BRPI0813809B1 - Compostos derivados de 7-alquinil-1,8-naftiridonas, seu processo de preparação, seu uso, composição farmacêutica, medicamento e combinação - Google Patents

Abstract

derivados de 7-alguinil -1,8- naftiridonas, sua preparação e sua aplicação em terapêutica. a presente invenção refere-se aos compostos correspondentes à formula (i): na qual: r1 e r2 representam, independentemente um do outro: um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em c1-c7 eventualmente substituído por um ou vários grupos alcóxi, r3 representa um grupo alquila em c1-c7:r4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em c1-c4;y representa um grupo alcóxi em c1-c4, um grupo -nrr', -o(ch2)n- c(o)- nrr'. no qual r e r' são tais como definidos abaixo e n é um número inteiro igual a 1 ou 2; r" representa um grupo aquila em c1-c4: e r e r" representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo -co- alquila em c1-c4 ou um grupo -coor", no qual r", tal como definido acima. processo de preparação e aplicação em terapêutica.

Description

[001] A presente invenção refere-se aos derivados de 7-alquinil -1.8- naftiridonas, a sua preparação e a sua aplicação em terapêutica.

[002] A presente invenção tem por objeto compostos correspondentes à fórmula (I):

na qual:R1 e R2 representam independentemente um do outro:. um átomo de hidrogênio;. um grupo alquila em C1-C7 eventualmente substituído por um ou vários grupos alcóxi;R3 representa um grupo alquila em C1-C7;R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4;Y representa um grupo alcóxi em C1-C4, um grupo -NRR’, -O(CH2)n-C(O)-NRR’, no qual R e R’ são tais como definidos abaixo e n é um número inteiro igual a 1 ou 2;R" representa um grupo alquila em C1-C4; eR e R’ representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo -CO-alquila em C1-C4 ou um grupo - COOR", no qual R", tal como definidos acima.

[003] Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários átomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiôme- ros, diastereoisômeros, assim como sua mistura aí compreendida sua mistura racêmica fazem parte da invenção.

[004] Os compostos de fórmula (I) podem existir em estado debases ou salificados por ácidos ou bases, notadamente ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais de adição fazem parte da invenção. Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos ou de bases úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I), fazem também parte da invenção.

[005] Os compostos, de acordo com a invenção, podem tambémexistir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.

[006] No âmbito da presente invenção, e salvo menção diferenteno texto, entende-se por:- um grupo alquila: um grupo alifático saturado, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 7 átomos de carbono (vantajosamente de 1 a 4 átomos de carbono). A título de exemplos, podem-se citar os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc.- butila, pentila, hexila, heptila; etc;- um grupo alcóxi: um grupo -O-alquila, no qual o grupo alquila é tal como definido acima;- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo.

[007] Dentre os compostos objeto da invenção, pode-se citar umsubgrupo de compostos para os quais Y representa um grupo alcóxi em C1-C4.

[008] Dentre os compostos objeto da invenção, pode-se citar umsegundo subgrupo de compostos para os quais Y representa um grupo -NRR’, no qual R e R’ são tais como definidos abaixo.

[009] Dentre os compostos objeto da invenção, pode-se citar umterceiro subgrupo de compostos para os quais Y representa -O(CH2)n- C(O)-NRR’ no qual R e R’ são tais como definidos abaixo e n é um número inteiro igual a 1 ou 2.

[010] Dentre os compostos objetos da invenção, podem-se nota-damente citar os seguintes compostos:. {3-[7-amino -8-etil -6-(metilcarbamoil) -5-oxo- 5,8-di-hidro- 1,8-naftiridin-2-il] prop-2-in-1-il} carbamato de metila,. cloridrato de 2-amino-7-(3-amino -3-metil but-1-in-1-il) -1- etil-N- metil-4-oxo -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida,. (+)-2-amino -7-(3,4-dimetóxi -3-metil but-1-in-1-il) - 1-etil- N- metil-4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida,. 2-amino -7-[3-(2-amino -2-oxoetóxi) -3-metil but-1-in-1-il] - 1-etil-N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida,. 2-amino -1-etil-7- (3-metóxi prop-1-in-1-il) -N-metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida.

[011] De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados segundo o processo apresentado no esquema 1.

