BRPI0812027B1

BRPI0812027B1 - Composto, processo para preparação de um composto, método de controlar gramas de ervas daninhas em safras de plantas úteis e composição herbicida.

Info

Publication number: BRPI0812027B1
Application number: BRPI0812027-7A
Authority: BR
Inventors: John Mathews Christopher; Brian Hoston Matthew; John Dowling Alan; Challinor Lee; Nicholas Scutt James; Govenkar Mangala
Original assignee: Syngenta Limited
Priority date: 2007-05-29
Filing date: 2008-05-27
Publication date: 2018-06-12
Also published as: AP2521A; CN101679177B; MA31467B1; SA08290322B1; EA200901597A1; CO6251202A2; ECSP099760A; EP2155645A1; SV2009003432A; HN2009003299A; WO2008145336A8; US8828908B2; CL2008001545A1; NZ581078A; TW200906300A; WO2008145336A1; CU20090202A7; US20100216638A1; CA2687202A1; AU2008256487B2

Description

(54) Título: COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, MÉTODO DE CONTROLAR GRAMAS DE ERVAS DANINHAS EM SAFRAS DE PLANTAS ÚTEIS E COMPOSIÇÃO HERBICIDA.

(51) Int.CI.: C07C 49/747; A01N 35/06 (30) Prioridade Unionista: 29/05/2007 GB 07 10223.9 (73) Titular(es): SYNGENTA LIMITED (72) Inventor(es): CHRISTOPHER JOHN MATHEWS; MATTHEWBRIAN HOSTON; ALAN JOHN DOWLING; LEE CHALLINOR; JAMES NICHOLAS SCUTT; MANGALA GOVENKAR

COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, MÉTODO DE CONTROLAR GRAMAS DE ERVAS DANINHAS EM SAFRAS DE PLANTAS ÚTEIS E COMPOSIÇÃO HERBICIDA

A presente invenção refere-se a novas dionas cíclicas herbicidamente ativas, e derivados destas, aos processos para sua preparação, às composições compreendendo aqueles compostos, e a seu uso no controle de ervas daninhas, especialmente em safras de plantas úteis, ou inibição do crescimento da planta.

As dionas cíclicas tendo ação herbicida são descritas, por exemplo, nas US 4.175.135 e US 4.209.532.

As novas dionas bicíclicas, e os derivados das mesmas, tendo propriedades de inibição do crescimento e herbicida já foram descobertas.

A presente invenção, consequentemente, refere-se aos compostos de fórmula I (I), em que

R¹ é metila, etila, n-propila, /so-propila, ciclopropila, halometila, haloetila, halogênio, vinila, etinila, metóxi, etóxi, halometóxi ou haloetóxi,

R² e R³ são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1C6haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 haloalquenila, C2C6 alquinila, C3-C6 alquenilóxi, C3-C6 haloalquenilóxi, C3-C6 alquinilóxi, C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alquilsulfonilóxi, C1-C6 haloalquilsulfonilóxi, ciano, nitro, fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, onde pelo menos um de R² e R³ é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída,

R⁴ é hidrogênio, metila, etila, n-propila, /so-propila, halometila, haloetila, halogênio, vinila, etinila, metóxi, etóxi, halometóxi ou haloetóxi,

R⁵ e R⁶ são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 de 02/10/2017, pág. 11/160 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C1-C6 alcóxi, C3C6 alquenilóxi, C3-C6 haloalquenilóxi, C3-C6 alquinilóxi, C1-C4 alcóxi C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi C1-C4 alcóxi, C1-C4 alcóxi C1-C4 alcóxi C1-C4 alquila, C1-C6 alquiltio, C1-C4 alquiltio C1-C4 alquila, C1-C4 alquilsulfinila, C1-C4 alquilsulfinil C1-C4 alquila,

C1-C4 alquilsulfonila, C1-C4 alquilsulfonil C1-C4 alquila, hidróxi-C1-C4 alquila, C1-C6 haloalcóxi C1-C4 alquila, C3-C6 alquenilóxi C1-C4 alquila, C3-C6 haloalquenilóxi C1C4 alquila, C3-C6 alquinilóxi C1-C4 alquila, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 cianoalcóxi, C1-C4cianoalcóxi C1-C4alquila, hidróxi, C1-C6 alquilcarbonil, carbóxi, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 alquilaminocarbonila, di-C1-C6 alquilcarbonila, tri(C110 C4alquil)silila ou tri(C1-C4alquil)sililóxi,

X é C1-C3alquileno opcionalmente substituído,

Y é C1-C3alquileno opcionalmente substituído ou C2-C3 alquenileno opcionalmente substituído e

G é hidrogênio, um metal de álcali, metal alcalino-terroso, sulfônio, amônio, C1-C6 alquila, C3-C6 alquenila, C3-C6alquinila, ou um grupo de latenciação.

Nas definições de substituinte dos compostos de fórmula I, os radicais alquila e as porções alquila de alcóxi, alquilsulfonila etc. tendo de 1 a 6 átomos de carbono são preferivelmente metila, etila bem como propila, butila, pentila e hexila, na forma de seus isômeros retos ou ramificados.

Os radicais alquenila e alquinila tendo 2 a 6 átomos de carbono podem ser retos ou ramificados e podem conter mais do que 1 ligação dupla ou tripla. Exemplos são vinila, alila, propargila, butenila, butinila, pentenila e pentinila.

Os grupos cicloalquila adequados contêm de 3 a 6 átomos de carbono e são por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila são preferidos.

Os halogênios preferidos são flúor, cloro e bromo.

Unidades de C1-C3 alquileno substituído e C2-C3 alquenileno substituído representam cadeias de carbono saturadas e insaturadas que podem

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 12/160 ser substituídas uma vez ou mais do que uma vez por substituintes tais como C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 haloalquenila, C2-C6 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C3-C7 cicloalquil C1-C4 alquila, C5-C7 cicloalquenila, C5-C7 cicloalquenil C1-C4 alquila, fenil C1-C4 alquila, fenil C1-C4 alquila substituída, heteroaril C1-C4 alquila e heteroaril C1-C4 alquila substituída, heterociclilC1C4alquila e heterociclil C1-C4 alquila substituída, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C4 alcóxi C1-C4alquila, C1-C4alcóxi C1-C4 alcóxi, C1-C4 alcóxi C1-C4 alcóxi C1C4 alquila, C1-C6alquiltio, C1-C4 alquiltioC1-C4 alquila, C1-C4 alquilsulfinila, C1-C4 alquilsulfinil C1-C4 alquila, C1-C4 alquilsulfonila, C1-C4 alquilsulfonil C1-C4 alquila, halo, ciano, C1-C6 cianoalquila, C1-C6 cianoalcóxi, hidróxi, C3-C6 alquenilóxi, C3C6 haloalquenilóxi, C3-C6 alquinilóxi, fenóxi, fenóxi substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, fenilC1C4alcóxi, fenilC1-C4 alcóxi substituído, heteroaril C1-C4 alcóxi, heteroaril C1-C4 alcóxi substituído, heterociclilC1-C4 alcóxi, heterociclil C1-C4 alcóxi substituído, hidróxi-C1-C4 alquila, C1-C6 haloalcóxi C1-C4 alquila, C3-C6 alquenilóxi C1-C4 alquila, C3-C6 haloalquenilóxi C1-C4 alquila, C3-C6 alquinilóxi C1-C4 alquila, C1-C4 alquilcarbonilóxi C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxicarbonil C1-C4 alquila, C1-C4 alquilaminocarbonilóxi C1-C4 alquila, di-C1-C4 alquilaminocarbonilóxi C1-C4 alquila, fenóxi C1-C4 alquila, fenóxi C1-C4 alquila substituída, heteroarilóxi C1-C4 alquila, heteroarilóxi C1-C4 alquila substituída, heterociclilóxi C1-C4 alquila, heterociclilóxi C1-C4 alquila substituída, fenil C1-C4 alcóxi C1-C4 alquila, fenil C1C4 alcóxi C1-C4 alquila substituída, heteroaril C1-C4 alcóxi C1-C4alquila, heteroarilC1-C4alcóxi C1-C4 alquila substituída, heterociclil C1-C4 alcóxi C1-C4 alquila, heterociclil C1-C4 alcóxi C1-C4 alquila substituída, C1-C6 cianoalcóxi C1-C4 alquila, tri(C1-C4alquil)sililóxi C1-C4alquila, carbóxi, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, amidocarbonila, C1-C4 alquilaminocarbonila, di-C1-C4 alquilaminocarbonila, fenilaminocarbonila, fenilaminocarbonila substituída, heteroarilaminocarbonila, heteroarilcarbonila substituída, C1-C4 alquilcarbonilóxi, C1-C4 alcoxicarbonilóxi, C1-C6 alquilaminocarbonilóxi, diC1-C4 alquilaminocarbonilóxi, C1-C6 alquilaminotiocarbonilóxi, fenilcarbonilóxi, fenilcarbonilóxi substituído, heteroarilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi substituído,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 13/160 heterociclilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi substituído, amino, C1-C4 alquilcarbonilamino, C1-C4 alcoxicarbonilamino, (C1-C4alquiltio)carbonilamino, C1-C4 alcoxitiocarbonilamino, C1-C4 alquil(tiocarbonil)amino, C1-C4 alquilaminocarbonilamino, di-C1-C4 alquilaminocarbonilamino, fenilcarbonilamino, fenilcarbonilamino substituído, heteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino substituído, fenoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino substituído, fenilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino substituído, C1-C4 alquilsulfonilamino, C1-C4 haloalquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenilsulfonilamino substituído, C1-C4 alquilcarbonilamino C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxicarbonilamino C1-C4alquila, (C1-C4 alquiltio)carbonilamino C1-C4 alquila, C1C4 alcoxitiocarbonilamino C1-C4 alquila, C1-C4alquil(tiocarbonil)amino C1-C4 alquila, C1-C4 alquilaminocarbonilamino C1-C4 alquila, di-C1C4alquilaminocarbonilamino C1-C4 alquila, fenilcarbonilamino C1-C4 alquila, fenilcarbonilamino C1-C4 alquila substituída, heteroarilcarbonilamino C1-C4 alquila, heteroarilcarbonilamino C1-C4 alquila substituída, fenoxicarbonilamino C1-C4 alquila, fenoxicarbonilamino C1-C4 alquila substituída, fenilaminocarbonilamino C1-C4 alquila, fenilaminocarbonilamino C1-C4 alquila substituída, C1-C4 alquilsulfonilamino C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquilsulfonilamino C1-C4 alquila, fenilsulfonilamino C1-C4 alquila, fenilsulfonilamino C1-C4 alquila substituída, tri(C1-C4alquil)silila, tri(C1-C4 alquil)sililóxi, fenila e fenila substituída, heteroarila e heteroarila substituída, heterociclila e heterociclila substituída. Preferivelmente, os grupos C1-C3 alquileno e C2-C3alquenileno X e Y são não-substituídos, ou são substituídos uma vez ou duas vezes por C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C1-C4alcóxi C1-C4 alquila, halogênio ou hidróxi.

Onde dois substituintes preferivelmente adjacentes estão presentes nos grupos C1-C3 alquileno e C2-C3 alquenileno estes substituintes podem adicionalmente ligarem-se para formar um anel saturado de 3 a 7 membros, o qual pode opcionalmente conter um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou podem formar um anel insaturado de 5 a 7 membros, o qual pode opcionalmente conter um ou mais heteroátomos que são de 02/10/2017, pág. 14/160 alcoxicarbonila, amidocarbonila alquilaminocarbonila, amino, alquilaminocarbonila, alquilcarbonilamino, di-C1-C4

C1-C4 alquilaselecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Os anéis preferidos que são formados são anéis de dioxolano, opcionalmente substituídos uma ou duas vezes por C1-C3 alquila.

Exemplos preferidos de heteroarilas são tienila, furila, pirrolila, isoxazolila, oxazolila, isotiazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, oxadiazolila e tiadiazolila, e, onde apropriado, N-óxidos e sais dos mesmos.

Estas heteroarilas bem como os anéis fenila podem ser substituídos por um ou mais substituintes, onde os substituintes preferidos podem ser selecionados de C1-C4alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C1-C4 haloalquila, C3-C7 cicloalquila, C5-C7 cicloalquenila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 haloalquiltio, C1-C4 alquilsulfinila, C1-C4 haloalquilsulfinila, C1-C4 alquilsulfonila, C1-C4 haloalquilsulfonila, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, hidróxi-C1-C4 alquila, formila, carbóxi, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4

C1-C4

C1-C4 alcoxicarbonilamino, C1-C4 alquilaminocarbonilamino, diC1-C4 minocarbonilamino, C1-C4 alquilsulfonilamino, C1-C4 haloalquilsulfonilamino, C1C4 alquilsulfonilóxi e C1-C4 haloalquilsufonilóxi e são preferivelmente selecionados de C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, halo, ciano e nitro, especialmente C1-C2 alquila, C1-C2 alcóxi, C1-C2 haloalcóxi, flúor, cloro e ciano.

O grupo G denota hidrogênio, um cátion de metal de álcali tal como sódio ou potássio, cátion de metal alcalino-terroso tal como cálcio, cátion de sulfônio (preferivelmente -S(C1-C6 alquil3) +) ou cátion de amônio (preferivelmente -NH4 + ^ou -N(C1-C6 alquil)4+), ou C1-C6 alquila, C3-C6 alquenila ou C3-C6 alquinila ou um grupo de latenciação.

O grupo de latenciação G é preferivelmente selecionado de C1-C8 alquila, C2-C8 haloalquila, fenil C1-C8 alquila (em que a fenila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), heteroaril C1-C8 alquila (em que a heteroarila pode opcionalmente ser de 02/10/2017, pág. 15/160 substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, CiC3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), C3-C8 alquenila, C3-C8 haloalquenila, C3-C8 alquinila, C(X^a)-R^a, C(X^b)-X^cR^b, C(X^d)-N(R^c)-R^d, -SO2-R^e, -P(X^e)(R^f)-R^g ou CH2-X^f-R^h em que X^a, X^b, X^c, X^d,

X^e e X^f são independentemente um do outro oxigênio ou enxofre;

R^a é H, C1-C18 alquila, C2-C18 alquenila, C2-C18 alquinila, C1-C10 haloalquila, C1-C10 cianoalquila, C1-C10 nitroalquila, C1-C10 aminoalquila, C1-C5 alquilamino C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilamino C1-C5 alquila, C3-C7 cicloalquilC1C5 alquila, C1-C5 alcóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquenilóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquinilóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquiltio C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfinil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfonil C1-C5 alquila, C2-C8 alquilidenoaminóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquilcarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alcoxicarbonil C1-C5 alquila, aminocarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilaminocarbonil C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilaminocarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilcarbonilamino C1-C5 alquila, N15 C1-C5 alquilcarbonil-N-C1-C5 alquilamino C1-C5 alquila, C3-C6 trialquilsilil C1-C5 alquila, fenil C1-C5 alquila (em que a fenila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), heteroaril C1-C5 alquila, (em que a heteroarila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), C2-C5 haloalquenila, C3-C8 cicloalquila, fenila ou fenila substituída por C1C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila,

C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro,

R^b é C1-C18 alquila, C3-C18 alquenila, C3-C18 alquinila, C2-C10 haloalquila, C1-C10 cianoalquila, C1-C10 nitroalquila, C2-C10 aminoalquila, C1-C5 alquilamino C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilamino C1-C5 alquila, C3-C7 cicloalquil C1C5 alquila, C1-C5 alcóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquenilóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquinilóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquiltio C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfinil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfonil C1-C5 alquila, C2-C8 alquilidenoaminóxi C1-C5 alquila,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 16/160

C1-C5 alquilcarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alcoxicarbonil C1-C5 alquila, aminocarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilaminocarbonil C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilaminocarbonil C1-C5alquila, C1-C5 alquilcarbonilamino C1-C5 alquila, N-C1C5 alquilcarbonil-N-C1-C5 alquilamino C1-C5 alquila, C3-C6 trialquilsilil C1-C5 alquila, fenil C1-C5 alquila (em que a fenila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), heteroaril C1-C5 alquila, (em que a heteroarila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C110 C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), C3-C5 haloalquenila, C3-C8 cicloalquila, fenila ou fenila substituída por C1C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro,

R^c e R^d são cada qual independentemente um do outro hidrogênio,

C1-C10 alquila, C3-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C2-C10 haloalquila, C1-C10 cianoalquila, C1-C10 nitroalquila, C1-C10 aminoalquila, C1-C5 alquilamino C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilamino C1-C5 alquila, C3-C7 cicloalquilC1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquenilóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquinilóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquiltio C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfinilC1-C5alquila, C1-C5 alquilsulfonil C1-C5 alquila, C2-C8 alquilidenoaminóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquilcarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alcoxicarbonil C1-C5 alquila, aminocarbonil C1C5 alquila, C1-C5 alquilaminocarbonil C1-C5alquila, C2-C8 dialquilaminocarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilcarbonilamino C1-C5 alquila, N-C1-C5alquilcarbonil-N25 C2-C5 alquilaminoalquila, C3-C6 trialquilsilil C1-C5 alquila, fenil C1-C5 alquila (em que a fenila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), heteroaril C1-C5 alquila, (em que a heteroarila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), C2-C5 haloalquenila, C3-C8

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 17/160 cicloalquila, fenila ou fenila substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarilamino ou heteroarilamino substituída por C15 C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, dieteroarilamino ou dieteroarilamino substituído por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, fenilamino ou fenilamino substituído por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, difenilamino ou difenilamino substituído por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C3 dialquilamino, C1C3 alcóxi ou C3-C7 cicloalquilamino, di-C3-C7 cicloalquilamino ou C3-C7 cicloalcóxi ou R^c e R^d podem ligar-se para formar um anel de 3 a 7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de o ou S e opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos C1-C3alquila.

R^e é C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 haloalquila, C1-C10 cianoalquila, C1-C10 nitroalquila, C1-C10 aminoalquila, C1-C5 alquilamino C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilamino C1-C5 alquila, C3-C7 cicloalquil C1C5 alquila, C1-C5 alcóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquenilóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquinilóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquiltio C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfinil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfonil C1-C5 alquila, C2-C8 alquilidenoaminóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquilcarbonil C1-C5alquila, C1-C5 alcoxicarbonil C1-C5 alquila, aminocarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilaminocarbonil C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilaminocarbonil C1-C5 alquila, C1-C5alquilcarbonilamino C1-C5 alquila, N-C125 C5 alquilcarbonil-N-C1-C5 alquilamino C1-C5 alquila, C3-C6trialquilsilil C1-C5 alquila, fenil C1-C5 alquila (em que a fenila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), heteroaril C1-C5 alquila (em que a heteroarila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio,

C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), C2-C5

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 18/160 haloalquenila, C3-C8 cicloalquila, fenila ou fenila substituída por C1-C3 alquila, CiC3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano, amino ou por nitro, heteroarilamino ou heteroarilamino substituído por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, dieteroarilamino ou dieteroarilamino substituído por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, fenilamino ou fenilamino substituído por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, difenilamino, ou difenilamino substituído por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, ou C3-C7 cicloalquilamino, diC3-C7 cicloalquilamino ou C3-C7 cicloalcóxi, C1-C10 alcóxi, C1-C10 haloalcóxi, C1C5 alquilamino ou C2-C8 dialquilamino

R^f e R^g são cada qual independentemente um do outro C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C1-C10 alcóxi, C1-C10 haloalquila, C1-C10 cianoalquila, C1-C10 nitroalquila, C1-C10 aminoalquila, C1-C5 alquilamino C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilamino C1-C5 alquila, C3-C7 cicloalquil C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquenilóxi C1-C5 alquila, C3-C5alquinilóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquiltio C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfinil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfonil

C1-C5 alquila, C2-C8 alquilidenoaminóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquilcarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alcoxicarbonil C1-C5 alquila, aminocarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilaminocarbonil C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilaminocarbonil C1-C5 alquila, C1C5 alquilcarbonilamino C1-C5 alquila, W-C1-C5 alquilcarbonil-N-C2-C5 alquilaminoalquila, C3-C6 trialquilsilil C1-C5 alquila, fenil C1-C5 alquila (em que a fenila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), heteroaril C1-C5 alquila (em que a heteroarila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C130 C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), C2-C5 haloalquenila, C3-C8 cicloalquila, fenila ou fenila substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 19/160 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, heteroarilamino ou heteroarilamino substituído por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, dieteroarilamino ou dieteroarilamino substituído por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, fenilamino ou fenilamino substituído por C1-C3alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, amino, hidroxila, difenilamino, ou difenilamino substituído por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C110 C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, ou C3-C7 cicloalquilamino, diC3-C7 cicloalquilamino ou C3-C7 cicloalcóxi, C1-C10 haloalcóxi, C1-C5 alquilamino ou C2C8 dialquilamino, benzilóxi ou fenóxi, em que os grupos benzila e fenila podem sucessivamente ser substituídos por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, e

R^h é C1-C10 alquila, C3-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C1-C10 haloalquila, C1-C10 cianoalquila, C1-C10 nitroalquila, C2-C10 aminoalquila, C1-C5 alquilamino C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilamino C1-C5 alquila, C3-C7 cicloalquil C1C5 alquila, C1-C5 alcóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquenilóxi C1-C5 alquila, C3-C5 alquinilóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquiltio C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfinil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilsulfonil C1-C5 alquila, C2-C8 alquilidenoaminóxi C1-C5 alquila, C1-C5 alquilcarbonilC1-C5 alquila, C1-C5 alcoxicarbonilC1-C5 alquila, aminocarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilaminocarbonil C1-C5 alquila, C2-C8 dialquilaminocarbonil C1-C5 alquila, C1-C5 alquilcarbonilamino C1-C5 alquila, NC1-C5 alquilcarbonil-N-C1-C5 alquilamino C1-C5 alquila, C3-C6 trialquilsilil C1-C5 alquila, fenil C1-C5 alquila (em que a fenila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), heteroaril C1-C5 alquila (em que a heteroarila pode opcionalmente ser substituída por C1C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), fenóxi C1-C5 alquila (em que a fenila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 20/160

C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), heteroarilóxi C1-C5 alquila (em que a heteroarila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3 alquila, C1C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 alquilsulfinila,

C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), C3-C5 haloalquenila, C3-C8 cicloalquila, fenila ou fenila substituída por C1-C3alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halogênio ou por nitro, ou heteroarila, ou heteroarila substituída por C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro.

Em particular, o grupo de latenciação G é um grupo -C(X^a)-R^a ou C(X^b)-X^c-R^b, e os significados de X^a, R^a, X^b, X^c e R^b são como acima definidos.

Preferivelmente, G denota hidrogênio, um metal de álcali ou metal alcalino-terroso, onde hidrogênio é particularmente preferido.

Os grupos de latenciação G são selecionados para permitir sua 15 remoção por um ou uma combinação de processos bioquímicos, químicos ou físicos para fornecer os compostos de fórmula I onde G é H antes, durante ou após a aplicação às plantas ou área a ser tratadas. Exemplos dos mesmos processos incluem clivagem enzimática, hidrólise química e fotólise. Os compostos carregando tais grupos G podem oferecer certas vantagens, tal como penetração melhorada da cutícula das plantas tratadas, tolerância aumentada das safras, estabilidade ou compatibilidade melhorada nas misturas formuladas contendo outros herbicidas, protetores de herbicida, reguladores do crescimento da planta, fungicidas ou inseticidas, ou lixiviação reduzida nos solos.

Em um grupo preferido de compostos de fórmula I, R¹ é metila, etila, halogênio, halometila, vinila, etinila ou halometóxi. Mais preferivelmente, R¹ é metila ou etila, especialmente etila.

É também preferido que R¹ é -OCHF2 ou -CF3.

Preferivelmente, R² e R³ são independentemente hidrogênio, fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.

Mais preferivelmente, R² e R³ são independentemente hidrogênio, fenila ou fenila substituída por C1-C2alquila, C1-C2haloalquila, C1-C2alcóxi, C1Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 21/160

C2haloalcóxi, flúor, cloro, bromo ou ciano, heteroarila ou heteroarila substituída por C1-C2alquila, C1-C2haloalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2 haloalcóxi, flúor, cloro, bromo ou ciano.

Heteroarilas preferidas são tienila, piridila, pirimidinila, pirazolila e tiazolila.

É particularmente preferido, que R² seja hidrogênio e R³ seja fenila ou fenila substituída por C1-C2alquila, C1-C2haloalquila, C1-C2alcóxi, C1C2haloalcóxi, flúor, cloro, bromo ou ciano.

Preferivelmente, R⁴ é hidrogênio, metila, etila, vinila ou etinila e, mais 10 preferivelmente, R⁴ é hidrogênio, metila ou etila.

Preferivelmente, R⁵ é hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4alcóxi ou C1C4alcóxi C1-C4alquila e, mais preferivelmente, R⁵ é hidrogênio ou metila, especialmente hidrogênio.

Preferivelmente, R⁶ é hidrogênio ou metila e, mais preferivelmente, 15 R⁶ é hidrogênio.

Preferivelmente, X é opcionalmente C1-C2alquileno substituído.

Mais preferivelmente, X é metileno, etileno, metileno substituído por C1-C3 alquila, C1-C3alcóxi ou C1-C3alcóxi C1-C3alquila ou etileno substituído por C1-C3 alquila, C1-C3alcóxi ou C1-C3alcóxi C1-C3alquila.

Mais preferivelmente, X é metileno ou etileno.

Preferivelmente, Y é opcionalmente C1-C2alquileno substituído ou opcionalmente C2alquenileno substituído.

Mais preferivelmente, Y é C1-C2alquileno ou C1-C2alquileno substituído por halogênio, hidroxila, ciano, C1-C3alquila, C1-C3alcóxi ou C125 C3alcóxi C1-C3alquila, C2alquenileno ou C2alquenileno substituído por halogênio, hidroxila, ciano, C1-C3alquila, C1-C3alcóxi ou C1-C3alcóxi C1-C3alquila, em particular etileno ou etenileno.

Em um grupo muito preferido de compostos de fórmula I, R¹ é metila ou etila,

R² é hidrogênio, R³ é fenila ou fenila substituída por C1-C2alquila, C1C2alcóxi, C1-C2haloalquila, C1-C2haloalcóxi, flúor, cloro, bromo ou ciano, R⁴ é

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 22/160 hidrogênio, R⁵ é hidrogênio, R⁶ é hidrogênio, X é metileno, Y é etileno e G é hidrogênio.

A invenção refere-se também aos sais que os compostos de fórmula I são capazes de formar com as aminas, metal de álcali e bases de metal alcalino-terroso ou bases de amônio quaternárias.

Entre os hidróxidos de metal de álcali e metal alcalino-terroso como formadores de sal, menção especial deve ser feita aos hidróxidos de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, porém especialmente os hidróxidos de sódio e potássio. Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção também incluem hidratos que podem ser formados durante a formação de sal.

Exemplos de aminas adequadas para formação de sal de amônio incluem amônia bem como C1-C4hidroxialquilaminas, C2-C4alcoxialquilaminas e C1-C18alquilaminas primárias, secundárias e terciárias por exemplo metilamina, etilamina, n-propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, n15 amilamina, isoamilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, decilamina, pentadecilamina, hexadecilamina, heptadecilamina, octadecilamina, metiletilamina, metilisopropilamina, metil-hexilamina, metilnonilamina, metilpentadecilamina, metiloctadecilamina, etilbutilamina, etilheptilamina, etiloctilamina, hexilheptilamina, hexiloctilamina, dimetilamina, dietilamina, di-n20 propilamina, di-isopropilamina, di-n-butilamina, di-n-amilamina, di-isoamilamina, diexilamina, dieptilamina, dioctilamina, etanolamina, n-propanolamina, isopropanolamina, N,N-dietanolamina, N-etilpropanolamina, N-butiletanolamina, alilamina, n-but-2-enilamina, n-pent-2-enilamina, 2,3-dimetilbut-2-enilamina, dibut-2-enilamina, n-hex-2-enilamina, propilenodiamina, trimetilamina, trietilamina, tri-n-propilamina, tri-isopropilamina, tri-n-butilamina, triisobutilamina, tri-sec-butilamina, tri-n-amilamina, metoxietilamina e etoxietilamina; aminas heterocíclicas, por exemplo piridina, quinolina, isoquinolina, morfolina, piperidina, pirrolidina, indolina, quinuclidina e azepina; arilaminas primárias, por exemplo anilinas, metoxianilinas, etoxianilinas, o-, m- e p-toluidinas, fenilenodiaminas, benzidinas, naftilaminas e o-, m- e p-cloroanilinas;

porém especialmente trietilamina, isopropilamina e di-isopropilamina.

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 23/160

Bases de amônio quaternárias preferidas adequadas para formação de sal correspondem, por exemplo, à fórmula [N(Ra Rb Rc Rd)]OH em que Ra, Rb, Rc e Rd são cada qual independentemente dos outros C1-C4alquila. Outras bases de tetraalquilamônio adequadas com outros ânions podem ser obtidas, por exemplo, por reações de permuta de ânion.

Dependendo da natureza dos substituintes, os compostos de fórmula I podem existir em diferentes formas isoméricas. Quando G é hidrogênio, por exemplo, os compostos de fórmula I podem existir em diferentes formas tautoméricas.

Esta invenção abrange todos tais isômeros e tautômeros e misturas dos mesmos em todas as proporções. Também, quando os substituintes contêm ligações duplas, os cis- e trans-isômeros podem existir. Estes isômeros, também, estão dentro do escopo dos compostos de fórmula I reivindicados.

Um composto de fórmula I em que G é C1-C8 alquila, C2-C8 haloalquila, fenilC1-C8alquila (em que a fenila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, C1C3alquiltio, C1-C3alquilsufinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), heteroarilC1-C8alquila (em que a heteroarila pode opcionalmente ser substituída por C1-C3alquila, C1-C3haloalquila, C1-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, C1C3alquiltio, C1-C3alquilsufinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), C3-C8 alquenila, C3-C8 haloalquenila, C3-C8 alquinila, C(X^a)-R^a, C(X^b)-X^cR^b, C(X^d)-N(R^c)-R^d, -SO2-R^e, -P(X^e)(R^f)-Rg ou CH2-X^f-R^h onde X^a, X^b, X^c, X^d, X^e, X^f, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g e R^h são como acima definidos pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (A), o qual é um composto de fórmula I em que G é H, com um reagente G-Z, em que G-Z é agente de alquilação tal como um haleto de alquila (a definição de haletos de alquila inclui haletos de C1-C8 alquila simples tal como iodeto de metila e iodeto de etila, haletos de alquila substituídos tais como alquil éteres de clorometila, Cl-CH2-X^f-R^h, em que X^f é oxigênio, e sulfetos de alquila de clorometila Cl-CH2-X^f-R^h, em que X^f é enxofre), de 02/10/2017, pág. 24/160 um sulfonato de Ci-Cs alquila, ou um sulfato de di-Ci-Cs-alquila, ou com um haleto de C3-C8 alquenila, ou com um haleto de C3-C8 alquinila, ou com um agente de acilação tal como um ácido carboxílico, HO-C(X^a)R^a, em que X^a é oxigênio, um cloreto de ácido, Cl-C(X^a)R^a, em que X^a é oxigênio, ou anidrido de ácido, [R^aC(X^a)]2O, em que X^a é oxigênio, ou um isocianato, R^cN=C=O, ou um cloreto de carbamoila, Cl-C(X^d)-N(R^c)-R^d (em que X^d é oxigênio e com a condição de que nem R^c nem R^d seja hidrogênio), ou tiocarbamoila (X^d)-N(R^c)-R^d (em que X^d é enxofre e com a condição de que nem R^c nem R^d seja hidrogênio) ou um cloroformiato, Cl-C(X^b)-X^c-R^b, (em que X^b e X^c são oxigênio), ou um clorotioformiato Cl-C(X^b)-X^c-R^b (em que X^b é oxigênio e X^c é enxofre), ou um cloroditioformiato Cl-C(X^b)-X^c-R^b, (em que X^b e X^c são enxofre), ou um isotiocianato, R^cN=C=S, ou por tratamento sequencial com dissulfeto de carbono e um agente de alquilação, ou com um agente de fosforilação tal como um cloreto de fosforila, Cl-P(X^e)(R^f)-R^g ou com um agente de sulfonilação tal como um cloreto de sulfonila Cl-SO2-R^e, preferivelmente na presença de pelo menos um equivalente de base. Aqueles versados na técnica reconhecerão que em certas circunstâncias, por exemplo quando R⁵ é diferente de R⁶, estas reações podem produzir, além de um composto de fórmula I, um segundo composto de fórmula IA. Esta invenção abrange igualmente um composto de fórmula I e um composto de fórmula IA, junto com misturas dos mesmos compostos em qualquer relação.

