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BRPI0908340A2 - composição farmacêutica para fármacos pouco solúveis - Google Patents

composição farmacêutica para fármacos pouco solúveis Download PDF

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BRPI0908340A2
BRPI0908340A2 BRPI0908340A BRPI0908340A BRPI0908340A2 BR PI0908340 A2 BRPI0908340 A2 BR PI0908340A2 BR PI0908340 A BRPI0908340 A BR PI0908340A BR PI0908340 A BRPI0908340 A BR PI0908340A BR PI0908340 A2 BRPI0908340 A2 BR PI0908340A2
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solid dosage
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surfactant
pharmaceutical ingredient
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BRPI0908340A
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Cardoso De Vasconcelos Téfilo
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Bial Portela & Ca Sa
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Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA FÁRMACOS POUCO SOLÚVEIS (51) Int. Cl.: A61K 9/14; A61K 9/20; A61K 31/19.
(30) Prioridade Unionista: 28/02/2008 US 61/032,190.
(71) Depositante(es): BIAL - PORTELA & C.A, S.A, (72) Inventor(es): TÉFILO CARDOSO DE VASCONCELOS.
(86) Pedido PCT: PCT PT2009000009 de 27/02/2009 (87) Publicação PCT: WO 2009/108077 de 03/09/2009 (85) Data da Fase Nacional: 30/08/2010 (57) Resumo: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA FÁRMACOS POUCO SOLÚVEIS Uma composição farmacêutica de libertação rápida contendo uma dispersão sólida de um ingrediente farmacêutico ativo pouco solúvel, um veículo amorfo e um tensioativo.
Figure BRPI0908340A2_D0001
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA FÁRMACOS POUCO SOLÚVEIS.
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica com propriedades de dissolução melhoradas. Mais especificamente, a invenção refere-se a composições farmacêuticas de libertação rápida contendo uma dispersão sólida de um ingrediente farmacêutico ativo pouco solúvel, um veículo amorfo e um tensioativo.
Antecedentes da Invenção
Embora os fármacos possam ser administrados numa variedade de formas, a facilidade de administração significa que a administração oral do fármaco é a via de administração preferida. As formas de dosagem orais sólidas são particularmente preferidas uma vez que estas apresentam uma maior estabilidade do fármaco, dosagem mais exata e produção mais fácil. No entanto, para que o tratamento seja eficaz, a forma de dosagem oral tem de produzir uma concentração no plasma in vivo eficaz e reprodutivel após administração. A forma de dosagem oral deverá libertar rapidamente o fármaco para a sua absorção.
A maioria dos novos fármacos são pouco solúveis em água e, por esse motivo, não são bem-absorvidos após administração oral. Além disso, a absorção da maior parte dos fármacos ocorre no intestino delgado superior e é fortemente reduzida após o íleo, o que significa que a janela de absorção é pequena. Um dos desafios atuais na indústria farmacêutica é o desenvolvimento de estratégias para melhorar a biodisponibilidade do fármaco, por exemplo, através do desenvolvimento de formulações de libertação rápida que garantem que o fármaco seja libertado no intervalo de tempo curto requerido para a sua captação ou através do melhoramento da solubilidade do fármaco.
Uma dessas estratégias foi o desenvolvimento de dispersões sólidas. As dispersões sólidas podem ser descritas como misturas moleculares do ingrediente farmacêutico ativo (API) em veículos hidrófilos, em que as moléculas do veículo interatuam com moléculas de API de acordo com o que as últimas ficam distribuídas entre as moléculas de veículo. Numa dispersão sólida, o API está em um estado sobressaturado devido à solubilização forçada no veículo.
Inicialmente, as dispersões sólidas de primeira geração utilizaram veículos cristalinos. Nestas dispersões as moléculas de API foram incorporadas na matriz cristalina do veículo, quer ocupando o lugar de algumas das moléculas de veículo na matriz quer por inserção entre as moléculas de veículo sem afetar a estrutura reticular. No entanto, desenvolvimentos posteriores utilizaram veículos amorfos, os quais, devido a menor estabilidade termodinâmica, foram capazes de libertar o fármaco mais rapidamente da dispersão.
Embora essas dispersões sólidas resultassem, geralmente, numa solubilidade muito melhorada do API, continuavam a existir problemas. Um desses problemas é a estabilidade do API uma vez que, durante o processamento ou armazenagem, o estado amorfo pode sofrer recristalização. Muitos dos polímeros utilizados em dispersões sólidas absorvem água, o que pode resultar em separação de fases, crescimento de cristais ou conversão em um estado cristalino mais estável. Todos estes resultam numa menor solubilidade e velocidade de dissolução reduzida.
As dispersões sólidas de terceira geração envolvem a dispersão do API numa mistura de um veículo amorfo e um tensioativo. Estas dispersões procuram maximizar a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis assim como melhorar a estabilidade do fármaco superando o problema da recristalização do fármaco. Além de melhorar a dissolução do API foi postulado que a inclusão do tensioativo evitaria a precipitação e/ou protegeria a aglomeração de um precipitado cristalino fino em partículas hidrófobas muito maiores. (Tanaka et al., (2005), Development of novel sustained-release system, disintegration-controlled matrix tablet with solid dispersion granules of nilvadipine. Journal of Controlled Release 108 (2-3), 386-395).