Método A ou B

[012] De acordo com a figura 1, um ácido 2,6-di-halogeno nicotí-nico de fórmula (II), na qual os grupos X representam átomos de halo- gênio (de preferência, o cloro ou o bromo), e que é seja comercial, seja preparado segundo os métodos conhecidos por um técnico no assunto, é mono-substituído na posição 2 por uma amina de fórmula R3- NH2 (na qual R3 é tal como definido anteriormente em relação com os compostos de fórmula (I) objetos da invenção), a uma temperatura compreendida entre 20 e 150°C, em um solvente prótico, tal como um álcool ou a água e, eventualmente, em tubo chumbado. Obtém-se um derivado 2-amino nicotínico de fórmula (III), que se transforma em fluo- reto de ácido de fórmula (IV) por ação do fluoreto cianurila à temperatura ambiente, em presença de uma base, tal como a trietilamina ou a piridina, e em um solvente inerte, tal como o dicloro metano, conforme descrito por G.OLAH e outros, em Synthesis (1973), 487, ou por outros métodos conhecidos por um técnico no assunto, tais como aqueles descritos por MUKAIYAMA e TANAKA em Chem. Lett. (1976), 303 ou por ISHIKAWA e SASAKI em Chem. Lett. (1976), 1407. Os fluoretos de acilas de fórmula (IV), muito reagentes, mas estáveis, são colocados, em seguida, em reação com um ciano acetamida N-substituído de fórmula (V) em presença de uma base forte, tal como o hidreto e de sódio em um solvente polar aprótico, tal como a dimetilformamida.

[013] Quando se empregam dois equivalentes de hidreto de sódio na etapa de condensação do derivado (IV) com um derivado (V), depois se introduz um terceiro equivalente de NaH, após uma agitação de entre 10 e 16 horas à temperatura ambiente, o composto (VI) des- protonado formado se cicliza in situ a essa mesma temperatura com bons rendimentos para fornecer diretamente a amino-piridino [2,3-b] piridona de fórmula (VII) (método B).

[014] As N-alquil ciano acetamidas de fórmula (V) são prepara- das, fazendo-se reagir o ácido ciano acético com um cloroformiato de alquila (tal como etila ou isobutila) em presença e de uma base, tal como a trietilamina, a uma temperatura inferior ou igual a 0°C, depois se faz reagir o intermediário anidrido misto formado com um excesso de amina de fórmula R4-NH2 (na qual R4 é tal como definido anteriormente em relação com os compostos de fórmula (I) objetos da invenção).

[015] Para a obtenção de uma piridino [2,3-b] piridinona de fórmula (I), objeto da presente invenção, o intermediário halogenado de fórmula (VII) é acoplado, segundo os métodos conhecidos do técnico com um derivado apropriado de álcool propargílico R1R2CH(Y)CCH de fórmula (VIII), na qual R1, R2 e Y são tais como definidos para os com-postos de fórmula (I). Por exemplo, o intermediário (VII) é encaixado em uma reação de acoplamento de Sonogashira com o alcino apropriado de fórmula (VIII) em presença de Pd Cl2(PPh3)2, de iodeto de cobre de trietil amina e de dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 80°C e 120°C. Essa reação pode ser realizada em um tubo chumbado e submicro-ondas.

[016] Se necessário no decorrer das etapas reacionais apresentadas no esquema 1, certas funções reagentes situadas sobre os grupos Y, R1, R2 e R3 podem ser protegidas temporariamente por grupamentos protetores conhecidos do Técnico e tais como descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).

[017] Na figura 1, os compostos de partida e os reagentes, quando seu modo de preparação não é descrito, estão disponíveis no co-mércio ou descritos na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que são aí descritos ou que são conhecidos por um técnico no assunto.

[018] A invenção, segundo um outro de seus aspectos, tem tam- bém por objeto os compostos de fórmula (VII) definidos na figura 1. Esses compostos são úteis como intermediários de síntese de com-postos de fórmula (I).

[019] Os exemplos seguintes ilustram a preparação de certoscompostos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são limi-tativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos com-postos exemplificados remetem àqueles dados na tabela a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção.Exemplo 1: (+)-2-amino -7-(3,4-dimetóxi -3-metil but-1-in-l-il) - 1- etil-N- metil-4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (composto 1)1.1: ácido 2-(amino etil) -6-cloro nicotínico

[020] Agita-se à temperatura ambiente durante 72 horas uma solução de 18,0 g (84,4 mmols) de ácido 2,6-dicloro nicotínico em 180 ml de uma solução de etil amina a 70 % na água. O excesso de amina é, então, evaporado sob pressão reduzida, depois se adiciona uma solução aquosa de ácido acético a 10 % até a precipitação do produto. O sólido bege é seco, enxaguado com água fria e seco na estufa. São obtidos 10,5 g do produto esperado. Ponto de fusão: 158-160°C. Rendimento = 62 %.1.2: fluoreto de ácido 2-(amino etil) -6- cloro nicotínico

[021] A uma suspensão de 5,0 g (24,8 mmols) de ácido 2-(aminoetil) -6-cloro nicotínico em 125 ml de dicloro metano, são acrescentados 2 ml (24,8 mmols) de piridina e 4,2 ml (49,8 mmols) de 2,4,6- triflúor- triazina. Agita-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, depois se filtra. O sólido é enxaguado com 50 ml de dicloro metano e o filtrado é lavado duas vezes com 60 ml de água gelada. Seca- se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. São obtidos 5,01 g de produto sob a forma de um óleo laranja. Rendimento = 99 %. 1.3: N-metil ciano acetamida