H_x R O

R

formula (A)

R

G -Z

G_x R O

R

R³ + formula (I)

R

R¹

R

formula (IA)

R

A O-alquilação de 1,3-dionas cíclicas é conhecida; métodos adequados são descritos, por exemplo, por T. Wheeler US4436666. Procedimentos alternativos foram reportados por M. Pizzorno e S. Albonico, Chem. Ind. (Londres), (1972), 425; H. Born e outro, J. Chem. Soc., (1953), 1779; M. Constantino e outro, Synth. Commun., (1992), 22 (19), 2859; Y. Tian e outro, Synth. Commun., (1997), 27 (9), 1577, S. Chandra Roy e outro, Chem. Letters, 2006, 35, (N° 1) 16, e P. Zubaidha e outro, Tetrahedron Lett., (2004), 45, 7187.

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A O-acilação de 1,3-dionas cíclicas pode ser efetuada por procedimentos similares àqueles descritos, por exemplo, por R. Haines, US4175135, e por T. Wheeler, US4422870, US4659372 e US4436666. Tipicamente, as dionas de fórmula (A) podem ser tratadas com o agente de acilação na presença de pelo menos um equivalente de uma base adequada, opcionalmente na presença de um solvente adequado. A base pode ser inorgânica, tal como um hidróxido ou carbonato de metal de álcali, ou um hidreto de metal ou uma base orgânica tal como uma amina terciária ou alcóxido de metal. Exemplos de bases inorgânicas adequadas incluem carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou potássio, hidreto de sódio, e as bases orgânicas adequadas incluem trialquilaminas, tais como trimetilamina e trietilamina, piridinas ou outras bases de amina tais como 1,4-diazobiciclo [2,2,2]octano e 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. As bases preferidas incluem trietilamina e piridina. Os solventes adequados para esta reação são selecionados para serem compatíveis com os reagentes e incluem éteres tais como tetra-hidrofurano e 1,2-dimetoxietano e solventes halogenados tais como diclorometano e clorofórmio. Certas bases, tais como piridina e trietilamina, podem ser empregadas sucessivamente igualmente como base e solvente. Para os casos onde o agente de acilação é um ácido carboxílico, a acilação é preferivelmente efetuada na presença de um agente de acoplamento tal como iodeto de 2-cloro1 -metilpiridínio, W,W-diciclo-hexilcarbodi-imida, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodi-imida e -carbodi-imidazol, e uma base tal como trietilamina ou piridina em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, diclorometano ou acetonitrilo. Os procedimentos adequados são descritos, por exemplo, por W.

Zhang e G. Pugh, Tetrahedron Lett., (1999), 40 (43), 7595-7598 e T. Isobe e T. Ishikawa, J. org. Chem., (1999), 64 (19), 6984.

A fosforilação de 1,3-dionas cíclicas pode ser efetuada empregandose um haleto de fosforila ou haleto de tiofosforila e uma base por procedimentos análogos àqueles descritos por L. Hodakowski, US4409153.

A sulfonilação de um composto de fórmula (A) pode ser alcançada empregando-se um haleto de alquila ou aril sulfonila, preferivelmente na

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 26/160 presença de pelo menos um equivalente de base, por exemplo pelo procedimento de C. Kowalski e K. Fields, J. org. Chem., (1981), 46, 197.

Os compostos de fórmula (A) podem ser preparados por meio da ciclização dos compostos de fórmula (B), preferivelmente na presença de um ácido ou base, e opcionalmente na presença de um solvente adequado, por métodos análogos àqueles descritos por T. Wheeler, US4209532. Os compostos de fórmula (B) em que R é hidrogênio podem ser ciclizados sob condições acídicas, preferivelmente na presença de um ácido forte tal como ácido sulfúrico, ácido polifosfórico ou reagente de Eaton, opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como ácido acético, tolueno ou diclorometano.

formula (B) ácido solvente

formula (A)

Os compostos de fórmula (B) em que R é alquila (preferivelmente metila ou etila) podem ser ciclizados sob condições básicas, preferivelmente na presença de pelo menos um equivalente de uma base forte tal como tercbutóxido de potássio, di-isopropilamida de lítio ou hidreto de sódio e em um solvente tal como tetra-hidrofurano, tolueno, dimetilsulfóxido ou N,Ndimetilformamida.

Os compostos de fórmula (B), em que R é H podem ser preparados por saponificação dos compostos de fórmula (C) em que R' é alquila (preferivelmente metila ou etila) sob condições padrões, seguido pela acidificação da mistura reacional para efetuar a decarboxilação, por processos similares áqueles descritos, por exemplo, por T. Wheeler, US4209532:

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solvente? ^nt base

formula (B)

Os compostos de fórmula (B), em que R é H podem ser esterificados para compostos de fórmula (B), em que R é alquila, sob condições padrões.

Os compostos de fórmula (C) em que R é alquila podem ser preparados tratando-se os compostos de fórmula (D) com cloretos de ácido carboxílico adequados de fórmula (E) em que R é alquila sob condições básicas. As bases adequadas incluem terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de sódio e di-isopropilamida de lítio e a reação é preferivelmente conduzida em um solvente adequado (tal como tetra-hidrofurano ou tolueno) em uma temperatura entre -80^oC e 30^oC:

O

R'O

R

R formula (D)

formula (E)

Alternativamente, os compostos de fórmula (C), em que R é H, podem ser preparados tratando-se os compostos de fórmula (D) com uma base adequada (tal como terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de sódio e di-isopropilamida de lítio) em um solvente adequado (tal como tetra-hidrofurano ou tolueno) em uma temperatura adequada (entre -80°C e 30°C) e reagindo o ânion resultante com um anidrido adequado de fórmula (F):

formula (F)

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Os compostos de fórmula (E) e fórmula (F) são conhecidos (ver, por exemplo, K. Crowley, J. Am. Chem. Soc., (1964), Vol. 86, N° 24, 5692-5693; E. Bercot e T. Rovis, J. Am. Chem. Soc., (2005), 127, 247-254; R. McDonald e R. Reitz, J. Am. Chem. Soc., (1976), Vol. 98, N° 25, 8144-8155; A. Smith III e outro, J. org. Chem., (1974), Vol. 39, N° 12, 1607-1612; J. Baldwin e M. Lusch, J. org. Chem., (1979), Vol. 44, N° 12, 1923-1927; R. Carlson e K. May, Tetrahedron Lett., (1975), Vol. 16, N° 11,947-950; A. Borner e outro, Tetrahedron Asymmetry (2002), 13, 1615-1620) ou podem ser tornados similares por métodos de materiais de partida comercialmente disponíveis.

Empregando-se procedimentos similares àqueles acima esboçados, e partindo de ésteres de ácido fenil acético halogenados de fórmula (G) (em que Hal é cloro, bromo ou iodo), os compostos de fórmula (H) podem ser preparados. Os compostos de fórmula (H) são compostos de fórmula (A) em que R¹ é cloro, bromo ou iodo. Por sua vez, os compostos de fórmula (H) podem ser convertidos em compostos de fórmula (A) adicionais por reação com parceiros de acoplamento adequados sob as condições descritas na literatura para SuzukiMiyaura, Sonogashira, Stille e reações relacionadas.

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R²

R³

R²

R³ formula (H)

_R2 _R3 formula (I)

formula (A)

Por exemplo, um composto de fórmula (H) pode ser tratado com alquil- ou ácido alquenilborônico, R¹-B(OH)2, éster de boronato do mesmo, R¹B(OR”)2 (preferivelmente um éster em que o fragmento -B(OR”)2 representa um éster de boronato cíclico derivado de 1,2- ou 1,3-alcanodiol, tal como pinacol,

2,2-dimetil-1,3-propanodiol e 2-metil-2,4-pentanodiol), ou um sal de metal (especialmente potássio) alquil-, alquenil- e alquiniltrifluroroborato, R1-BF3^-M+ na presença de um catalisador de paládio adequado, um ligante adequado e uma base adequada na presença de um solvente adequado, sob condições SuzukiMiyaura (ver, por exemplo I. Kondolff, H. Doucet e M, Santelli, Tetrahedron, (2004), 60, 3813-3818; F. Bellina, A. Carpita e R. Rossi, Synthesis (2004), 15,

2419-2440; G. Molander e C-S Yun, Tetrahedron, (2002), 58, 1465-1470; G. Zou,

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Y. Reddy e J. Falck, Tetrahedron Lett., (2001), 42, 4213-7215; A. Suzuki, Journal of organometallic Chemistry, (2002), 653, 83; H. Stefani, R. Cella e A. Vieira, Tetrahedron, (2007), 62, 3623-3658; G. Molander, C-S Yun, M. RibagordA e B. Biolatto, J. org. Chem., (2003), 68, 5534-5539; S. Darses, G. Michaud e J-P, Genêt, Eur. J. org. Chem., (1999), 1877-1883).

O-H 1 !	R —	O-R' / B
R —B \	or	O-R'
O-H ^ou or	F F 1 '' - R — B \	M+
	F

catalisador, base, solvente

R²

R³

formula (H) formula (A)

Alternativamente, um composto de fórmula (A) em que R¹ é etinila pode ser preparado de um composto de fórmula (H) por tratamento com acetileno, ou trimetilsililacetileno, na presença de um catalisador de paládio adequado, um ligante adequado, e uma base adequada, opcionalmente na presença de um co-catalisador de cobre adequado e um solvente adequado, como descrito, por exemplo por K. Sonogashira, J. organomet. Chem., (2002), 653, 46-49 e por N. Leadbeater e B. Tominack, Tetrahedron Lett., (2003), 86538656. Aqueles versados na técnica apreciarão que uma reação envolvendo trimetilsililacetileno requererá uma outra etapa de hidrólise empregando-se condições bem conhecidas (ver, por exemplo, S. Coutts e outro, Tetrahedron Lett., (1994), Vol. 35, N° 29, 5109-5112; C. Hutton e outro, Tetrahedron Lett., (2004), 45, 6657-6660).

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H

_R2

cat, base, solvente \/

Si H /

cat, base, solvente

_R2 _R3

H3O+ or FUm composto de fórmula (A) em que R¹ é etinila pode ser reduzido a um composto de fórmula (A) em que R¹ é etila sob condições padrões (por exemplo por hidrogenação catalítica).

Em um outro método para um composto de fórmula (A) em que R¹ é alquenila ou alquinila, um composto de fórmula (H) pode ser acoplado com um alquenilou alquinilestanano sob condições reportadas na literatura para executar a reação Stille (para uma revisão da reação Stille, ver V. Farina, V. Krishnamurthy e W.Scott, org. React., (1997), 50, 1-652). Preferivelmente o alquenil- ou alquinilestanano é um tributilestanano, (Bu3Sn-R¹), e a reação é realizada na presença de um catalisador de paládio adequado, um ligante adequado, e opcionalmente na presença de um co-catalisador de cobre e aditivo como descrito, por exemplo, por S. Mee, V. Lee e J. Baldwin, Angew. Chem. Int. Ed., (2004), 1132-1136.

R²

R³

R¹ éalqueni la ou al^yuinila ^yl catalisador, base, solvente formula (H)

R—Sn

Fórmula A

Em que R¹ alquenila ou alquin ila i

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Como antes, um composto de fórmula (A) em que R¹ é alquenila ou alquinila, pode ser reduzido a um composto de fórmula (A) em que R¹ é alquila, por condições conhecidas (por exemplo por hidrogenação catalítica).

Aqueles versados na técnica reconhecerão que os acoplamentos cruzados acima podem ser realizados sob condições similares em um composto de fórmula I; a ciclização subsequente sob condições previamente descritas para um composto de fórmula (B) também fornecerá os compostos de fórmula (A).

Além disso, aqueles versados na técnica também apreciarão que os compostos de fórmula (A) adicionais podem ser preparados de intermediários Ga, Gb e Gc sob condições similares empregando-se reagentes apropriados.

O

R

RO

R³

R⁴ formula (G_a)

Hal

O

R

RO

R⁴ formula (G)

R²

Hal RO

O

R

_R3

Hal formula (G_c) _R2

Por exemplo, os compostos de fórmula (Gb) podem ser convertidos em compostos de fórmula (D) em que R³ seja opcionalmente arila substituída ou heteroarila opcionalmente substituída pela reação com um ácido aril- ou heteroarilborônico adequado, R³-B(OH)2, ou éster adequado do mesmo, ou com um sal de metal (especialmente potássio) aril- ou heteroariltrifluoroborato, na presença de um catalisador de paládio adequado sob condições Suzuki-Miyaura conhecidas (ver, por exemplo, S-D Cho e outro, Tetrahedron, (2007), 63, 13451352; M. Lysén and K. Kohler, Synthesis, (2006), 4, 692-698; G. Zhang, Synthesis, (2005), 4, 537-542; F. Bellina, A. Carpita e R. Rossi, Synthesis (2004), 15, 2419-2440; S. Walker, T. Barder, J. Martinelli e S. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed., (2004), 43, 1871-1876; Y. Wang e D. Sauer, org. Lett., (2004), 6 (16), 2793-2796; T. Barder e S. Buchwald, org. Lett., (2004), 6 (16), 2649-2652; A. Bouillon e outro, Tetrahedron, (2003), 59, 10043-10049; A. Littke e G. Fu, Angew. Chem. Int. Ed., (2002), 41, 4176-4211; F. Lieb e outro, WO99/48869). Estescompostos de fórmula (D) podem ser convertidos em compostos de fórmula (A) por métodos previamente descritos.

Em uma outra abordagem, um composto de fórmula (A) pode ser

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 33/160 preparado pela reação de um composto de fórmula (J) com um tricarboxilato de fenilchumbo, preferivelmente um triacetato de fenilchumbo de fórmula (K), na presença de um ligante adequado (por exemplo 4-dimetilaminopiridina, piridina, imidazol, bipiridina, e 1,10-fenantrolina, preferivelmente de um a dez equivalentes de 4-dimetilaminopiridina com relação ao composto (J)) em um solvente adequado (por exemplo clorofórmio, diclorometano e tolueno, preferivelmente clorofórmio e opcionalmente na presença de um cossolvente tal como tolueno) a 25°C a 100°C (preferivelmente 60-90°C). As reações similares são descritas na literatura (por exemplo, ver J. Pinhey, B. Rowe, Aust. J. Chem., (1979), 32, 1561-1566; J. Morgan, J. Pinhey, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; (1990), 3, 715-720.)

R²

R³

25°C e 1 00°C ligante, solvente

formula (A) formula (J) formula (K)

Os compostos de fórmula (J) sãocompostos conhecidos ou podem ser preparados por rotinas análogas àquelas descritas na literatura (ver, por exemplo, S. Spessard e B. Stoltz, Organic Letters, (2002), Vol. 4, N° 11, 19431946; F. Effenberger e outro, Chem. Ber., (1984), 117, 3280-3296; W. Childers e outro, Tetrahedron Lett., (2006), 2217-2218; W. Childers e outro, US2006/0004108; H. Schneider e C. Luethy, EP1352890; D. Jackson, A. Edmunds, M. Bowden e B. Brockbank, WO2005/105745 e WO2005/105717; R.

Beaudegnies, C. Luethy, A. Edmunds, J. Schaetzer e S. Wendeborn, WO2005/123667; J-C. Beloeil, J-Y. Lallemand, T. Prange, Tetrahedron, (1986), Vol. 42. N° 13, 3491-3502; H. Favre e outro, Can. J. Chem. (1956), 34 132939).

Um composto de fórmula (K) pode ser preparado de um composto de fórmula (L) por tratamento com tetraacetato de chumbo em um solvente adequado (por exemplo clorofórmio) a 25°C a 100°C (preferivelmente 25-50°C), opcionalmente na presença de um catalisador tal como diacetato de mercúrio de

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 34/160 acordo com os procedimentos descritos na literatura (por exemplo, ver K. Shimi, G. Boyer, J-P. Finet e J-P. Galy, Letters in organic Chemistry, (2005), 2, 407-409; J. Morgan e J. Pinhey, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1990), 3, 715-720).

	_ZR		Rk.		A
		Pb(OAc)4	AcO. Λ >b	1
r	Solvente, catalisador	T	^R
Oh r⁴		25°C e 100°C	AcO 1 OAc	R⁴

formula (L) formula (K)

Um ácido aril borônico de fórmula (L), ou éster do mesmo, pode ser preparado de um haleto de arila de fórmula (M), em que Hal é Br ou I por métodos conhecidos (ver, por exemplo, M. Murata e outro, Synthesis, (2007), 3, 351-354; T. Ishiyama, M. Murata e N. Miyaura, J. org. Chem., (1995), 60, 7508-7510; W.J. Thompson e J. Gaudino, J. org. Chem, (1984), 49, 5237 e R.T. Hawkins e outro, J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 3053). Por exemplo, um haleto de fenila de fórmula (M) pode ser tratado com um haleto de alquil magnésio ou alquillítio em baixa temperatura, e o reagente de aril lítio ou aril magnésio obtido pode em seguida ser deixado reagir com um trialquilborato para fornecer um dialquilboronato de arila que pode ser hidrolisado para um ácido arilborônico de fórmula (L) sob condições acídicas, ou outras conhecidas:

h₂n

HONO, H-Hal

R⁴ formula (N)

R Catalisador (opcional) al)

Hal

1. alquil lítio ou Grignard rd ^R 2. B(OR)₃ em seguida H+ _R4 formula (M)

HO.

formula (L)

R

B

I

OH R⁴

Um haleto de fenila de fórmula (M) pode ser preparado de uma anilina de fórmula (N) por métodos conhecidos, por exemplo a reação Sandmeyer, por meio de sal de diazônio correspondente (ver, por exemplo, J. March, Advanced organic Chemistry, 3^a Edição, John Wiley e Sons, páginas 647648 e as referências nele. Para exemplos adicionais, ver também W. Denney e outro, J. Med. Chem., (1991), 34, 217-222; P. Knochel e outro, Synthesis, (2007), N° 1,81 -84). Alternativamente, uma anilina de fórmula (N) pode ser diazotada, o sal de diazônio tratado com um agente de borilação tal como bis(pinacolato)diboro sob as condições descritas, por exemplo, por D. Willis e R.

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Strongin, Tetrahedron Lett., (2000), 41, 8683-8686, e o éster de boronato resultante hidrolisado como antes para fornecer um ácido arilborônico adicional de fórmula (L).

As anilinas de fórmula (N) sãocompostos conhecidos, ou podem ser 5 preparadas decompostos conhecidos por métodos conhecidos.

Em uma outra abordagem, um composto de fórmula (A) pode ser preparado de um composto de fórmula (O) por reação com um ácido fenil borônico de fórmula (L) na presença de um catalisador de paládio adequado e uma base, preferivelmente em um solvente adequado. Os catalisadores de paládio adequados são geralmente complexos de paládio(II) ou paládio(0), por exemplo dialetos de paládio(II), acetato de paládio(II), sulfato de paládio(II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(triciclopentilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfina) paládio(II), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) ou Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0). o catalisador de paládio pode também ser preparado in situ decompostos de paládio(II) ou paládio(0) complexando-se com os ligantes desejados, por exemplo, combinando-se o sal de paládio(II) a ser complexado, por exemplo dicloreto de paládio(II) (PdCl2) ou acetato de paládio(II) (Pd(OAc)2), junto com o ligante desejado, por exemplo trifenilfosfina (PPh3), triciclopentilfosfina ou triciclo-hexilfosfina e o solvente selecionado, com um composto de fórmula (O), um composto de fórmula (L) e uma base. Também adequados são os ligantes de bidendato, por exemplo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno ou 1,2bis(difenilfosfino)etano aquecendo-se o meio de reação, o complexo de paládio(II) ou complexo de paládio(0) desejado para a reação de acoplamento de C-C é desse modo formado in situ, e em seguida inicia a reação de acoplamento de C-C.

Os catalisadores de paládio são empregados em uma quantidade de 0,001 a 50% em mol, preferivelmente em uma quantidade de 0,1 a 15% em mol, com base no composto de fórmula (O). Mais preferivelmente a fonte de paládio é acetato de paládio, a base é hidróxido de lítio e o solvente é uma mistura de 1,2-dimetoxietano e água em uma relação de 4:1 para 1:4. A reação pode

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 36/160 também ser realizada na presença de outros aditivos, tais como sais de tetralquilamônio, por exemplo, brometo de tetrabutilamônio:

formula (O)

	, R²	Pd
HO,
B I	R	base, aditivo.
OH R⁴		solvente

formula (L)

formula (A)

Um composto de fórmula (O) pode ser preparado de um composto de fórmula (J) pelo tratamento com (diacetóxi)iodobenzeno de acordo com os procedimentos de K. Schank e C. Lick, Synthesis, (1983), 392, ou de Z Yang e outro, org. Lett., (2002), 4 (n° 19), 3333:

R4 ⁰

R

O

R⁶ R⁷ formula (J)

PhI(OAc)₂ base, solvent Base, solvente

Ph

O formula (O)

Em uma outra abordagem, um composto de fórmula (A) pode ser preparado de um composto de fórmula I, em que G é C1-C4alquila, por hidrólise, preferivelmente na presença de um catalisador de ácido tal como ácido hidroclórico e opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano. Um composto de fórmula I, em que G é C1-C4alquila, pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (P), em que Hal é um halogênio (preferivelmente bromo ou iodo), com um ácido fenil borônico de fórmula (L) na presença de um catalisador de paládio adequado (por exemplo 0,001 -50% de acetato de paládio(II) com relação ao composto (P)) e uma base (por exemplo de 1 a 10 equivalentes de fosfato de potássio com relação ao composto (P)) e preferivelmente na presença de um ligante adequado (por exemplo 0,001-50% de (2-diciclo-hexilfosfino)-2’,6’-dimetoxibifenila com relação ao composto (P)), e em um solvente adequado (por exemplo tolueno), preferivelmente entre 25°C e 200°C. Acoplamentos similares são conhecidos na literatura (ver por exemplo, Y. Song, B. Kim e J.-N. Heo, Tetrahedron Letters, (2005), 46(36), 5987-5990).

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HO

OH R⁴ formula (L)

Pd, ligante ind

Base, solvento

R

G

O

R

R⁵ formula (P)

formula (I)

formula (A)

Um composto de fórmula (P), em que G é C1-C4 alquila, pode ser preparado halogenando-se um composto de fórmula (J), seguido por alquilação do haleto resultante de fórmula (Q) com um haleto de C1-C4 alquila ou tri-Ci-C4alquilortoformiato sob condições conhecidas, por exemplo pelos procedimentos de R. Shepherd e A. White (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1987), 2153) e Y.-L. Lin e outro, (Bioorg. Med. Chem. 10 (2002) 685-690). Alternativamente, um composto de fórmula (P) pode ser preparado alquilando-se um composto de fórmula (J) com um haleto de C1-4 alquila ou um tri-C1-C4-alquilortoformiato, e halogenando-se a enona resultante de fórmula (R) sob condições conhecidas (ver por exemplo Y. Song, B. Kim e J.-N. Heo, Tetrahedron Letters (2005), 46(36), 5987-5990).

' i igenation halogenação __

O

R

R

Hal formula (Q)

I alkylation alquilação

Y.

R⁵

G

O

R

R

Hal formula (P) formula (J) alkylation alquilação

formula (R) halogenation halogenação

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Em uma outra abordagem, um composto de fórmula (A) pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (J) com um composto de fórmula (M) na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base, preferivelmente na presença de um ligante adequado e em um solvente adequado, e opcionalmente sob irradiação de micro-ondas. Os catalisadores de paládio adequado são geralmente complexos de paládio(II) ou paládio(0), por exemplo dialetos de paládio(II), acetato de paládio(II), sulfato de paládio(II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(triciclopentilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(II), bis(dibenzilidenoacetona)-paládio(0) e Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0). As bases adequadas incluem carbonatos de metal de álcali, fosfatos, alcóxidos e amidas. Os ligantes adequados incluem fosfinas, por exemplo 2,2’-bis(di-ptolilfosfino)-1,1 ’-binaftila, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftila, 1,1 ’-bis(di-otolilfosfino)ferroceno, Xantfos, (2-di-í-butilfosfino)-2’-metilbifenila, (2-diciclo15 hexilfosfino)-2’-metilbifenila, (2-diciclo-hexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila e similar(es). Os solventes adequados incluem tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano. Os catalisadores de paládio são empregados em uma quantidade de 0,001 a 50% em mol, preferivelmente em uma quantidade de 0,1 a 15% em mol, com base no composto de fórmula (J). Preferivelmente os ligantes são empregados em uma relação de 1:1 para 2:1 com relação ao catalisador de paládio. Preferivelmente de um a cinco equivalentes de base (com relação a um composto de fórmula (J)) são empregados, mais preferivelmente de dois a três equivalentes são empregados. Ainda mais preferivelmente a fonte de paládio é acetato de paládio(II) ou bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (especialmente acetato de paládio (II)), o ligante é (2-diciclo-hexilfosfino)-2’,4’,6’tri-isopropilbifenila, a base é fosfato de potássio, e o solvente é 1,2dimetoxietano.

As condições similares são reportadas na literatura para efetuar a arilação de 1,3-dionas carbocíclicas (ver por exemplo, J. Fox, X. Huang, A.

Chieffi, S. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. (2000), 122, 1360-1370; B. Hong e outro, WO 2005/000233).

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 39/160

Alternativamente, um composto de fórmula (A) pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (J) com um composto de fórmula (M) na presença de um catalisador de cobre adequado (por exemplo 0,001-50% de iodeto de cobre (I) com relação ao composto (J)) e uma base (por exemplo de 1 a 10 equivalentes de carbonato de potássio com relação ao composto (J)) e preferivelmente na presença de um ligante adequado (por exemplo 0,001-50% de L-prolina com relação ao composto (J)), e em um solvente adequado (por exemplo dimetilsulfóxido), preferivelmente entre 25°C e 200°C. Os acoplamentos similares são conhecidos na literatura (ver, por exemplo, Y. Jiang, N. Wu, H. Wu,

M. He, Synlett, (2005), 18, 2731-2734). O

R'

R⁵

O formula (J)

Hal

R³

R formula (M)

R²

Base, solvente

Catalisadsr, ligante

formula (A)

Em uma outra abordagem, um composto de fórmula I pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (T) com ácido fenil- ou heteroarilborônico de fórmula, R²-B(OH)2, ou um derivado adequado, tal como um éster ou trifluoroborato de metal (especialmente potássio) (tais como aqueles derivados de um 1,2- ou 1,3-alcanodiol, por exemplo pinacol, 2,2-dimetil-1,3-

Um composto de fórmula (T), em que G é H, pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (J) com um tricarboxilato de fenilchumbo, preferivelmente um triacetato de fenilchumbo de fórmula (S) em que Hal é cloro ou bromo, na presença de um ligante adequado (por exemplo 4dimetilaminopiridina, piridina, imidazol, bipiridina, e 1,10-fenantrolina, de 02/10/2017, pág. 40/160 preferivelmente de um a dez equivalentes de 4-dimetilaminopiridina com relação ao composto (S)) em um solvente adequado (por exemplo clorofórmio, diclorometano e tolueno, preferivelmente clorofórmio e opcionalmente na presença de um cossolvente tal como tolueno) a 25°C a 100°C (preferivelmente

60-90°C).

formula (J)

Rb.	Αγ	/Hal
AcO^ J!		\ 3
...Pb		R³
AcO 1	R⁴
OAc

formula (S)

25°C a 100°C

formula (T)

Um composto de fórmula (S) pode ser preparado de um ácido fenilborônico de fórmula (U) por condições similares àquelas empregadas para preparar um composto de fórmula (K) de um composto de fórmula (L).

HO

B

I

OH

R³

R⁴ formula (U)

Hal

Pb(OAc)₄

_R3 formula (S)

Hal

Catalisador, solvente vent

AcO^ >b

AcO I 1₄OAc R⁴

Um composto de fórmula (U) pode ser preparado de um iodeto de fenila de fórmula (V) por métodos conhecidos. A borilação de um iodeto de fenila de fórmula (V) pode ser efetuada sob uma variedade de condições conhecidas (ver, por exemplo W. Zhu e D. Ma, org. Lett., (2006), Vol. 6, N° 2 (261-263); M. Murata e outro, Synthesis, 2007, N° 3, 351-354; K-T Wong e outro, J. org. Chem., (2002) 67, 1041-1044); a hidrólise do fenilborato resultante para um ácido fenilborônico de fórmula (U) é também conhecida (ver, por exemplo, S. Coutts e outro, Tetrahedron Lett., (1994), Vol. 35, N° 29, 5109-5112; C. Hutton e outro, Tetrahedron Lett., (2004), 45, 6657-6660). Um iodeto de fenila de fórmula (V) pode ser preparado de uma anilina de fórmula (W), empregando-se uma variedade de diferentes condições de reação (ver, por exemplo, P. Knochel e outro, Synthesis, (2007), N° 1, 81-84 e as referências nele).

de 02/10/2017, pág. 41/160

Rk	/-'Z^v/Hal	Sandmeyer
	'''''Y^R³ R⁴

R³ formula (V)

Hal

Hal

R³ formula (X)

1. alquil lítio ou Grignard

2. B(OR)3 em seguida H+ ou

1. dialcoxiborano ou tetraalcóxidibaro catalisador, base, ligaote

2. solvente

1. dialquilborano ou tetraalquilborano catalisador, base, ligante

2. hidrólise

formula (U)

Alternotivomente, um composto de fórmula (U) pode ser preparado de uiuo anilina de fórmula (W) por diazotização poío fornecer um soI de fenildiozônio de fórmula (X), seguido por borilação do soI de diozônio resultante de acordo com os procedimentos descritos, por exemplo por D. Willis e R. Strongin, (Tetrahedron Lett., (2000), 41, 8683-8686) e o éster de boronato resultante pode ser convertido no ácido borônico de fórmula (U) como antes.