A requerente constatou que a inclusão de um nível muito mais baixo de tensioativo na dispersão sólida resulta em um aumento surpreendentemente grande na solubilidade de fármacos muito insolúveis. Além disso, a requerente constatou que a dispersão sólida resultava numa libertação muito rápida do fármaco. De fato, até mesmo quando prensada, não era necessária a utilização de um desintegrante na dispersão sólida e era obtida uma dissolução muito boa. A formulação de dispersão sólida também permaneceu fisicamente estável durante um período de tempo longo sem recristalização significativa do fármaco.
Descrição da Invenção
De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionada uma forma de dosagem oral sólida para libertação rápida de um ingrediente farmacêutico ativo (API) pouco solúvel, compreendendo a forma de dosagem oral uma dispersão sólida de um API pouco solúvel, um veículo amorfo e um tensioativo, em que a quantidade de tensioativo é de 0,5 a 30% do peso total da dispersão sólida e, pelo menos, parte do API está numa forma amorfa.
De um modo preferido, a forma de dosagem é uma forma de dosagem de libertação rápida. Uma composição ou forma de dosagem de libertação rápida é, em particular, uma que se dissolve rapidamente, isto é, uma na qual mais de 85% da quantidade nominal de fármaco se dissolve em menos de 60 minutos, de um modo preferido em menos de 30 minutos em um volume inferior a 1000 mL de água ou de um dos três tampões USP listados abaixo, medida utilizando o USP 31, equipamento I ou II (Vide USP 31 capitulo <711> - Dissolução, páginas 267-274, 2008, Rockville).
A forma de dosagem também pode ser uma forma de dosagem de libertação prolongada, em cujo caso a invenção proporciona uma forma de dosagem na qual é libertado mais API pouco solúvel em comparação com a técnica anterior. Neste caso, quando uma tal forma de dosagem é colocada em um volume inferior a 1000 mL de água, mais de 85% do API dissolvem-se em menos de 12 horas, por exemplo, menos de 10 horas, menos de 8 horas ou menos de 6 horas.
Tampões USP:
Tampão de Ácido Clorídrico pH 1,2 (USP 31, NF28, 2008, Rockville)
Colocar 50 mL da solução de cloreto de potássio a 0,2 M em um balão volumétrico de 200 mL, adicionar 85 mL da solução de ácido clorídrico a 0,2 M, em seguida avolumar com água.
Tampão de Acetato, pH 4,5 (USP 31, NF28, 2008, Rockville)
Colocar 2,99 g de acetato de sódio NaC2H3O2’3H2O em um balão volumétrico de 1000 mL, adicionar 14,0 mL da solução de ácido acético a 2 N, em seguida avolumar com água e misturar.
Tampão de Fosfato, pH 6,9 (USP 31, NF28, 2008, Rockville)
Colocar 50 mL da solução de fosfato de potássio monobásico a 0,2 M em um balão volumétrico de 200 mL, adicionar 25,8 mL da solução de hidróxido de sódio a 0,2 M, em seguida avolumar com água.
A forma de dosagem oral pode ser uma forma de dosagem em cápsula em que os grânulos da dispersão sólida estão contidos dentro de um invólucro exterior de um material farmaceuticamente aceitável. Os materiais adequados para o invólucro exterior são bem-conhecidos dos versados na técnica mas incluem invólucros de gelatina ou HPMC. Outras substâncias tais como excipientes também podem estar contidas dentro do invólucro exterior.
Alternativamente, a forma de dosagem oral é uma forma de dosagem prensada, tal como um comprimido, em que os grânulos da dispersão sólida são prensados numa matriz de comprimido.
De um modo preferido, a forma de dosagem prensada tem uma resistência a uma força de esmagamento a 0,1 N até 300 N, ainda de um modo mais preferido a 20 N até 200 N.
De um modo preferido, a dispersão sólida não inclui um superdesintegrante.
De um modo preferido, a forma de dosagem oral sólida não contém um superdesintegrante. No entanto, para uma forma de dosagem prensada, embora o granulado da dispersão sólida não contenha um superdesintegrante, a matriz de comprimido pode incluir um superdesintegrante.
O termo superdesintegrante refere-se a uma substância que promove fortemente o colapso ou desintegração de uma composição, libertando as suas partículas constituintes. Os superdesintegrantes incluem carboximetilcelulose de cálcio (ECG 505, Nymcel ZSC), carboximetilcelulose de sódio (Akucell, Aquasorb, Blanose, Finnfix, Nymcel Tylose CB), croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol, Explocel, Nymcel ZSX, Pharmacel XL, Primellose, Solutab, Vivasol) e amidoglicolato de sódio (Explotab, Primojel, Vivastar P).
De um modo preferido, pelo menos, 30% do API estão presentes numa forma amorfa. De um modo mais preferido, pelo menos, 50% do API estão numa forma amorfa. De um modo ainda mais preferido, pelo menos, 75% do API estão numa forma amorfa. De um modo muito preferido, pelo menos, 90% do API estão numa forma amorfa.
