of surfactants were constructed, containing crude hydroethanolic extract of Baccharis dracunculifolia and essential oil of Baccharis dracunculifolia.

DIAGRAMA 1 [0054] Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila, a fase aquosa por água e a mistura de tensoativo e co-tensoativo composta por Labrasol® (L-polietilenoglicol-8-caprilato/caprato) e Plurol® (P-isoestearato de poligliceril) na proporção de 3:1.DIAGRAM 1 [0054] It presents an oil phase composed of ethyl oleate, the aqueous phase by water and the mixture of surfactant and co-surfactant composed of Labrasol® (L-polyethylene glycol-8-caprylate / caprate) and Plurol® (P- polyglyceryl isostearate) in a 3: 1 ratio.

DIAGRAMA 2 [0055] Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila, a fase aquosa por água e a mistura de tensoativo e co-tensoativo composta por PEG 40 (óleo de rícino hidrogenado e etoxilado) e Sorbitol na proporção de 2:1 (PSO).DIAGRAM 2 [0055] It presents an oily phase composed of ethyl oleate, the aqueous phase by water and the mixture of surfactant and co-surfactant composed of PEG 40 (hydrogenated and ethoxylated castor oil) and Sorbitol in the proportion of 2: 1 ( PSO).

DIAGRAMA 3 [0056] Apresenta uma fase oleosa composta por miristato de isopropila, a fase aquosa por água e a mistura de tensoativo e co-tensoativo composta por PEG 40 (óleo de rícino hidrogenado e etoxilado) e Sorbitol na proporção de 2:1(PSM).DIAGRAM 3 [0056] It presents an oily phase composed of isopropyl myristate, the aqueous phase by water and the mixture of surfactant and co-surfactant composed of PEG 40 (hydrogenated and ethoxylated castor oil) and Sorbitol in the proportion of 2: 1 ( PSM).

DIAGRAMA 4 [0057] Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila e óleo essencial de Baccharis dracunculifolia, a fase aquosa por água e a mistura de tensoativo e co-tensoativo composta por PEG 40 (óleo de rícino hidrogenado e etoxilado), Sorbitol e Glicerol na proporção de 1:1:1(PSG).DIAGRAM 4 [0057] It presents an oily phase composed of ethyl oleate and essential oil of Baccharis dracunculifolia, the aqueous phase by water and the mixture of surfactant and co-surfactant composed of PEG 40 (hydrogenated and ethoxylated castor oil), Sorbitol and Glycerol in the proportion of 1: 1: 1 (PSG).

DIAGRAMA 5 [0058] Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila e óleoDIAGRAM 5 [0058] Presents an oily phase composed of ethyl oleate and oil

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17/21 essencial de Baccharis dracunculifolia, a fase aquosa por Água e a mistura de tensoativo e co-tensoativo composta por L- polietilenoglicol-8caprilato/caprato, P-isoestearato de poligliceril.17/21 Baccharis dracunculifolia, the aqueous phase by water and the mixture of surfactant and co-surfactant composed of L-polyethylene glycol-8caprylate / caprate, polyglyceril P-isostearate.

DIAGRAMA 6 [0059] Apresenta uma fase oleosa composta por Triglicerídeos dos ácidos cáprico/caprílico e óleo essencial de Baccharis dracunculifolia, a fase aquosa por Água e a mistura de tensoativo e co-tensoativo composta por Lpolietilenoglicol-8-caprilato/caprato, P- isoestearato de poligliceril.DIAGRAMA 6 [0059] Presents an oily phase composed of triglycerides of the capric / caprylic acids and essential oil of Baccharis dracunculifolia, the aqueous phase by Water and the mixture of surfactant and co-surfactant composed of Lpolietilenoglicol-8-caprilato / caprato, P- polyglyceryl isostearate.