[022] A uma solução resfriada a -30°C de 10,0 g (116,38 mmols)de ácido ciano acético a 99 % e 16,3 ml (116,9 mmols) de trietil amina em 100 ml de THF anidro, são acrescentados gota a gota 12,28 ml (128,44 mmols) de cloroformiato de etila, depois se agita a -30°C, du-rante 1 hora e meia. Adicionam-se, em seguida, gota a gota 300 ml de metanol saturado em metil amina gasosa, depois agita-se à temperatura ambiente, durante uma noite. Evaporam-se os solventes sob pressão reduzida e purifica-se o produto por filtragem sobre sílica-gel, puri-ficando-se por uma mistura de dicloro metano: metanol (95:5). São ob-tidos 10,0 g de produto sob a forma de um sólido bege. Ponto de fusão = 99°C. Rendimento = 87 %.Método A (pontos 1.4 e 1.5 a seguir)1.4: 3-[6-cloro -2-(etil amino) -3-piridinil] -2-ciano -3-hidróxi -N-metil-2- propenamida

[023] A uma solução resfriada a 0-5°C de 9,80 g (100 mmols) deN-metil ciano - acetamida em 100 ml de dimetil formamida anidra, são acrescentados por pequenas quantidades 3,98 g (100 mmols) de hi- dreto de sódio a 60 % no óleo mineral. Após o fim do desprendimento de hidrogênio, agita-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente, depois resfria-se novamente a 0-5°C. Adiciona-se, então, uma solução de 10,09 g (49,8 mmols) de fluoreto de ácido 2-(amino etil) -6- cloro nicotínico em 60 ml de dimetilformamida e agita-se o meio à temperatura ambiente, durante uma noite. Adicionam-se 2,85 ml (49,8 mmols) de ácido acético e evaporam-se os voláteis sob pressão redu-zida. O resíduo é retomado na água e o produto é extraído duas vezes com uma mistura de dicloro metano:metanol (95:5), depois uma vez com uma mistura acetato de etila: THF (2:1). As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, depois os solventes são evaporados sob pressão reduzida. São obtidos 19,0 g de produto utilizado tal qual na etapa seguinte.1.5: 2-amino -7-cloro -1-etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida

[024] Aquece-se durante 48 horas a 110°C uma solução de 19,0g do produto bruto obtido ao final da etapa 7.4 (49,8 mmols) em 600 ml de n-butanol. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e tritura-se o sólido obtido em metanol. O sólido é, em seguida, seco na estufa. São obtidos 7,9 g do produto esperado sob a forma de sólido amarelo- claro. Ponto de fusão: 282-286°C. Rendimento = 57 %.Método B (ponto 1.6 a seguir ao invés de 1.4 e 1.5).1.6: 2-amino-7-cloro- 1-etil- N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina - 3-carboxamida

[025] A uma solução resfriada a 0-5°C de 0,483 g (4,93 mmols)de N-metil ciano - acetamida em 7 ml de dimetil formamida anidra, são acrescentados por pequenas quantidades 0,394 g (9,95 mmols) de hidreto de sódio a 60 % no óleo mineral. Prossegue-se a agitação a essa temperatura durante dez minutos, depois se adiciona uma solução de 1,0 g (4,93 mmols) de fluoreto de ácido 2-(amino etil) -6-cloro nicotínico em 5 ml de dimetil formamida. Agita-se o meio durante 1 noite à temperatura ambiente, depois acrescentam-se por pequenas quantidades 0,197 g (4,93 mmols) de hidreto de sódio a 60 %. Prossegue-se a agitação a essa temperatura durante 10 minutos, depois adicionam-se 0,56 ml (9,78 mmols) de ácido acético. São acrescentados, em seguida, 60 ml de água e seca-se o sólido que é enxaguado com água, depois seca-se na estufa. São obtidos 1,30 g do produto esperado. Ponto de fusão: 283-284°C. MH+ = 281. Rendimento = 94 %.RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, , δ em ppm) : δ 11,75 (s, < 1H, muito ampliado); 11,00 (q, 1H, ampliado); 8;45 (d, 1H); 8,10 (s, 1H ampliado); 7,40 (d, 1H); 4,40 (q, 2H); 2,80 (d, 3H); 1,25 (t, 3H) 1.7: Preparação do (+) -3,4-dimetóxi -3-metil but-1-in-1-ila

[026] Em um gargalo triplo sob argônio, derramam-se 1400 ml(0,7 mol) de uma solução comercial de cloreto (ou brometo) de etinil magnésio a 0,5 M em tetra-hidrofurano. Resfria-se a 2°C com um banho de gelo e acrescenta-se lentamente a solução de 30 g (0,327 mol) de metóxi acetona em 600 ml de tetra-hidrofurano (exotérmico). Agita-se durante 1 hora a 2°C, depois derrama-se sobre uma mistura gelo/NH4Clalq saturada. Extrai-se ao éter, depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo limitado. Obtém-se finalmente o (+)-1-metóxi-2- metil-3-butin-2-ol sob a forma de um óleo marron de 38 g (rendimento bruto quantitativo) que é utilizado sem purificação posterior na etapa seguinte.