Tensioativo
De um modo preferido, a quantidade de tensioativo na dispersão sólida é de 0,5% a menos de 30%, de um modo preferido menos de 10%, de um modo ainda mais preferido de 2% a 24%, ainda de um modo mais preferido de 2% a 16%, de um modo ainda mais preferido de 2% a 10% e de um modo muito preferido de 4 a 8% do peso total da dispersão sólida.
Os tensioativos adequados incluem inulina (inutec), mono-, di- e triglicerídeos de ácido beênico (compritol), glicerol e ésteres de PEG1500 de ácidos graxos de cadeia longa (gelucire), docusato de sódio, monooleato de glicerila autoemulsionável (tegina), cetrimida, éteres de alquila de polioxietileno (brij), derivados de polioxietileno de óleo de rícino (simusol), estearatos de polioxietileno (Hadag, Kessco), ésteres de sorbitano (span), poloxâmero (pluronic), laurilsulfato de sódio e polissorbatos.
De um modo preferido, o tensioativo é um tensioativo não-iônico.
De um modo preferido, o tensioativo é um polissorbato, de um modo mais preferido polissorbato 80. O tensioativo polissorbato é também conhecido pelo seu nome comercial Tween. Assim, de um modo preferido, o tensioativo é Tween 80, ou T80.
Alternativamente, o tensioativo é laurilsulfato de sódio.
O termo agente umectante pode ser utilizado para referir-se ao termo tensioativo.
Ingrediente Farmacêutico Ativo (API)
Os API tipicamente adequados para a formulação da invenção são aqueles classificados na classe II do Sistema de Classificação de Bio fármacos (BCS). Um fármaco de classe II do BCS (por vezes referido como Caso II) caracteriza-se por ser pouco solúvel e ter uma permeabilidade elevada. (Amidon, G. L; Lennernãs, H.; Shah, V. P.; Crison, J. R., 1995, A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability, Pharmaceutical research, 12, 413-420).
Um API pouco solúvel é definido como um API que, na sua dosagem mais elevada administrável a seres humanos, não é solúvel em 250 mL de tampões de base aquosa com um pH entre 1-7,5. (Rinaki, E.; Valsami, G.; Macheras, P, 2003, Quantitative Biopharmaceutics Classification System: the central role of dose/solubility ratio, Pharmaceutical Research, 20, 1917-1925; Amidon, G. L; Lennernãs, H.; Shah, V. P.; Crison, J. R., 1995, A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability, Pharmaceutical research, 12, 413-420. Os tampões de base aquosa incluem água e os anteriormente descritos como Tampões USP. A dose mais elevada de um fármaco administrável a seres humanos pode ser, por exemplo, inferior a 2 g, de 0,5 a 1 g, de 1 mg até 0,5 g, de 1 ug até 1 mg. De uma maneira geral, mais de 0,1%, por exemplo, mais de 1%, mais de 10%, mais de 20% ou mais de 50% de uma tal dose de um fármaco pouco solúvel não se dissolve em 250 mL de tampões de base aquosa com um pH entre 1-7,5.
Considera-se que um fármaco tem uma permeabilidade elevada quando o grau da sua absorção nos seres humanos é determinado ser > 90% de uma dose administrada, com base em um balanço de massas ou em comparação com uma dose de referência intravenosa. (Amidon, G. L.; Lennernãs, H.; Shah, V. P.; Crison, J. R., 1995, A theoretical basis fora biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability, Pharmaceutical research, 12, 413-420)
Os fármacos típicos da Classe II do BCS incluem:
- Fármacos anti-infecciosos, tais como Albendazol, Aciclovir, Azitromicina, Cefdinir, Cefuroxima axetil, Cloroquina, Claritromicina, Clofazimina, Diloxanida, Efavirenze, Fluconazol, Griseofulvina, Indinavir, Itraconazole, Cetocona zol, Lopinavir, Mebendazol, Nelfinavir, Nevirapina, Niclosamida, Praziquantel, Pirantel, Pirimetamina, Quinina e Ritonavir.
- Fármacos antineoplásicos, tais como Bicalutamida, Ciproterona, Gefitinib, Imatinib e Tamoxifeno.
- Agentes Biológicos e Imunológicos, tais como Ciclosporina, Micofenolato de mofetil, Tacrolimus.
- Agentes Cardiovasculares, tais como Acetazolamida, Atorvastatina, Benidipina, Candesartan cilexetil, Carvedilol, Cilostazol, Clopidogrel, Icosapentato de etila, Ezetimibe, Fenofibrato, Irbesartan, Manidipina, Nifedipina, Nilvadipina, Nisoldipina, Simvastatina, Espironolactona, Telmisartan, Ticlopidina, Valsartan, Verapamil, Warfarina.
- Agentes do Sistema Nervoso Central, tais como Acetaminofeno, Amisulprida, Aripiprazole, Carbamazepina, Celecoxib, Clorpromazina, Clozapina, Diazepam, Diclofenac, Flurbiprofeno, Haloperidol, Ibuprofeno, Cetoprofeno, Lamotrigina, Levodopa, Lorazepam, Meloxicam, Metaxalona, Metilfenidato, Metoclopramida, Nicergolina, Naproxen, Olanzapina, Oxcarbazepina, Fenitoína, Quetiapina, Risperidona, Rofecoxib e Ácido valproico.