Em uma outra abordagem, um composto de fórmula I pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (T1) com um ácido fenil- ou heteroarilborônico de fórmula, R³-B(OH)2, ou um derivado adequado, tal como um éster ou trifluoroborato de metal (especialmente potássio) (tais como aqueles derivados de um 1,2- ou 1,3-alcanodiol, por exemplo pinacol, 2,2-dimetil-1,3propanodiol e 2-metil-2,4-pentanodiol), sob condições Suzuki-Miyaura.

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 42/160

Catalisador, ligante, solvente

R³-B(OH)₂, base

formula (T)

Um composto de fórmula (Ti), em que G é H, pode ser preparado de um composto de fórmula (W1) por procedimentos análogos àqueles empregados na preparação de um composto de fórmula (T) de um composto de fórmula (W):

HN

Hal

R

Sandmeyer

Hal

R

1. Catalisador de dialcoxiborano ou tetraalcoxidiboro, base, ligante

Hal formula (X)

2. hidrolises formula (V)

1. alquil lítio ou Grignard

2. B(OR)3 em seguida H+ .j ou

1. dialcoxiborano ou tetraalcóxidibaro catalisador. base, ligante

2. solvente

HO

Hal

B

I

OH R⁴ formula (U)

formula (T)

O

R

O

R⁵ formula (J)

Pb(OAc)₄, Catalisador, solvente

Hal

Ligante, solvente

AcO, >b

AcO I 1₄OAc R⁴ formula (S,)

As anilinas de fórmula (W) e fórmula (Wi) são compostos

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 43/160 conhecidos, ou podem ser feitos decompostos conhecidos por métodos conhecidos.

Os compostos das fórmulas (T) e (T1) foram particularmente pretendidos para a síntese dos compostos de fórmula I.

Em uma outra abordagem, um composto de fórmula I pode ser preparado de um ácido fenilborônico de fórmula (Y), ou um éster adequado ou sal do mesmo, por acoplamento cruzado com um fenil- ou heteroaril-haleto, R²Hal, onde Hal é preferivelmente cloro, bromo, iodo sob condições SuzukiMiyaura.

OH

formula (Y)

R²-Hal

Catalisador, ligante, base_;solvente

formula (I)

Um composto de fórmula (Y) pode ser preparado de um composto de fórmula (T) pelo tratamento com pelo menos dois equivalentes de um agente de metalização adequado tal como um alquil lítio ou um haleto de alquil magnésio em um solvente tal como tetra-hidrofurano ou dietil éter, ou por tratamento com pelo menos um equivalente de uma base adequada (tal como hidreto de sódio) seguido por tratamento do ânion resultante com pelo menos um equivalente de um agente de metalização adequado em um solvente adequado tal como tetrahidrofurano ou dietil éter, e reagir as espécies organometálicas resultantes com um agente de borilação adequado tal como trimetilborato, para fornecer um fenilboronato de fórmula (Z) em que R’’’ é um grupo alquila, preferivelmente metila. Um boronato de fenila de fórmula (Z) pode ser hidrolizado sob condições ácidas para fornecer um ácido fenilborônico de fórmula (Y). Alternativamente, um composto de fórmula (T) pode ser reagido com um reagente de borilação, HB(OR’’)2, ou (R’O)2B-B(OR’’)2, sob condições conhecidas (ver, por exemplo, M. Miruta e outro, Synlett, (2006), 12, 1867-1870; N. Miyaura e outro, J. org. Chem., (1995), 60, 7508, e W. Zhu and D. Ma, org. Lett., (2006), 8 (2), 261), para fornecer um composto de fórmula (Z). Os reagentes de borilação adequados incluem

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 44/160 bis(pinacolato)diboro, bis(neopentil glicolato)diboro, bis(hexileno glicolato)diboro e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Um composto de fórmula (Z), em que o fragmento -B(OR”)2 representa um éster de boronato cíclico adequado, pode ser acoplado com um haleto de fenila ou heteroarila R³-Hal, sob condições SuzukiMiyaura.

formula (T)

1. Alkyllithium or Alkylmagnesium halide

OR''

H+, HO y formula (Z) R = alkyl formula (Y) R = H

2. B(OR)3

R''O OR'' \ /

B-B

R''O OR base, solvent formula (Z)

R³-Hal catalyst, ligand, base, solvent

Legenda da figura:

haleto de alquillítio ou alquilmagnésio; catalisador, ligante, solvente, base; e fórmula.

Alternativamente, um composto de fórmula I pode ser preparado de um ácido fenilborônico de fórmula (Y1), ou um sal ou éster adequado do mesmo, por acoplamento cruzado com um fenil- ou heteroaril-haleto, R²-Hal, onde Hal é preferivelmente cloro, bromo, iodo sob condições Suzuki-Miyaura.

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 45/160

R³-Hal catalyst, ligand, base, solvent

formula (I)

Um composto de fórmula (Yi) pode ser preparado de um composto de fórmula (Ti) por procedimentos análogos àqueles empregados para preparar um composto de fórmula (Y) de um composto de fórmula (T).

R

Hal formula (T)

1. Alkyllithium or Alkylmagnesium halide

2. B(OR'')3

OR'' RO OR'' / \ /

H-B °r B-B

OR'' R''O OR'' catalyst, ligand, base, solvent

R³-Hal catalyst, ligand, base, solvent

R³-Hal catalyst, ligand, base, solvent

formula (Z,) formula (I)

Os compostos das fórmulas (Y) e (Yi) foram particularmente pretendidos para a síntese dos compostos de fórmula I.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem ser empregados como herbicidas na forma não-modificada, como obtidos na síntese, porém eles são geralmente formulados em composições herbicidas em uma variedade de formas empregando-se adjuvantes de formulação, tais como

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 46/160 veículos, solventes e substâncias tensoativas. As formulações podem estar em várias formas físicas, por exemplo pós de polvilhamento, géis, pós umectáveis, grânulos dispersíveis em água, comprimidos dispersíveis em água, comprimidos prensados efervescentes, concentrados emulsificáveis, concentrados microemulsificáveis, emulsões oleo-em-água, óleos fluíveis, dispersões aquosas, dispersões oleosas, suspoemulsões, suspensões em cápsula, grânulos emulsificáveis, líquidos solúveis, concentrados solúveis em água (com água ou um solvente orgânico miscível em água como veículo), películas de polímero impregnadas ou em outras formas conhecidas, por exemplo, do Manual on Development e Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5^aEdição, 1999. Tais formulações podem ser empregadas diretamente ou são diluídas antes do uso. As formulações diluídas podem ser preparadas, por exemplo, com água, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, óleo ou solventes.

As formulações podem ser preparadas, por exemplo, misturando-se o ingrediente ativo com adjuvantes de formulação a fim de obter as composições na forma de sólidos finamente divididos, grânulos, soluções, dispersões ou emulsões. Os ingredientes ativos podem também ser formulados com outros adjuvantes, por exemplo, sólidos finamente divididos, óleos minerais, óleos vegetais, óleos vegetais modificados, solventes orgânicos, água, substâncias tensoativas ou combinações dos mesmos. Os ingredientes ativos podem também estar compreendidos em microcápsulas muito finas consistindo em um polímero. As microcápsulas contêm os ingredientes ativos em um veículo poroso. Isto permite que os ingredientes ativos sejam liberados em seus arredores em quantidades controladas (por exemplo, liberação lenta). As microcápsulas normalmente possuem um diâmetro de 0,1 a 500 mícrons. Elas contêm os ingredientes ativos em uma quantidade de cerca de 25 a 95 % em peso do peso da cápsula. Os ingredientes ativos podem estar presentes na forma de um sólido monolítico, na forma de partículas em dispersão sólida ou líquida ou na forma de uma solução adequada. As membranas de encapsulamento compreendem, por exemplo, gomas naturais e sintéticas, de 02/10/2017, pág. 47/160 celulose, copolímeros de estireno-butadieno, poliacrilonitrilo, poliacrilato, poliéster, poliamidas, poliuréias, poliuretano ou polímeros quimicamente modificados e xantatos de amido ou outros polímeros que são conhecidos pela pessoa versada na técnica neste contexto. Alternativamente, é possível para microcápsulas muito finas serem formadas onde o ingrediente ativo está presente na forma de partículas finamente divididas em uma matriz sólida de uma substância de base, porém no caso em que a microcápsula não é encapsulada.

Os adjuvantes de formulação adequados para a preparação das 10 composições de acordo com a invenção são conhecidos de per si. Como veículos líquidos podem ser empregados: água, tolueno, xileno, éter de petróleo, óleos vegetais, acetona, metil etil cetona, cicloexanona, anidridos de ácido, acetonitrilo, acetofenona, acetato de amila, 2-butanona, carbonato de butilenos, clorobenzeno, cicloexano, cicloexanol, ésteres de alquila de ácido acético, álcool de diacetona, 1,2-dicloropropano, dietanolamina, p-dietilbenzeno, dietileno glicol, abietato de dietileno glicol, butil éter de dietileno glicol, etil éter de dietileno glicol, metil éter de dietileno glicol, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano, dipropileno glicol, metil éter de dipropileno glicol, dibenzoato de dipropileno glicol, diproxitol, alquilpirrolidona, acetato de etila, 2-etil hexanol, carbonato de etileno, 1,1,1-tricloroetano, 2-heptanona, alfa-pineno, d-limoneno, lactato de etila, etileno glicol, butil éter de etileno glicol, metil éter de etileno glicol, gama-butirolactona, glicerol, acetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, hexadecano, hexileno glicol, acetato de isoamila, acetato de isobornila, isooctano, isoforona, isopropilbenzeno, miristato de isopropila, ácido lático, laurilamina, óxido de mesitila, metoxipropanol, metil isoamil cetona, metil isobutil cetona, laurato de metila, octanoato de metila, oleato de metila, cloreto de metileno, m-xileno, n-hexano, n-octilamina, ácido octadecanóico, acetato de octilamina, ácido oléico, oleilamina, o-xileno, fenol, polietileno glicol (PEG 400), ácido propiônico, lactato de propila, carbonato de propileno, propileno glicol, metil éter de propileno glicol, p-xileno, tolueno, fosfato de trietila, trietileno glicol, ácido xilenossulfônico, parafina, óleo mineral, tricloroetileno, percloroetileno,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 48/160 acetato de etila, acetato de amila, acetato de butila, metil éter de propileno glicol, metil éter de dietileno glicol, metanol, etanol, isopropanol, e álcoois de peso molecular superior, tais como álcool de amila, álcool de tetra-hidrofurfurila, hexanol, octanol, etileno glicol, propileno glicol, glicerol, N-metil-2-pirrolidona e similar(es). Água é geralmente o veículo de escolha para a diluição dos concentrados. Os veículos sólidos adequados são, por exemplo, talco, dióxido de titânio, argila de pirofilito, sílica, argila de atapulgita, diatomito, limestona, carbonato de cálcio, bentonita, montmorilonita de cálcio, cascas de caroço de algodão, farinha de trigo, farinha de soja, pedra pomes, pó de madeira, casca de noz moída, lignina e materiais similares, como descrito, por exemplo, em CFR 180,1001. (c) & (d).

Um grande número de substâncias tensoativas pode vantajosamente ser empregado igualmente em formulações sólidas e líquidas, especialmente naquelas formulações que podem ser diluídas com um veículo antes do uso. As substâncias tensoativas podem ser aniônicas, catiônicas, nãoiônicas, ou poliméricas e elas podem ser empregadas como agentes emulsificantes, umectantes ou de suspensão ou para outros propósitos. As substãncias tensoativas típicas incluem, por exemplo, sais de sulfatos de alquila, tal como lauril sulfato de dietanolamônio; sais de alquilarilsulfonatos, tal como dodecilbenzenossulfonato de cálcio; produtos de adição de óxido de alquilfenolalquileno, tal como etoxilato de nonilfenol; produtos de adição de óxido de álcoolalquileno, tal como etoxilato de álcool de tridecila; sabão, tal como estearato de sódio; sais de alquilnaftalenossulfonatos, tal como dibutilnaftalenossulfonato de sódio; ésteres de dialquila de sais de sulfosucinato, tal como di(2etilhexil)sulfosucinato de sódio; ésteres de sorbitol, tal como oleato de sorbitol; aminas quaternárias, tal como cloreto de lauril trimetilamônio, ésteres de polietileno glicol de ácidos graxos, tal como estearato de polietileno glicol; copolímeros de bloqueio de óxido de etileno e óxido de propileno; e sais de ésteres de fosfato de mono- di-alquila; e também outras substâncias descritas por exemplo em McCutcheon's Detergents e Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, Nova Jersey, 1981.

de 02/10/2017, pág. 49/160

Outros adjuvantes que podem ser normalmente empregados nas formulações pesticidas incluem inibidores de cristalização, substâncias de modificação de viscosidade, agentes de suspensão, tinturas, anti-oxidantes, agentes de espumação, absorventes de luz, auxiliares de mistura, anti-espumas, agentes de complexação, tampões e substâncias de modificação de pH ou neutralização, inibidores de corrosão, fragrâncias, agentes umectantes, melhoradores de absorção, micronutrientes, plasticizantes, deslizantes, lubrificantes, dispersantes, espessantes, anti-congelantes, microbiocidas, e também fertilizantes líquidos e sólidos.

As formulações podem também compreender substâncias ativas adicionais, por exemplo outros herbicidas, protetores de herbicida, reguladores de crescimento de planta, fungicidas ou inseticidas.

As composições de acordo com a invenção podem adicionalmente incluir um aditivo compreendendo um óleo de origem animal ou vegetal, um óleo mineral, ésteres de alquila de tais óleos ou misturas de tais óleos e derivados de óleo. A quantidade de aditivo de óleo empregada na composição de acordo com a invenção é geralmente de 0,01 a 10 %, com base na mistura de spray. Por exemplo, o aditivo de óleo pode ser adicionado ao reservatório do spray na concentração desejada após a mistura de spray ter sido preparada. Os aditivos de óleo preferidos compreendem óleos minerais ou um óleo de origem vegetal, por exemplo óleo de semente de colza, azeite, ou óleo de girassol, óleo vegetal emulsificado, tal como AMIGO® (Rhône-Poulenc Canada Inc.), ésteres de alquila de óleos de origem vegetal, por exemplo os derivados de metila, ou um óleo de origem animal, tal como um óleo de peixe ou sebo de carne bovina. Um aditivo preferido contém, por exemplo, como componentes ativos, essencialmente 80 % em peso de ésteres de alquila de óleos de peixe e 15 % em peso de óleo de semente de colza metilado, e também 5 % em peso de emulsificantes habituais e modificadores de pH. Os aditivos de óleo especialmente preferidos compreendem ésteres de alquila de C8-C22 ácidos graxos, especialmente os derivados de metila de C12-C18 ácidos graxos, por exemplo os ésteres de metila de ácido láurico, ácido palmítico e ácido oléico, são

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 50/160 importantes. Aqueles ésteres são conhecidos como laurato de metila (CAS-11182-0), palmitato de metila (CAS-112-39-0) e oleato de metila (CAS-112-62-9). Um derivado de metil éster de ácido graxo preferido é Emery® 2230 e 2231 (Cognis GmbH). Aqueles e outros derivados de óleo são também conhecidos do Sumário de Herbicide Adjuvants, 5^a Edição, Universidade de Southern Illinois, 2000. Outro adjuvante preferido é Adigor® (Syngenta AG) o qual é um adjuvante com base em óleo de semente de colza metilado.

A aplicação e a ação dos aditivos de óleo podem ser também melhoradas combinando-os com substâncias tensoativas, tal como tensoativos não-iônicos, aniônicos ou catiônicos. Exemplos de tensoativos aniônicos, nãoiônicos e catiônicos adequados são listados nas páginas 7 e 8 na WO 97/34485. As substâncias tensoativas preferidas são tensoativos aniônicos do tipo dodecilbenzilsulfonato, especialmente os sais de cálcio do mesmo, e também tensoativos não-iônicos do tipo álcool graxo etoxilado. Preferência especial é fornecida aos álcoois graxos etoxilados C12-C22 tendo um grau de etoxilação de 5 a 40. Exemplos de tensoativos comercialmente disponíveis são os dos tipos Genapol (Clariant AG). Também preferidos são os tensoativos de silicone, especialmente heptametiltrisiloxanos modificados por óxido de polialquila, os quais são comercialmente disponíveis por exemplo como Silwet L-77®, e também tensoativos perfluorinados. A concentração de substâncias tensoativas em relação ao total de aditivo é geralmente de 1 a 30 % em peso. Exemplos de aditivos de óleo que consistem de misturas de óleos ou óleos minerais ou derivados dos mesmos com tensoativos são Edenor ME SU®, Turbocharge® (Syngenta AG, CH) e Actipron® (BP oil UK Limited, GB).

As referidas substâncias tensoativas podem também ser empregadas nas formulações sozinhas, isto quer dizer sem aditivos de óleo.

Além disso, a adição de um solvente orgânico à mistura aditivo de óleo/tensoativo pode contribuir para um realce da ação. Os solventes adequados são, por exemplo, Solvesso® (ESSO) e Aromatic Solvent® (Exxon Corporation). A concentração de tais solventes pode ser de 10 a 80 % em peso do peso total. Tais aditivos de óleo, os quais podem ser em mistura com solventes, são de 02/10/2017, pág. 51/160 descritos, por exemplo, em US-A-4 834 908. Um aditivo de óleo comercialmente disponível descrito nele é conhecido pelo nome MERGE® (BASF Corporation). Um outro aditivo de óleo que é preferido de acordo com a invenção é SCORE® (Syngenta Crop Protection Canadá).

Além dos aditivos de óleo listados acima, a fim de realçar a atividade das composições de acordo com a invenção é também possível para as formulações de alquilpirrolidonas, (por exemplo, Agrimax®) serem adicionadas à mistura de spray. As formulações de treliças sintéticas, tal como, por exemplo, poliacrilamida,compostos de polivinila ou poli-1-p-menteno (por exemplo,

Bond®, Courier® ou Emerald®) podem também ser empregadas. As soluções que contêm ácido propiônico, por exemplo Eurogkem Pen-e-trate®, podem também ser misturadas na mistura de spray como agentes de realce da atividade.

As formulações herbicidas geralmente contêm de 0,1 a 99 % em peso, especialmente de 0,1 a 95 % em peso, de um composto de fórmula I e de 1 a 99,9 % em peso de um adjuvante de formulação, o qual preferivelmente inclui de 0 a 25 % em peso de uma substância tensoativa. Visto que os produtos comerciais preferivelmente serão formulados como concentrados, e o consumidor final normalmente empregará formulações diluídas.

A taxa de aplicação dos compostos de fórmula I pode variar dentro de amplos limites e depende da natureza do solo, o método de aplicação (préou pós-emergência; adubagem de semente; aplicação ao sulco de semente; sem cultura de aplicação etc.), a planta de cultura, a erva-daninha ou grama a ser controlada, as condições climáticas predominantes, e outros fatores regulados pelo método de aplicação, o tempo de aplicação e a cultura-alvo. Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são geralmente aplicados em uma taxa de 1 a 4000 g / ha, especialmente de 5 a 1000 g/ha.

As formulações preferidas possuem especialmente as seguintes composições:

(% = porcentagem em peso):

Concentrados emulsificáveis:

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 52/160 a 95 %, preferivelmente 60 a 90 % a 30 %, preferivelmente 5 a 20 % a 80 %, preferivelmente 1 a 35 % ingrediente ativo: agente tensoativo veículo líquido: Pós:

ingrediente ativo: veículo sólido:

0,1 a 10 %, preferivelmente 0,1 a 5 % 99,9 a 90 %, preferivelmente 99,9 a 99 %

Concentrados de suspensão:

ingrediente ativo: água:

agente tensoativo: Pós umectáveis:

a 75 %, preferivelmente 10 a 50 % 94 a 24 %, preferivelmente 88 a 30 % 1 a 40 %, preferivelmente 2 a 30 % ingrediente ativo: 0,5 agente tensoativo: 0,5 veículo sólido: 5 a

Grânulos:

a 90 %, preferivelmente 1 a 80 % a 20 %, preferivelmente 1 a 15 % 95 %, preferivelmente 15 a 90 % ingrediente ativo: veículo sólido:

0,1 a 30 %, preferivelmente 0,1 a 15 % 99,5 a 70 %, preferivelmente 97 a 85 %

Os seguintes Exemplos também ilustram, porém não limitam, a invenção.

F1. Concentrados emulsificáveis	a)	b)	c)	d)
ingrediente ativo	5 %	10 %	25 %	50 %
dodecilbenzeno-
sulfonato de cálcio	6 %	8 %	6 %	8 %
poliglicol éter de óleo de rícino	4 %	-	4 %	4 %
(36 mols de óxido de etileno)
poliglicol éter de octilfenol	- 4 %	-	-	2 %
(7-8 mols de óxido de etileno)
NMP	-	-	10 %	20 %
mistura de hidrocarboneto aromático	85 %	78 %	55 %	16 %

C9-C12

As emulsões de qualquer concentração desejada podem ser de tais

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 53/160 concentrados por diluição com água.

	F2. Soluções ingrediente ativo 1 -metóxi-3-(3-metóxi-	a) 5 %	b) 10 %	c) 50 %	d) 90 %
5	propóxi)-propano	-	20 %	20 %	-
	polietileno glicol MW 400	20 %	10 %	-	-
	NMP	-	-	30 %	10 %
	mistura de hidrocarboneto arom.	75 %	60 %	-	-
10	C9-C12 As soluções são adequadas para aplicação na forma de microgotas
	F3. Pós umectáveis	a)	b)	c)	d)
	ingrediente ativo	5 %	25 %	50 %	80 %
	lignossulfonato de sódio	4 %	-	3 %	-
	lauril sulfato de sódio	2 %	3 %	-	4 %
15	di-isobutilnaftaleno- sulfonato de sódio		6 %	5 %	6 %
	poliglicol éter de octilfenol	-	1 %	2 %	-
	(7-8 mols de óxido de etileno) ácido silícico altamente disperso	1 %	3 %	5 %	10 %
20	caulim	88 %	62 %	35 %	-

O ingrediente ativo é completamente misturado com os adjuvantes e a mistura é completamente moída em um moinho adequado, produzindo pós umectáveis os quais podem ser diluídos com água para fornecer suspensões de qualquer concentração desejada.

F4. Grânulos revestidos	a)	b)	c)
ingrediente ativo	0,1 %	5 %	15 %
ácido silícico altamente disperso	0,9 %	2 %	2 %
veículo inorgânico	99,0 %	93 %	83 %

(diâmetro 0,1 a 1 mm) por exemplo CaCO3 ou SiO2

O ingrediente ativo é dissolvido em cloreto de metileno, a solução é

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 54/160 vaporizada no veículo e o solvente é subsequentemente evaporado em vácuo.

F5. Grânulos revestidos	a)	b)	c)
ingrediente ativo	0,1 %	5 %	15 %
polietileno glicol MW 200	1,0 %	2 %	3 %
5 ácido silícico altamente disperso	0,9 %	1 %	2 %
veículo inorgânico	98,0 %	92 %	80 %

(diâmetro 0,1 a 1 mm) por exemplo CaCO3 ou SiO2

O ingrediente ativo finamente moído é aplicado uniformemente, em 10 um misturados, ao veículo umedecido com polietileno glicol. Os grânulos revestidos não-secos são obtidos desta maneira.

	F6. Grânulos extrusores	a)	b)	c)	d)
	ingrediente ativo	0,1 %	3 %	5 %	15 %
	lignossulfonato de sódio	1,5 %	2 %	3 %	4 %
15	carboximetilcelulose	1,4 %	2 %	2 %	2 %
	caulim	97,0 %	93 %	90 %	79 %
	O ingrediente ativo	é misturado	e moído	com os	adjuvantes e a
	mistura é umedecida com água	. A mistura resultante é extrusada e em seguida
	seca em uma corrente de ar.
20	F7. Pós a)	b)	c)
	ingrediente ativo 0,1 %	1 %	5 %
	talco 39,9 %	49 %	35 %
	caulim 60,0 %	50 %	60 %

Os pós prontos para o uso são obtidos misturando-se o ingrediente

25 ativo com os veículos e moendo a mistura em um moinho adequadt	. d)
F8. Suspensão concentrada	a)	b)	c)
ingrediente ativo	3 %	10 %	25 %	50 %
etileno glicol	5 %	5 %	5 %	5 %
poliglicol éter de nonilfenol	-	1 %	2 %	-
30 (15 mol de óxido de etileno)
lignossulfonato de sódio	3 %	3 %	4 %	5 %

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 55/160

carboximetilcelulose	1 %	1 %	1 %	1 %
37 % de formaldeído aquoso	0,2 %	0,2 %	0,2 %	0,2 %
solução
emulsão de óleo de silicone	0,8 %	0,8 %	0,8 %	0,8 %
5 água	87 %	79 %	62 %	38 %

O ingrediente ativo finamente moído é intimamente misturado com os adjuvantes, produzindo uma suspensão concentrada, suspensões quais de qualquer concentração desejada podem ser preparadas por diluição com água.

A invenção refere-se também a um método para o controle seletivo 10 de gramas e ervas daninhas em safras de plantas úteis, o qual compreende tratar as plantas úteis ou a área sob cultivo ou o local destas com um composto de fórmula I.

As safras de plantas úteis nas quais as composições de acordo com a invenção podem ser incluídas especialmente cereais, algodão, sojas, beterraba açucareira, cana de açúcar, cultivos de plantação, colza, milho e arroz, e para o controle de erva-daninha não seletivo. O termo safras deve ser entendido também como incluindo safras que apresentaram tolerância a herbicidas ou classes de herbicidas (por exemplo inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCase e HPPD) como um resultado de métodos convencionais de engenharia de produção ou genética. Um exemplo de uma safra que apresentou tolerância por exemplo a imidazolinonas, tal como imazamox, por métodos convencionais de produção é colza de verão Clearfield® (Canola). Exemplos de safras que apresentaram tolerância a herbicidas por métodos de engenharia genética incluem por exemplo variedades de milho resistente a glifosato- e glufosinato comercialmente disponível sob os nomes comerciais RoundupReady® e LibertyLink®.

As ervas daninhas a serem controladas podem ser ambas ervas daninhas monocotiledônea e dicotiledônea, tais como, por exemplo, Stellaria, Nasturtium, Agrostis, Digitaria, Avena, Setaria, Sinapis, Lolium, Solanum,

Echinochloa, Scirpus, Monochoria, Sagittaria, Bromus, Alopecurus, Sorghum, Rottboellia, Cyperus, Abutilon, Sida, Xanthium, Amaranthus, Chenopodium,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 56/160

Ipomoea, Chrysanthemum, Galium, Viola e Veronica.

As safras devem também ser entendidas como sendo aquelas que apresentaram resistência a insetos nocivos por métodos de engenharia genética, por exemplo milho Bt (resistente a perfurador de milho Europeu), algodão Bt (resistente a gorgulho do algodão) e também batatas Bt (resistente ao besouro Colorado). Exemplos de milho Bt são os híbridos de milho Bt-176 de NK® (Syngenta Seeds). A toxina Bt é uma proteína que é formada naturalmente por bactérias do solo Bacillus thuringiensis. Exemplos de toxinas e plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas são descritos em EP-A-451 878,

EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 e EP-A-427 529. Exemplos de plantas transgênicas que contêm um ou mais genes que codificam para uma resistência inseticida e expressam um ou mais toxinas são KnockOut® (milho), Yield Gard® (milho), NuCOTIN33B® (algodão), Bollgard® (algodão), NewLeaf® (batatas), NatureGard® e Protexcta®. As safras de planta e seu material de semente podem ser resistentes a herbicidas e ao mesmo tempo também à alimentação de insetos (eventos transgênicos sobrepostos). A semente pode, por exemplo, ter a capacidade de expressar uma proteína Cry3 inseticidamente ativa e ao mesmo tempo ser tolerante a glifosato. o termo safras deve ser entendido como também incluindo safras obtidas como um resultado de métodos convencionais de engenharia de produção ou genética que contém as assim chamadas características de produção (por exemplo, sabor melhorado, estabilidade de armazenagem, conteúdo nutricional).