[027] A uma solução de 2 g de (+) -1-metóxi -2-metil butin-2-ol(17,52 mmols) em 6 ml de tetra-hidrofurano resfriado com um banho de gelo, são acrescentados 17,5 ml da solução de terc-butilato de potássio a 1,0 M no tetra-hidrofurano (Aldrich; 17,52 mmols). Agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois acrescenta-se 0,55 ml de iodeto de metila (35,04 mmols). Agita-se a mistura reacio- nal à temperatura ambiente durante 3 horas, depois dilui-se em éter e na água. Após decantação, a fase orgânica é lavada na água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo limitado. São obtidos 2,4 g do produto esperado sob a forma de um óleo amarelo contendo o éter e o tetra-hidrofurano residuais. A (+) -3,4-dimetóxi -3- metil but-1-in-1-ila obtida é encaixada na etapa seguinte, sem purificação posterior.1.8: (+) -2-amino-7- (3,4- dimetóxi - 3-metil but-1-in-1-il) -1-etil- N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida

[028] Em um tubo para micro-ondas de 80 ml, coloca-se umasuspensão de 1,5 g (5,34 mmols) de 2-amino -7-cloro -1-etil -N-metil - 4-oxo- 1,4-di-hidro -[1,8]naftiridina -3-carboxamida em 30 ml de uma mistura DMF/Et3N (V/N; 2/1). Faz-se borbulhar o argônio nessa sus-pensão durante 10 minutos, depois acrescenta-se sucessivamente 1,37 g de (+) -3,4- dimetóxi - 3-metil but-1-in-1-ila (10,69 mmols), 0,101 g de Cul (0,53 mmol) e 0,187 g de bis(trifenil fosfina) paládio (II) dicloreto (0,27 mmol).

[029] Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 80°C durante 45 minutos (P = 100 W), depois resfriado e evaporado a seco. O resíduo é retomado com o acetato de etila e a água. A fase aquosa é extraída ao acetato de etila (3 vezes), depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo.

[030] O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (depósito sólido; purificação com um gradiente diclorome- tano:metanol, 100: 0 a 98: 2). São obtidos 1,37 g do produto esperado sob a forma de pó cinza-claro.Ponto de fusão = 185 -187°C. MH+ = 373. Rendimento = 69 %.RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm) : δ 11,75 (s, < 1H, muito ampliado); 11,00 (q, 1H, ampliado); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H ampliado); 7,4 (d, 1H); 5,8 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 3,5-3,3 (m+s, 5H); 2,8 (d, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).Exemplo 2: {3-[7-amino -8-etil -6-(metil carbamoil) -5-oxo -5,8-di-hidro - 1,8- naftiridin -2-il] -prop-2-in-1-il} carbamato de metila (composto n° 2).2.1: (prop-2-in-1-il) carbamato de metila

[031] Uma solução de 1,3 ml de propargilamina (18,95 mmols,Aldrich) em 19 ml de dioxano é resfriada a 0°C, depois são acrescen-tados 19 ml de uma solução aquosa saturada em NaHCO3. Agita-se durante 30 minutos a 0°C, depois é adicionado 1,83 ml de cloroformia- to de metila (23,68 mmols). Agita-se a mistura reacional durante a noite, deixando-se subir progressivamente a temperatura à ambiente. Ex- trai-se 4 vezes ao éter, depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. Obtém-se 1,93 g do produto esperado sob a forma de um óleo amarelo (rendimento = 90 %) que se utiliza sem purificação posterior.2.2: {3-[7-amino -8-etil-6 (metil carbamoil) -5-oxo -5,8- di- hidro -1,8-naftiridin-2-il] - [prop-2-in-1-il} carbamato de metila

[032] Em um tubo de micro-ondas de 10 ml, coloca-se uma suspensão de 0,8 g (2,85 mmols) de 2-amino -7-cloro - 1-etil-N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro - [1,8] naftiridina -3-carboxamida em 22 ml de uma mistura DMF / Et3N (V/V); 2,2/1). Faz-se borbulhar o argônio nessa suspensão durante 10 minutos, depois acrescenta-se sucessivamente 0,98 g de (prop-2-in-1-il) carbamato de metila (8,66 mmols), 0,076 g de Cul (0,40 mmols) e 0,139 g de bis (trifenilfosfina) paládio (II) dicloreto (0,20 mmols).