- Agentes Dermatológicos, tal como Isotretinoína.
- Agentes Endócrinos e Agentes Metabólicos, tais como Dexametasona, Danazol, Epalrestat, Gliclazida, Glimepirida, Glipizida, Gliburida (glibenclamida), levotiroxina de sódio, Medroxiprogesterona, Pioglitazona e Raloxifeno.
- Agentes Gastrointestinais, tais como Mosaprida, Orlistato, Cisaprida, Rebamipida, Sulfasalazina, Teprenona e Ácido Ursodesoxicólico.
- Agentes Respiratórios, tais como Ebastina, Hidroxizina, Loratadina e Pranlucaste.
No entanto, o versado na técnica conhecerá outros fármacos de classe II do BCS que podem ser utilizados com a invenção.
Os API preferidos adequados para serem utilizados na forma de dosagem incluem fármacos ativos no sistema nervoso central, tais como analgésicos, antipiréticos, fármacos para a dor de cabeça, antidepressivos, relaxantes musculares, antiepilépticos, fármacos antiparkinsônicos, antieméticos, ansiolíticos, fármacos utilizados no tratamento de distúrbio bipolar e doença de Alzheimer e antipsicóticos.
Os API alternativos preferidos adequados para serem utilizados na forma de dosagem incluem fármacos cardiovasculares tais como cardiotônicos, antiarrítmicos, simpatomiméticos, anti-hipertensivo, vasodilatadores e fármacos de redução do colesterol.
De um modo preferido, o API é um inibidor da COMT, um inibidor da FAAH, um inibidor da dopamina beta-hidroxilase ou um antagonista do canal de sódio.
Numa modalidade, o API é 5-(3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxipiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-dioL
Em outra modaldiade, o API pouco solúvel é 5-[3-(2,5-dicloro4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-dioL
Os API alternativos incluem 5-[(1E)-2-(4-hidroxifenil)etenil]-1,3benzenodiol e 1-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-2-fenil-etanona.
Veículo
De um modo preferido, o veículo amorfo é um polímero, tal como um derivado de celulose, derivado de amido, polietilenoglicol (PEG), poli(acrilato de metila), carbômero, poli(acetato de vinila), povidona, crospovidona, succinato de D-alfa-tocoferil poli(etileno glicol) 1000 (TPGS 1000) ou copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila (copovidona, PVP VA64).
Os derivados de celulose adequados incluem hidroxilpropilmetilcelulose, etilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose e acetato e succinato de hipromelose (HPMC-AS).
Os derivados de amido adequados incluem ciclodextrinas.
De um modo preferido, o veículo amorfo é um polietileno glicol possuindo uma massa molecular de 3000 a 20 000 g/mols, de um modo ainda mais preferido de 4000 a 10000 g/mols. De um modo muito preferido, o PEG tem uma massa molecular de 6000 g/mols.
De um modo preferido, o API e o veículo amorfo estão presentes numa proporção API/veículo de 1 : de 0,5 a 1,5, de um modo muito preferido 1:1.
De um modo preferido, a proporção API/veículo amorfo/tensioa9 tivo é de 25 a 65 : de 25 a 65 : de 0,5 até 30.
De um modo preferido, a proporção API/veiculo amorfo/tensioativo é de 35 a 49,7 : de 35 a 49,7 : de 0,5 a 24.
De um modo mais preferido, a proporção ΑΡΙ/veículo amorfo/ tensioativo é de 45 a 49 : de 45 a 49 : de 2 até 10.
Em uma modalidade muito preferida, a proporção ΑΡΙ/veículo amorfo/tensioativo é de 46 a 48 : de 46 a 48 : de 4 até 8.
A forma de dosagem da invenção pode compreender uma outra substância. A outra substância pode ser qualquer excipiente.
De um modo preferido, o excipiente é um enchimento e/ou um lubrificante. Os enchimentos e lubrificantes adequados são descritos a seguir.