DIAGRAMA 7 [0060] Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila e óleo essencial de Baccharis dracunculifolia, a fase aquosa por Água e a mistura de tensoativo e co-tensoativo composta por monooleato de sorbitano e monooleato de sorbitano etoxilado na proporção de 1:2.DIAGRAM 7 [0060] It presents an oily phase composed of ethyl oleate and essential oil of Baccharis dracunculifolia, the aqueous phase by Water and the mixture of surfactant and co-surfactant composed of sorbitan monooleate and ethoxylated sorbitan monooleate in the proportion of 1: 2.

DIAGRAMA 8 [0061] Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila e óleo essencial de Baccharis dracunculifolia, a fase aquosa por Água e a mistura de tensoativo e co-tensoativo composta por monooleato de sorbitano e monolaurato de sorbitano etoxilado na proporção de 1:3.DIAGRAM 8 [0061] It presents an oily phase composed of ethyl oleate and essential oil of Baccharis dracunculifolia, the aqueous phase by Water and the mixture of surfactant and co-surfactant composed of sorbitan monooleate and ethoxylated sorbitan monolaurate in the proportion of 1: 3.

[0062] Posteriormente, foram selecionados sistemas dos 8 diagramas a fim de se verificar a influência tanto da (i) porcentagem de óleo como da (ii) mistura de diferentes tensoativos citados na veiculação do extrato e óleo essencial de Baccharis dracunculifolia. Os diagramas obtidos apontam as quantidades exatas de fase oleosa, tensoativos e fase aquosa utilizados na obtenção destes sistemas. O extrato de Baccharis dracunculifolia foi solubilizado na mistura fase oleosa/tensoativo, durante o preparo dos sistemas selecionados.[0062] Subsequently, systems from the 8 diagrams were selected in order to verify the influence of both (i) percentage of oil and (ii) mixture of different surfactants mentioned in the transmission of the extract and essential oil of Baccharis dracunculifolia. The diagrams obtained show the exact amounts of oil phase, surfactants and aqueous phase used to obtain these systems. Baccharis dracunculifolia extract was solubilized in the oil / surfactant mixture during the preparation of the selected systems.

Petição 870190128589, de 05/12/2019, pág. 24/32Petition 870190128589, of 12/05/2019, p. 24/32

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MICROSCOPIA DE LUZ POLARIZADA [0063] Amostras selecionadas dos diagramas de fases obtidos foram observadas em microscópio de luz polarizada. Foram examinadas amostras que apresentaram transparência (possíveis microemulsões), mas também foram examinadas as amostras translúcidas que por ventura foram formadas. Amostras com estas características podem ser altamente birrefringentes e possibilitam a identificação de fase lamelar, por exemplo, que pode também ser utilizada como sistema de liberação.POLARIZED LIGHT MICROSCOPY [0063] Selected samples of the obtained phase diagrams were observed in a polarized light microscope. Samples that showed transparency (possible microemulsions) were examined, but the translucent samples that were formed were also examined. Samples with these characteristics can be highly birefringent and allow the identification of lamellar phase, for example, which can also be used as a delivery system.

ESTABILIDADE [0064] As microemulsões selecionadas foram centrifugadas imediatamente após o preparo a 5000g por 15 minutos, à temperatura ambiente, a fim de se determinar sua estabilidade como um sistema isotrópico de fase única ou não.STABILITY [0064] The selected microemulsions were centrifuged immediately after preparation at 5000g for 15 minutes, at room temperature, in order to determine their stability as a single-phase isotropic system or not.

TAMANHO DAS GOTÍCULAS [0065] O tamanho de gotículas dos sistemas selecionados foi determinado com o auxílio de um aparelho Light Scattering Zetasizer 4700 (Malvern Instruments, UK).DROP SIZE [0065] The droplet size of the selected systems was determined with the aid of a Light Scattering Zetasizer 4700 device (Malvern Instruments, UK).