As áreas sob cultivo devem ser entendidas como incluindo terra onde as plantas de colheita já desenvolveram-se bem como terra destinada para o cultivo daquelas plantas de colheita.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem também ser empregados em combinação a outros herbicidas. As seguintes misturas do composto de fórmula I são especialmente importantes. Preferivelmente, nestas misturas, o composto de fórmula I é um daquelescompostos listados nas tabelas de 1 a 35 abaixo:

composto de fórmula I + acetoclor, composto de fórmula I +

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 57/160 acifluorfen, composto de fórmula I + acifluorfen-sódio, composto de fórmula I + aclonifen, composto de fórmula I + acroleina, composto de fórmula I + alaclor, composto de fórmula I + aloxidim, composto de fórmula I + álcool de alila, composto de fórmula I + ametrina, composto de fórmula I + amicarbazona, composto de fórmula I + amidossulfuron, composto de fórmula I + aminopiralid, composto de fórmula I + amitrol, composto de fórmula I + sulfamato de amônio, composto de fórmula I + anilofos, composto de fórmula I + asulam, composto de fórmula I + atrazina, fórmula I + aviglicina, fórmula I + azafenidina, composto de fórmula I + azinsulfuron, composto de fórmula I + BCPC, composto de fórmula I + beflubutamid, composto de fórmula I + benazolina, fórmula I + bencarbazona, composto de fórmula I + benfluralina, composto de fórmula I + benfuresato, composto de fórmula I + bensulfuron, composto de fórmula I + bensulfuronmetila, composto de fórmula I + bensulida, composto de fórmula I + bentazona, composto de fórmula I + benzfendizona, composto de fórmula I + benzobiciclon, composto de fórmula I + benzofenap, composto de fórmula I + bifenox, composto de fórmula I + bilanafos, composto de fórmula I + bispiribac, composto de fórmula I + bispiribac-sódio, composto de fórmula I + borax, composto de fórmula I + bromacila, composto de fórmula I + bromobutídeo, fórmula I + bromofenoxim, composto de fórmula I + bromoxinila, composto de fórmula I + butaclor, composto de fórmula I + butafenacila, composto de fórmula I + butamifos, composto de fórmula I + butralina, composto de fórmula I + butroxidim, composto de fórmula I + butilato, composto de fórmula I + ácido cacodílico, composto de fórmula I + clorato de cálcio, composto de fórmula I + cafenstrol, composto de fórmula I + carbetamida, composto de fórmula I + carfentrazona, composto de fórmula I + carfentrazona-etila, composto de fórmula I + CDEA, composto de fórmula I + CEPC, composto de fórmula I + clorflurenol, composto de fórmula I + clorflurenolmetila, composto de fórmula I + cloridazon, composto de fórmula I + clorimuron, composto de fórmula I + clorimuron-etila, composto de fórmula I + ácido cloroacético, composto de fórmula I + clorotoluron, composto de fórmula I + clorprofam, composto de fórmula I + clorsulfuron, composto de fórmula I + clortal, composto de fórmula I + clortal-dimetila, composto de fórmula I + cinidon-etila,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 58/160 composto de fórmula I + cinmetilina, composto de fórmula I + cinosulfuron, composto de fórmula I + cisanilida, composto de fórmula I + cletodim, composto de fórmula I + clodinafop, composto de fórmula I + clodinafop-propargila, composto de fórmula I + clomazona, composto de fórmula I + clomeprop, composto de fórmula I + clopiralid, composto de fórmula I + cloransulam, composto de fórmula I + cloransulam-metila, composto de fórmula I + CMA, composto de fórmula I + 4-CPB, composto de fórmula I + CPMF, composto de fórmula I + 4-CPP, composto de fórmula I + CPPC, composto de fórmula I + cresol, composto de fórmula I + cumiluron, composto de fórmula I + cianamida, composto de fórmula I + cianazina, composto de fórmula I + cicloato, composto de fórmula I + ciclosulfamuron, composto de fórmula I + cicloxidim, composto de fórmula I + cialofop, composto de fórmula I + cialofop-butila, composto de fórmula I + 2,4-D, composto de fórmula I + 3,4-DA, composto de fórmula I + daimuron, composto de fórmula I + dalapon, composto de fórmula I + dazomet, composto de fórmula I + 2,4-DB, composto de fórmula I + 3,4-DB, composto de fórmula I + 2,4-DEB, composto de fórmula I + desmedipham, fórmula I + desmetrina, composto de fórmula I + dicamba, composto de fórmula I + diclobenila, composto de fórmula I + orto-diclorobenzeno, composto de fórmula I + paradiclorobenzeno, composto de fórmula I + diclorprop, composto de fórmula I + diclorprop-P, composto de fórmula I + diclofop, composto de fórmula I + diclofopmetila, composto de fórmula I + diclosulam, composto de fórmula I + difenzoquat, composto de fórmula I + metilsulfato de difenzoquat, composto de fórmula I + diflufenican, composto de fórmula I + diflufenzopir, composto de fórmula I + dimefuron, composto de fórmula I + dimepiperato, composto de fórmula I + dimetaclor, composto de fórmula I + dimetametrina, composto de fórmula I + dimetenamid, composto de fórmula I + dimetenamid-P, composto de fórmula I + dimetipina, composto de fórmula I + ácido dimetilarsínico, composto de fórmula I + dinitramina, composto de fórmula I + dinoterb, composto de fórmula I + difenamid, fórmula I + dipropetrina, composto de fórmula I + diquat, composto de fórmula I + dibrometo de diquat, composto de fórmula I + ditiopir, composto de fórmula I + diuron, composto de fórmula I + DNOC, composto de fórmula I + 3,4Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 59/160

DP, composto de fórmula I + DSMA, composto de fórmula I + EBEP, composto de fórmula I + endotal, composto de fórmula I + EPTC, composto de fórmula I + esprocarb, composto de fórmula I + etalfluralina, composto de fórmula I + etametsulfuron, composto de fórmula I + etametsulfuron-metila, fórmula I + etefon, composto de fórmula I + etofumesato, composto de fórmula I + etoxifen, composto de fórmula I + etoxisulfuron, composto de fórmula I + etobenzanid, composto de fórmula I + fenoxaprop-P, composto de fórmula I + fenoxaprop-Petila, composto de fórmula I + fentrazamida, composto de fórmula I + sulfato ferroso, composto de fórmula I + flamprop-M, composto de fórmula I + flazasulfuron, composto de fórmula I + florasulam, composto de fórmula I + fluazifop, composto de fórmula I + fluazifop-butila, composto de fórmula I + fluazifop-P, composto de fórmula I + fluazifop-P-butil, fórmula I + fluazolato, composto de fórmula I + flucarbazona, composto de fórmula I + flucarbazonasódica, composto de fórmula I + flucetosulfuron, composto de fórmula I + flucloralina, composto de fórmula I + flufenacet, composto de fórmula I + flufenpir, composto de fórmula I + flufenpir-etila, fórmula I + flumetralina, composto de fórmula I + flumetsulam, composto de fórmula I + flumiclorac, composto de fórmula I + flumiclorac-pentila, composto de fórmula I + flumioxazina, fórmula I + flumipropina, composto de fórmula I + fluometuron, composto de fórmula I + fluoroglicofen, composto de fórmula I + fluoroglicofen-etila, fórmula I + fluoxaprop, fórmula I + flupoxam, fórmula I + flupropacila, composto de fórmula I + flupropanato, composto de fórmula I + flupirsulfuron, composto de fórmula I + flupirsulfuron-metil-sódio, composto de fórmula I + flurenol, composto de fórmula I + fluridona, composto de fórmula I + flurocloridona, composto de fórmula I + fluroxipir, composto de fórmula I + flurtamona, composto de fórmula I + flutiacet, composto de fórmula I + flutiacet-metila, composto de fórmula I + fomesafen, composto de fórmula I + foramsulfuron, composto de fórmula I + fosamina, composto de fórmula I + glufosinato, composto de fórmula I + glufosinato-amônio, composto de fórmula I + glifosato, composto de fórmula I + halosulfuron, composto de fórmula I + halosulfuron-metila, composto de fórmula I + haloxifop, composto de fórmula I + haloxifop-P, composto de fórmula I + HC-252, composto

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 60/160 de fórmula I + hexazinona, composto de fórmula I + imazametabenz, composto de fórmula I + imazametabenz-metila, composto de fórmula I + imazamox, composto de fórmula I + imazapic, composto de fórmula I + imazapir, composto de fórmula I + imazaquin, composto de fórmula I + imazetapir, composto de fórmula I + imazosulfuron, composto de fórmula I + indanofan, composto de fórmula I + iodometano, composto de fórmula I + iodosulfuron, composto de fórmula I + iodosulfuron-metil-sódio, composto de fórmula I + ioxinila, composto de fórmula I + isoproturon, composto de fórmula I + isouron, composto de fórmula I + isoxaben, composto de fórmula I + isoxaclortol, composto de fórmula I + isoxaflutol, fórmula I + isoxapirifop, composto de fórmula I + carbutilato, composto de fórmula I + lactofen, composto de fórmula I + lenacila, composto de fórmula I + linuron, composto de fórmula I + MAA, composto de fórmula I + MAMA, composto de fórmula I + MCPA, composto de fórmula I + MCPA-tioetila, composto de fórmula I + MCPB, composto de fórmula I + mecoprop, composto de fórmula I + mecoprop-P, composto de fórmula I + mefenacet, composto de fórmula I + mefluideto, composto de fórmula I + mesosulfuron, composto de fórmula I + mesosulfuron-metila, composto de fórmula I + mesotriona, composto de fórmula I + metam, composto de fórmula I + metamifop, composto de fórmula I + metamitron, composto de fórmula I + metazaclor, composto de fórmula I + metabenztiazuron, fórmula I + metazol, composto de fórmula I + ácido metilarsônico, composto de fórmula I + metildimron, composto de fórmula I + isotiocianato de metila, composto de fórmula I + metobenzuron, fórmula I + metobromuron, composto de fórmula I + metolaclor, composto de fórmula I + Smetolaclor, composto de fórmula I + metosulam, composto de fórmula I + metoxuron, composto de fórmula I + metribuzina, composto de fórmula I + metsulfuron, composto de fórmula I + metsulfuron-metila, composto de fórmula I + MK-616, composto de fórmula I + molinato, composto de fórmula I + monolinuron, composto de fórmula I + MSMA, composto de fórmula I + naproanilida, composto de fórmula I + napropamida, composto de fórmula I + naptalam, fórmula I + NDA-402989, composto de fórmula I + neburon, composto de fórmula I + nicosulfuron, fórmula I + nipiraclofen, fórmula I + glifosato de nPetição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 61/160 metila, composto de fórmula I + ácido nonanóico, composto de fórmula I + norflurazon, composto de fórmula I + ácido oléico (ácidos graxos), composto de fórmula I + orbencarb, composto de fórmula I + ortosulfamuron, composto de fórmula I + orizalina, composto de fórmula I + oxadiargila, composto de fórmula I + oxadiazon, composto de fórmula I + oxasulfuron, composto de fórmula I + oxaziclomefona, composto de fórmula I + oxifluorfen, composto de fórmula I + paraquat, composto de fórmula I + dicloreto de paraquat, composto de fórmula I + pebulato, composto de fórmula I + pendimetalina, composto de fórmula I + penoxsulam, composto de fórmula I + pentaclorofenol, composto de fórmula I + pentanoclor, composto de fórmula I + pentoxazona, composto de fórmula I + petoxamid, composto de fórmula I + óleos de petróleo, composto de fórmula I + fenmedifam, composto de fórmula I + fenmedifam-etila, composto de fórmula I + picloram, composto de fórmula I + picolinafen, composto de fórmula I + pinoxaden, composto de fórmula I + piperofos, composto de fórmula I + arsenita de potássio, composto de fórmula I + azida de potássio, composto de fórmula I + pretilaclor, composto de fórmula I + primisulfuron, composto de fórmula I + primisulfuron-metila, composto de fórmula I + prodiamina, composto de fórmula I + profluazol, composto de fórmula I + profoxidim, fórmula I + proexadiona-cálcio, composto de fórmula I + prometon, composto de fórmula I + prometrin, composto de fórmula I + propaclor, composto de fórmula I + propanila, composto de fórmula I + propaquizafop, composto de fórmula I + propazina, composto de fórmula I + profam, composto de fórmula I + propisoclor, composto de fórmula I + propóxi Carbazona, composto de fórmula I + propóxi Carbazona-sódio, composto de fórmula I + propizamida, composto de fórmula I + prosulfocarb, composto de fórmula I + prosulfuron, composto de fórmula I + piraclonila, composto de fórmula I + piraflufen, composto de fórmula I + piraflufen-etila, fórmula I + pirasulfotol, composto de fórmula I + pirazolinato, composto de fórmula I + pirazosulfuron, composto de fórmula I + pirazosulfuron-etila, composto de fórmula I + pirazoxifen, composto de fórmula I + piribenzoxim, composto de fórmula I + piributicarb, composto de fórmula I + piridafol, composto de fórmula I + piridato, composto de fórmula I + piriftalid, composto de fórmula I + piriminobac, composto de fórmula I

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 62/160 + piriminobac-metila, composto de fórmula I + pirimisulfan, composto de fórmula I + piritiobac, composto de fórmula I + piritiobac-sódio, fórmula I + piroxasulfona, fórmula I + piroxulam, composto de fórmula I + quinclorac, composto de fórmula I + quinmerac, composto de fórmula I + quinoclamina, composto de fórmula I + quizalofop, composto de fórmula I + quizalofop-P, composto de fórmula I + rinsulfuron, composto de fórmula I + setoxidim, composto de fórmula I + siduron, composto de fórmula I + simazina, composto de fórmula I + simetrin, composto de fórmula I + SMA, composto de fórmula I + arsenita de sódio, composto de fórmula I + azida de sódio, composto de fórmula I + clorato de sódio, composto de fórmula I + sulcotriona, composto de fórmula I + sulfentrazona, composto de fórmula I + sulfometuron, composto de fórmula I + sulfometuron-metila, composto de fórmula I + sulfosato, composto de fórmula I + sulfosulfuron, composto de fórmula I + ácido sulfúrico, composto de fórmula I + óleos alcatrão, composto de fórmula I + 2,3,6-TBA, composto de fórmula I + TCA, composto de fórmula I +

TCA-sódio, fórmula I + tebutam, composto de fórmula I + tebutiuron, fórmula I + tefuriltriona, composto de fórmula 1 + tembotriona, composto de fórmula I + tepraloxidim, composto de fórmula I + terbacila, composto de fórmula I + terbumeton, composto de fórmula I + terbutilazina, composto de fórmula I + terbutrina, composto de fórmula I + tenilclor, composto de fórmula I + tiazafluron, composto de fórmula I + tiazopir, composto de fórmula I + tifensulfuron, composto de fórmula I + tiencarbazona, composto de fórmula I + tifensulfuron-metila, composto de fórmula I + tiobencarb, composto de fórmula I + tiocarbazila, composto de fórmula I + topramezona, composto de fórmula I + tralcoxidim, composto de fórmula I + tri-alato, composto de fórmula I + triasulfuron, composto de fórmula I + triaziflam, composto de fórmula I + tribenuron, composto de fórmula I + tribenuron-metila, composto de fórmula I + tricamba, composto de fórmula I + triclopir, composto de fórmula I + trietazina, composto de fórmula I + trifloxisulfuron, composto de fórmula I + trifloxisulfuron-sódio, composto de fórmula I + trifluralina, composto de fórmula I + triflusulfuron, composto de fórmula I + triflusulfuron-metila, composto de fórmula I + triidroxitriazina, composto de fórmula I + trinexapac-etila, composto de fórmula I + tritosulfuron,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 63/160 composto de fórmula I + etil éster de ácido [3-[2-cloro-4-flúor-5-(1-metil-6trifluorometil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-3-il)fenóxi]-2-piridilóxi]acético (CAS RN 353292-31-6), composto de fórmula I + 4-hidróxi-3-[[2-[(2metoxietóxi)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridinil]carbonil]-biciclo[3,2,1]oct-3-en-25 ona (CAS RN 352010-68-5), e composto de fórmula I + 4-hidróxi-3-[[2-(3metoxipropil)-6-(difluorometil)-3-piridinil]carbonil]biciclo [3,2,1 ]oct-3-en-2-ona.

Os parceiros de mistura do composto de fórmula I podem também ser na forma de ésteres ou sais, como mencionado por exemplo no Manual de Pesticida, Décima Segunda Edição, Crop Protection Council Britânico, 2000.

A relação de mistura do composto de fórmula I para o parceiro de mistura é preferivelmente de 1: 100 para 1000:1.

As misturas podem vantajosamente ser empregadas nas formulações acima mencionadas (caso no qual o ingrediente ativo refere-se a respectiva mistura de composto de fórmula I com o parceiro de mistura).

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem também ser empregados em combinação com protetores. Preferivelmente, nestas misturas, o composto de fórmula I é um daquelescompostos listados nas tabelas de 1 a 35 abaixo. As seguintes misturas com protetores, especialmente, considerando:

composto de fórmula I + cloquintocet-mexila, composto de fórmula I + ácido cloquintocet e sais do mesmo, composto de fórmula I + fenclorazol-etila, composto de fórmula I + ácido fenclorazol e sais do mesmo, composto de fórmula I + mefenpir-dietila, composto de fórmula I + diácido de mefenpir, composto de fórmula I + isoxadifen-etila, composto de fórmula I + ácido isoxadifen, composto de fórmula I + furilazol, composto de fórmula I + isômero R de furilazol, composto de fórmula I + benoxacor, composto de fórmula I + diclormid, composto de fórmula I + AD-67, composto de fórmula I + oxabetrinila, composto de fórmula I + ciometrinila, composto de fórmula I + isômero Z de ciometrinila, composto de fórmula I + fenclorim, composto de fórmula I + ciprosulfamida, composto de fórmula I + anidrido naftálico, composto de fórmula I + flurazol, composto de fórmula I + N-(2-metóxi-benzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 64/160 benzenossulfonamida, composto de fórmula I + CL 304,415, composto de fórmula I + diciclonon, composto de fórmula I + fluxofenim, composto de fórmula I + DKA-24, composto de fórmula I + R-29148 e composto de fórmula I + PPG1292. Um efeito de proteção pode também ser observado para as misturas composto de fórmula I + dinron, composto de fórmula I + MCPA, composto de fórmula I + mecoprop e composto de fórmula I + mecoprop-P.

Os protetores acima mencionados e herbicidas são descritos, por exemplo, no Manual Pesticida, 12^a Edição, British Crop Protection Council, 2000. R-29148 é descrito, por exemplo por P.B. Goldsbrough e outro, Plant Physiology, (2002), Vol. 130 pp. 1497-1505 e as referências nele, PPG-1292 é conhecido de

WO09211761, e N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida é conhecido de EP365484.

A taxa de aplicação de protetor em relação ao herbicida é depende amplamente do modo de aplicação. No caso de tratamento de campo, geralmente de 0,001 a 5,0 kg de protetor/ha, preferivelmente de 0,001 a 0,5 kg de protetor/ha, e geralmente de 0,001 a 2 kg de herbicida/ha, porém preferivelmente de 0,005 a 1 kg/ha, são aplicados.

As composições herbicidas de acordo com a invenção são adequadas para todos os métodos de aplicação habitual na agricultura, tal como, por exemplo, aplicação de pré-emergência, aplicação de pós-emergência e adubagem de semente. Dependendo do emprego pretendido, os protetores podem ser empregados para o pré-tratamento do material de semente da planta de cultura (adubagem da semente ou mudas) ou introduzido no solo antes ou após a semeadura, seguido pela aplicação do (desprotegido) composto de fórmula I, opcionalmente em combinação a um co-herbicida. Ele pode, entretanto, também ser aplicado sozinho ou junto com o herbicida antes ou após a emergência das plantas. o tratamento das plantas ou o material de semente com o protetor pode portanto ocorrer no princípio independentemente do tempo de aplicação do herbicida. o tratamento da planta por aplicação simultânea de herbicida e protetor (por exemplo na forma de uma mistura tanque) é geralmente preferido. A taxa de aplicação de protetor em relação ao herbicida depende

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 65/160 amplamente do modo de aplicação. No caso de tratamento de campo, geralmente de 0,001 a 5,0 kg de protetor/ha, preferivelmente de 0,001 a 0,5 kg de protetor/ha são aplicados. No caso de adubagem de semente, geralmente de 0,001 a 10 g de protetor/kg de semente, preferivelmente de 0,05 a 2 g de protetor/kg de semente, são aplicados. Quando o protetor é aplicado na forma líquida, com encharcamento de semente, imediatamente antes da semeadura, é vantajoso empregar soluções protetoras que contenham o ingrediente ativo em uma concentração de 1 a 10 000 ppm, preferivelmente de 100 a 1000 ppm.

As misturas podem vantajosamente ser empregadas nas formulações acima mencionadas (caso no qual o ingrediente ativo refere-se a respectiva mistura do composto de fórmula I com o parceiro de mistura).

Os seguintes exemplos ilustram a invenção, porém também não limitam a invenção.

Exemplos de preparação:

Exemplo 1: Preparação de 3-(4’-cloro-4-metilbifen-3-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona

Cl

Etapa 1: Preparação de 3-amino-4’-cloro-4-metilbifenila

HN

Cl

Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,7 g, 0,003 mol) e ácido 4clorofenilborônico (20,2 g, 0,13 mol) são adicionados a uma solução de 5-bromo2-metilanilina (20 g, 0,1 mol) em 1,2-dimetoxietano (200 ml). Após agitar a mistura reacional durante 15 minutos a 20°C, uma solução de 20% de carbonato de sódio aquoso (300 ml) é adicionado à mistura, e a mistura resultante é aquecida ao refluxo durante 24 horas. A mistura reacional é resfriada à temperature ambiente, diluída com água (600 ml) e extraída empregando-se acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 66/160 sódio anidro, filtrados e o filtrado evaporado em vácuo. O resíduo é também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com 7% de acetato de etila em hexano para fornecer 3-amino-4’-cloro-4-metilbifenila (21,0 g).

Etapa 2: Preparação de 3-bromo-4’-cloro-4-metilbifenila

Br

Br

'Cl 'Cl

Ácido hidrobrômico (48% em peso em água, 120 ml) é adicionado gota a gota a uma suspensão de 3-amino-4’-cloro-4-metilbifenila (21 g, 0,09 mol) em água (80 ml), e a mistura agitada até o sólido ser dissolvido. A mistura é resfriada a -5°C e uma solução de nitrito de sódio (10,12 g, 0,14 mol) em água (50 ml) é adicionado gota a gota, mantendo a temperatura em 0 a 5°C. A mistura reacional é agitada durante 1 hora, em seguida adicionada a uma solução préresfriada de brometo cuproso (17,9 g, 0,12 mol) em ácido hidrobrômico (48% em peso em água, 120 ml) a 0°C. A mistura reacional é agitada e deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é extraída com acetato de etila, e os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo é também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com 2% de acetato de etila em hexano para fornecer 3-bromo-4’-cloro-4-metilbifenila (15,0 g).

Etapa 3: Preparação de ácido 4'-cloro-4-metilbifen-3-ilborônico ^ho'b^t^i

OH GG

Cl

3-Bromo-4’-cloro-4-metilbifenila (5,0 g, 0,02 mol) é dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (125 ml), e a mistura é resfriada a -78°C. n-Butillítio (1,33 solução molar em hexanos, 17,3 ml,) é adicionado gota a gota durante 30 minutos, mantendo a temperatura em aproximadamente -78°C. A mistura reacional é agitada durante uma e meia-hora a -78°C, em seguida trimetilborato (2,58 g, 0,024 mol) é adicionado gota a gota e a mistura reacional agitada durante três e meia-hora, deixando-a aquecer a 0°C. Uma solução de 2N de

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 67/160 ácido hidroclórico aquoso (50 ml) é em seguida adicionado gota a gota, e uma vez que a adição é concluída a mistura é agitada durante 2 horas. A mistura é concentrada em vácuo para remover a maioria do tetraidrofurano, em seguida diluída com água (~ 80 ml) e extraída com éter de dietila. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado evaporado em vácuo. O resíduo é também purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel, eluindo com 7% de acetato de etila em hexano para fornecer ácido 4'-cloro-4-metilbifen-3-ilborônico (2,5 g).

Etapa 4: Preparação de 3-(4’-cloro-4-metilbifen-3-il)biciclo [3,2,1] octano-2,4-diona.

Etapa 4a: (Diacetoxi)iodobenzeno (1,17 g, 3,62 mmols) e carbonato de sódio (0,384 g, 3,62 mmols) são suspensos em água (10 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução de biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (0,500 g, 3,62 mmols), preparada pelo método de R. Beaudegnies e outro, WO2005/123667, e carbonato de sódio (0,384 g, 3,62 mmols) em água (10 ml) é adicionado gota a gota durante 2 minutos, e uma vez que a adição é concluída a mistura reacional é agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é derramada em um funil de separação e extraída com clorofórmio (3 X 20ml). Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado em vácuo para fornecer o ileto de iodônio (1,19 g) como um sólido branco.

Etapa 4b: Uma mistura do ileto de iodônio (0,600 g, 1,76 mmol) preparada na Etapa 4a, ácido 5-(4-clorofenila)-2-metilfenila borônico (0,522 g, 2,12 mmols), acetato de paládio(II) (0,020 g, 0,09 mmol), brometo de tetra-nbutilamônio (0,283 g, 0,88 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (0,222 g, 5,28 mmols) são agitados juntos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (12 ml) e água (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é aquecida a 50^oC,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 68/160 mantida a 50°C durante 2 horas em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura reacional é filtrada através de terra diatomácea, lavando com ácido hidroclórico aquoso a 2M (40 ml) e acetato de etila (20 ml), em seguida o filtrado é derramado em um funil de separação e a fase orgânica coletada. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (2 X 20 ml) e os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado evaporado em vácuo. O resíduo é parcialmente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e hexano (eluição de gradiente, 100% de hexano para 70% de acetato de etila / 30% de hexano) para fornecer uma amostra parcialmente purificada do produto desejado. outra purificação é alcançada dissolvendo-se o produto em acetato de etila (20 ml) e extraindo com carbonato de potássio aquoso a 0,5M (2 X, 20 ml). Os extratos aquosos são coletados, acidificados, combinados para pH 2 pela adição de ácido hidroclórico concentrado e o produto é extraído em acetato de etila (2 X 20 ml). Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 3(4’-cloro-4-metilbifen-3-il)biciclo[3,2,1 ]octano-2,4-diona.

Exemplo 2: Preparação de 3-(4’-cloro-4-etilbifen-3-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona

Etapa 1: Preparação de 4-etil-3-nitroanilina

Nitrato de amônio (39,6 g, 0,49 mol) é adicionado em porções a uma solução gelada (banho de gelo) de 4-etilanilina (20 g, 0,16 mol) em ácido sulfúrico concentrado (100 ml), mantendo a temperatura em -10° a 0°C por resfriamento externo A mistura reacional é agitada durante duas horas, em seguida derramada em gelo moído, e o precipitado é coletado por filtragem. O

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 69/160 sólido é absorvido em água, a solução tornada neutra pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosa diluída e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado em vácuo para fornecer 4-etil-3-nitroanilina (20 g).

Etapa 2: Preparação de 4-bromo-1-etil-2-nitrobenzeno

Ácido hidrobrômico (48% em peso em água, 240 ml) é adicionado gota a gota a uma suspensão de 4-etil-3-nitroanilina (20 g, 0,12 mol) em água (80 ml), e a mistura é agitada até o sólido dissolver. A mistura é resfriada a -5°C e uma solução de nitrito de sódio (19,8 g, 0,28 mol) em água (100 ml) é adicionada gota a gota, mantendo a temperatura em 0 a 5°C. Uma vez que a adição é concluída, o banho de resfriamento é removido e a mistura reacional é agitada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura é adicionada gota a gota a uma solução pré-resfriada de brometo cuproso (22,4 g, 0,16 mol) em ácido hidrobrômico (48% em peso em água) a 0°C. A mistura reacional é agitada e deixada aquecer à temperatura ambiente durante três horas. A mistura é extraída com éter de dietila, e os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com hexano para fornecer 4-bromo-1-etil-2-nitrobenzeno (18 g)

Etapa 3: Preparação de 4’-cloro-4-etil-3-nitrobifenila

A 4-bromo-1-etil-2-nitrobenzeno (20,0 g, 0,087 mol) em 150 ml de

1,2-dimetoxietano é adicionado, em temperatura ambiente, ácido 4-clorofenil borônico (14,98 g, 0,096 mol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,0 g, 0,00174 mol) e gás de nitrogênio é borbulhado através da mistura. Após agitar durante minutos a 20°C, uma solução de carbonado de sódio (73,8 g, 0,696 mol) em de 02/10/2017, pág. 70/160 água (350 ml) é adicionado e a mistura é aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea, lavando com 200 ml de acetato de etila. A mistura é derramada em um funil de separação e as duas fases são separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado em vácuo para fornecer 4’ cloro-4-etil-3-nitrobifenila (23,84 g) como um óleo marrom empregado sem outra purificação na etapa seguinte.

Etapa 4: Preparação de 3-amino-4’-cloro-4-etilbifenila

4’-Cloro-4-etil-3-nitrobifenila (22,6 g, 0,086 mol) é suspenso em metanol (250 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente. Água destilada (100 ml) é adicionado, seguido por pó de zinco (39,0 g, 0,60 mol) e cloreto de amônio (13,8 g, 0,26 mol) e a mistura é aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea e o filtrado é evaporado em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre acetato de etila (200 ml) e água e a fase aquosa é re-extraída com acetato de etila (200 ml). Os extratos orgânicos são combinados, lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado em vácuo para fornecer 3-amino-4’cloro-4-etilbifenila (15,0 g) como um sólido incolor. o produto é empregado diretamente sem outra purificação na Etapa 5.

Etapa 5: Preparação de 3-bromo-4’-cloro-4-etilbifenila

Cl

Etapa 5a: 3-Amino-4’-cloro-4-etilbifenila (60,0 g, 0,26 mol) é adicionado em porções a uma mistura de ácido hidrobrômico (48% em peso em

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 71/160 água, 350 ml) e água (250 ml), e uma vez que a adição é concluída a mistura é aquecida a 40°C e agitada durante 20 minutos, antes de ser resfriada a 5°C em um banho de gelo. Uma solução de nitrito de sódio (20,65 g, 0,30 mol) em água (100 ml) é adicionada gota a gota durante 45 minutos, e uma vez que a adição é concluída a mistura é agitada a 5°C durante outros 45 minutos.

Etapa 5b: Enquanto isso, ácido hidrobrômico (48% em peso em água, 400 ml) é aquecido e agitado a 70°C e pentaidrato de sulfato de cobre (74,75 g, 0,30 mol) é adicionado em uma porção e a mistura é agitada a 70°C durante dois minutos para fornecer uma solução púrpura-escura, e em seguida pó de cobre (26,44 g, 0,42 mol) é adicionado em uma porção, resultando em uma suspensão rosada.

Etapa 5c: A mistura contendo o sal de diazônio (preparada na etapa 5a) é adicionada em porções durante 70 minutos à mistura agitada na Etapa 5b a 70°C (entre as adições, a mistura contendo o sal de diazônio é mantida fria em um banho de gelo). Uma vez que a adição é concluída a mistura é agitada a 70°C durante outros 30 minutos e em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente, e extraída com acetato de etila (3 x 500 ml). Os extratos orgânicos são combinados, lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel fornece 3-bromo-4’-cloro-4-etilbifenila (52,1 g) como um óleo amarelo.

Etapa 6: Preparação de 3-(4’-cloro-4-etilbifen-3-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona

A um frasconete de micro-ondas contendo biciclo[3,2,1]octano-2,4diona (0,112 g, 0,812 mmol), acetato de paládio (II) (7,6 mg, 0,034 mmol), 2diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-/so-propil-1,1’-bifenila (24,2 mg, 0,051 mmol), e fosfato de potássio finamente moído (0,316 g, 1,49 mmol) é adicionado dimetoxietano desgaseificado (2 ml), em seguida 3-bromo-4’-cloro-4-etilbifenila (0,200 g, 0,667 mmol). Esta mistura reacional é em seguida aquecida a 160°C

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 72/160 sob irradiação de micro-ondas durante 60 minutos, em seguida resfriada à temperatura ambiente e lavada com ácido hidroclórico a 2M (2 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 3 ml). A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo. A mistura bruta é purificada por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (30% a 100% de relação de eluente acetato de etila/hexano) para fornecer 3-(4’-cloro-4-etilbifen-3il)biciclo[3,2,1 ]octano-2,4-diona.

Exemplo 3: Preparação de 3-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)biciclo[3,2,1]oct-6-eno-2,4diona

Cl

Etapa 1: Preparação de ácido 4'-cloro-4-etilbifen-3-ilborônico

3-Bromo-4’-cloro-4-etilbifenila (10 g, 0,03 mol) é dissolvido em tetrahidrofurano (250 ml), e a temperatura é resfriada a -78°C. n-Butillítio (1,33 de solução molar em hexanos, 34,6 ml,) é adicionado gota a gota durante 30 minutos, mantendo a temperatura a cerca de -78°C. A mistura reacional é agitada durante uma e meia-hora, em seguida trimetilborato (4,9 g, 0,05 mole) é adicionado gota a gota e a mistura reacional é agitada durante duas horas. Uma solução de ácido hidroclórico aquoso a 2N (100 ml) é adicionado gota a gota, e uma vez que a adição é concluída a mistura é agitada durante duas horas. A mistura é concentrada para remover a maioria do tetra-hidrofurano, em seguida diluída com água e extraída com éter de dietila. Os extratos orgânicos são lavados com água e salmoura, combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado em vácuo. O resíduo é também purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel, eluindo com 7% de acetato de etila em hexano para fornecer o ácido 4'-cloro-4-etilbifen-3-ilborônico (5,4 g).