Os enchimentos adequados incluem carbonato de cálcio (Barcroft, Cal-Carb, CalciPure, Destab, MagGran, Millicarb, Pharma-Carb, Precarb, Sturcal, Vivapres Ca), fosfato de cálcio, dibásico anidro (A-TAB, DiCafos A-N, Emcompress Anhydrous, Fujicalin), fosfato de cálcio, dibásico dihidratado (Cafos, Calipharm, Calstar, Di-Cafos, Emcompress), fosfato de cálcio tribásico (Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB), sulfato de cálcio (Destab, Drierite, Snow White, Cal-Tab, Compactrol, USG Terra Alba), celulose em pó (Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Floc), celulose microcristalina silicificada (ProSolv), acetato de celulose, açúcar compressível (Di-Pac), açúcar de confeiteiro, dextranos (Candex, Emdex), dextrina (Avedex, Caloreen, Crystal Gum, Primogran W), dextrose (Caridex, Dextrofin, Lycadex PF, Roferose, Tab fine D-IOO), frutose (Advantose, Fructamyl, Fructofin, Krystar), kaolinLion, Sim 90), lactitol (Finlac ACX, Finlac DC, Finlac MCX), lactose (Aero Flo 20, Aero Flo 65, Anhydrox, CapsuLac, Fast-Flo, FlowLac, GranuLac, InhaLac, Lactochem, Lactohale, Lactopress, Microfine, Microtose, Pharmatose, Prisma Lac, Respitose, SacheLac, SorboLac, Super-Tab, Tablettose, Wyndale, Zeparox), carbonato de magnésio, óxido de magnésio (MagGran MO), maltodextrina (C*Dry MD, Glucidex, Glucodry, Lycatab DSH, Maldex, Maltagran, Maltrin, Maltrin QD, Paselli MD 10 PH, Star-Dri), maltose (Advantose 100), manitol (Mannogem, Pearlitol), celulose microcristalina (A vicei PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcocel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulose, Vivapur), polidextrose (Litesse), simeticona (Dow Corning Q7- 2243 LVA, Cow Corning Q7-2587, Sentry Simeticona), alginato de sódio (Kelcosol, Keltone, Protanal), cloreto de sódio (Alberger), sorbitol (Liponec 70-NC, Liponic 76-NC, Meritol, Neosorb, Sorbifin, Sorbitol Instant, Sorbogem), amido (Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena Paygel 55, Perfetamyl D6PH, Pure-Bind, Puré-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), amido pré-gelatinizado (Instastarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500 G, Tablitz, Unipure LD, Unipure WG220), sacarose, trealose e xilitol (Klinit, Xylifm, Xylitab, Xylisorb, Xylitolo).
O termo enchimento é por vezes utilizado altemadamente com o termo diluente. No entanto, o termo enchimento é geralmente utilizado para formulações sólidas enquanto o termo diluente é utilizado em formulações líquidas.
Os lubrificantes adequados incluem estearato de cálcio (HyQual), monoestearato de glicerina (Capmul GMS-50, Cutina GMS, Imwitor 191 e 900, Kessco GMS5 Lipo GMS 410, 450 e 600, Myvaplex 600P, Myvatex, Protachem GMS-450, Rita GMS, Stepan GMS, Tegin, Tegin 503 e 515, Tegin 4100, Tegin M, Unimate GMS), beenato de glicerila (Compritol 888 ATO), palmitoestearato de glicerila (Precirol ATO 5), óleo de rícino hidrogenado (Castorwax, Castorwax MP 70, Castorwax MP 80, Croduret, Cutina HR, Fancol, Simulsol 1293), óleo vegetal hidrogenado tipo I (Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol HS-K, Sterotex HM), laurilsulfato de magnésio, estearato de magnésio, triglicerídeos de cadeia média (Captex 300, Captex 355, Crodamol GTC/C, Labrafac CC, Miglyol 810, Miglyol 812, Myritol, Neobee M5, Nesatol, Waglinol 3/9280), poloxâmero (Lutrol, Monolan, Pluronic, Supronicm Synperonic), polietileno glicol (Carbowax, Carbowax Sentry, Lipo, Lipoxol, Lutrol E, Pluriol E), benzoato de sódio (Antimol), cloreto de sódio (Alberger), laurilsulfato de sódio (Elfan 240, Texapon Kl 2P), estearilfumarato de sódio (Pruv), ácido esteárico (Crodacid
E570, Emersol, Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pristerene), talco (Altaic, Luzenac, Luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, Magsil Star, Superiore), estearato de sacarose (Surfhope SE Pharma D-1803 F) e estearato de zinco (HyQual).
A invenção será ainda descrita relativamente aos exemplos que se seguem os quais não deverão ser interpretados como limitando o âmbito da invenção reivindicada. Descrição dos Desenhos
A figura 1 mostra o efeito do teor crescente de fármaco na cristalinidade da dispersão sólida de um fármaco de classe II do BCS pouco solúvel, ibuprofeno (Fármaco A). A medições foram efetuadas após 18 meses de preparação das dispersões sólidas. (SD = dispersão sólida)
A figura 2 mostra os efeitos da variação do teor de fármaco em dispersões sólidas que não contêm um tensioativo no fármaco de classe II do BCS pouco solúvel (Fármaco A). As dispersões sólidas continham apenas fármaco e veículo. O veículo utilizado foi o PEG6000. (SD = dispersão sólida; PM = mistura física)
A figura 3 mostra os melhoramentos conseguidos na solubilidade quando era incluído um tensioativo nas misturas físicas e dispersões sólidas com as correspondentes proporções fármaco A:veículo polimérico. O fármaco e veículo foram utilizados numa proporção de 1:1 com o teor do tensioativo a aumentar como se mostra na Figura 3. (SD = dispersão sólida; PM = mistura física; T80 = Tween 80)
A figura 4 mostra a dissolução de fármaco para comprimidos de fármaco A puro; uma dispersão sólida de fármaco A:veículo 1:1; a mistura física de fármaco A:veículo 1:1 com tensioativo; e uma dispersão sólida de fármaco A:veículo 1:1 com o tensioativo, laurilsulfato de sódio (SLS).
A figura 5 mostra a dissolução de fármaco para comprimidos de fármaco A puro; uma dispersão sólida de fármaco A:veículo 1:1; misturas físicas de fármaco A:veículo 1:1 com duas quantidades de tensioativo; e dispersões sólidas de fármaco A:veículo 1:1 com duas quantidades de tensioativo. O tensioativo utilizado é o Tween 80 (T80).