REOLOGIA [0066] Para a determinação do comportamento reológico das amostras pré-selecionados, foi utilizado um Reômetro Brookfield, modelo DV-III V 3.3 LV, acoplado a um computador com Software Rheocalc V1.1 Brookfield Engineering Laboratories com a utilização de spindle SC4-18 e 12 mL de amostra, à 25°C. As medições foram realizadas em velocidades progressivamente maiores (intervalos de 20rpm, de 20 até 200rpm) para a obtenção da curva ascendente e em velocidades progressivamente menores (intervalo de 20rpm, de 200 a 20rpm), no retorno, para obtenção da curvaREOLOGY [0066] To determine the rheological behavior of the pre-selected samples, a Brookfield Rheometer, model DV-III V 3.3 LV was used, coupled to a computer with Rheocalc Software V1.1 Brookfield Engineering Laboratories using the SC4- spindle 18 and 12 mL of sample, at 25 ° C. The measurements were made at progressively higher speeds (intervals of 20rpm, from 20 to 200rpm) to obtain the ascending curve and at progressively lower speeds (range of 20rpm, from 200 to 20rpm), on the return, to obtain the curve

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19/21 descendente.19/21 descending.

CONDUTIVIDADE [0067] A condutividade (em gS/cm), dos sistemas selecionados, foi determinada à temperatura ambiente com o auxílio de um condutivímetro modelo MCA 150 (Tecnopom) a fim de se predizer se o sistema em estudo apresenta água ou óleo na fase externa. A adição de água nas misturas préselecionadas de fase oleosa e tensoativos foi monitorada quantitativamente medindo-se a condutividade elétrica. A fase aquosa foi adicionada progressivamente em quantidades de 250gL nas misturas fase oleosa/tensoativos.CONDUCTIVITY [0067] The conductivity (in gS / cm) of the selected systems was determined at room temperature with the aid of a conductivity meter model MCA 150 (Tecnopom) in order to predict whether the system under study has water or oil in the phase external. The addition of water in the pre-selected mixtures of oily phase and surfactants was monitored quantitatively by measuring the electrical conductivity. The aqueous phase was added progressively in amounts of 250gL in the oil phase / surfactant mixtures.

PH [0068] Os sistemas selecionados tiveram os valores de pH determinados por um pH-metro, modelo 710A (Orion), através de um eletrodo de bulbo fino (modelo 8103, Ross™Orion).PH [0068] The selected systems had the pH values determined by a pH meter, model 710A (Orion), through a thin bulb electrode (model 8103, Ross ™ Orion).

ÍNDICE DE REFRAÇÃO [0069] O índice de refração dos sistemas selecionados foi determinado através de refratômetro digital ABBE Mark II, por adição de uma alíquota de 50gL da amostra na câmara do mesmo, seguido de leitura manual.REFRACTION INDEX [0069] The refraction index of the selected systems was determined using an ABBE Mark II digital refractometer, by adding a 50gL aliquot of the sample in the chamber, followed by manual reading.

DETERMINAÇÃO DO PERFIL DO FILTRADO, POR CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA (CLAE) [0070] A cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foi utilizada para análise do perfil do extrato bruto etanólico de Baccharis dracunculifolia e do resíduo filtrado de alguns sistemas selecionados. Para as análises em cromatografia líquida de alta eficiência foram empregados solventes de grau cromatográfico e a água empregada na preparação das soluções foi purificada em sistemas de filtro MILLI-Q-PLUS da MILLIPORE. Todos osDETERMINATION OF THE PROFILE OF THE FILTRATE, BY HIGH EFFICIENCY LIQUID CHROMATOGRAPHY (CLAE) [0070] High performance liquid chromatography (CLAE) was used to analyze the profile of the crude ethanolic extract of Baccharis dracunculifolia and the filtered residue of some selected systems. For the analysis in high-performance liquid chromatography, chromatographic grade solvents were used and the water used in the preparation of the solutions was purified in MILLIPORE MILLI-Q-PLUS filter systems. All the