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 73/160

Etapa 2: Preparação de triacetato de chumbo de 4'-cloro-4-etilbifen-3-ila

Etapa 2a: A uma mistura de tetraacetato de chumbo (2,15 g, 4,85 mmols) e diacetato mercúrico (0,15 g, 0,47 mmol), cuidadosamente estimulado com nitrogênio, é adicionado clorofórmio anidro (6 ml). Esta mistura é aquecida a 40°C, e ácido 4'-cloro-4-etilbifen-3-ilborônico (1,17 g, 4,50 mmols) é adicionado em uma porção e a suspensão é aquecida nesta temperatura durante 5 horas. A mistura é em seguida resfriada à temperatura ambiente, concentrada em um volume pequeno e triturada com hexanos e filtrada para produzir triacetato de 4'cloro-4-etilbifen-3-ilchumbo bruto (2,70 g).

Etapa 2b: o triacetato de 4'-cloro-4-etilbifen-3-ilchumbo bruto (1,50 g) é dissolvido em clorofórmio anidro (20 ml), ao qual é adicionado carbonato de potássio anidro em pó (0,58 g, 4,16 mmols) seguido por agitação rápida durante 5 minutos. Os sólidos são removidos por filtragem, e a solução orgânica é concentrada para fornecer o triacetato de 4'-cloro-4-etilbifen-3-ilchumbo puro (1,176 g) como um sólido alaranjado-claro.

Etapa 3: Preparação de 3-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)biciclo[3,2,1]oct-6-eno-2,4diona

Cl

A uma solução de triacetato de 4'-cloro-4-etilbifen-3-ilchumbo (0,478 g, 0,80 mmol) em clorofórmio (5 ml) é adicionado biciclo[3,2,1]oct-6-eno-2,4diona (0,097 g, 0,72 mmol) (preparação descrita por R. Beaudegnies e outro, WO2005/123667) e 4-dimetilaminopiridina (0,36 g, 2,86 mmols), e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. A seguir, tolueno (1 ml) é adicionado, e a mistura é agitada a 80 °C durante 2 horas (banho de óleo preaquecido). A mistura reacional é deixada resfriar à temperatura

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 74/160 ambiente, saciada com ácido hidroclórico a 2M e o precipitado inorgânico removido por filtragem. A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é também lavada com diclorometano (x 2), e novamente as fases são separadas. Todos os orgânicos são combinados em seguida evaporados sob pressão reduzida para fornecer uma goma marrom. Este produto bruto é primeiro purificado por HPLC de fase reversa preparativa, em seguida também por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (20% a 100% de relação de eluente acetato de etila/hexano) para fornecer 3-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)biciclo[3,2,1 ]oct-6-eno-2,4-diona. Exemplo 4: Preparação de 3-(4-metil-3',4'-difluorobifen-3-il)biciclo[3,2,1] octano2,4-diona

F

Etapa 1: Preparação de triacetato de chumbo de 5-cloro-2-metilfenila

AcO, >b

AcO I OAc

Cl

A uma mistura de tetraacetato de chumbo (2,15 g, 4,85 mmols) e diacetato mercúrico (0,15 g, 0,47 mmol), cuidadosamente estimulada com nitrogênio, é adicionado clorofórmio anidro (6 ml). Esta mistura é aquecida a 40°C, e ácido 5-cloro-2-metilfenil borônico (0,76 g, 4,46 mmols) é adicionado em uma porção, e a suspensão é aquecida nesta temperatura durante 5 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura é concentrada a um volume pequeno em seguida triturada com hexanos e filtrada para produzir o triacetato de chumbo de 5-cloro-2-metilfenila bruto (2,27 g).

Etapa 2: Preparação de 3-(5-cloro-2-metilfenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona

O

Cl

A uma solução de triacetato de chumbo de 5-cloro-2-metilfenila (0,41 g, 0,80 mmol) em clorofórmio (4 ml) é adicionado biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (0,10 g, 0,72 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,46 g, 3,62 mmols), e a mistura

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 75/160 reacional é agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. A seguir tolueno (1 ml) é adicionado, e a mistura é agitada a 80 °C durante 1 hora (banho de óleo preaquecido). A mistura reacional é deixada resfriar à temperatura ambiente, extinta com ácido hidroclórico a 1M, e a fase orgânica separada. A fase aquosa é também lavada com diclorometano (x 2), e novamente as fases são separadas. Todos os orgânicos são combinados em seguida evaporados sob pressão reduzida para fornecer um óleo bruto. A purificação por HPLC de fase reversa preparativa fornece 3-(5-cloro-2-metilfenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona (0,063 g, 33%) como uma goma incolor.

Etapa 3: Preparação de 3-(3',4'-diflúor-4-metilbifen-3-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona

A um frasconete de micro-ondas é adicionado 3-(5-cloro-2metilfenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (0,10 g, 0,38 mmol), ácido 3,4diclorofluorofenil borônico (0,120 g, 0,76 mmol), acetato de paládio (II) (1,7 mg,

0,008 mmol), S-fos-3'-sulfonato de sódio (7,8 mg, 0,015 mmol), e fosfato de potássio (0,404 g, 1,90 mmol). Água desgaseificada (0,8 ml) é a seguir adicionado (lavando quaisquer sólidos das superfícies do frasconete), seguido purgando com nitrogênio em seguida agitando em temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura é em seguida aquecida a 160°C sob irradiação de micro20 ondas durante 15 minutos, resfriada à temperatura ambiente, e dividida entre ácido hidroclórico a 2M e diclorometano. A camada orgânica é separada, concentrada em vácuo, em seguida purificada por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3-(3',4'-diflúor-4-metilbifen-3-il)biciclo[3,2,1]octano2,4-diona.

Exemplo 5: Preparação de 3-(2',4'-dicloro-4-etilbifen-3-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona

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Etapa 1: Preparação de 5-bromo-2-etilanilina

A uma solução de 2-etil-5-bromo nitrobenzeno (9,71 g, 230 mmols) em etanol (125 ml) é adicionado di-idrato de cloreto de estanho (II) (35,72 g, 225,71 mmols), seguido por aquecimento a 70°C durante 2 horas. Após resfriar à temperatura ambiente a solução é derramada em gelo moído (1 litro) em seguida diluída com acetato de etila (200 ml). Carbonato de sódio sólido é cuidadosamente adicionado até o pH 7 ser alcançado, estágio no qual a mistura viscosa é filtrada através de terra diatomácea (também lavando com acetato de etila/carbonato de sódio aquoso) e as fases separadas. Após a extração adicional da fase aquosa, todas as fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro em seguida concentrada em vácuo. o óleo bruto é purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (relação de hexano / acetato de etila 8:2) para fornecer 5-bromo-2-etilanilina (7,89 g) como um óleo marrom.

Etapa 2: Preparação de 4-bromo-1 -etil-2-iodobenzeno

Br

A uma mistura agitada de 5-bromo-2-etilanilina (3,39 g, 200 mmols) em água destilada (110 ml) é adicionado ácido sulfúrico concentrado (5,60 ml), seguido por breve aquecimento em refluxo até a dissolução. A mistura é deixada resfriar à temperatura ambiente, produzindo um precipitado fino, em seguida também resfriada a aproximadamente 0°C em um banho de gelo/sal. A esta suspensão é adicionado uma solução aquosa de nitrito de sódio (1,17 g, 16,94 mmols) em água destilada (10 ml) gota a gota durante 15 minutos, mantendo a

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 77/160 temperatura abaixo de 5°C, seguido por agitação adicional durante 30 minutos. A mistura reacional é a seguir filtrada em seguida adicionada a uma segunda solução de iodeto de potássio aquoso (8,44 g, 50,83 mmols) em água destilada (45 ml) gota a gota em temperatura ambiente. Após a adição ser concluída, a solução é brevemente aquecida a 80°C em seguida deixada resfriar novamente à temperatura ambiente. A mistura reacional é extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), e a fase orgânica é lavada com ácido hidroclórico aquoso a 1M (30 ml) e tiossulfato de sódio aquoso (2 x 30 ml). Após secar sobre sulfato de magnésio anidro e a concentração em vácuo 4-bromo-1-etil-2-iodobenzeno (4,90 g) é fornecido como um líquido alaranjado.

Etapa 3: Preparação de ácido 5-bromo-2-etilfenil borônico

A uma solução de 4-bromo-1-etil-2-iodobenzeno (10,00 g, 32,20 mmols) em tetra-hidrofurano anidro (60 ml) a -78°C é adicionado uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (16,90 ml, 33,80 mmols, 2M de solução em tetrahidrofurano) gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de -60°C. Após agitar durante 20 minutos a mistura reacional é deixada vagarosamente aquecer à temperatura ambiente seguido por uma hora adicional de agitação. A solução é rerresfriada a -78°C e trimetilborato (7,18 ml, 64,32 mmols) é adicionado gota a gota, após o que a mistura é novamente deixada aquecer à temperatura ambiente com outra agitação durante 2 horas. Ácido hidroclórico aquoso diluído (30 ml) é adicionado, e um produto bruto é extraído em acetato de etila (100 ml). A fase aquosa é lavada com acetato de etila (2 x 100 ml), e todos os orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro em seguida concentrados em vácuo para fornecer um sólido marrom claro que é triturado com hexanos para fornecer ácido 5-bromo-2-etilfenil borônico (6,46 g) como um pó creme.

Etapa 4: Preparação de triacetato de chumbo de 5-bromo-2-etilfenila

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 78/160

Br

A uma mistura de tetraacetato de chumbo (13,7 g, 31,00 mmols) e diacetato mercúrico (0,47 g, 1,50 mmol), cuidadosamente estimulada com nitrogênio, é adicionado clorofórmio anidro (42 ml). Esta mistura é aquecida a 40°C, e ácido 5-bromo-2-etilfenil borônico (6,50 g, 28,00 mmols) é adicionado em uma porção e a suspensão é aquecida nesta temperatura durante 5 horas. A mistura é em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente, seguido por outro resfriamento a 0°C em seguida adição de carbonato de potássio anidro em pó (3,22 g) com rápida agitação durante 5 minutos em seguida filtração. o filtrato é concentrado a metade de seu volume, seguido pela adição de hexanos para induzir a precipitação. Esta mistura é também concentrada, o solvente decantado, e um sólido lavado com hexanos para fornecer triacetato de chumbo de 5-bromo-2-etilfenila (10,69 g) como um sólido colorido arenoso.

Etapa 5: Preparação de 3-(5-bromo-2-etilfenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona

A uma solução de triacetato de chumbo de 5-bromo-2-etilfenila (16,34 g, 28,80 mmols) em clorofórmio (160 ml) é adicionado biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (3,61 g, 26,10 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (16,63 g, 131 mmols), e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. A seguir tolueno (40 ml) é adicionado, e a mistura é agitada a 80°C durante 1 hora (banho de óleo preaquecido). A mistura reacional é deixada resfriar à temperatura ambiente, extinta com ácido hidroclórico a 1M, e a fase orgânica separada. A fase aquosa é também lavada com diclorometano (x 2), e novamente as fases são separadas. Todos os orgânicos são combinados em seguida evaporados sob pressão reduzida para fornecer um óleo bruto, o qual é purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (30% a 50%

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 79/160 de relação de eluente de acetato de etila/iso-hexano, em seguida 10% de relação de eluente de metanol/diclorometano). A goma resultante é em seguida recristalizada de diclorometano/hexano para fornecer 3-(5-bromo-2etilfenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (4,62 g, 55%) como um sólido colorido creme.

Etapa 6: Preparação de 3-(2',4'-dicloro-4-etilbifen-3-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona

A um frasconete de micro-ondas é adicionado 3-(5-bromo-2etilfenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (0,200 g, 0,623 mmol), ácido 2,4diclorofenil borônico (0,167 g, 0,87 mmol), [1,1'-bis(difenila fosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (0,040 g, 0,05 mmol) e fluoreto de césio (0,284 g, 1,87 mmol). Dimetoxietano desgaseificado é a seguir adicionado (lavando quaisquer sólidos das superfícies do frasconete), seguido purgando com nitrogênio em seguida agitando em temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura é aquecida a 160°C sob irradiação de micro-ondas durante 15 minutos, resfriada à temperatura ambiente, em seguida dividida entre ácido hidroclórico a 2M e diclorometano. Após a separação da camada orgânica a fase aquosa é novamente lavada com diclorometano, em seguida todas as frações orgânicas são combinadas e concentradas em vácuo para fornecer uma goma bruta. Este produto bruto é purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (30% a 100% de relação de eluente de acetato de etila/iso-hexano) para fornecer 3(2',4'-dicloro-4-etilbifen-3-il)biciclo[3,2,1] octano-2,4-diona.

Exemplo 6: Preparação de 3-(4'-cloro-4-etil-3'-metilbifen-3-il)biciclo[3,2,1] octano-2,4-diona

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 80/160

A um frasconete de micro-ondas é adicionado acetato de paládio(II) (3,7 mg, 0,016 mmol), sal de trissódio de tris(3-sulfofenila)fosfina (23 mg, 0,041 mmol), ácido 4-cloro-3-metilfenil borônico (0,167 g, 0,97 mmol), 3-(5-bromo-2etil-fenila)-biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (0,209 g, 0,65 mmol) e fosfato de potássio (0,691 g, 3,26 mmols). Uma solução misturada desgaseificada de acetonitrila / água destilada (1,6 ml, relação de 1:1) é a seguir adicionada (lavando quaisquer sólidos das superfícies do frasconete), seguido por agitação durante 5 minutos e estimulando com nitrogênio. Esta mistura é em seguida aquecida a 160°C sob irradiação de micro-ondas durante 15 minutos. Após resfriar à temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com N,Ndimetilformamida (1 ml), em seguida dividida entre ácido hidroclórico a 2M e diclorometano. Após a fase orgânica ser separada a fase aquosa é novamente lavada com diclorometano, em seguida todas as frações orgânicas são combinadas e concentradas em vácuo para fornecer uma goma bruta. Este produto bruto é em seguida purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3-(4'-cloro-4-etil-3'-metilbifen-3-il)biciclo[3,2,1] octano-2,4-diona. Exemplo 7: Preparação de 3-[5-(5-cloropiridin-2-il)-2-etilfenila ]biciclo[3,2,1] octano-2,4-diona

Etapa 1: Preparação de 3-(2-etil-5-iodofenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona

A um frasconete de micro-ondas é adicionado 3-(5-bromo-2etilfenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (1,00 g, 3,11 mmols), iodeto de sódio (0,93 g, 6,23 mmols), hexametildisilazano (0,45 g, 3,11 mmols), iodeto de cobre (I) (0,03, 0,15 mmol), trans-N, W-dimetilcicloexano-1,2-diamina (0,044 g, 0,31 mmol) em seguida dioxano desgaseificado (5 ml). Após purgar com nitrogênio, a

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 81/160 mistura é aquecida a 180°C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, saciada com ácido hidroclórico a 2M e extraída com diclorometano (x 2). As frações orgânicas são combinadas, lavadas com metabissulfeto de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de magnésio em seguida filtradas. O filtrado é concentrado em vácuo, em seguida purificado por cromatografia de coluna rápido (20% a 100% de relação de eluente de acetato de etila/hexano) para fornecer 3-(2-etil-5iodofenila)biciclo[3,2,1]-octano-2,4-diona (1,14 g, 100%) como um sólido branco. Etapa 2: Preparação de ácido 3-(2,4-dioxobiciclo[3,2,1]oct-3-il)-4-etilfenil borônico

OH

B

I

OH

A uma solução de 3-(2-etil-5-iodofenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona (0,65 g, 1,77 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (15 ml) a -10 °C é adicionado complexo de cloreto de /so-propil magnésio cloreto de lítio (10,6 ml, 10,6 mmols, 1M em tetra-hidrofurano) gota a gota durante 10 minutos. A mistura reacional é agitada a esta temperatura durante 1,5 horas, em seguida resfriada a -78°C, ponto no qual borato de trimetila (1,39 ml, 12,4 mmols) é adicionado gota a gota para manter a temperatura abaixo de -60°C. Após rerresfriar a -78°C a mistura é também agitada durante 5 minutos, em seguida adicionalmente em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução é saciada com ácido hidroclórico a 2M e extraída com acetato de etila (x 3). Todas as frações orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer uma goma colorida alaranjada. Este produto bruto é dissolvido em uma quantidade mínima de diclorometano em seguida precipitado com /so-hexano para fornecer ácido 3-(2,4-dioxobiciclo[3,2,1]oct-3-il)-4-etilfenil borônico (0,46 g, 90%) como um sólido colorido creme.

Etapa 3: Preparação de 3-[5-(5-cloropiridin-2-il)-2-etilfenil]biciclo[3,2,1] octano2,4-diona

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 82/160

A um frasconete de micro-ondas contendo ácido 3-(2,4dioxobiciclo[3,2,1]oct-3-il)-4-etilfenil borônico (0,15 g, 0,52 mmol) e fosfato de potássio (0,667 g, 3,15 mmols) é adicionado 2-bromo-5-cloropiridina (0,121 g, 0,63 mmol), acetato de paládio (4,0 mg, 0,016 mmol) e sal de trissódio de tris(3sulfofenila)fosfina (21 mg, 0,038 mmol). Uma mistura de solvente desgaseificada de água/acetonitrila (1,6 ml, relação de 2:1) é em seguida adicionada, seguido por estimulação com nitrogênio, em seguida agitando em temperatura ambiente durante 5 minutos antes de aquecer a 160°C sob irradiação de micro-ondas durante 15 minutos. Após resfriar à temperatura ambiente, a reação é dividida entre ácido hidroclórico aquoso a 2M e diclorometano, e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é também extraída com diclorometano e todas as frações orgânicas são combinadas em seguida evaporadas. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3-[5-(5cloropiridin-2-il)-2-etilfenila ]biciclo[3,2,1 ] octano-2,4-diona.

Exemplo 8: Preparação de 3-[2-etil-5-(4-metiltiazol-2-il)fenila 1biciclo[3,2,11 octano-2,4-diona

3-(5-Bromo-2-etilfenila)biciclo[3,2,11octano-2,4-diona (200 mg, 0,62 mmol), 4-metiltiazol (74 mg, 0,75 mmol), carbonato de prata (860 mg, 3,1 mmols), trifenil fosfina (16,3 mg, 62,2 umols) e cloreto de [1,1-bis(difenila fosfino)ferrocenolpaládio(II) (26 mg, 31,1 umols) são adicionados a um frasconete de cintilação e agitados com uma mistura de solvente desgaseificada de acetonitrilo:água 1:1 (1,5 ml) a 65 °C durante 22 horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, absorvida em DMSO (1,5 ml), filtrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3-[2-etil-5-(4Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 83/160 metil-tiazol-2-il)fenil]biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona.

Exemplo 9: Preparação de 3-[2-etil-5-(1-oxipiridin-2-il)fenila 1biciclo[3,2,11 octano-2,4-diona

3-(5-Bromo-2-etilfenila)biciclo[3i2i11octano-2i4-diona (100 mg, 0,31 mmol), piridina-N-óxido (118 mg, 1,25 mmol), acetato de paládio (II) (3,5 mg, 15,5 umols), carbonato de potássio (86 mg, 0,62 mmol) e tetrafluoroborato de triferc-butilfosfònio (13,5 mg, 46 umols) são adicionados a um frasconete de cintilação e agitados em tolueno desgaseificado a 110°C durante 22 horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, absorvida em DMSO (1,5 ml), filtrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3-[2-etil5-(1-oxipiridin-2-il)fenila 1-biciclo[3,2,1 ]octano-2,4-diona.

Exemplo 10: Preparação de 3-[2-etil-5-(4-metilpirazol-1-il)-fenila1biciclo [3,2,11 octano-2,4-diona

3-(5-Bromo-2-etilfenila)biciclo[3,2,11octano-2,4-diona (100 mg, 0,31 mmol), 4-metilpirazol (38 mg, 0,46 mmol), fosfato de potássio (264 mg, 1,24 mmol), L-prolina (36 mg, 0,31 mmol) e iodeto de cobre (I) (60 mg, 0,31 mmol) são combinados em um frasconete de micro-ondas, suspenso em DMSO e aquecidos sob irradiação de micro-ondas a 160°C durante 45 minutos. A mistura é filtrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3-[220 etil-5-(4-metilpirazol-1 -il)fenila 1biciclo-[3,2,11octano-2,4-diona.

Exemplo 11: Preparação de 3-[5-(4-cloroimidazol-1-il)-2-etilfenil1biciclo[3,2,11 octano-2,4-diona e 3-[5-(5-cloroimidazol-1-il)-2-etilfenila 1biciclo[3,2,11octano2,4-diona

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 84/160

Ό ^N y— ci

N

3-(5-Bromo-2-etilfenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (100 mg, 0,31 mmol), 4-cloroimidazol (47 mg, 0,46 mmol), fosfato de potássio (264 mg, 1,24 mmol), L-prolina (36 mg, 0,31 mmol) e iodeto de cobre (I) (60 mg, 0,31mmol) são combinados em um frasconete de micro-ondas, suspensos em DMSO e aquecidos sob irradiação de micro-ondas a 160 °C durante 45 minutos. A mistura é filtrada e purificada por HPLc de fase reversa preparativa para fornecer uma mistura de 3-[5-(4-cloroimidazol-1-il)-2-etilfenil]biciclo [3,2,1]octano-2,4-diona e 3-[5-(5-cloroimidazol-1-il)-2-etilfenila ]-biciclo[3,2,1] octano-2,4-diona.

Exemplo 12: Preparação de 3-(2’-flúor-4₁4’-diclorobifen-3-il)biciclo[3,2,1] octano2,4-diona

Cl

Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1-cloro-2-iodobenzeno

Br

Nitrito de íerc-Butila (11,1 ml, 93,3 mmols) é adicionado a uma suspensão de cloreto de cobre (II) (10,04 g, 75 mmols) em acetonitrila (224 ml) e a mistura é aquecida com agitação a 60°C. Uma solução de 4-bromo-2iodoanilina (18,54 g, 62 mmols) em acetonitrila (56 ml) é adicionada gota a gota durante cerca de uma hora, e uma vez que a adição é concluída, a mistura é agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, derramada em 20% de ácido hidroclórico aquoso (1,3 litros) e extraída com éter de dietila (1,5 litros). O extrato orgânico é separado e o aquoso re-extraído com éter (1 litro). Os extratos orgânicos são combinados e secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado evaporado em vácuo. O resíduo é também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer 4-bromo-1cloro-2-iodobenzeno (8,62 g) como um óleo.

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 85/160

Etapa 2: Preparação de ácido 5-bromo-2-clorofenil borônico ck

HO.. X

B Br

I

OH

4-Bromo-1 -cloro-2-iodobenzeno (10,35 g, 33 mmols) é dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (60 ml) e a solução é resfriada a -75°C sob uma atmosfera de argônio. Cloreto de Isopropilmagnésio (17,1 ml, 34 mmols, solução a 2M em tetra-hidrofurano) é adicionado gota a gota durante 30 minutos, mantendo a temperatura interna abaixo de -70^oC por resfriamento externo. Uma vez que a adição é concluída, a mistura reacional é agitada a aproximadamente -70°C durante 30 minutos e em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura reacional é em seguida resfriada a -78°C e borato de trimetila (7,3 ml, 65 mmols) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguida o banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Ácido hidroclórico aquoso a 2M (30 ml) é adicionado, e o produto bruto é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado evaporado em vácuo. A trituração com hexano fornece o ácido 5-bromo-2-clorofenil borônico (6,16 g) como um sólido esbranquiçado.

Etapa 3: Preparação de triacetato de chumbo de 5-bromo-2-clorofenila ck

AcO.

,,Pb

AcO I OAc

Br

A uma mistura de tetra-acetato de chumbo (26,83 g, 61 mmols) e diacetato mercúrico (0,77 g, 2,4 mmols), cuidadosamente estimulada com nitrogênio, é adicionado clorofórmio anidro (50 ml) e a mistura reacional é agitada e aquecida a 40°C. Ácido 5-Bromo-2-clorofenil borônico (11,39 g, 48 mmols) é adicionado em uma porção, e a mistura reacional é agitada a 40°C durante 4 horas. Após resfriar à temperatura ambiente carbonato de potássio (3,34 g) é adicionado, a mistura agitada vigorosamente durante 5 minutos e em seguida filtrada. O filtrado é concentrado em vácuo para fornecer triacetato de chumbo

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 86/160 de 5-bromo-2-clorofenila (25,33 g), empregado sem outra purificação na etapa seguinte.

Etapa 4: Preparação de 3-(5-bromo-2-clorofenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona

Br

A uma mistura de biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (6,82 g, 4,0 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (24,5 g, 0,2 mol) é adicionado clorofórmio anidro (300 ml) e a mistura é agitada. A esta solução é adicionado tolueno anidro (75 ml), seguido por triacetato de chumbo de 5-bromo-2-clorofenila (25,33 g, 4,4 mmols) em uma porção e a mistura reacional é aquecida a 80°C durante a noite. A mistura é deixada resfriar à temperatura ambiente, em seguida diluída com diclorometano (300 ml) e ácido hidroclórico aquoso a 2M (600 ml), e filtrada através de terra diatomácea para remover os resíduos inorgânicos. A torta filtrante é lavada com diclorometano, e todas as frações orgânicas são combinadas, lavadas com 2M de ácido hidroclórico aquoso, água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro em seguida concentradas em vácuo. O resíduo é também purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel para fornecer 4-(5-bromo-2-clorofenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (1,02 g) de pureza suficiente para ser empregado na etapa seguinte.

Etapa 5: Preparação de 3-(2’-flúor-4,4’-diclorobifen-3-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona

Uma mistura de 4-(5-bromo-2-clorofenila)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona (0,15 g, 0,5 mmol), ácido 2-flúor-4-clorofenil borônico (0,12 g, 0,7 mmol), e fluoreto de césio (0,209 g, 1,4 mmol) é agitada junto em 1,2-dimetoxietano (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 30 minutos. [1,1'-bis(difenila -fosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (60 mg, 0,7 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida a 80°C durante a noite. A mistura

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 87/160 reacional é filtrada através de terra diatomácea, lavando a massa filtrante com diclorometano (10 ml) e água (5 ml). A mistura é acidificada para pH 1 pela adição de ácido hidroclórico aquoso a 2M, e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída com diclorometano, e todos os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados através de um pequeno tampão de sílica, e o filtrado é evaporado. O resíduo é dissolvido em W,W-dimetilformamida (aproximadamente 1ml) e purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3-(2’-flúor-4,4’-diclorobifen-3il)biciclo[3,2,1 ]octano-2,4-diona.

Exemplo 13: Preparação de 3-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)biciclo[3,2,2]nonano-2,4diona

Etapa 1: Preparação de 3-(5-bromo-2-etilfenila)biciclo[3,2,2]nonano-2,4-diona

Uma solução de biciclo[3,2,2]nonano-2,4-diona (0,12 g, 0,79 mmol), preparada pelo método de W. Childers e outro, US2006/0004108, em clorofórmio seco (4 ml) é agitada em temperatura ambiente em seguida cuidadosamente estimulada com nitrogênio. A esta mistura é em seguida adicionada 4dimetilaminopiridina (0,482 g, 3,95 mmols) e tolueno anidro (1 ml), seguido por aquecimento a 80°C. Triacetato de chumbo de 5-Bromo-2-etilfenila (0,673 g, 1,18 mmol) é adicionado em uma porção, e a mistura é também aquecida nesta temperatura durante outras 4 horas em seguida deixada descansar durante a noite. Diclorometano (10 ml) e ácido hidroclórico a 2M (10 ml) são adicionados, e a mistura bifásica resultante é filtrada para remover quaisquer sais inorgânicos

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 88/160 (lavando com diclorometano adicional, 10 ml). A fase orgânica separada, e a fase aquosa é extraída novamente com diclorometano (10 ml x2). Todas as frações orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer uma goma amarela. Este produto bruto é purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (100% a 40% de relação de eluente de hexano/acetato de etila) para fornecer 3(5-bromo-2-etilfenila)-biciclo[3,2,2]nonano-2,4-diona (0,130 g, 49%) como um sólido amarelo.

Etapa 2: Preparação de 3-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)biciclo[3,2,2]nonano-2,4-diona

Uma solução de 3-(5-bromo-2-etilfenila)biciclo[3,2,2]nonano-2,4diona (0,13 g, 0,39 mmol) e ácido 4-clorofenil borônico (0,087 g, 0,55 mmol) em dimetoxietano anidro (5 ml) é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é em seguida evacuada e estimulada com nitrogênio (ciclo de desgaseificação repetido 4 vezes). Fluoreto de césio (0,178 g, 1,17 mmol) é adicionado, e a suspensão é agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A seguir, [1,1'-bis(difenila fosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,048 g, 0,06 mmol) é adicionado em uma porção, e a mistura reacional é aquecida a 80 °C durante 23 horas. Após resfriar à temperatura ambiente a suspensão é filtrada através de terra diatomácea, em seguida lavada com ácido hidroclórico a 2M (20 ml) e diclorometano (20 ml). A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com diclorometano (10 ml x2). Todos os orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer uma goma marrom. o produto bruto é purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (100% a 40% de relação de eluente de hexano/acetato de etila), em seguida também purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer

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3-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il) biciclo[3,2,2]nonano-2,4-diona.

Exemplo 14: Preparação de 3-(4'-cloro-4-etil-2'-fluorobifen-3-il)biciclo[3₁2₁21 non6-eno-2,4-diona

Etapa 1: Preparação de 3-(5-bromo-2-etilfenila)biciclo[3i2i21non-6-eno-2i4diona

Uma solução de biciclo[3i2i21non-6-eno-2i4-diona (0i835 gi 5i58 mmols)i preparada pelo método de R. Beaudegnies e outroi WO2005/ 123667i em clorofórmio seco (30 ml) é agitada em temperatura ambiente em seguida cuidadosamente estimulada com nitrogênio. A esta mistura é adicionado 4dimetilaminopiridina (3i41 gi 28 mmols) e tolueno anidro (5 ml) seguido por aquecimento a 80°C. Triacetato de chumbo de 5-Bromo-2-etilfenila (4i75 gi 8i36 mmols) é adicionado em porções durante 20 minutosi e a mistura é também aquecida nesta temperatura durante outras 4 horas em seguida deixada descansar durante a noite. Ácido hidroclórico a 2M (40 ml) é adicionadoi e a suspensão é vigorosamente agitada durante 30 minutos em seguida filtrada através de terra diatomácea (lavando com diclorometano adicionali 40 ml). A fase orgânica é separadai e a fase aquosa é extraída com diclorometano (40 ml x2). Todas as frações orgânicas são combinadasi secas sobre sulfato de magnésioi filtradas e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (100% a 40% de relação de eluente de hexano/acetato de etila) para fornecer 3-(5-bromo-2-etilfenil)biciclo[3i2i21non-6-eno-2i4-diona (0i400 gi

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22%) como uma goma amarela.