A figura 6 mostra a dissolução de fármaco para uma dispersão sólida de um fármaco de classe II do BCS pouco solúvel 1-(3,4-di-hidróxi-5nitrofenil)-2-fenil-etanona (fármaco B) quando formulado como um comprimido de fármaco puro, de mistura física de fármaco, veículo e tensioativo, e de uma dispersão sólida equivalente. O tensioativo utilizado foi o Tween 80. As proporções utilizadas na mistura física e dispersão sólida foram fármaco:veículo:tensioativo, 47:17:6.
A figura 7 mostra a dissolução de fármaco para uma dispersão sólida de um fármaco de classe II do BCS pouco solúvel 5-[(1 E)-2-(4hidroxifenil)etenil]-1,3-benzenodiol (fármaco C) quando formulado como um comprimido de fármaco puro e de uma dispersão sólida de fármaco, veículo e tensioativo. O tensioativo utilizado foi o Tween 80. As proporções utilizadas na dispersão sólida foram fármaco:veículo:tensioativo, 47:17:6.
Seção Experimental
Materiais e Métodos
As dispersões sólidas foram preparadas pelo método de fusão corrente. Resumidamente, misturas físicas de fármaco, veículo e tensioativo foram aquecidos a 90°C isto é, acima do ponto de fusão do veículo. Os fármacos testados foram: Ibuprofeno (fármaco A), 1-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)2-fenil-etanona (fármaco B) e 5-[(1E)-2-(4-hidroxifenil)etenil]-1,3-benzenodiol (fármaco C).
Os produtos fundidos resultantes foram conservados a -5°C durante 24 horas para solidificar completamente. As amostras foram trituradas com um almofariz e pilão e peneiradas com um crivo de 750 pm.
Foram preparadas misturas físicas misturando-se o fármaco e o tensioativo com os veículos em um almofariz e pilão em vidro.
Foram preparados comprimidos das dispersões sólidas, das misturas físicas e do API puro por compressão de uma massa de mistura física ou dispersão sólida ou API contendo 100 mg de fármaco numa prensa hidráulica com uma força de 1 tonelada durante 5 segundos.
Tabela 5 - Composição das formulações preparadas (percentagem).
Fármaco A Fármaco B Fármaco C PEG 6000 T80 SLS
50 50
49 49 2
47 47 6
47 47 6
47 6
47 47 6
47 47 6
47 6
47 6
Foram preparadas as seguintes formulações: Composição de dispersão sólida e mistura física
FÁRMACO -100 mg
PEG 6000-100 mg
Tween 80 - 13 mg
Composição de fármaco puro
FÁRMACO-100 mg
Grau de Amortização
O grau de amortização foi avaliado após, aproximadamente, 1 ano de conservação sob condições não controladas de temperatura ambiente (15-25°C) e umidade (aprox. 65% de humidade) utilizando dados de Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC) e a equação seguinte:
Percentagem de cristalinidade = (AHs/kHmfármaco *F)x 100 em que ΔΗε é a entalpia de fusão da amostra (J/g), hHmfármaco é a entalpia de fusão do fármaco (J/g) e F é a fração em peso de fármaco na amostra. A percentagem de cristalinidade foi utilizada para comparar o grau de amortização induzido por cada veículo e processo de fabricação.
A medição por DSC foi realizada em recipientes de alumínio hermeticamente selados utilizando um DSC 141 (Setaram, França) calibrado com índio. As amostras foram aquecidas em um único ensaio crescente sob uma purga de gás de nitrogênio seco entre 30 e 150 °C a uma velocidade de
10°C/min.
Estudos de Solubilidade
A solubilidade foi determinada em triplicado utilizando o método do balão de agitação em tampão USP de KCI, pH 1,2. Foi adicionada uma quantidade em excesso de cada produto a cada frasco contendo 15 mL de tampão; depois de fechar, a mistura foi agitada em vórtex durante 3 min para facilitar a mistura apropriada das amostras no tampão; as misturas foram então conservadas durante 3 h em um banho-maria a 37°C e agitadas a cada 5 minutos; as misturas foram então filtradas através de um filtro de membrana Millipore (0,45 pm de tipo HV) e as soluções resultantes foram analisadas espectrofotometricamente.
Estudos de Dissolução
A libertação de fármaco foi determinada utilizando o equipamento USP 2 (método da pá rotativa). Este ensaio foi realizado em um equipamento de dissolução VK 7020 (Vankel, EUA), com avaliação em linha da libertação de fármaco ao longo do tempo por um espectrofotômetro de UVA/IS, Cary 50 (Vankel, EUA) através de uma bomba peristáltica. O meio de dissolução consistindo em 900 mL de água para o fármaco C, tampão de HCL USP (pH 1,20 ± 0,05) para o fármaco A e tampão de fosfato USP (pH 6,90 ± 0,05) para o fármaco B foi mantido a 37,0 ± 0,5 °C e agitado com uma velocidade de agitação da pá de 100 rpm. A colheita da amostra foi realizada através de cânulas com filtros de fluxo de 10 pm em polietileno.