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20/21 solventes e soluções empregados como fases móveis em CLAE foram filtrados em membrana de nitrato de celulose. As análises foram realizadas em cromatógrafo de fase líquida de alta eficiência, equipado com controlador SCL-10App, com três bombas LC-10AD, detector de arranjo de diodos modelo SPD - M10App, e sistema controlador computadorizado com software Shimadzu Class-VP versão 5.02. Também foi utilizada uma coluna cromatográfica analítica de fase reversa Shim-pack CLC - ODS (M), Shimadzu, 4,6 mm x 250 mm, diâmetro de partícula 5 pm e diâmetro de poro 100Á, protegida por pré-coluna C18 SGE.20/21 solvents and solutions used as mobile phases in HPLC were filtered through a cellulose nitrate membrane. The analyzes were performed in a high-efficiency liquid-phase chromatograph, equipped with a SCL-10App controller, with three LC-10AD pumps, a SPD - M10App diode array detector, and a computerized controller system with Shimadzu Class-VP version 5.02 software. An analytical chromatographic column, Shim-pack CLC - ODS (M), Shimadzu, 4.6 mm x 250 mm, particle diameter 5 pm and pore diameter 100 Ã, protected by a C18 SGE pre-column, was also used.

DENSIDADE [0071] A densidade, relação entre massa e volume, foi determinada pela densidade relativa, que é a relação entre a densidade absoluta de uma substância e a densidade absoluta de outra substância estabelecida como padrão. Para este caso, a substância padrão foi água purificada. A densidade relativa dos sistemas selecionados foi determinada à o temperatura de 20 C, pelo método tradicional do picnômetro. A densidade da amostra (sistema selecionado) foi calculada através de uma equação, onde: d = densidade; M0 = massa do picnômetro vazio; M1 = massa do picnômetro com água purificada a 20 C; e M2 = massa do picnômetro com a amostra a 20°C.DENSITY [0071] Density, the relationship between mass and volume, was determined by the relative density, which is the relationship between the absolute density of one substance and the absolute density of another substance established as a standard. For this case, the standard substance was purified water. The relative density of the selected systems was determined at a temperature of 20 C, using the traditional pycnometer method. The sample density (selected system) was calculated using an equation, where: d = density; M0 = mass of the empty pycnometer; M1 = mass of the pycnometer with purified water at 20 C; and M2 = mass of the pycnometer with the sample at 20 ° C.

[0072] Foram selecionados sistemas dos diagramas obtidos a fim de se verificar a influência tanto da (i) porcentagem de óleo como da (ii) mistura de diferentes tensoativos na veiculação dos extratos de Baccharis. Para o enxaguatório bucal, preferencialmente, foram escolhidos os sistemas com maior conteúdo aquoso e com menor viscosidade.[0072] Systems from the diagrams obtained were selected in order to verify the influence of both (i) oil percentage and (ii) mixture of different surfactants in the transmission of Baccharis extracts. For mouthwash, systems with higher water content and lower viscosity were preferably chosen.

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21/2121/21

Tabela 1Table 1

Componentes Components Concentração Concentration Fluoreto de sódio Sodium fluoride 0,00 - 0,20% 0.00 - 0.20% Benzoato de sódio Sodium benzoate 0,05 - 0,15% 0.05 - 0.15% Metilparabeno Methylparaben 0,01 - 0,20% 0.01 - 0.20% Sacarina sódica Sodium saccharin 0,01 - 0,25% 0.01 - 0.25% Xilitol Xylitol 0,50 - 2,50% 0.50 - 2.50% Mentol Menthol 0,01 - 0,05% 0.01 - 0.05% Aroma de Hortelã Mint Aroma 0,01 - 5,00% 0.01 - 5.00% Aroma de Menta Mint Aroma 0,01 - 5,00% 0.01 - 5.00% Óleo essencial de Baccharis Baccharis essential oil 0,01 - 10,00% 0.01 - 10.00% Extrato de Baccharis Baccharis Extract 0,001 - 30,00% 0.001 - 30.00% PEG 40 PEG 40 0,01 - 20,00% 0.01 - 20.00% Sorbitol Sorbitol 0,01 - 20,00% 0.01 - 20.00% Glicerol Glycerol 0,01 - 20,00% 0.01 - 20.00% Água purificada q.s.p. Purified water q.s.p. 100,00% 100.00%