Etapa 2: Preparação de 3-(4'-cloro-4-etil-2'-fluorobifen-3-il)biciclo[3,2,2]non-6eno-2,4-diona

Uma solução de 3-(5-bromo-2-etilfenil)biciclo[3,2,2]non-6-eno-2,45 diona (0,180 g, 0,54 mmol) e ácido 4-cloro-2-fluorofenil borônico (0,133 g, 0,76 mmol) em dimetoxietano anidro (5 ml) é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é em seguida evacuada e estimulada com nitrogênio (ciclo de desgaseificação repetido 4 vezes). Fluoreto de césio (0,246 g, 1,62 mmol) é adicionado, e a suspensão é agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A seguir, [1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II) (0,066 g, 0,081 mmol) é adicionado em uma porção, e a mistura reacional é aquecida a 80°C durante 21,5 horas. Após resfriar à temperatura ambiente a suspensão é filtrada através de terra diatomácea, em seguida lavada com ácido hidroclórico a 2M (20 ml) e diclorometano (20 ml). A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com diclorometano (10 ml x 2). Todos os orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer uma goma marrom. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (100% a 0% de relação de eluente de hexano/acetato de etila), em seguida também purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3-(4'-cloro-4-etil-2'-fluorobifen-3-il)biciclo[3,2,2]non-6-eno-2,4-diona.

Exemplo 15: Preparação de 3-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)-1-metoxibiciclo[3,2,21 non-6-eno-2,4-diona

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Etapa 1 : Preparação de 3-cloro-1-metoxibiciclo[3,2,2]non-6-en-2,4diona

Etapa 1 a: uma solução de 1 -metóxi-1,3-ciclo-hexadieno (5,2 g, 0,047 mol) em tolueno (20 ml) é adicionada gota a gota a uma solução de tetraclorociclopropeno (4,21 g, 0,0236 mol) em 20 ml de tolueno a 70°C, e uma vez que a adição é concluída a mistura é aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. o resíduo (11,4 g) é empregado sem outra purificação na etapa seguinte.

Etapa 1b: resíduo produzido na Etapa 1b é dissolvido em 1,4dioxano (50 ml), e água (50 ml) e monoidrato de hidróxido de lítio (5,0 g, 0,12 mol) são adicionados. A mistura é agitada a 80°C durante 18 horas, em seguida resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (200 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 100 ml). Os extratos orgânicos são descartados. A fase aquosa é acidificada para pH 2 pela adição de ácido hidroclórico concentrado, e extraída com acetato de etila (3 X 100 ml). Os extratos rgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é parcialmente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, para fornecer uma amostra impura de 3-cloro-120 metoxibiciclo[3,2,2]non-6-en-2,4-diona empregada sem utra purificação na etapa seguinte.

Etapa 2 : Preparação de 1-metoxibiciclo[3,2,2]non-6-en-2,4-diona

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-O

OH

Pó de zinco (1,53 g, 0,0233 mol) é adicionado em uma porção a uma solução de 3-cloro-1-metoxibiciclo[3,2,2]non-6-en-2,4-diona, preparada na Etapa 1 b, em ácido acético glacial (20 ml) e a mistura é aquecida a 95°C durante 1 % horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é dividido entre acetato de etila e água, e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos rgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e filtrado é evaporado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, e também a purificação por HPLC de fase reversa preparativa, fornece 1-metoxibiciclo [3,2,2]non-6-en-2,4-diona.

Etapa 3 : Preparação de 3-(4’-cloro-4-etilbifen-3-il)-1-metoxibiciclo[3,2,2]non-6eno-2,4-diona

1-metoxibiciclo[3,2,2]non-6-en-2,4-diona (0,080 g, 0,044 mmol) agitado em clorofórmio seco (4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. 4Dimetilaminopiridina (0,268 g, 2,2 mmols) é adicionado, seguido por tolueno seco (1 ml) e a mistura é aquecida a 80°C . A esta mistura reacional é em seguida adicionado triacetato de 4'-cloro-4-metilbifen-3-il-chumbo (0,400 g, 0,67 mmol) em porções, durante 4 minutos, e a mistura é mantida a 80°C durante 3 % hora. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, acidificada com ácido hidroclórico aquoso diluído (10 ml), agitada vigorosamente durante 10 minutos, em seguida filtrada através de terra diatomácea e a massa filtrante é lavada com diclorometano (10 ml). O filtrado é derramado em um funil de separação, a

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 93/160 camada orgânica coletada e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2 X 10 ml). As frações orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado é concentrado sob vácuo. O resíduo é absorvido em W,W-dimetilformamida (aproximadamente 2 ml) e purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3-(4’-cloro-4-etilbifen-3-il)-1metoxibiciclo[3,2,2]non-6-eno-2,4-diona.

Exemplo 16: Preparação de 3-(3,5-dimetilbifen-4-il)biciclo[3,2,1]-2,4-diona

Etapa 1: Preparação de ácido 3,5-dimetilbifen-4-ilborônico

7erc-Butillítio (solução em hexanos a 1,7 M, 36,2 ml, 62,6 mmols) é adicionado gota a gota a uma solução de 4-bromo-3,5-dimetilbifenila (7,27g; 28 mmols) em tetra-hidrofurano seco (150 ml) a -78°C e agitado sob uma atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Trimetilborato (9,54 ml; 84 mmols) é adicionado e a mistura resultante é agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura reacional é acidificada com ácido hidroclórico aquoso e extraída com éter (2 x 150 ml). As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado evaporado em vácuo para fornecer um sólido amarelo. O produto bruto é triturado com /so-hexano e filtrado para fornecer o ácido 3,5dimetilbifen-4-ilborônico (5,89 g) como um pó branco.

Etapa 2: Preparação de triacetato de 3,5-dimetilbifen-4-ilchumbo

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A uma solução de tetraacetato de chumbo (4,3 g, 9,7 mmols) em clorofórmio seco (15 ml) a 40 °C é adicionado ácido 3,5-dimetilbifen-4-ilborônico (2,0 g; 8,8 mmols) em uma porção sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada a 40°C durante 4 horas, e em seguida é resfriada à temperatura ambiente. o precipitado é removido por filtração, e o filtrado é em seguida passado através de um tampão de carbonato de potássio sustentado em terra diatomácea para remover o ácido acético. O filtrado é evaporado em vácuo para fornecer triacetato de 3,5-dimetilbifen-4-ilchumbo (3,37 g) como um óleo marrom.

Etapa 3: Preparação de 3-(3,5-dimetilbifen-4-il)biciclo[3,2,1]-2,4-diona

A uma mistura de biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (0,553 g, 4 mmols) em clorofórmio seco (12 ml) é adicionado 4-dimetilaminopiridina (2,44 g, 20 mmols), e a mistura é agitada em temperatura ambiente até todo o sólido ser dissolvido. A esta solução é em seguida adicionado tolueno seco (8 ml), e triacetato de 3,5-dimetilbifen-4-ilchumbo (0,5 M de solução em clorofórmio seco, 10 ml, 5 mmols), e a mistura é aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, acidificada para pH = 1 com 2N de ácido hidroclórico aquoso, filtrada e o filtrado é extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado evaporado em vácuo. O resíduo é também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer 3-(3,5-dimetilbifen-4il)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona como um pó branco.

Exemplo 17: Preparação de 3-(4'-cloro-3,5-dietilbifen-4-il)biciclo[3,2,1] octano2,4-diona

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Etapa 1: Preparação de terc-butil éster de ácido (4-bromo-2,6-dietilfenila) carbâmico

Dicarbonato de di-terc-butila (106,13 g, 0,486 mol) é adicionado a uma solução de 2,6-dietil-4-bromoanilina (74 g, 0,324 mol) em etanol (500 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 50 horas. o solvente é evaporado sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de carbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido (4-bromo-2,6dietilfenila)carbâmico (68 g).

Etapa 2: Preparação de terc-butil éster de ácido (4’-cloro-3,5-dietilbifen-4il)carbâmico

Uma solução de carbonato de césio (89,12 g, 0,27 mol) em água (600 ml) é adicionado a uma solução desgaseificada de terc-butil éster de ácido (4-bromo-2,6-dietilfenila)carbâmico (30 g, 0,091 mol) e ácido 4-clorofenil borônico (21,54 g, 0,138 mol) em acetona (3 L), e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Acetato de paládio (1,02 g, 0,004 mol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-/so-propil-1,1’-bifenila (4,33 g, 0,009 mol) são adicionados e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura é filtrada através de terra diatomácea, e o

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 96/160 filtrado é evaporado sob pressão reduzida para remover a maioria da acetona. A solução remanescente é extraída com acetato de etila (3 x 300 ml). Os extratos orgânicos são combinados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o terc-butil éster de ácido (4’-cloro-3,5-dietilbifen-4-il)carbâmico (22 g).

Etapa 3: Preparação de 4’-cloro-3,5-dietilbifen-4-ilamina

Cl

Ácido hidroclórico concentrado (22 ml) é adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido (4’-cloro-3,5-dietilbifen-4-il)carbâmico (22 g, 0,06 mol) em metanol (110 ml), e a mistura reacional é aquecida a 60 °C durante 2 horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e a maioria do metanol é removido por evaporação sob pressão reduzida. A mistura é diluída com água, tornada básica pela adição de solução de hidróxido de potássio aquoso a 2N e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos são combinados e os solventes são removidos sob pressão reduzida para fornecer 4’-cloro-3,5dietilbifen-4-ilamina (9,6 g).

Etapa 4: Preparação de 4-bromo-4’-cloro-3,5-dietilbifenila

Cl

4’-Cloro-3,5-dietilbifen-4-ilamina (9,6 g, 0,036 mol) é adicionado a acetonitrila (95 ml) e agitada em temperatura ambiente até a dissolução ser concluída. A mistura reacional é resfriada entre -5°C e 0 °C, nitrito de íerc-butila (5,7 ml, 0,044 mol) é adicionado gota a gota e a mistura reacional é mantida entre -5°C e 0 °C durante 30-40 minutos. A mistura é vagarosamente adicionada a uma suspensão preaquecida (50 °C) de brometo de cobre (I) (2,87 g, 0,02 mol) em ácido hidrobrômico (2,8 ml) e agitada a 50°C durante 10-15 minutos. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, em seguida derramada em

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 97/160 água gelada e extraída com acetato de etila (3 x 250 ml). Os extratos orgânicos são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílicagel para produzir 4-bromo-4’-cloro-3,5-dietilbifenila (4,5 g).

Etapa 5 : Preparação de ácido 4’-cloro-3,5-dietilbifen-4ilborônico

Cl

7erc-butillítio (1,6 M de solução em hexano, 13 ml, 0,02 mol) é adicionado gota a gota a uma solução de 4-bromo-4’-cloro-3,5-dietilbifenila (4,5 g, 0,0139 mol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é agitada a -78°C durante 30 minutos, em seguida trimetilborato (9,3 ml, 0,083 mol) é adicionado. A mistura resultante é agitada a 78°C durante 1 hora e em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional é acidificada com 0,1 N de solução de ácido hidroclórico aquosa e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer ácido 4’-cloro-3,5-dietilbifen-4-ilborônico como um pó branco (1,8 g).

Etapa 6: Preparação de triacetato de 4’-cloro-3,5-dietilbifen-4-ilchumbo

4’-Cloro-3,5-dietilbifen-4-ilborônico (2,1 g, 0,007 mol) é adicionado a uma mistura de tetraacetato de chumbo (3,67 g, 0,008 mol) e acetato mercúrico (0,12 g, 5% em mol) em clorofórmio (15 ml) e a mistura reacional é agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 98/160 em seguida agitada e aquecida a 40 °C durante 4 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de terra diatomácea e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido alaranjado. A trituração com hexano (20 ml) fornece um sólido amarelo que é seco sob vácuo elevado. o sólido é dissolvido em clorofórmio (50 ml) e carbonato de potássio anidro (11,6 g, 0,084 mol) é adicionado. A suspensão é rapidamente agitada durante 10 minutos, em seguida filtrada através de um tampão de terra diatomácea. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer triacetato de 4’-cloro-3,5-dietilbifen-4ilchumbo (2,0 g) como um sólido creme.

Etapa 7: Preparação de 3-(4’-cloro-3,5-dietilbifen-4-il l)biciclo[3,2,1]-2,4-diona Cl

Biciclo[3,2,1]-2,4-diona (0,20 g, 1,44 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,88 g, 7,21 mmols) são adicionados a uma mistura de clorofórmio (4 ml) e tolueno (1 ml). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio durante 15 minutos em temperatura ambiente. Triacetato de 4’-cloro-3,5-dietilbifen-415 ilchumbo (0,98 g, 1,58 mmol) é adicionado em uma porção e a mistura reacional é agitada e aquecida a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, acidificada para pH 1 com 2N de ácido hidroclórico aquoso, filtrada através de um tampão de terra diatomácea e as duas fases separadas. A fase aquosa é extraída com diclorometano (2 x 5 ml), as fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, e secas sobre sulfato de sódio anidro. A mistura é filtrada, e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer 3-(4’-cloro-3,5-dietilbifen-4-il)biciclo[3,2,1]-2,4diona.

Exemplo 18: Preparação de 3-(4'-cloro-3-etilbifen-4-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona

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Etapa 1: Preparação de W-(4-bromo-2-etilfenila)acetamida

Br

N

H

A uma solução de 4-bromo-2-etilanilina (50 g, 0,25 mol) em diclorometano (250 ml) é adicionado trietilamina (63,24 g, 0,62 mol) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional é resfriada a 0°C e cloreto de acetila (39,25 g, 0,5 mol) é adicionado gota a gota.

A mistura reacional é agitada a 25-30°C durante 60 minutos, em seguida derramada em água, e as duas fases separadas. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para produzir W-(4-bromo-2-etilfenila)acetamida (40 g).

Etapa 2: Preparação de W-(4’-cloro-3-etilbifen-4-il)acetamida Cl

A uma solução desgaseificada de W-(4-bromo-2-etilfenila) acetamida (20 g, 0,082 mol) em tolueno (1200 ml) e etanol (400 ml), ácido 4-clorobenzeno borônico (15,5 g, 0,099 mol) é adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura reacional é aquecida a 80 °C. Tetraquis(trifenila fosfina)paládio(0) (2,0 g, 0,0017 mol) é adicionado seguido por 2M de solução de carbonato de potássio aquosa (160 ml). A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 4 horas em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacional é filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é dividido entre acetato de etila e água. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (3 x 500 ml) e as soluções orgânicas são combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer W-(4’-cloro-3-etilbifen-4-il)acetamida (20,5 g).

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Etapa 3: Preparação de 4’-cloro-3-etilbifen-4-ilamina h₂n

Cl

A uma solução de V-(4’-cloro-3-etilbifen-4-il)acetamida (18 g, 0,06 mol) em dioxano (126 ml), é adicionado ácido hidroclórico concentrado (36 ml) e a mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 2 horas. o dioxano é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água, a solução tornada básica pela adição de 2N de solução de hidróxido de potássio aquosa e extraída com acetato de etila (3 x 500 ml). Os extratos orgânicos são combinados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4’-cloro-3-etilbifen-4-ilamina (13,5 g).

Etapa 4: Preparação de 4-bromo-4’-cloro-3-etilbifenila .

Cl

Br

4’-cloro-3-etilbifen-4-ilamina (14,3 g, 0,06 mol) é adicionado a acetonitrila (143 ml) e agitada em temperatura ambiente até a dissolução ser concluída. A mistura reacional é resfriada entre -5°C e 0 °C, nitrito de íerc-butila (90%, 9,8 ml, 0,074 mol) é adicionado gota a gota e a mistura reacional é mantida entre -5°C e 0 °C durante 30-40 minutos. A mistura é adicionada vagarosamente a uma suspensão preaquecida (50 °C) de brometo de cobre (I) (4,87 g, 0,034 mol) em ácido hidrobrômico (4,8 ml) e agitada a 50°C durante 1015 minutos. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, em seguida derramada em água gelada e extraída com acetato de etila (3 x 500 ml). Os extratos orgânicos são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 4-bromo-4’-cloro-3-etilbifenila (12 g).

Etapa 5: Preparação de ácido 4’-cloro-3-etilbifen-4-ilborônico

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HO

B

I

OH

Cl

Uma solução de n-butil lítio em hexanos (1,6 M, 38,75 ml, 0,062 mol) é adicionado gota a gota a uma solução de 4-bromo-4’-cloro-3-etilbifenila (12,35 g, 0,041 mol) em tetra-hidrofurano (125 ml) a -78^oC, sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura é agitada a -78 °C durante 30 minutos. Borato de trimetila (27,8 ml, 0,25 mol) é vagarosamente adicionado a -78°C e a mistura é agitada durante 1 hora. A mistura reacional é deixada aquecer à temperatura ambiente durante 2-3 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. 0,1N de ácido hidroclórico aquoso (343 ml) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é extraída com acetato de etila (3 x 300 ml) e os extratos orgânicos são combinados, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer ácido 4’-cloro-3-etilbifen-4-ilborônico (4,5 g) como um sólido branco. Etapa 6: Preparação de triacetato de 4’-cloro-3-etilbifen-4-ilchumbo

Ácido 4’-cloro-3-etilbifen-4-ilborônico (4,2 g, 0,016 mol) é adicionado em uma porção a uma mistura de tetra-acetato de chumbo (7,86 g, 0,017 mol) e acetato mercúrico (0,25 g, 5 mol%) em clorofórmio (23 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente até a dissolução ser concluída, e em seguida aquecida a 40 °C durante 4 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de terra diatomácea e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido colorido alaranjado. A trituração com hexanos (50 ml) fornece um sólido amarelo que é seco sob vácuo elevado. Este sólido é em seguida dissolvido em clorofórmio (100 ml), carbonato de potássio anidro (26,7 g, 0,19

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 102/160 mol) é adicionado e a suspensão é rapidamente agitada durante 10 minutos. A mistura é filtrada através de um tampão de terra diatomácea, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer triacetato de 4’-cloro-3-etilbifen4-ilchumbo (5,6 g) como um sólido colorido creme.

Etapa 7: Preparação de 3-(4’-cloro-3-etilbifen-4-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona

Cl

Biciclo[3,2,1]-2,4-diona (0,20 g, 1,44 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,88 g, 7,21 mmols) são adicionados a uma mistura de clorofórmio (4 ml) e tolueno (1 ml), e a mistura reacional é estimulada com nitrogênio durante 15 minutos em temperatura ambiente. Triacetato de 4’-cloro-3-etilbifen-4-ilchumbo (0,95 g, 1,58 mmol) é adicionado em uma porção e a mistura reacional é agitada e aquecida a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, acidificada para o pH 1 com 2N de ácido hidroclórico aquoso, filtrada através de um tampão de terra diatomácea e as duas fases separadas. A fase aquosa é extraída com diclorometano (2 x 5 ml), as fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, e secas sobre sulfato de sódio anidro. A mistura é filtrada, e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer 3-(4’-cloro-3-etilbifen-4-il) biciclo[3,2,1 ]octano-2,4-diona.

Exemplo 19: Preparação de 3-(4'-cloro-3-metilbifen-4-il)biciclo[3,2,1]octano-2,420 diona

Cl

Etapa 1: Preparação de 4’-cloro-3-metilbifen-4-ilamina

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 103/160

A uma solução agitada, desgaseificada de 4-bromo-2-metilanilina (20 g, 0,107 mol) em tolueno (1200 ml) e etanol (400 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, é adicionado ácido 4-clorofenil borônico (20,32 g, 0,13 mol) e a mistura reacional é agitada e aquecida a 80 °C. Tetraquis(trifenila fosfina)paládio(0) (2,48 g, 0,002 mol) é adicionado à mistura reacional, e a esta é adicionado 2M de solução de carbonato de potássio aquosa (160 ml). A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 4 horas, em seguida resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é dividido entre acetato de etila e água. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (3 x 500 ml) e os extratos orgânicos são combinados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4’-cloro-3-metilbifen-4-ilamina (16,5 g).

Etapa 2: Preparação de 4-bromo-4’-cloro-3-metilbifenila

4’-cloro-3-metilbifen-4-ilamina (16,5 g, 0,077 mol) é adicionado a acetonitrila (140 ml) e agitada em temperatura ambiente até a dissolução ser concluída. A mistura reacional é resfriada entre -5°C e 0°C, nitrito de íerc-butila (90%, 12,4 ml, 0,093 mol) é adicionado gota a gota e a mistura reacional é mantida entre -5°C e 0°C durante 30-40 minutos. A mistura é vagarosamente adicionada à suspensão preaquecida (50°C) de brometo de cobre (I) (5,8 g, 0,04 mol) em ácido hidrobrômico (5,8 ml) e agitada a 50°C durante 10 a 15 minutos. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, em seguida derramada em água gelada e extraída com acetato de etila (3 x 300 ml). Os extratos orgânicos são lavados com água, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para produzir 4-bromo-4’-cloro-3-metilbifenila (11,5 g).

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 104/160

Etapa 3: Preparação de ácido 4’-cloro-3-metilbifen-4-ilborônico

Cl

Uma solução de n-butil lítio em hexanos (1,6 M, 37,5 ml, 0,060 mol) é adicionado gota a gota a uma solução de 4-bromo-4’-cloro-3-metilbifenila (11,5 g, 0,041 mol) em tetra-hidrofurano (120 ml) a -78°C, sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura é agitada a -78 °C durante 30 minutos. Borato de trimetila (27,4 ml, 0,245 mol) é adicionado vagarosamente a -78^oC e a mistura é agitada durante 1 hora. A mistura reacional é deixada aquecer à temperatura ambiente durante 2-3 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. 0,1N de ácido hidroclórico aquoso (320 ml) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é extraída com acetato de etila (3 x 300 ml) e os extratos orgânicos são combinados, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o ácido 4’-cloro-3-metilbifen-4-ilborônico (6,0 g) como um sólido branco. Etapa 4: Preparação de triacetato de 4’-cloro-3-metilbifen-4-ilchumbo

Ácido 4’-cloro-3-metilbifen-4-ilborônico (6,0 g, 0,024 mol) é adicionado em uma porção a uma mistura de tetraacetato de chumbo (13,0 g, 0,029 mol) e acetato mercúrico (0,38 g, 5% de mol) em clorofórmio (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente até a dissolução ser concluída, e em seguida aquecida a 40°C durante 4 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de terra diatomácea e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido colorido alaranjado. A trituração com hexano (50 ml) para fornecer um sólido amarelo que foi seco sob vácuo elevado. Este

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 105/160 sólido é em seguida dissolvido em clorofórmio (100 ml), carbonato de potássio anidro (42,5 g, 0,3 mol) é adicionado e a suspensão é rapidamente agitada durante 10 minutos. A mistura é filtrada através de um tampão de terra diatomácea, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer triacetato de 4’-cloro-3-metilbifen-4-ilchumbo (7,8 g) como um sólido colorido creme.

Etapa 5: Preparação de 3-(4’-cloro-3-metilbifen-4-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4diona

Biciclo[3,2,1]-2,4-diona (0,20 g, 1,44 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,88 g, 7,21 mmols) são adicionados a uma mistura de clorofórmio (4 ml) e tolueno (1 ml), e a mistura reacional é estimulada com nitrogênio durante 15 minutos em temperatura ambiente. Triacetato de 4’-cloro-3-metilbifen-4ilchumbo (0,95 g, 1,6 mmol) é adicionado em uma porção e a mistura reacional é agitada e aquecida a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, acidificada para o pH 1 com 2N de ácido hidroclórico aquoso, filtrada através de um tampão de terra diatomácea e as duas fases separadas. A fase aquosa é extraída com diclorometano (2 x 5 ml), as fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, e secas sobre sulfato de sódio anidro. A mistura é filtrada, e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer 3-(4’-cloro-3-metilbifen-4il)biciclo[3,2,1 ]octano-2,4-diona.

Exemplo 20: Preparação de 3-(4’-cloro-4-etilbifen-3-il)-6,6-dimetilbiciclo [3,1,1 ]heptano-2,4-diona de 02/10/2017, pág. 106/160

3-Bromo-4’-cloro-4-etilbifenila (0,200 g, 0,68 mmol) é adicionado a uma mistura de 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptano-2,4-diona (0,124 g, 0,81 mmol), preparada pelo método de W. Childers et al, US2006/0004108, fosfato de potássio em pó (0,316 g, 1,49 mmol), acetato de paládio (II) (0,008 g, 0,034 mmol) e (2-diciclo-hexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (0,024 g, 0,051 mmol) em 1,2-dimetoxietano desgaseificado (2 ml) e a mistura é agitada e aquecida a 160°C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com ácido hidroclórico aquoso a 2 M. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é absorvido em W,W-dimetilformamida (2 ml) e purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3-(4’-cloro-4-etilbifen-3-il)-6,6dimetilbiciclo[3,1,1 ]heptano-2,4-diona.

Exemplo 21: Preparação de 3-(4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifen-3-il)-6,6-dimetilbiciclo[3,1,1 ]heptano-2,4-diona

Etapa 1: Preparação de 4’-cloro-4-etil-2’-flúor-3-nitrobifenila

Cl

Tetraquis(trifenila fosfina)paládio(0) é adicionado a uma solução de ácido 2-flúor-4-clorofenil borônico (1,25 g, 7,17 mmols) e 4-bromo-1-etil-2nitrobenzeno (1,50 g, 6,52 mmols) em 1,2-dimetoxietano (12 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução de

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 107/160 carbonato de sódio (5,52 g, 52 mmols) em água (26 ml) é adicionado e a mistura é aquecida ao refluxo durante 17 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e as duas fases separadas. A fase orgânica é coletada, a fase aquosa é extraída com acetato de etila e as soluções orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para fornecer 4’-cloro-4etil-2’-flúor-3-nitrobifenila (1,795 g), empregado sem outra purificação na etapa seguinte.

Etapa 2: Preparação de 4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifen-3-ilamina

4’-cloro-4-etil-2’-flúor-3-nitrobifenila (1,795 g, 6,45 mmols) é suspenso em uma mistura de metanol (20 ml) e água (4 ml). A esta mistura é adicionado pó de zinco (2,95 g, 45 mmols) e uma solução de cloreto de amônio (1,04 g, 19 mmols) em água (4 ml), e uma vez que a adição é concluída a mistura é aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, e filtrada através de um tampão de terra diatomácea. O filtrado é dividido entre acetato de etila e água, e o extrato orgânico é lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para fornecer 4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifen-3-ilamina (1,546 g), empregado sem outra purificação na etapa seguinte.

Etapa 3: Preparação de 3-bromo-4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifenila

Etapa 3a: 48% de ácido hidrobrômico aquoso (12,5 ml) é adicionado gota a gota a uma suspensão de 4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifen-3-ilamina (1,546 g,

6,22 mmols) em água (6 ml) e a mistura é agitada a 40°C durante 20 minutos e em seguida resfriada à 5°C em um banho de gelo. Uma solução de nitrito de

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 108/160 sódio (0,494 g, 7,16 mmols) em água (6,5 ml) é adicionado gota a gota, em uma taxa tal que a temperatura da reação possa ser mantida por volta de 5°C por resfriamento externo. A mistura é agitada a 5°C durante 3 horas e 30 minutos.

Etapa 3b: Pentaidrato de sulfato de cobre (II) (1,79 g, 7,16 mmols) e pó de cobre (0,633 g, 9,96 mmols) são adicionados a 48% de ácido hidrobrômico aquoso a 70°C, e a mistura é agitada durante 10 minutos.

Etapa 3c: A mistura preparada na Etapa 3a é adicionada em porções à mistura preparada na Etapa 3b, e uma vez que a adição é concluída, a mistura é agitada a 70^oC durante 1 hora e 15 minutos. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, e em seguida extraída com acetato de etila. O extrato orgânico é lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer 3-bromo-4’-cloro-4-etil-2’fluorobifenila (0,848 g) como um óleo incolor.

Etapa 4: Preparação de 3-(4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifen-3-il)-6,6dimetil-biciclo[3,1, 1 ]heptano-2,4-diona

3-Bromo-4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifenila (0,213 g, 0,68 mmol) é adicionado a uma mistura de 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptano-2,4-diona (0,124 g, 0,81 mmol), fosfato de potássio em pó (0,316 g, 1,49 mmol), acetato de paládio (II) (0,008 g, 0,034 mmol) e (2-diciclo-hexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (0,024 g, 0,051 mmol) em 1,2-dimetoxietano desgaseificado (2,5 ml) e a mistura é agitada e aquecida a 160°C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com 2 M de ácido hidroclórico aquoso. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é absorvido em W,W-dimetilformamida (2 ml) e purificado por HPLC de fase reversa preparativa. As frações contendo o produto desejado são absorvidas em acetato de etila e lavadas com salmoura, secas de 02/10/2017, pág. 109/160

100 sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para fornecer 3-(4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifen-3-il)-6,6dimetilbiciclo[3,1,1 ]-heptano-2,4-diona.

Exemplo 22: Preparação de 3-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)-1,8,8-trimetilbiciclo [3,2,1] octano-2,4-diona

Etapa 1: Preparação octano-2,4-diona de 3-(5-bromo-2-etilfenila)-1,8,8-trimetilbiciclo[3,2,1 ]

Uma solução de 1,8,8-trimetilbiciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (0,22 g, 1,22 mmol) (preparação descrita por H. Favre et al, Can. J. Chem. (1956), 34

1329-39.) em clorofórmio seco (10 ml) é agitada em temperatura ambiente em seguida cuidadosamente estimulada com nitrogênio. A esta mistura é em seguida adicionado 4-dimetilaminopiridina (0,744 g, 6,15 mmols) e tolueno anidro (3 ml), seguido por aquecimento a 80°C. Triacetato de chumbo de 5bromo-2-etilfenila (0,673 g, 1,18 mmol) é adicionado em porções durante 10 minutos, e a mistura é também aquecida nesta temperatura durante outras 4 horas em seguida deixada descansar durante a noite. 2M de ácido hidroclórico (10 ml) é adicionado, e a mistura bifásica resultante é filtrada para remover quaisquer sais inorgânicos (lavando com diclorometano adicional, 10 ml). A fase orgânica separada, e a fase aquosa é extraída novamente com diclorometano (10 ml x2). Todas as frações orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer uma goma alaranjada. Este produto bruto é purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (100% a 40% de relação de eluente de

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101 hexano/acetato de etila) para fornecer 3-(5-bromo-2-etilfenila)-1,8,8trimetilbiciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (0,04 g, 9%) como uma goma incolor.

Etapa 2: Preparação de 3-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)-1,8,8-trimetilbiciclo[3,2,1] octano-2,4-diona

Uma solução de 3-(5-bromo-2-etil-fenila)-1,8,8-trimetilbiciclo [3,2,1]octano-2,4-diona (0,035 g, 0,1 mmol) e ácido 4-clorofenil borônico (0,022 g, 0,14 mmol) em dimetoxietano anidro (2 ml) é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é em seguida evacuada e estimulada com nitrogênio (ciclo de desgaseificação repetido 4 vezes). Fluoreto de césio (0,046 g, 0,30 mmol) é adicionado, e a suspensão é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A seguir, [1,1'-bis(difenila fosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,012 g, 0,015 mmol) é adicionado em uma porção, e a mistura reacional é aquecida a 80 °C durante 5,5 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente a suspensão é filtrada através de terra diatomácea, em seguida lavada com 2M de ácido hidroclórico (5 ml) e diclorometano (5 ml). A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com diclorometano (5 ml x2). Todos os orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer uma goma marrom. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (100% a 40% de relação de eluente de hexano/acetato de etila), em seguida também purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer para fornecer 3-(4'-cloro-4-etilbifen-3il)biciclo[3,2,2]nonano-2,4-diona.