Foram analisados espectroscopicamente comprimidos de fármaco em bruto, das misturas físicas ou das dispersões sólidas contendo 100 mg de fármaco.
Resultados Estabilidade
Como se pode ver na figura 1, para amostras em que o teor de fármaco era menor ou igual a 50% da dispersão sólida, as dispersões sólidas estavam completamente amorfas mesmo após mais de 12 meses de conservação. Para todas as outras dispersões sólidas a proporção fármaco:veículo foi de 1:1 para manter um estado completamente amorfo do fár15 maco.
Solubilidade
A figura 2 representa uma comparação entre a solubilidade de um fármaco de Classe II do BCS pouco solúvel quando numa mistura física de um veículo polimérico e o fármaco e a mesma mistura proporcional como uma dispersão sólida. Como se pode ver da figura 2, a dispersão sólida proporciona um melhoramento da solubilidade quando comparada com a mistura física equivalente, para todas as amostras testadas.
Como se pode ver da figura 3, a inclusão de um tensioativo melhorou ainda mais a solubilidade do fármaco. Surpreendentemente, os resultados foram mais acentuados quando o tensioativo foi incluído na dispersão sólida em comparação com a inclusão na mistura física equivalente. Isto foi particularmente surpreendente tendo em consideração os baixos níveis de tensioativo utilizados.
Dissolução
Surpreendentemente, dada a solubilidade melhorada quando formulado como uma dispersão sólida, (figura 2) a dissolução da dispersão sólida permaneceu muito fraca (não foi observada quase nenhuma alteração em comparação com o fármaco puro): figuras 4 e 5. No entanto, além da solubilidade melhorada, foi observado um melhoramento na dissolução quando se adicionava um tensioativo à mistura física e à dispersão sólida. Os efeitos foram observados com dois tensioativos diferentes.
No entanto, o melhoramento da dissolução foi, de longe, muito maior do que o esperado quando o tensioativo foi adicionado à dispersão sólida: como se pode ver nas figuras 4 e 5 não só a libertação do fármaco é muito mais rápida como a libertação de fármaco atinge uma plataforma, indicando que a maior parte do fármaco foi libertada. Como se pode ver na figura 5, o aumento da quantidade de tensioativo aumenta o melhoramento na dissolução.
As figuras 6 e 7 mostram que o efeito é observado numa faixa de outros API de classe II do BCS (pouco solúveis).
Os resultados apresentados acima para uma faixa de fármacos pouco solúveis diferentes mostram que a inclusão de níveis baixos de um tensioativo numa dispersão sólida melhora a dissolução do fármaco a partir daquela.
Os melhoramentos na dissolução resultam numa maior liberta5 ção do fármaco em um intervalo de tempo curto resultando em maior biodisponibilidade, efeito farmacológico mais rápido, níveis de dosagem reduzidos, efeitos secundários reduzidos a partir do API reduzido e níveis reduzidos de tensioativo e redução do efeito da alimentação (efeito do estado pós-prandial ou de jejum de um doente na biodisponibilidade do fármaco). O custo e ta10 manho do comprimido também podem ser reduzidos como um resultado da invenção.
Várias modificações da invenção como aqui descrita estão dentro do âmbito das reivindicações apensas.

Claims (45)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Forma de dosagem sólida para liberação de um ingrediente farmacêutico ativo (API) pouco solúvel, compreendendo a forma de dosagem sólida uma dispersão sólida, compreendendo a dispersão sólida um ingrediente farmacêutico ativo pertencente à classe II do BCS, um veículo amorfo e um tensioativo, em que a quantidade de tensioativo é de 0,5 a 30% do peso total da dispersão sólida, e em que, pelo menos, 30% do ingrediente farmacêutico ativo está em uma forma amorfa.
  2. 2. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem é para liberação rápida do API.
  3. 3. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que, quando a forma de dosagem é colocada em um volume inferior a 1000 mL de água, mais de 85% do API dissolvem-se em menos de 60 minutos.
  4. 4. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 3, em que, quando a forma de dosagem é colocada em um volume inferior a 1000 mL de água, mais de 85% do API dissolvem-se em menos de 30 minutos.
  5. 5. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem é para liberação prolongada do API.
  6. 6. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 5, em que, quando a forma de dosagem é colocada em um volume inferior a 1000 mL de água, mais de 85% do API dissolvem-se em menos de 12 horas.
  7. 7. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a forma de dosagem sólida é uma formulação de cápsula, encontrando-se a dispersão sólida contida dentro de um invólucro exterior de um material farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem prensada.
  9. 9. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 8, em que a forma de dosagem é um comprimido.
  10. 10. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 8 ou a reivindicação 9, em que a forma de dosagem tem uma resistência a uma força de esmagamento de 0,1 a 300 N.
  11. 11. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 10, em que a composição tem uma resistência a uma força de esmagamento de 20 a 200 N.
  12. 12. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior em que a dispersão sólida não contém um superdesintegrante.
  13. 13. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a forma de dosagem não contém um superdesintegrante.
  14. 14. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que, pelo menos, 50% do ingrediente farmacêutico ativo está numa forma amorfa.