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Claims

1. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND / OR

COSMETICS, characterized by the fact that they comprise hydro-alcoholic extract of Baccharis spp in the concentration of 0.001 to 30% and 0.01 to 10.00% of essential oil and systems that present micro and nano technology, preferably microemulsions, formed by oil / surfactant mixtures with an aqueous phase, said systems that transmit Baccharis extracts, considering their surfactants, oily and aqueous phases composed of: L-polyethylene glycol-8-caprylate / caprate 2.00 to 89.0%; Polyglyceryl p-isostearate 2.00 to 89.0%; hydrogenated and ethoxylated castor oil 2.00 to 89.0%; sorbitan monooleate 0.01 to 89.0%; Glycerol 0.01 to 9.0%; ethoxylated sorbitan monolaurate, ethoxylated sorbitan monopalmitate, ethoxylated sorbitan monostearate, ethoxylated sorbitan monooleate (20, 40, 60, 80) 2.00 to 89.0%; sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate (20, 40, 60, 80) 2.00 to 89.0%; Isopropyl myristate 0.01 to 89.0%, Ethyl oleate 0.01 to 89.0%; Capric / caprylic acid triglycerides 0.01 to 89.0; Baccharis essential oil 0.01 to 10.0%, polyethylene glycol-6caprilate / caprate, polyglyceryl-6-dioleate and glycerides caprylate / caprate 2.00 to 80.0%; dodecylpolyglycoside 0.01 to 89.0%; Carboxymethylcellulose 0.01 to 15.0%; water-soluble acrylic polymer 0.01 to 15.0%; Hydroxyethylcellulose 0.01 to 15.0%; PEG 30 to 20,000 (polyethylene glycol) 0.01 to 89.0% and water in all of them, in concentrations of 0.01 to 95.0%.

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2. PHARMACEUTICAL AND / OR COSMETIC FORMULATIONS, according to claim 1, characterized by the fact that preferably the essential oil and isolated compounds used are from B. dracunculifolia.

3. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND / OR

COSMETICS, according to claim 2, characterized by the fact that the isolated compounds of Baccharis are preferably terpenes, flavonoids and / or phenylpropanoids.

4. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND / OR

COSMETICS, according to claims 1 to 2, characterized by the fact that the formulations are presented in the pharmaceutical forms of oral, oral, topical, dermal, transdermal, ocular, vaginal, rectal, urethral and nasal.

5. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND / OR

COSMETICS, according to claim 4, characterized by the fact that the formulations preferably comprise dental and / or dermo-cosmetic formulations.

6. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND / OR

COSMETICS, according to claim 5, characterized by the fact that dental formulations comprise more preferably still mouthwashes, toothpastes, such as paste, cream, gel and / or powder, dental floss, varnishes, gels, fast-absorbing films, lozenges and / or chewing gums.

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7. FORMULATION, according to claims 1 to

6, characterized by being a mouthwash consisting of the system defined by: sodium fluoride 0.00 - 0.20%; 0.05 0.15% sodium benzoate; methylparaben0.01 - 0.20%; sodium saccharin 0.01 - 0.25%; xylitol 0.50 - 2.50%; menthol 0.01 - 0.05%; mint flavor 0.01 - 5.00%; mint flavor 0.01 - 5.00%; Baccharis essential oil 0.01 10.00%; Baccharis extract 0.001 - 30.00%; Sorbitol 0.01 - 20.00%; Glycerol 0.01 - 20.00%; purified water q.s.p. 100.00%.