Os compostos adicionais na tabela A foram preparados por procedimentos análogos, de materiais de partida apropriados. Deve ser notado que certos compostos da invenção existem como uma mistura de atropisômeros, ou outros isômeros acima mencionados, sob as condições empregadas para

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102 obter os dados de ¹H RMN. onde isto ocorreu, os dados de caracterização são reportados para isômeros individuais, isômero A e isômero B, os quais juntos representam a mistura de atropisômeros, ou outros isômeros, presentes em temperatura ambiente no solvente especificado. A não ser que de outro modo estabelecido, os espectros de RMN de próton foram registrados em temperatura ambiente. Os compostos caracterizados por HPLC-MS foram analisados empregando-se um dos dois métodos descritos abaixo.

O Método A utilizou um Waters 2795 HPLC equipado com uma coluna Waters Atlantis dC18 (comprimento de coluna 20 mm, diâmetro interno de coluna de 3 mm, tamanho de partícula de 3 micron, temperatura de 40°C), disposição de fotodiodo Waters e Micromass ZQ2000. A análise foi conduzida empregando-se um tempo de execução de três minutos, de acordo com a seguinte tabela de gradiente:

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Tempo (minutos)	Solvente A (%)	Solvente B (%)	Fluxo (ml/minuto)
0,00	90,0	10,0	2,00
0,25	90,0	100	2,00
2,00	10,0	90,0	2,00
2,50	10,0	90,0	2,00
2,60	90,0	10,0	2,00
3,0	90,0	10,0	2,00

Solvente A: H2O contendo 0,1 % de HCOOH

Solvente B: CH3CN contendo 0,1% de HCOOH

O Método B utilizou um injetor Waters 2777 com uma HPLC de microbomba 1525 equipado com uma coluna Waters Atlantis dC18 IS (comprimento de coluna 20 mm, diâmetro interno da coluna de 3 mm, tamanho da partícula de 3 micron), disposição de fotodiodo Waters 2996, Waters 2420 ELSD e Micromass ZQ2000. A análise foi conduzida empregando-se um tempo de execução de três minutos, de acordo com a seguinte tabela de gradiente:

Tempo (minutos)	Solvente A (%)	Solvente B (%)	Fluxo (ml / mn)
0,00	95,0	5	1,300
2,50	0,0	100	1,300
2,80	0,00	100	1,300
2,90	95,0	5	1,300

Solvente A: H2O com 0,05% de TFA

Solvente B: CH3CN com 0,05% de TFA

Tabela A

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T1	OH^f^l]	δ 7,50-7,42 (m, 3H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,24 (dd, 0,6H isômero A), 7,14 (dd, 0,4H, isômero B), 5,87 (br,s, 0,4H, isômero B), 5,81 (br,s, 0,6H, isômero A), 3,01-3,11 (m, 2H), 2,30-1,65 (m, 6H), 2,18 (s, 1,2H, isômero B), 2,08 (s, 1,8H, isômero A)
T2		δ 07,60-7,50 (m, 3H, isômeros A e B), 7,44-7,36 (m, 3H, isômeros A e B), 7,357,29 (m, 1H, isômeros A e B), 7,14 (d,

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Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		0,48H, isômero A), 7,27 (d, 0,52H, isômero B), 5,80-5,70 (br s, 1H, isômeros A e B), 3,10-3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,60-2,30 (m, 2H, isômeros A e b), 2,30-2,10 (m, 3H, isômeros A e b), 2,00-1,90 (m, 1H, isômeros A e b), 1,85-1,80 (m, 1H, isômeros A e b), 1,72-1,67 (m, 1H, isômeros A e B),1,11 (t, 1,44H, isômero A), 1,16 (t, 1,56H, isômero B)
T3		δ 7,52-7,49 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 5,60 (br s, 1H), 3,08-3,05 (m, 2H), 2,60-2,30 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 3H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,10 (t, 3H)
T4	^0H	δ 7,45-7,39 (m, 3H, isômeros A e B), 7,33-7,3 (m, 3H, isômero A e B), 7,16 (d, 0,67H, isômero B), 7,04 (d, 0,33H, isômero A), 3,00-2,98 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50-2,40 (m, 1H, isômeros A e B), 2,40-2,29 (m, 1H, isômeros A e B), 2,29-2,05 (m, 3H, isômeros A e B), 2,001,90 (m, 1H, isômeros A e B), 1,80-1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,70-1,60 (m, 1H x 2, isômeros A e B), 1,08 (t, 0,99H, isômero B), 1,04 (t, 2,01H, isômero A)
T5		δ 7,56-7,50 (1H, m), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,38-7,34 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 5,70 (br s, 1H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,60-2,45 (m,1H), 2,45-2,30 (m, 4H), 2,30-2,10 (m, 3H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,07 (t, 3H)
T6		δ (de-DMSO)D7,62 (d, 2H), 7,44 (app t, 2H), 7,33 (m, 1H); 7,24 (d, 2H), 3,06-2,85 (m, 2H), 2,75-2,30 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,66-1,56 (m, 2H)
T7		δ D7,54 (m, 1H, isômeros A e B), 7,45 (m, 2H, isômeros A e B), 7,30 (m, 3,6H, isômeros A e B), 7,12 (d, 0,4H, isômero B), 3,09 (br, s, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,20 (s, 1,2H,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 114/160

105

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCI3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		isômero B), 2,10 (s, 1,8H, isômero A), 2,00 (m, 1H, isômeros A e B), 1,82 (m, 1H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T8		δ D7,85 (m, 1H, isômeros A e B), 7,65 (m, 1H, isômeros A e B), 7,54 (d, 1H, isômeros A e B), 7,47 (m, 1H, isômeros A e B), 7,38 (m, 1H, isômeros A e B), 7,25 (m, 0,6H, isômero A), 7,14 (d, 0,4H, isômero B) 3,10 (br, s, 2H, isômeros A e B), 2,25 (m, 3H, isômeros A e B), 2,20 (s, 1,2H, isômero B), 2,10 (s, 1,8H, isômero A), 2,00 (m, 1H, isômeros A e B), 1,85 (m, 1H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T9		δ □ D7,40 (m, 1H, isômeros A e B), 7,31 (m, 2H, isômeros A e B), 7,22 (m, 1H, isômeros A e B), 7,18 (m, 1,6H, isômeros A e B), 7,08 (d, 0,4H, isômero B), 3,10 (m, 2H, isômeros A e B), 2,21 (m, 3H, isômeros A e B), 2,16 (s, 1,2H, isômero B), 2,05 (s, 1,8H, isômero A), 1,90 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T10		CD3OD δ D7,77 (m, 1H, isômeros A e B), 7,55 (m, 2H, isômeros A e B), 7,45 (m, 1H, isômeros A e B), 7,32 (m, 1H, isômeros A e B), 7,22 (d, 0,6H, isômero A) , 7,16 (d, 0,4H, isômero B), 3,05 (m, 2H, isômeros A e B), 2,25 (m, 3H, isômeros A e B), 2,20 (s, 1,2H, isômero B) , 2,09 (s, 1,8H, isômero A), 1,90 (m, 2H, isômeros A e B), 1,75 (m, 1H, isômeros A e B)
T11	o^x OHiV Κ,-Λ--,	CD3OD δ D7,30 (m, 1H, isômeros A e B), 7.21 (m, 2H, isômeros A e B), 7,03 (m, 1,6H, isômeros A e B), 6,96 (m, 1,4H, isômeros A e B), 3,77 (m, 3H, isômeros A e B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2.22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,15 (s, 1,2H, isômero B), 2,04 (s, 1,8H, isômero A), 1,82 (m, 2H, isômeros A e B), 1,69 (m, 1H, isômeros A e B)

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106

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T12	Cl oh	CD3OD δ 7,51 (m, 1H, isômeros A e B), 7,35 (m, 2H, isômeros A e B), 7,25 (m, 2H, isômeros A e B), 7,00 (d, 0,6H, isômero A), 6,91 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,19 (s, 1,2H, isômero B), 2,08 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T13		CD3OD δ D7,42 (m, 3H, isômeros A e B), 7,29 (m, 2H, isômeros A e B), 7,20 (d, 0,6H, isômero A), 7,12 (d, 0,4H, isômero B), 7,00 (m, 1H, isômeros A e B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,24 (m, 3H, isômeros A e B), 2,16 (s, 1,2H, isômero B), 2,05 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B),
T14		CD3OD δ D7,48 (m, 2H, isômeros A e B), 7,40 (m, 1H, isômeros A e B), 7,23 (m, 3H, isômeros A e B), 7,18 (d, 0,6H, isômero A), 7,10 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,64 (q, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,14 (s, 1,2H, isômero B), 2,03 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,24 (t, 3H, isômeros A e B)
T15		CD3OD δ D7,22 (dd, 1H, isômeros A e B), 6,88 (m, 1H, isômeros A e B), 6,85 (s, 2H, isômeros A e B), 6,67 (d, 0,6H, isômero A), 6,60 (d, 0,4H, isômero B), 2,99 (m, 2H, isômeros A e B), 2,25 (s, 3H, isômeros A e B), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B), 2,16 (s, 1,2H, isômero B), 2,06 (s, 1,8H, isômero A), 1,98 (app, d, 6H, isômeros A e B), 1,84 (m, 2H, isômeros A e B), 1,67 (m, 1H, isômeros Ae B)
T16		CD3OD δ D7,45 (m, 1H, isômeros A e B), 7,35 (m, 1H, isômeros A e B), 7,30 (m, 2H, isômeros A e B), 7,20 (m, 1H, isômeros A e B), 7,15 (m, 1,6H, isômeros A e B), 7,05 (d, 0,4H, isômero B), 3,00

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 116/160

107

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		(m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,16 (s, 1,2H, isômero B), 2,05 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B),
T17		CD3OD δ D7,58 (m, 2H, isômeros A e B), 7,38 (m, 1H, isômeros A e B), 7,25 (m, 1H, isômeros A e B), 7,10 (m, 3H, isômeros A e B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,15 (s, 1,2H, isômero B), 2,04 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros AeB)
T18		CD3OD δ L7,22 (m, 2H, isômeros A e B), 7,17 (m, 3H, isômeros A e B), 7,10 (m, 1H, isômeros A e B), 6,88 (d, 0,6H, isômero A), 6,81 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,25 (app, d, 3H, isômeros A e B), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B), 2,16 (s, 1,2H, isômero B), 2,05 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,68 (m, 1H, isômeros AeB)
T19		CD3OD δ D7,39 (m, 3H, isômeros A e B), 7,26 (m, 2H, isômeros A e B), 7,18 (d, 0,6H, isômero A), 7,10 (m, 1,4H, isômeros A e B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,37 (s, 3H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,15 (s, 1,2H, isômero B), 2,04 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros AeB)
T20		CD3OD δ D7,45 (m, 2H, isômeros A e B), 7,40 (m, 1H, isômeros A e B), 7,20 (m, 3,6H, isômeros A e B), 7,10 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,34 (s, 3H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,14 (s, 1,2H, isômero B), 2,03 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 117/160

108

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
				CD3OD δ D7,72 (d, 1H, isômeros A e B), 7,59 (app, t, 1H, isômeros A e B), 7,48 (app, t, 1H, isômeros A e B), 7,37 (d, 1H,
		F.	F F	isômeros A e B), 7,20 (m, 1H, isômeros
	OH	Vj\		A e B), 7,10 (m, 1H, isômeros A e B),
T21		/^O	O	6,90 (d, 0,6H, isômero A), 6,82 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,17 (s, 1,2H, isômero B), 2,06 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,68 (m, 1H, isômeros A e B)


			F LF	CD3OD δ D7,83 (m, 2H, isômeros A e B), 7,60 (m, 2H, isômeros A e B), 7,45 (m, 1H, isômeros A e B), 7,31 (m, 1H,
			isômeros A e B), 7,22 (d, 0,6H, isômero
T22		\ jk /		A), 7,16 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m,
	jF	2H, isômeros A e B), 2,24 (m, 3H,
		-O		isômeros A e B), 2,17 (s, 1,2H, isômero B), 2,06 (s, 1,8H, isômero A), 1,86 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T23	OH^	Cv	JX^f	CD3OD δ D7,76 (app, t, 2H, isômeros A e B), 7,70 (m, 2H, isômeros A e B), 7,48 (m, 1H, isômeros A e B), 7,31 (m, 1H, isômeros A e B), 7,26 (d, 0,6H, isômero A), 7,19 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,23 (m, 3H,
		-O	\ F F	isômeros A e B), 2,17 (s, 1,2H, isômero B), 2,06 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
				CD3OD δ D7,50 (m, 1H, isômeros A e B), 7,39 (m, 3H, isômeros A e B), 7,25 (m, 1H, isômeros A e B), 7,18 (d, 0,6H,
T24	OH^	fX/	X^ci	isômero A), 7,10 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,40 (m, 3H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H,
		^O		isômeros A e B), 2,15 (s, 1,2H, isômero B), 2,05 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T25	OhT	u	ⁿ	CD3OD δ D8,01 (m, 1H, isômeros A e B), 7,86 (m, 1H, isômeros A e B), 7,65 (m,
	\\ =^O	^^Cl	1H, isômeros A e B), 7,45 (m, 1H, isômeros A e B), 7,30 (m, 1H, isômeros

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 118/160

109

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCI3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		A e B), 7,22 (d, 0,6H, isômero A), 7,18 (d, 0,4H, isômero B), 3,01 (m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,18 (s, 1,2H, isômero B), 2,06 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T26		CD3OD δ D7,25 (m, 2H, isômeros A e B), 7,18 (m, 2H, isômeros A e B), 7,09 (m, 1H, isômeros A e B), 6,88 (d, 0,6H, isômero A), 6,80 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,25 (m, 6H, isômeros A e B), 2,18 (s, 1,2H, isômero B), 2,06 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,69 (m, 1H, isômeros A e B)
T27		CD3OD δ D7,45 (m, 1H, isômeros A e B), 7,34 (m, 1H, isômeros A e B), 7,25 (m, 3H, isômeros A e B), 7,11 (d, 0,6H, isômero A), 7,02 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,16 (s, 1,2H, isômero B), 2,05 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T28	^{x X/}' ⁰ Cl	CD3OD δ D7,55 (m, 2H, isômeros A e B), 7,45 (m, 1H, isômeros A e B), 7,39 (m, 1H, isômeros A e B), 7,32 (m, 1H, isômeros A e B), 7,21 (d, 0,6H, isômero A) , 7,12 (d, 0,4H, isômero B), 3,05 (m, 2H, isômeros A e B), 2,25 (m, 3H, isômeros A e B), 2,20 (s, 1,2H, isômero B) , 2,10 (s, 1,8H, isômero A), 1,90 (m, 2H, isômeros A e B), 1,75 (m, 1H, isômeros A e B)
T29		CD3OD δ D7,65 (m, 1H, isômeros A e B), 7,50 (m, 1H, isômeros A e B), 7,38 (m, 1H, isômeros A e B), 7,25 (m, 2H, isômeros A e B), 7,15 (d, 0,6H, isômero A) , 7,09 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,16 (s, 1,2H, isômero B) , 2,05 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 119/160

110

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCI3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T30		CD3OD δ D7,30 (m, 1H, isômeros Ae B), 7,22 (m, 3H, isômeros A e B), 7,02 (m, 1,6H, isômeros A e B), 6,95 (d, 0,4H, isômero B), 3,76 (s, 3H, isômeros A e B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,15 (s, 1,2H, isômero B), 2,04 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T31		CD3OD δ D7,45 (m, 4H, isômeros A e B), 7,28 (m, 1H, isômeros A e B), 7,20 (d, 0,6H, isômero A), 7,13 (d, 0,4H, isômero B) 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,23 (m, 3H, isômeros A e B), 2,16 (s, 1,2H, isômero B), 2,05 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T32		CD3OD δ D7,50 (m, 1H, isômeros A e B), 7,45 (m, 1H, isômeros A e B), 7,36 (m, 2H, isômeros A e B), 7,30 (m, 1H, isômeros A e B), 7,15 (d, 0,6H, isômero A), 7,05 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8, isômero B), 2,40 (s, 3H, isômeros A e B), 2,35 (q, 1,2H, isômero A), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,10 (m, 3H, isômeros A e B)
T33		CD3OD δ D7,25 (m, 2H, isômeros A e B), 7,15 (m, 3H, isômeros A e B), 6,85 (d, 0,6H, isômero A), 6,76 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,38 (q, 1,2H, isômero A), 2,28 (app, d, 3H, isômeros A e B), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,11 (m, 3H, isômeros Ae B)
T34		CD3OD δ D8,01 (m, 1H, isômeros A e B), 7,88 (m, 1H, isômeros A e B), 7,65 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,50 (m, 1H, isômeros A e B), 7,34 (m, 1H, isômeros A e B), 7,21 (d, 0,6H, isômero A), 7,12 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 120/160

111

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		B), 2,40 (q, 1,2H, isômero A), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,12 (m, 3H, isômeros A e B)
T35		CD3OD δ D7,72 (m, 1H, isômeros A e B), 7,52 (m, 2H, isômeros A e B), 7,48 (m, 1H, isômeros A e B), 7,30 (m, 1H, isômeros A e B), 7,18 (d, 0,6H, isômero A), 7,08 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,39 (q, 1,2H, isômero A), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,12 (m, 3H, isômeros A e B)
T36		CD3OD δ D7,48 (m, 3H, isômeros A e B), 7,40 (m, 1H, isômeros A e B), 7,30 (m, 1H, isômeros A e B), 7,19 (d, 0,6H, isômero A), 7,09 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,38 (q, 1,2H, isômero A), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,10 (m, 3H, isômeros Ae B)
T37		CD3OD δ D7,92 (m, 1H, isômeros A e B), 7,81 (m, 1H, isômeros A e B), 7,63 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,50 (m, 1H, isômeros A e B), 7,35 (m, 1H, isômeros A e B), 7,20 (d, 0,6H, isômero A), 7,10 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,39 (q, 1,2H, isômero A), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,10 (m, 3H, isômeros A e B)
T38		CD3OD δ D7,59 (m, 1H, isômeros A e B), 7,50 (m, 2H, isômeros A e B), 7,39 (m, 1H, isômeros A e B), 7,30 (m, 2H, isômeros A e B), 7,18 (d, 0,6H, isômero A), 7,08 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,39 (q, 1,2H, isômero A), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 121/160

112

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,12 (m, 3H, isômeros Ae B)
T39		CD3OD δ D7,68 (m, 1H, isômeros A e B), 7,52 (m, 1H, isômeros A e B), 7,42 (m, 1H, isômeros A e B), 7,30 (m, 2H, isômeros A e B), 7,14 (d, 0,6H, isômero A), 7,04 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,38 (q, 1,2H, isômero A), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,10 (m, 3H, isômeros A e B)
T40	OH ^x '' ⁰ Cl	CD3OD δ 7,50 (m, 1H, isômeros A e B), 7,28 (m, 3H, isômeros A e B), 7,05 (m, 1,6H, isômeros A e B), 6,93 (d, 0,4H, isômero B), 3,80 (m, 3H, isômeros A e B), 3,02 (m, 2H, isômeros A e B), 2,52 (q, 0,8H, isômero B), 2,40 (q, 1,2H, isômero A), 2,25 (m, 3H, isômeros A e B), 1,88 (app, d, 2H, isômeros A e B), 1,73 (m, 1H, isômeros A e B), 1,15 (m, 3H, isômeros A e B)
T41		CD3OD δ D7,45 (m, 1H, isômeros A e B), 7,40 (m, 1H, isômeros A e B), 7,30 (m, 1H, isômeros A e B), 7,22 (m, 2H, isômeros A e B), 7,10 (m, 0,6H, isômero A), 7,00 (m, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,38 (q, 1,2H, isômero A), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (app, d, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,10 (m, 3H, isômeros Ae B)
T42	F VV^O \í^Cl	CD3OD δ D7,79 (m, 1H, isômeros A e B), 7,67 (m 1H, isômeros A e B), 7,42 (d, 1H, isômeros A e B), 7,27 (m, 1H, isômeros A e B), 7,12 (m, 1H, isômeros A e B), 6,93 (d, 0,6H, isômero A), 6,88 (d, 0,4H, isômero B), 3,02 (m, 2H, isômeros A e B), 2,25 (m, 3H, isômeros A e B), 2,21 (s, 1,2H, isômero B), 2,11 (s, 1,8H, isômero A), 1,86 (m, 2H, isômeros A e B), 1,74 (m, 1H, isômeros A e B)

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 122/160

113

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T43		CD3OD δ D7,32 (m, 1H, isômeros Ae B), 7,22 (m, 2H, isômeros A e B), 7,10 (m, 1H, isômeros A e B), 7,00 (m, 2H, isômeros A e B), 3,29 (m, 3H, isômeros A e B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,35 (q, 1,2H, isômero A), 2,21 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,10 (m, 3H, isômeros A e B)
T44		CD3OD δ D7,51 (s, 1H, isômeros A e B), 7,36 (s, 2H, isômeros A e B), 7,30 (s, 2H, isômeros A e B), 6,99 (s, 0,6H, isômero A) , 6,84 (0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B) , 2,40 (q, 1,2H, isômero A), 2,21 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,12 (m, 3H, isômeros A e B)
T45	__/ ~n O	CD3OD δ D7,72 (s, 1H, isômeros A e B), 7,62 (d, 1H, isômeros A e B), 7,39 (d, 1H, isômeros A e B), 7,29 (m, 2H, isômeros A e B), 6,88 (s, 0,6H, isômero A), 6,79 (0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,40 (q, 1,2H, isômero A), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,15 (m, 3H, isômeros A e B)
T46		CD3OD δ D7,39 (m, 3H, isômeros A e B), 7,30 (m, 1H, isômeros A e B), 7,20 (m, 1H, isômeros A e B), 7,11 (d, 0,6H, isômero A), 7,05 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,18 (s, 1,2H, isômero B), 2,08 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T47	?H^_Cl \__V F	CD3OD δ D7,39 (m, 2H, isômeros A e B), 7,24 (m, 2H, isômeros A e B), 7,18 (d, 0,6H, isômero A), 7,09 (m, 1,4H, isômeros A e B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B),

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 123/160

114

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCI3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		2,13 (s, 1,2H, isômero B), 2,02 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,69 (m, 1H, isômeros A e B),
T48		CD3OD δ D7,31 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,23 (m, 1H, isômeros A e B), 7,13 (m, 2H, isômeros A e B), 7,08 (m, 1H, isômeros A e B), 6,86 (d, 0,6H, isômero A), 6,80 (m, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,28 (app, d, 3H, isômeros A e B), 2,21 (m, 3H, isômeros A e B), 2,17 (s, 1,2H, isômero B), 2,06 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,69 (m, 1H, isômeros A e B),
T49		CD3OD δ D7,51 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,38 (m, 2H, isômeros A e B), 7,28 (d, 1H, isômeros A e B), 7,22 (t, 1H, isômeros A e B), 7,12 (d, 0,6H, isômero A), 7,08 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,35 (s, 3H, isômeros A e B), 2,21 (m, 3H, isômeros A e B), 2,12 (s, 1,2H, isômero B), 2,01 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,69 (m, 1H, isômeros A e B),
T50	Cl	CD3OD δ D7,26 (m, 1H, isômeros A e B), 7,20 (m, 3H, isômeros A e B), 7,10 (m, 1H, isômeros A e B), 6,89 (d, 0,6H, isômero A), 6,80 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,23 (app, d, 3H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,18 (s, 1,2H, isômero B), 2,08 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)
T51	0^Η^^Λ--/^^α Çy^o cr^	CD3OD δ D7,45 (m, 1H, isômeros A e B), 7,40 (d, 1H, isômeros A e B), 7,30 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,28 (s, 2H, isômeros A e B), 7,01 (d, 0,6H, isômero A) , 6,92 (d, 0,4H, isômero B), 3,02 (m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,20 (s, 1,2H, isômero B) , 2,09 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B)

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 124/160

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Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCI3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T52		CD3OD δ D7,55 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,00 (q, 2H), 2,99 (br, s, 2H), 2,20 (m, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,31 (t, 3H)
T53	1 ο. .χχ. XX ci	CD3OD δ 7,49 (d, 1H), 7,35-7,30 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,16 (m, 3H), 1,83 (br, d, 2H), 1,65 (m, 2H)
T54	Cl	δ 7,55-7,47 (m, 3H), 7,43-7,35 (m,3H), 7,23 (dd,1H), 5,51 (s,1H), 2,97 (m,2H), 2,48 (m,2H), 2,02-1,84 (m,8H), 1,15 (t, 3H).
T55	Cl	δ 7,51-7,44 (m, 3H), 7,41-7,35 (m,3H), 7,17 (d,1H), 6,53 (m,1H), 6,34 (m,1H), 5,45 (br, d, 1H), 3,73 (t,1H), 3,57 (m,1H), 2,52-1,88 (m, 6H), 1,14 (t, 1,8H, isômero A), 1,08 (t, 1,2H, isômero B).
T56	Cl	δ 7,47 (m,1H), 7,40-7,35 (m,2H), 7,28 (m,2H), 7,07 (m,1H), 6,53 (m,1H), 6,32 (m,1H), 5,49 (d,1H), 3,71 (t,1H), 3,57 (m,1H), 2,53-1,86 (m,6H), 1,13 (m,3H).
T57	(^/OH/ Cl	δ 7,52 (m,1H), 7,47-7,35 (m,2H), 7,267,15 (m,3H), 6,57 (q,1H), 6,37 (q,1H), 5,49 (d, 1H), 3,76 (t,1H), 3,61 (m ampIo,1H), 2,58-1,91 (m, 6H), 1,19 (t, 1,8H, isômero A), 1,13 (t, 1,2H, isômero B).
T58		δ 7,6-7,3 (m, 7H, isômeros A e B), 7,13 (d, 0,59H, isômero B), 7,05 (d, 0,41H, isômero A), 5,64 (s, 0,41H, isômero A) 5,56 (s, 0,59H, isômero B), 3,1-3,0 (m, 2H, isômeros A e B), 2,3-2,0 (m, 7H, isômeros A e B), 1,9-1,6 (m, 2H,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 125/160

116

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCI3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		isômeros A e B).
T59		δ 7,55-7,39 (m, 6H, isômeros A e B), 7,12 (d, 0,53H, isômero B), 7,03 (d, 0,47H, isômero A), 5,7 (br s, 0,53H, isômero B) 5,6 (br s, 0,47H, isômero A), 3,1-3,0 (m, 2H, isômeros A e B), 2,6-2,3 (m, 2H, isômeros A e B), 2,3-2,1 (m, 3H, isômeros A e B), 2,05-1,95 (m, 1H, isômeros A e b), 1,85-1,75 (m, 1H, isômeros A e b), 1,75-1,65 (m, 1H, isômeros A e B), 1,16 (t, 1,41H, isômero A), 1,11 (m, 1,59H, isômero B).
T60		δ 7,55-7,4 (m, 4H, isômeros A e B), 7,37,2 (m, 2H, isômeros A e B), 7,1 (d, 0,52H, isômero B), 7,0 (d, 0,47H, isômero A), 5,6 (s, 0,47H, isômero A), 5,55 (s, 0,52H, isômero b), 3,1-3,0 (m, 2H, isômeros A e B), 2,6-2,3 (m, 4H, isômeros A e B), 2,3-2,1 (m, 4H, isômeros A e B), 2,05-1,95 (m, 1H, isômeros A e B)1,85-1,75 (m, 1H, isômeros A e B), 1,75-1,65 (m, 1H, isômeros A e B), 1,14 (t, 1,41H, isômero A), 1,11(m, 1,56H, isômero B).
T61	Cl \ \/ ⁰	δ D(d6-DMSO)D10,79 (brs, 1H, isômero A e B), 7,77-7,72 (m, 2H, isômeros A e B), 7,59-7,55 (m, 2H, isômeros A e B), 7,52-7,49 (m, 1H, isômeros A e B), 7,457,41 (m, 2H, isômeros A e B), 7,03 (d, 0,58H, isômero B), 7,0 (d, 0,42H, isômero A), 3,1 (m, 2H, isômeros A e B), 2,17 (s, 3H, isômeros A e B), 2,1-1,6 (m, 6H, isômeros A e B).
T62	Cl \ \/ 0	δ 7,5 (dd, 2H), 7,4 (dd, 2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,6-2,1 (m, 7H), 2,05-2,0 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 1H)1,88-1,7 (m, 1H), 1,2-1,0 (m,6H).

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 126/160

117

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T63	\ \/⁰	δ 7,48 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,6-2,1 (m, 10H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,88-1,7 (m, 1H), 1,2-1,0 (m,6H).
T64	Cl	δ 7,36 (m,1H), 7,30-7,09 (m,4H), 6,92 (dd,1H), 6,60-6,27 (br, d,2H), 5,80-4,90 (br, s,1H), 3,85-3,50 (d, amplo 2H), 2,531,84 (br, m, 9H), 1,16 (t, 1,8H, isômero A), 1,10 (t, 1,2H, isômero B).
T65	Cl	δ 7,38 (dd,1H), 7,30-7,13 (m,4H), 6,98 (dd,1H), 5,51 (s,1H), 2,95 (m,2H), 2,50 (m,2H), 2,27 (s,3H), 1,98-1,84 (m,8H), 1,17 (t, 3H).
T66	Cl	δ 7,47 (m,1H), 7,44-7,27 (m,4H), 7,12 (dd,1H), 5,59 (s,1H), 2,97 (m,2H), 2,50 (m,2H), 1,99-1,84 (m,8H), 1,17 (t, 3H).
T67	Cl	δ 7,49 (dd,1H), 7,34-7,45 (m,2H), 7,217,14 (m,3H), 5,56 (s,1H), 2,97 (m,2H), 2,49 (m,2H), 2,01-1,85 (m,8H), 1,15 (t, 3H).
T68	ohç Cl	Método A: LCMS (ES+) 395 (MH+); HPLC tempo de retenção 1,78 minuto.

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 127/160

118

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCI3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T69		oh iru ^^^0 Cl	Método A: LC-MS (ES+) 367 (MH+); HPLC tempo de retenção 1,74 minuto.
T70		OH - - F ioi	Método A: LC-MS (ES+) 385 (MH+); HPLC tempo de retenção 1,79 minuto.
T71		ένα γ^ο ci	Método A: LC-MS (ES+) 395 (MH+); HPLC tempo de retenção 1,91 minuto.
T72	oCH	δ 07,56-7,38 (m, 6H), 7,36-7,33 (m, 0,6 H), 7,28-7,24 (m, 0,4 H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,35-2,08 (m, 3H), 2,07-1,85 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H).
T73	'O Cl	δ 07,52-7,46 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,32-2,11 (m, 3H), 2,02-1,75 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 1H).
T74	. 0^1) ci 'O Cl	δ 07,52-7,45 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,19 (d, 0,6H), 7,12 (d, 0,4 H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,32-2,07 (m, 3H), 2,03-1,74 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 1H).
T75	0H 'O Cl	δ 7,49-7,43 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,33-2,05 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,051,70 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 1H).
T76	Cv^o	CD3OD δ 09,11(s, 1H, isômeros A e B), 9,06 (app, d, 2H, isômeros A e B), 7,55 (m, 1H, isômeros A e B), 7,40 (m, 1H, isômeros A e B), 7,33 (d, 0,6H, isômero A) , 7,27 (d, 0,4H, isômero B), 3,04 (m, 2H, isômeros A e B), 2,28 (m, 3H, isômeros A e B), 2,23 (s, 1,2H, isômero B) , 2,12 (s, 1,8H, isômero A), 1,90 (m, 2H, isômeros A e B), 1,75 (m, 1H, isômeros A e B).