[033] Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 90°C, durante 15 minutos (P = 50 W). Após retorno à temperatura am-biente, evapora-se a seco, depois retoma-se com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada sucessivamente com NaHCO3aq, depois NaClaq saturadas. Separa-se o insolúvel que é triturado em seguida em metanol, tetra-hidrofurano e éter. Obtém-se 0,284 g de um sólido que se purifica por cromatografia sobre coluna de sílica (depósito sólido após solubilização em uma mistura tetra-hidro furano / metanol, depois puri-ficação com um gradiente diclorometano : metanol, 100 : 0 a 98 : 2). Obtém-se 0,095 g do produto esperado sob a forma de um sólido branco.Ponto de fusão = 255°C. MH+ = 357. Rendimento = 9,3 %.RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm) : δ 11,70 (s, < 1H, muito ampliado); 11,00 (q, 1H, ampliado); 8,40 (d, 1H); 8,00 (s, 1H ampliado); 7,75 (t, 1H, ampliado,); 7,40 (d, 1H); 4,40 (q, 2H); 4,10 (d, 2H); 3,55 (s, 3H); 2,80 (d, 3H); 1,20 (t, 3H). Exemplo 3: cloridrato de 2-amino -7-(3-amino-3-metil but-1-in-1-il) -1- etil-N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 -naftiridina -3-carboxamida (composto n° 4).

[034] Em um tubo para micro-ondas de 10 ml, coloca-se umasuspensão de 0,84 g (3,0 mmols) de 2-amino -7-cloro -1-etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -[1,8] naftiridina -3-carboxamida em 20 ml de uma mistura DMF / Et3N (V/V; 7/3). Faz-se borbulhar o argônio nessa suspensão durante 10 minutos, depois são acrescentados sucessi-vamente 0,50 g de 2-metil but-3-in -2-amina (6,0 mmols), 0,089 g de Cul (0,47 mmol) e 0,149 g de bis (trifenilfosfina) paládio (II) dicloreto (0,21 mmol).

[035] Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão re-duzida a 90°C, durante 15 minutos (P = 50 W), depois 25 minutos a 100°C. Após retorno à temperatura ambiente, evapora-se a seco, depois se retoma com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada suces-sivamente com NaHCO3aq, depois NaClaq saturadas, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (purificação com um gradiente diclorometano : metanol, 100 : 0 a 97: 3). Obtém 0,151 g (0,46 mmol) do produto esperado que se coloca em solução em 3 ml de acetato de etila, depois é acrescentado 0,13 ml (0,52 mmol) de uma solução de dioxano clorídrico 4N. Após filtragem e secagem na estufa sob vácuo, obtém-se 0,134 mg de produto esperado sob a forma de um sólido amarelo.Ponto de fusão = 293°C. MH+ = 310. Rendimento = 12 %.RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm) : δ 11,75 (s, < 1H, muito ampliado); 11,00 (q, 1H, ampliado); 8,40 (d, 1H); 8,10 (s, < 1H, ampliado); 7,45 (d, 1H); 4,40 (q, 2H); 3,50 (dd, 2H); 3,35 (s, 6H); 2,85 (d, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,20 (t, 3H). Exemplo 4: 2-amino -7-[3-(2-amino -2-oxo etóxi) -3-metil but-1-in-1-il] - 1-etil- N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (composto n° 6)4.1: [(1,2-dimetil prop-2-in-1-il) óxi]acetato de etila

[036] Uma solução de 0,87 g (10,32 mmols) de 2-metilbut -3-in-2-ol em 20 ml de THF anidro é resfriada a 0-5°C com um banho de gelo, depois são acrescentados 10,32 ml (10,32 mmols) de t-butilato de po-tássio a 1,0 M no THF (Aldrich). Agita-se durante 10 minutos a frio, depois acrescenta-se 1,89 g (11,35 mmols) de bromoacetato de etila. Agita-se a mistura reacional durante 45 minutos à temperatura ambiente, depois se acrescentam Hclaq a 0,1 N e éter. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. Obtém- se 1,45 g do produto esperado sob a forma de um óleo amarelo que se utiliza sem purificação posterior.Rendimento = 83 %.4.2: ({3-[7-amino -8-etil-6-(metil carbamoil) -5-oxo -5,8-di- hidro -1,8-naftiridin- 2-il] -1,1- dimetilprop-2-in-1-il} óxi acetato de etila

[037] Colocam-se 1,15 g (4,10 mmols) de 2-amino -7-cloro -1- etil-N-metil -4-oxo -1,4- di-hidro -[1,8] naftiridina -3-carboxamida e 1,39 g (8,19 mmols) de [(1,1-dimetil prop-2-in-1-il) óxi] acetato de etila em uma mistura de 10 ml de dimetilformamida e 10 ml de trietilamina. Faz- se borbulhar o argônio durante 15 minutos na mistura reacional, depois se acrescentam sucessivamente 0,031 g (0,16 mmol) de Cul e 0,144 g (0,20 mol) de bis (trifenilfosfina) paládio (II) dicloreto. A mistura reacional é aquecida durante 15 horas a 90°C. Após retorno à temperatura ambiente, a mistura reacional é derramada sobre a mistura água / gelo. Após decantação, a goma escura obtida é solubilizada no acetato de etila, depois lavada com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. Obtêm-se 1,4 g de um óleo marron que se purifica por cromatografia sobre sílica (puri- ficação com um gradiente ciclo-hexano / acetato de etila, 30 : 70 a 20 : 80) para dar 0,72 g de produto esperado sob a forma de um sólido amarelo.Rendimento = 41 %.4.3: 2-amino -7-[3-(2-amino -2-oxo etóxi) -3-metil but-1-in-1- il] -1-etil- N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida

[038] Em um tubo chumbado de 50 ml, colocam-se 0,30 g (0,72mmol) de ({3-[7-amino -8-etil -6-(metil carbamoil) -5-oxo -5,8-di-hidro - 1,8 naftiridin -2-il] -1,1-dimetil prop- 2-in-1-il} óxi) acetato de etila em 30 ml de metanol. Resfria-se a solução com um banho de gelo e faz-se borbulhar o amoníaco gasoso até saturação. Aquece-se durante 8 horas a 80°C, depois evapora-se a seco. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (depósito sólido após solubili- zação em uma mistura tetra-hidrofurano / metanol, depois purificação com um gradiente dicloro metano / metanol, 100: 0 a 95 : 5), para dar 0,18 g de produto esperado sob a forma de um sólido branco.Ponto de fusão = 204°C. MH+ = 386. Rendimento = 64 %.RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ em ppm) : δ 11,85 (s, < 1H, muito ampliado); 11,00 (q, 1H, ampliado); 8,45 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,20 (d, < 2H, ampliado); 4,40 (q, 2H); 3,95 (s, 2H); 2,80 (d, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,20 (t, 3H).

[039] A tabela a seguir ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção. Nessa tabela:- Me e Et representam respectivamente grupos metila e etila;- na coluna "sal", "-" representa um composto sob a forma de base livre, enquanto que "HCl" representa um composto sob a forma de cloridrato;- a coluna PF indica o ponto de fusão, em °C, do composto; e - na coluna CL/SM, são indicados sucessivamente o método analítico de cromatografia líquida elevado desempenho aplicado (A ou B) e detalhado abaixo, o tempo de retenção do composto expresso em minuto e o pico MH+ identificado por espectrometria de massa. Método A:Coluna: Gemini, 50 x 3 mm, 3 μmSolvente A: H2O + 0,1 % HCO2H; solvente B : ACN + 0,1 % HCO2H; vazão = 1 mL/min.Gradiente: 95/5 (0 min) to 0/100 (5,5 min) to 0/100 (7,5 min)Detecção: 220 nMIonização: ESI+Método B:Coluna: Kromasil, 50 x 2,1 mm, 3,5 μmSolvente A : CH3CO2NH4 5 mM; solvente B : ACN; vazão = 0,5 mL/minGradiente: 100/0 (0 min) to 0/100 (13 min) to 0/100 (16 min)Detecção: 220 nMIonização: ESI+- na coluna quiralidade, "/" representa um composto aquiral e (+) representa um composto sob a forma de mistura racêmica.Tabela

[040] Os compostos, de acordo com a invenção, constituem oobjeto de testes farmacológicos, permitindo determinar seu efeito inibidor da enzima VEGFR-3.Medida da atividade tirosina quinase do VEGFR-3- por ELISA

[041] A atividade enzimática de VEGFR-3 é avaliada sobre umteste ELISA por medida da intensidade de fosforilação do substrato poli Glu-Tyr. O efeito dos produtos é quantificado pela concentração que diminui a atividade total da enzima de 50 % (IC50). Para a determinação das IC50, o produto é diluído em DMSO com uma faixa de concentração que se afere de 3 a 1000 nM. Na véspera da manipulação, 125 μl do substrato poly Glu- Tyr (250 μg/ml em PBS 1x sem Ca2+, em Mg2+, nem sódio bicarbonato), são depositados em cada poço de uma placa ELISA (por exemplo, uma placa ELISA do kit SIGMA Protein Tyrosine Kinase Assay, Ref. PTK-101). A placa é, em seguida, recoberta por um adesivo e incubada uma noite a 37°C. Na manhã seguinte, os poços são esvaziados por retorno, lavados por acréscimo de 300 μl de solução tampão (PBS + 0,05 % Tween 20) e secos por uma nova incubação da placa durante 2 horas a 37°C. Uma mistura reacional de 90 μl é depositada sobre cada poço. Essa mistura contém o tampão quinase 1X adicionado de 30 μM de ATP e do inibidor à concentração desejada. Em seguida, 20 μl de VEGFR-3- TK (Cell signaling, Ref. 7790), previamente diluída no tampão qui- nase sem ATP, serão adicionados (com exceção dos poços controle negativo nos quais 20 μl de tampão sem enzima serão acrescentados). As placas são, em seguida, incubadas sob agitação suave à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após 3 enxaguamentos com a solução tampão (300 μl / poços por lavagem), 100 μl de anticorpos anti-Fosfo tirosina-HRP (1 / 30000). São acrescentados a cada poço e novamente as placas são incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente sob agitação suave. Após 3 lavagens em solução tampão (300 μl / poço por lavagem), a fosforilação do substrato é revelada pela adição de 100 μl por poço de substrato OPD, 1 pastilha OPD e 1 pastilha uréia em 20 ml de água (preparo extemporâneo e protegido da luz). Após incubação de 7 minutos à temperatura ambiente e protegida da luz a reação é parada por acréscimo de 100 μl H2SO4 a 1,25 M (2,5 N) por poço e absorbância é lida a 492 nm. A atividade total é avaliada pela diferença de densidade óptica obtida sobre amostras incubadas em presença (estimulado) e na ausência (não estimulado) de VEGFR-3.