  15. 15. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 14, em que, pelo menos, 75% do ingrediente farmacêutico ativo está numa forma amorfa.
  16. 16. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 15, em que, pelo menos, 90% do ingrediente farmacêutico ativo está numa forma amorfa.
  17. 17. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a quantidade de tensioativo é de 2 a menos de 24% do peso total da dispersão sólida.
  18. 18. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 17, em que a quantidade de tensioativo é de 2 a 16% do peso total da dispersão sólida.
  19. 19. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 18, em que a quantidade de tensioativo é de 2 a 10% do peso total da dispersão sólida.
  20. 20. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 19, em que a quantidade de tensioativo é de 4 a 8% do peso total da dispersão sólida.
  21. 21. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o tensioativo é selecionado de inulina (inutec), mono, di- e triglicerídeos de ácido beênico (compritol 888 ATO), glicerol e ésteres de PEG1500 de ácidos graxos de cadeia longa (gelucire), docusato de sódio, monooleato de glicerila auto-emulsionável (tegin), cetrimida, éteres de alquila de polioxietileno (brij), derivados de polioxietileno e óleo de rícino (simusol), estearatos de polioxietileno (Hadag, Kessco), ésteres de sorbitano (span), poloxâmero (pluronic), laurilsulfato de sódio e polissorbatos.
  22. 22. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que o tensioativo é um tensioativo não-iônico.
  23. 23. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 22, em que o tensioativo é polissorbato 80.
  24. 24. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer da reivindicação anterior, em que o ingrediente farmacêutico ativo é um fármaco que é ativo no sistema nervoso central.
  25. 25. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 24, em que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado de analgésicos, antipiréticos, fármacos para a dor de cabeça, antidepressivos, relaxantes musculares, antiepilépticos, fármacos anticonvulsivos, fármacos antiparkinsônicos, antieméticos, ansiolíticos, fármacos utilizados no tratamento de distúrbios afetivos tal como distúrbio bipolar, antipsicóticos e fármacos anti Alzheimer.
  26. 26. Forma de dosagem sólida de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, em que o ingrediente farmacêutico ativo é um inibidor da COMT, um inibidor da FAAH, um inibidor da dopamina β-hidroxilase ou um antagonista do canal de sódio.
  27. 27. Forma de dosagem sólida de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, em que o ingrediente farmacêutico ativo é 5-[3-(2,5dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2diol.
  28. 28. Forma de dosagem sólida de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, em que o ingrediente farmacêutico ativo é 5-(3-(2,5dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
  29. 29. Forma de dosagem sólida de acordo com uma das reivindicações 1 a 23, em que o ingrediente farmacêutico ativo é um fármaco ativo cardiovascular.
  30. 30. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 29, em que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado de fármacos cardiotônicos, antiarrítmicos, simpatomiméticos, anti-hipertensivos, vasodilatadores e fármacos de redução do colesterol.
  31. 31. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o veículo amorfo é um polímero.
  32. 32. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 31, em que o polímero é selecionado do grupo consistindo em derivados de celulose, derivado de amido, polietilenoglicol, poli(acrilato de metila), carbômero, poli(acetato de vinila), povidona, crospovidona, succinato de D-alfatocoferil poli(etileno glicol) 1000 (TPGS 1000) e copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila (copovidona, PVP VA64).
  33. 33. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 32, em que o derivado de celulose é selecionado do grupo consistindo em hidroxilpropilmetilcelulose, etilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose e acetato e succinato de hipromelose.
  34. 34. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 32, em que o derivado de amido é uma ciclodextrina.
  35. 35. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 32, em que o polietilenoglicol (PEG) é um PEG possuindo uma massa molecular de 3000 g/mol até 20000 g/mols.
  36. 36. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 35, em que o polietilenoglicol é PEG6000.
  37. 37. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o ingrediente farmacêutico ativo e o veículo amorfo estão presentes numa proporção de 1 parte de API para 0,5 a 1,5 parte de veículo.
  38. 38. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 37, em que o ingrediente farmacêutico ativo e o veículo amorfo estão presentes numa proporção de 1:1.
  39. 39. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a proporção do ingrediente farmacêutico ativo em relação ao veículo amorfo em relação ao tensioativo é de 25 a 65 : de 25 a 65 : de 0,5 a 30.
  40. 40. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 39, em que a proporção do ingrediente farmacêutico ativo em relação ao veículo amorfo em relação ao tensioativo é de 35 a 49,7 : de 35 a 49,7 : de 0,6 a 24.
  41. 41. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 40, em que a proporção do ingrediente farmacêutico ativo em relação ao veículo amorfo em relação ao tensioativo é de 45 a 49 : de 45 a 49 : de 2 a 10.
  42. 42. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 41, em que a proporção do ingrediente farmacêutico ativo em relação ao veículo amorfo em relação ao tensioativo é de 46 a 48 : de 46 a 48 : de 4 a 8.
  43. 43. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a composição compreende um enchimento.
  44. 44. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a composição compreende ainda um lubrificante.
  45. 45. Forma de dosagem sólida de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o ingrediente farmacêutico ativo não é solúvel em 250 mL de tampões aquosos com um pH entre 1-7,5.
    1/7
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