[042] Os compostos, de acordo com a invenção, apresentamCI50 inferiores a 10 μM, para a maior parte inferiores a 1 μM. A título de exemplos, os compostos n°s 4 e 5 da tabela apresentam CI50 de 451 nM e 343 nM, respectivamente.

[043] Aparece, portanto, que os compostos, de acordo com a in- venção, têm uma atividade inibidora da enzima VEGFR-3: eles podem, portanto, ser utilizados para a preparação de medicamentos, em parti-cular de medicamentos inibidores de VEGFR-3.

[044] Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invençãotem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido ou uma base farma- ceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvente, assim como um enantiômero ou diastereoisômero aí compreendida sua mistura do composto de fórmula (I).

[045] Um outro aspecto da invenção compreende uma associação entre pelo menos um composto, de acordo com a invenção, e pelo menos um agente de quimioterapia.

[046] Com efeito, os compostos da presente invenção podem serutilizados sozinhos ou em mistura com pelo menos um agente de qui-mioterapia podendo ser escolhido dentre:. os agentes alquilantes;. os agentes intercalantes;. os agentes antimicrotúbulos;. os agentes antimitóticos;. os agentes antimetabólitos;. os agentes antiproliferativos;. os agentes antibióticos;. os agentes imunomoduladores;. os agentes anti-inflamatórios;. os inibidores de quinases;. os agentes antiangiogênicos;. os agentes antivasculares;. os hormônios estrogênicos e androgênicos;e as profármacos dos agentes ou derivados mencionados acima.

[047] Também é possível combinar os compostos, de acordocom a invenção, com um tratamento por radiações.

[048] As combinações dos compostos da invenção com os agentes de quimioterapia citados acima e/ou as radiações são um outro objeto da presente invenção.

[049] Os agentes de quimioterapia citados acima e/ou as radiações podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. O tratamento será adaptado pelo prático, em função do doente a tratar.

[050] Esses medicamentos encontram uso em terapêutica, nota-damente no tratamento e na prevenção:- dos cânceres e de suas metástases, tais como: glioblas-tomas, mielomas múltiplos, síndromes mielodisplásicas, sarcomas de Kaposi, tumores sólidos, linfomas, melanomas, cânceres do seio, cânceres colo-retais, cânceres dos pulmões, aí compreendidos os cânceres não com pequenas células, cânceres do pâncreas, cânceres da próstata, cânceres renais, cânceres da cabeça e do pescoço, câncer do fígado, cânceres dos ovários, cânceres do aparelho respiratório e torácico, angiogêneses tumorais, outros tumores expressando VEGFR-3 ou implicando um processo de angiogênese ou de linfangiogênese;- das doenças proliferativas não-oncológicas e angiogêneses patológicas ligadas ao VEGFR-3, tais como: artroses, restenoses, psorí- ase, hemangiomas, glaucomas, glomerulonefrites, nefropatias diabéticas, nefroscleroses, síndromes microangiopáticas trombóticas, cirroses do fígado, ateroscleroses, rejeições de enxerto de órgão, doenças do olho, implicando um processo de angiogênese ou linfangiogênese, tais como a retinopatia diabética ou a degenerescência macular;- ou ainda no tratamento e na prevenção da inflamação (crônica ou não), da infecção pelos micro-organismos e das doenças autoimunes, tal como a poliartrite reumatoide;- ou ainda no tratamento de doenças raras, tais como a lin- fangioleiomiomatose.

[051] De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípio ativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável, um hidrato ou solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[052] Esses excipientes são escolhidos, segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos por um técnico no assunto.

[053] Nas composições farmacêuticas da presente invenção paraa administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intrataqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para o tratamento ou a prevenção dos distúrbios ou das doenças acima.

[054] As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou duras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.

[055] A título de exemplo, uma forma unitária de administraçãode um composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes:Composto, de acordo com a invenção 50,0 mgManitol 223,75 mgCroscaramelose sódica 6,0 mgAmido de milho 15,0 mgHidroxi propil-metil celulose 2,25 mgEstearato de magnésio 3,0 mg

[056] A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos,se refere também a um método de tratamento das patologias acima indicadas que compreende a administração, a um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que corresponde à fórmula (I):

em que:R1 e R2 representam independentemente um do outro:. um átomo de hidrogênio;. um grupo alquila em C1-C7 eventualmente substituído por um ou vários grupos alcóxi;R3 representa um grupo alquila em C1-C7;R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4;Y representa um grupo alcóxi em C1-C4, um grupo -NRR’, -O(CH2)n-C(O)- NRR’ no qual R e R’ são tais como definidos abaixo e n é um número inteiro igual a 1 ou 2;R" representa um grupo alquila em C1-C4; eR e R’ representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo -CO-alquila em C1-C4 ou um grupo - COOR", no qual R" é tal como definido acima, no estado de base ou de sal de adição, assim como um enantiômero ou um diastereoisôme- ro sendo compreendida sua mistura.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y representa um grupo alcóxi em C1-C4, no estado de base ou de sal de adição, assim como um enantiômero ou um diastereoisômero sendo compreendida sua mistura.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y representa um grupo -NRR’, no qual R e R’ são tais como na reivindicação 1, no estado de base ou de sal de adição, assim como um enantiômero ou um diastereoisômero sendo compre-endida sua mistura.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y representa um grupo -0(CH2)n-C(0)-NRR‘, no qual R e R’ são tais como na reivindicação 1 e n é um número inteiro igual a 1 ou 2, no estado de base ou de sal de adição, assim como um enantiômero ou um diastereoisômero aí compreendida sua mistura.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre:. {3-[7-amino -8-etil -6-(metil carbamoil) -5-oxo- 5,8-di-hidro- 1,8-naftiridin-2-il] prop-2-in-1-il} carbamato de metila,. cloridrato de 2-amino-7-(3-amino -3-metil but-1-in-1-il) -1- etil-N- metil-4-oxo -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida,. (+)-2-amino -7-(3,4-dimetóxi -3-metil but-1-in-1-il) - 1-etil- N- metil-4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida,. 2-amino -7-[3-(2-amino -2-oxoetóxi) -3-metil but-1-in-1-il] - 1-etil-N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida,. 2-amino -1-etil-7- (3-metóxi prop-1-in-1-il) -N-metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida.

6. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (VII)

na qual X é um átomo de halogênio e R3 e R4 são tais como definidos em uma das reivindicações precedentes com um composto de fórmula (VIII)

na qual Y, R1 e R2 são tais como definidos em uma das rei-vindicações 1 a 5.

7. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda um enantiômero, um diastere- oisômero ou sua mistura do composto de fórmula (I).

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou ain-da um enantiômero, um diastereoisômero ou mistura desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

9. Combinação, caracterizada pelo fato de ser de pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 com pelo menos um agente de quimioterapia es-colhido dentre:. os agentes alquilantes;. os agentes intercalantes;. os agentes antimicrotúbulos;. os agentes antimitóticos;. os agentes antimetabólitos;. os agentes antiproliferativos;. os agentes antibióticos;. os agentes imunomoduladores;. os agentes anti-inflamatórios;. os inibidores de quinases;. os agentes antiangiogênicos;. os agentes antivasculares;. os hormônios estrogênicos e androgênicos.

10. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de qualquer doença na qual o VEGFR-3 é implicado.

11. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou à pre-venção dos cânceres e de suas metástases.

12. Uso de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou à prevenção dos glioblastomas, mielomas múltiplos, síndromes mielodisplásicas, sarcomas de Kaposi, angio-sarcomas cutâneos, tumores sólidos, linfomas, melanomas, cânceres do seio, cânceres colo-retais, cânceres dos pulmões, compreendendo os cânceres não com pequenas células, cânceres do pâncreas, cânceres da próstata, cânceres renais, cânceres da cabeça e do pescoço, câncer do fígado, cânceres dos ovários, cânceres do aparelho respiratório e torácico, outros tumores expressando VEGFR- 3 ou implicando um processo de angiogênese ou de linfangiogênese.

13. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou à pre-venção das doenças proliferativas não oncológicas e angiogêneses patológicas ligadas ao VEGFR-3.

14. Uso de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou à prevenção, tais como: artroses, restenoses, psoríase, hemangiomas, linfangiomas, glaucomas, glomerulonefrites, nefropatias diabéticas, nefroscleroses, síndromes microangiopáticas trombóticas, cirroses do fígado, ateroscleroses, re- jeições de enxerto de órgão, doenças do olho, implicando um processo de angiogênese ou linfangiogênese.

15. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou à preven-ção da inflamação crônica ou não, da infecção pelos micro-organismos e das doenças autoimunes, tal como a poliartrite reumatoide.

16. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou à pre-venção de doenças raras, tais como a linfangioleiomiomatose.