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 128/160

119

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T77	^0H (ΛΛ^{ο Cl}	CD3OD δ D8,13 (m, 1H, isômeros Ae B), 7,32 (m, 2H, isômeros A e B), 7,20 (m, 1H, isômeros A e B), 6,90 (d, 0,6H, isômero A), 6,81 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,52 (q, 0,8H, isômero B), 2,40 (q, 1,2H, isômero A), 2,32 (app, d, 3H, isômeros A e B), 2,21 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,10 (m, 3H, isômeros Ae B).
T78	Oh'''YjV Κ.^-οι \ \/-o ^N	CD3OD δ D8,58 (m, 1H, isômeros A e B), 8,02 (m, 1H, isômeros A e B), 7,50 (m, 2H, isômeros A e B), 7,35 (m, 1H, isômeros A e B), 7,20 (m, 0,6H, isômero A), 7,07 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,39 (q, 1,2H, isômero A), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,71 (m, 1H, isômeros A e B), 1,10 (m, 3H, isômeros Ae B).
T79	0H^<'v'''^V ^N	CD3OD δ D7,62 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,31 (m, 2H, isômeros A e B), 7,20 (m, 1H, isômeros A e B), 6,90 (d, 0,6H, isômero A), 6,80 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,51 (q, 0,8H, isômero B), 2,46 (app, d, 3H, isômeros A e B), 2,39 (q, 1,2H, isômero A), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,69 (m, 1H, isômeros A e B), 1,12 (m, 3H, isômeros Ae B).
T80	OH \_γΑο Cr ^N	CD3OD δ D7,80 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,46 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,32 (m, 2H, isômeros A e B), 7,01 (d, 0,6H, isômero A), 6,91 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,50 (q, 0,8H, isômero B), 2,39 (q, 1,2H, isômero A), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B), 1,84 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,12 (m, 3H, isômeros A e B).

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 129/160

120

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCI3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T81	ohZ^ ^ci	CD3OD δ D8,52 (m, 1H, isômeros Ae B), 8,00 (m 1H, isômeros A e B), 7,46 (m, 1H, isômeros A e B), 7,41 (m, 1H, isômeros A e B), 7,29 (m, 1H, isômeros A e B), 7,20 (d, 0,6H, isômero A), 7,12 (d, 0,4H, isômero B), 2,96 (m, 2H, isômeros A e B), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B), 2,15 (s, 1,2H, isômero B), 2,05 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,69 (m, 1H, isômeros A e B).
T82	(\ko ^Cl	CD3OD δ D7,62 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,30 (m, 2H, isômeros A e B), 7,13 (m, 1H, isômeros A e B), 6,93 (d, 0,6H, isômero A), 6,88 (d, 0,4H, isômero B), 3,06 (m, 2H, isômeros A e B), 2,46 (app. d, 3 H, isômeros A e B), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B), 2,19 (s, 1,2 H, isômero B), 2,09 (s, 1,8 H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1 H, isômeros A e B).
T83	fv/t:: ''Ν'^?''^ΌΙ	CD3OD δ D8,14 (d, 1H, isômeros A e B), 7,40 (d, 1H, isômeros A e B), 7,31 (m, 1H, isômeros A e B), 7,15 (m, 1H, isômeros A e B), 6,94 (d, 0,6H, isômero A), 6,87 (d, 0,4 H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,32 (app. d, 3H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,20 (s, 1,2H, isômero B), 2,10 (s, 1,8 H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B).
T84		CD3OD δ D7,49 (m, 1H, isômeros A e B), 7,42 (m, 1H, isômeros A e B), 7,37 (m, 2H, isômeros A e B), 7,20 (m, 2H, isômeros A e B), 2,98 (m, 2H, isômeros A e B), 2,20 (m, 3H, isômeros A e B), 2,11 (s, 1,2 H, isômero B), 2,00 (s, 1,8 H, isômero A), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,68 (m, 1H, isômeros A e B).
T85	OHIY N^^-ci	CD3OD δ D8,52 (m, 1H, isômeros A e B), 8,08 (m, 1H, isômeros A e B), 7,51 (dd 1H, isômeros A e B) 7,30 (m, 1,6H, isômeros A e B), 7,21 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 2,20 (s, 1,2H, isômero B), 2,10 (s, 1,8H, isômero A), 1,85 (m, 2H,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 130/160

121

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCI3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B).
T86	^0H rEi C\Xo Ο-a	CD3OD δ 0 08,56 (m, 1H, isômeros A e B), 7,88 (m, 1H, isômeros A e B), 7,85 (m, 2H, isômeros A e B), 7,57 (d, 0,6H, isômero A), 7,50 (d, 0,4H, isômero B), 7,36 (t, 1H, isômeros A e B), 3,02 (m, 2H, isômeros A e B), 2,52 (q, 0,8H, isômero B), 2,40 (q, 1,2H, isômero A), 2,25 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,13 (m, 3H, isômeros A e B).
T87	oh^OTi C' ^Λ O-Cl	CD3OD δ 0 08,53 (m, 1H, isômeros A e B), 8,07 (d, 1H, isômeros A e B), 7,60 (d, 1H, isômeros A e B), 7,35 (m, 1H, isômeros A e B) 7,30 (d, 0,6H, isômero A) , 7,20 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,54 (q, 0,8H, isômero B), 2,42 (q, 1,2H, isômero A), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,72 (m, 1H, isômeros A e B), 1,16 (t, 1,2H, isômero B) , 1,11 (t, 1,8H, isômero A).
T88	OH kvWs \....ko ^N^^Br	CD3OD δ 0 08,88 (d, 2H, isômeros A e B), 8,27 (d, 1H, isômeros A e B), 8,00 (d, 0,6H, isômero A), 7,92 (d, 0,4H, isômero B), 7,36 (t, 1H, isômeros A e B), 3,02 (m, 2H, isômeros A e B), 2,53 (q, 0,8H, isômero B), 2,40 (q, 1,2H, isômero A), 2,25 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,72 (m, 1H, isômeros A e B), 1,15 (t, 1,2H, isômero B), 1,10 (t, 1,8η, isômero A).
T89	OH 'o ^N	CD3OD δ D09,05 (m, 1H, isômeros A e B), 8,62 (m, 1H, isômeros A e B), 8,47 (m, 1H, isômeros A e B), 7,93 (m, 1H, isômeros A e B), 7,66 (d, 0,6H, isômero A) , 7,58 (d, 0,4H, isômero B), 7,40 (m, 1H, isômeros A e B), 3,02 (m, 2H, isômeros A e B), 2,54 (q, 0,8H, isômero B) , 2,40 (q, 1,2H, isômero A), 2,26 (m, 3H, isômeros A e B), 1,86 (m, 2H, isômeros A e B), 1,74 (m, 1H, isômeros A e B), 1,14 (m, 3H, isômeros A e B).

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 131/160

122

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T90	Cl	CD3OD δ 0 07,42 (m, 1H, isômeros A e B), 7,26 (m, 1H, isômeros A e B), 7,11 (m, 1,6H, isômeros A e B), 7,02 (d, 0,4H, isômero B), 6,91 (m, 1H, isômeros A e B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,46 (q, 0,8H, isômero B), 2,34 (q, 1,2H, isômero A), 2,23 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,70 (m, 1H, isômeros A e B), 1,05 (m, 3H, isômeros A e B).
T91	OH ^N^-Cl	CD3OD 08,13 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,93 (m, 1H, isômeros A e B), 7,80 (m, 1H, isômeros A e B), 7,67 (d, 0,6H, isômero A), 7,60 (d, 0,4H, isômero B), 7,42 (m, 1H, isômeros A e B), 3,02 (m, 2H, isômeros A e B), 2,55 (q, 0,8H, isômero B), 2,42 (q, 1,2H, isômero A), 2,25 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,72(m, 1H, isômeros A e B), 1,15(m, 3H, isômeros A e B).
T92	O'H^X'^Z?'^X /MM \__\z^O ^N^^>J'''Cl	CD3OD δ 08,79 (d, 2H, isômeros A e B), 8,26 (dd, 1H, isômeros A e B), 7,99 (d, 0,6H, isômero A), 7,91 (d, 0,4H, isômero B), 7,35 (m, 1H, isômeros A e B), 3,01 (m, 2H, isômeros A e B), 2,53 (q, 0,8H, isômero B), 2,38 (q, 1,2H, isômero A), 2,24 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,74 (m, 1H, isômeros A e B), 1,12 (m, 3H, isômeros Ae B).
T93	aOÍO<v W^O	CD3OD δ 07,47 (m, 1H, isômeros A e B), 7,25 (m, 3H, isômeros A e B), 7,17 (d, 0,6H, isômero A), 7,08 (d, 0,4H, isômero B), 3,00 (m, 2H, isômeros A e B), 2,46 (q, 0,8H, isômero B), 2,34 (q, 1,2H, isômero A), 2,22 (m, 3H, isômeros A e B), 1,85 (m, 2H, isômeros A e B), 1,72 (m, 1H, isômeros A e B), 1,07 (m, 3H, isômeros A e B).
T94	OH v\/^o ^''ú^Cl	CD3OD δ 07,56 (m, 2H, isômeros A e B), 7,48 (m, 1H, isômeros A e B), 7,41 (m, 2H, isômeros A e B), 7,32 (d, 0,4H, isômero B), 7,28 (d, 0,6H, isômero A), 7,22 (d, 0,6H, isômero A), 7,01 (d, 0,4H,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 132/160

123

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		isômero B), 6,68 (s, 2H, isômeros A e B), 3,41 (m, 2H, isômeros A e B), 2,82 (m, 1H, isômeros A e B), 2,63 (m, 1H, isômeros A e B), 2,53 (q, 0,8H, isômero B), 2,31 (q, 1,2H, isômero A), 1,17 (t, 1,2H, isômero B), 1,04 (t, 1,8H, isômero A).
T95		CD3OD δ 07,52 (d, 1H, isômeros A e B), 7,35 (m, 2H, isômeros A e B), 7,30 (m, 2H, isômeros A e B), 7,00 (s, 0,6H, isômero A), 6,80 (s, 0,4H, isômero B), 6,65 (app. d, 2H, isômeros A e B), 3,38 (m, 2H, isômeros A e B), 2,78 (m, 1H, isômeros A e B), 2,55 (m, 1,8H, isômeros A e B), 2,30 (q, 1,2H, isômero A), 1,16 (t, 1,2H, isômero B), 1,03 (t, 1,8H, isômero A)
T96	oh n ÓX/Y	(CD3OD) δ 07,75 (t, 1H); 7,52 (s, 0,6H, isômero A); 7,46 (s, 0,4H, isômero B); 7,37 (t, 1H); 7,22 (s, 1H); 3,03 (bs, 2H); 2,52 (q, 0,8H, isômero B); 2,47 (s, 3H); 2,39 (q, 1,2H, isômero A); 2,28-2,17 (m, 3H); 1,89-1,82 (m, 2H); 1,74-1,70 (m, 1H); 1,14 (t, 1,2H, isômero B); 1,09 (t, 1,8H, isômero A).
T97		(CD3OD) δ 08,48-8,44 (m, 1H); 7,817,76 (m, 1H); 7,75-7,69 (m, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,36 (s, 0,6H, isômero A); 7,26 (s, 0,4H, isômero B); 3,01 (bs, 2H); 2,55 (q, 0,8H, isômero B); 2,42 (q, 1,2H, isômero A); 2,28-2,16 (m, 3H); 1,88-1,81 (m, 2H); 1,74-1,67 (m, 1H); 1,16 (t, 1,2H, isômero B); 1,11 (t, 1,8H, isômero A).
T98	OH^^^	(CD3OD) δ 07,87 (s, 1H); 7,48-7,41 (m, 2H); 7,26 (t, 1H); 7,20 (s, 0,6H, isômero A); 7,13 (s, 0,4H, isômero B); 2,98-2,92 (m, 2H); 2,44 (q, 1,2H, isômero A); 2,31 (q, 0,8H, isômero B); 2,21-2,13 (m, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,86-1,76 (m, 2H); 1,691,63 (m, 1H); 1,07 (t, 1,2H, isômero B); 1,03 (t, 1,8H, isômero A).

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 133/160

124

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
				Método B: LC-MS (ES+) 343 (MH+);
	OH			HPLC tempo de retenção 1,21 minuto.
		%	^N^^— Cl
T99
	OH
	/XX		'_N^ ^N N
		^^O Cl
				Método B: LC-MS (ES+) 351 (MH+);
	OH			HPLC tempo de retenção 1,39 minuto.
T100	/X	χχρ^χχχ	'-'''N
		^O	La
		N O 1
				Método B: LC-MS (ES+) 359 (MH+);
	oh'			HPLC tempo de retenção 1,59 minuto.
T101		ΛΑ	x-O
			cw
		'O	\=/
				Método B: LC-MS (ES+) 375 (MH+);
	OH	ΆΊΐ		HPLC tempo de retenção 1,64 minuto.
T102			A
		O	^S
				Método B: LC-MS (ES+) 375 (MH+);
	OH	l· Η		HPLC tempo de retenção 1,65 minuto.
T103		ΛΛ	x-S
			0Λ
		Ό	\=/
				Método B: LC-MS (ES+) 309 (MH+);
	OH			HPLC tempo de retenção 1,39 minuto.
T104		/'Λ/	\P>
		'Ο	O
				Método B: LC-MS (ES+) 338 (MH+);
	OH			HPLC tempo de retenção 1,32 minuto.
T105
		ΧΑ^·	O
		^Ο	/^N

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 134/160

125

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
						Método B: LC-MS (ES+) 391 (MH+);
	OH			1 X-N A		HPLC tempo de retenção 1,48 minuto.
T106	àS			\l
		''O			^F F
						Método B: LC-MS (ES+) 354 (MH+);
	OH		A			HPLC tempo de retenção 1,39 minuto.
T107			A
		''O		''^:'N'''	'''Cl
						Método B: LC-MS (ES+) 389 (MH+);
	OH		s	F		HPLC tempo de retenção 1,65 minuto.
T108		A.	A
		''o			'''Cl
						Método B: LC-MS (ES+) 405 (MH+);
	OH		jl			HPLC tempo de retenção 1,70 minuto.
T109
		''O	cK	F	Cl
						Método B: LC-MS (ES+) 389 (MH+);
	OH		Z			HPLC tempo de retenção 1,66 minuto.
T110	Av			Άι
		''O	F	RR F	Cl
						Método B: LC-MS (ES+) 405 (MH+);
	OH	'yZ'	0			HPLC tempo de retenção 1,72 minuto.
T111	/vb			ίΓΑ
		''Ό		RR	Cl
				Cl
						Método B: LC-MS (ES+) 405 (MH+);
	OH			Cl		HPLC tempo de retenção 1,70 minutos
T112		'O		ΑΧ	Cl

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 135/160

126

Compost o Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
T113	Cl	Método B: LC-MS (ES+) 393 (MH+); HPLC tempo de retenção 1,73 minuto.

Exemplos específicos dos compostos da invenção incluem aquelescompostos detalhados nas tabelas de 1 a 35.

Tabela 1:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I:

em que X é CH2, Y é CH2, R¹ é metila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos abaixo:

Composto Número	R²	R³
1,001	fenila	H
1,002	2-fluorofenila	H
1,003	3-fluorofenila	H
1,004	4-fluorofenila	H
1,005	2-clorofenila	H
1,006	3-clorofenila	H
1,007	4-clorofenila	H
1,008	2-bromofenila	H
1,009	3-bromofenila	H
1,010	4-bromofenila	H
1,011	2-metilfenila	H
1,012	3-metilfenila	H
1,013	4-metilfenila	H
1,014	2-cianofenila	H
1,015	3-cianofenila	H
1,016	4-cianofenila	H
1,017	2-metoxifenila	H

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 136/160

127

Composto Número	R²	R³
1,018	3-metoxifenila	H
1,019	4-metoxifenila	H
1,020	2-trifluorometilfenila	H
1,021	3-trifluorometilfenila	H
1,022	4-trifluorometilfenila	H
1,023	4-trifluorometoxifenila	H
1,024	4-difluorometoxifenila	H
1,025	4-metiltiofenila	H
1,026	4-metilsulfinilfenila	H
1,027	4-metilsulfonilfenila	H
1,028	4-trifluorometiltiofenila	H
1,029	4-trifluorometilsulfinilfenila	H
1,030	4-trifluorometilsulfonilfenila	H
1,031	2,3-difluorofenila	H
1,032	2,4-difluorofenila	H
1,033	2,5-difluorofenila	H
1,034	2,6-difluorofenila	H
1,035	3,4-difluorofenila	H
1,036	3,5-difluorofenila	H
1,037	2,3-diclorofenila	H
1,038	2,4-diclorofenila	H
1,039	2,5-diclorofenila	H
1,040	2,6-diclorofenila	H
1,041	3,4-diclorofenila	H
1,042	3,5-diclorofenila	H
1,043	2,3,4-triclorofenila	H
1,044	2,3,5-triclorofenila	H
1,045	2,3,6-triclorofenila	H
1,046	2,4,5-triclorofenila	H
1,047	2,4,6-triclorofenila	H
1,048	3,4,5-triclorofenila	H
1,049	4-cloro-2-fluorofenila	H
1,050	4-cloro-3-fluorofenila	H
1,051	4-cloro-2-metilfenila	H
1,052	4-cloro-3-metilfenila	H
1,053	4-cloro-2-trifluorometilfenila	H
1,054	4-cloro-3-trifluorometilfenila	H
1,055	4-cloro-2-cianofenila	H
1,056	4-cloro-3-cianofenila	H
1,057	4-cloro-2-metoxifenila	H
1,058	4-cloro-3-metoxifenila	H
1,059	4-flúor-2-clorofenila	H
1,060	4-flúor-3-clorofenila	H
1,061	4-flúor-2-metilfenila	H

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 137/160

128

Composto Número	R²	R³
1,062	4-flúor-3-metilfenila	H
1,063	4-flúor-2-trifluorometilfenila	H
1,064	4-flúor-3-trifluorometilfenila	H
1,065	2-flúor-4-trifluorometilfenila	H
1,066	3-flúor-4-trifluorometilfenila	H
1,067	3,4-metilenodioxifenila	H
1,068	benzo[1,3]diox-5-ila	H
1,069	2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6ila	H
1,070	2-piridila	H
1,071	3-piridila	H
1,072	4-piridila	H
1,073	3-cloropiridin-2-ila	H
1,074	4-cloropiridin-2-ila	H
1,075	5-cloropiridin-2-ila	H
1,076	6-cloropiridin-2-ila	H
1,077	2-cloropiridin-3-ila	H
1,078	4-cloropiridin-3-ila	H
1,079	2-cloropiridin-4-ila	H
1,080	3-cloropiridin-4-ila	H
1,081	2-cloropiridin-5-ila	H
1,082	3-cloropiridin-5-ila	H
1,083	3-metilpiridin-2-ila	H
1,084	4-metilpiridin-2-ila	H
1,085	5-metilpiridin-2-ila	H
1,086	6-metilpiridin-2-ila	H
1,087	2-metilpiridin-3-ila	H
1,088	4-metilpiridin-3-ila	H
1,089	2-metilpiridin-4-ila	H
1,090	3-metilpiridin-4-ila	H
1,091	2-metilpiridin-5-ila	H
1,092	3-metilpiridinil-5-ila	H
1,093	2-trifluorometilpiridin-5-ila	H
1,094	3-trifluorometilpiridin-5-ila	H
1,095	2,6-dicloropiridin-3-ila	H
1,096	2-cloro-4-metilpiridin-5-ila	H
1,097	6-cloro-2-metilpiridin-3-ila	H
1,098	5-clorotiofen-2-ila	H
1,099	2-clorotiofen-3-ila	H
1,100	1-metilpirazol-4-ila	H
1,101	4-cloropirazol-1-ila	H
1,102	H	fenila
1,103	H	2-fluorofenila
1,104	H	3-fluorofenila
1,105	H	4-fluorofenila

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 138/160

129

Composto Número	R²	R³
1,106	H	2-clorofenila
1,107	H	3-clorofenila
1,108	H	4-clorofenila
1,109	H	2-bromofenila
1,110	H	3-bromofenila
1,111	H	4-bromofenila
1,112	H	2-metilfenila
1,113	H	3-metilfenila
1,114	H	4-metilfenila
1,115	H	2-cianofenila
1,116	H	3-cianofenila
1,117	H	4-cianofenila
1,118	H	2-metoxifenila
1,119	H	3-metoxifenila
1,120	H	4-metoxifenila
1,121	H	2-trifluorometilfenila
1,122	H	3-trifluorometilfenila
1,123	H	4-trifluorometilfenila
1,124	H	4-trifluorometoxifenila
1,125	H	4-difluorometoxifenila
1,126	H	4-metiltiofenila
1,127	H	4-metilsulfinilfenila
1,128	H	4-metilsulfonilfenila
1,129	H	4-trifluorometiltiofenila
1,130	H	4-trifluorometilsulfinilfenila
1,131	H	4-trifluorometilsulfonilfenila
1,132	H	2,3-difluorofenila
1,133	H	2,4-difluorofenila
1,134	H	2,5-difluorofenila
1,135	H	2,6-difluorofenila
1,136	H	3,4-difluorofenila
1,137	H	3,5-difluorofenila
1,138	H	2,3-diclorofenila
1,139	H	2,4-diclorofenila
1,140	H	2,5-diclorofenila
1,141	H	2,6-diclorofenila
1,142	H	3,4-diclorofenila
1,143	H	3,5-diclorofenila
1,144	H	2,3,4-triclorofenila
1,145	H	2,3,5-triclorofenila
1,146	H	2,3,6-triclorofenila
1,147	H	2,4,5-triclorofenila
1,148	H	2,4,6-triclorofenila
1,149	H	3,4,5-triclorofenila

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 139/160

130

Composto Número	R²	R³
1,150	H	4-cloro-2-fluorofenila
1,151	H	4-cloro-3-fluorofenila
1,152	H	4-cloro-2-metilfenila
1,153	H	4-cloro-3-metilfenila
1,154	H	4-cloro-2-trifluorometilfenila
1,155	H	4-cloro-3-trifluorometilfenila
1,156	H	4-cloro-2-cianofenila
1,157	H	4-cloro-3-cianofenila
1,158	H	4-cloro-2-metoxifenila
1,159	H	4-cloro-3-metoxifenila
1,160	H	4-flúor-2-clorofenila
1,161	H	4-flúor-3-clorofenila
1,162	H	4-flúor-2-metilfenila
1,163	H	4-flúor-3-metilfenila
1,164	H	4-flúor-2-trifluorometilfenila
1,165	H	4-flúor-3-trifluorometilfenila
1,166	H	2-flúor-4-trifluorometilfenila
1,167	H	3-flúor-4-trifluorometilfenila
1,168	H	3,4-metilenodioxifenila
1,169	H	benzo[1,3]diox-5-ila
1,170	H	2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6ila
1,171	H	2-piridila
1,172	H	3-piridila
1,173	H	4-piridila
1,174	H	3-cloropiridin-2-ila
1,175	H	4-cloropiridin-2-ila
1,176	H	5-cloropiridin-2-ila
1,177	H	6-cloropiridin-2-ila
1,178	H	2-cloropiridin-3-ila
1,179	H	4-cloropiridin-3-ila
1,180	H	2-cloropiridin-4-ila
1,181	H	3-cloropiridin-4-ila
1,182	H	2-cloropiridin-5-ila
1,183	H	3-cloropiridin-5-ila
1,184	H	3-metilpiridin-2-ila
1,185	H	4-metilpiridin-2-ila
1,186	H	5-metilpiridin-2-ila
1,187	H	6-metilpiridin-2-ila
1,188	H	2-metilpiridin-3-ila
1,189	H	4-metilpiridin-3-ila
1,190	H	2-metilpiridin-4-ila
1,191	H	3-metilpiridin-4-ila
1,192	H	2-metilpiridin-5-ila
1,193	H	3-metilpiridinil-5-ila

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 140/160

131

Composto Número	R²	R³
1,194	H	2-trifluorometilpiridin-5-ila
1,195	H	3-trifluorometilpiridin-5-ila
1,196	H	2,6-dicloropiridin-3-ila
1,197	H	2-cloro-4-metilpiridin-5-ila
1,198	H	6-cloro-2-metilpiridin-3-ila
1,199	H	5-clorotiofen-2-ila
1,200	H	2-clorotiofen-3-ila
1,201	H	1-metilpirazol-4-ila
1,202	H	4-cloropirazol-1-ila

Tabela 2:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH2, R¹ é etila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 3:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH2, R¹ e R⁴ são metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³são como definidos na tabela 1.

Tabela 4:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH2, R¹ é etila, R⁴ é metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³são como definidos na tabela 1.

Tabela 5:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2, 15 Y é CH2, R¹ e R⁴ são etila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 6:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é C(CH3)2, R¹ é metila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³20 são como definidos na tabela 1.

Tabela 7:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é C(CH3)2, R¹ é etila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 141/160

132 como definidos na tabela 1.

Tabela 8:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é C(CH3)2, R¹ e R⁴ são metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 9:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é C(CH3)2, R¹ é etila, R⁴ é metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R²e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 10:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é C(CH3)2, R¹ e R⁴ são etila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³são como definidos na tabela 1.

Tabela 11:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH=CH, R¹ é metila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³são como definidos na tabela 1.

Tabela 12:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH=CH, R¹ é etila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 13:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH=CH, R¹ e R⁴ são metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 14:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH=CH, R¹ é etila, R⁴ é metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R²e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 15:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2, de 02/10/2017, pág. 142/160

133

Y é CH=CH, R¹ e R⁴ são etila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³são como definidos na tabela 1.

Tabela 16:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH2-CH2, R¹ é metila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³são como definidos na tabela 1.

Tabela 17:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH2-CH2, R¹ é etila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³são como definidos na tabela 1.

Tabela 18:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH2-CH2, R¹ e R⁴ são metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 19:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH2-CH2, R¹ é etila, R⁴ é metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R²e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 20:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2,

Y é CH2-CH2, R¹ e R⁴ são etila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³são como definidos na tabela 1.

Tabela 21:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é CH=CH, R¹ é metila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 22:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é CH=CH, R¹ é etila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e

R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 23:

de 02/10/2017, pág. 143/160

134

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é CH=CH, R¹ e R⁴ são metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 24:

Esta tabela abrange 202 Compostos de fórmula I, em que X é CH2-CH2, Y é CH=CH, R¹ é etila, R⁴ é metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³são como definidos na tabela 1.

Tabela 25:

Esta tabela abrange 202 Compostos de fórmula I, em que X é CH2-CH2, Y é 10 CH=CH, R¹ e R⁴ são etila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 26:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é CH2-CH2, R¹ é metila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 27:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é CH2-CH2, R¹ é etila, R⁴, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 28:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é CH2-CH2, R¹ e R⁴ são metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 29:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é CH2-CH2, R¹ é etila, R⁴ é metila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 30:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH230 CH2, Y é CH2-CH2, R¹ e R⁴ são etila, R⁵ e R⁶ são hidrogênio, G é hidrogênio e

R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 144/160

135

Tabela 31:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é C(CH3)2, R¹ é metila, R⁴ e R⁵ são hidrogênio, R⁶ é metila, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 32:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é C(CH3)2, R¹ é etila, R⁴ e R⁵ são hidrogênio, R⁶ é metila, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 33:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é C(CH3)2, R¹ e R⁴ são metila, R⁵ é hidrogênio, R⁶ é metila, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 34:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é C(CH3)2, R¹ é etila, R⁴ é metila, R⁵ é hidrogênio, R⁶ é metila, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Tabela 35:

Esta tabela abrange 202 compostos de fórmula I, em que X é CH2CH2, Y é C(CH3)2, R¹ e R⁴ são etila, R⁵ é hidrogênio, R⁶ é metila, G é hidrogênio e R² e R³ são como definidos na tabela 1.

Exemplo 23: Preparação de 3-(3,5-dimetilbifen-4-il)-4-oxo-biciclo[3,2,1]oct-2-en2-il 2,2-dimetilpropionato

Cloreto de pivaloila (248 pl, 2 mmols) é adicionado a uma solução de 3-(3,5-dimetilbifen-4-il)biciclo[3,2,1]octano-2,4-diona (148 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (10 ml) e trietilamina (280 pl, 2 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é evaporada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 145/160

136 cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer de 2,2-dimetilpropionato de 3-(3,5-dimetilbifen-4-il)-4-oxo-biciclo[3,2,1]oct-2-en-2-ila.

Exemplo 24: preparação de metil éster de éster de 3-(2',4'-dicloro-4-etilbifen-3il)-4-oxo-biciclo[3,2,11oct-2-en-2-ila de ácido carbônico

Cl

A uma solução de 3-(2',4'-dicloro-4-etilbifen-3-il)-biciclo[3,2,1] octano-2,4-diona (0,133 g, 0,34 mmol) em diclorometano (2 ml) é adicionada trietilamina (0,24 ml, 1,72 mmol) seguido por agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta solução é adicionado cloroformiato de metila (0,132 ml, 1,72 mmol) gota a gota, em seguia a mistura é deixada descansar durante a noite. A mistura reacional é concentrada a vácuo para fornecer um sólido bruto que é purificado por cromatografia de coluna rápido em sílica-gel (100% a 70% de relação de eluente de hexano/acetato de etila) para fornecer o metil éster de éster de 3-(2',4'-dicloro-4-etilbifen-3-il)-4-oxo-biciclo [3,2,1]oct-2-en-2-ila de ácido carbônico.

Os compostos adicionais na Tabela T2 abaixo foram preparados por métodos similares empregando-se materiais de partida apropriados.

Tabela T2

Composto Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
	1,		δ 017,58 (d, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,31 (m,
		1H); 7,24 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,08 (m,
P1	O O	Ϊ	1H), 2,41 (d, 1H), 2,31-2,10 (m, 3H),
		2,15 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,93 (s, 3H),
		o	1,87-1,73 (m, 2H).
	X		ÔD 7,54 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,31 (m, 1H); 7,22 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m,
P2	O O		1H), 2,42 (d, 1H), 2,31-2,10 (m, 3H),
		2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,86-1,73 (m,
		^O	2H), 1,23 (s, 9H).

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 146/160

137

Composto Número	Estrutura	¹H RMN (CDCI3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
P3		δ 7,52-7,50 (m, 2H), 7,4-7,37 (m, 3H), 7,34-7,3 (m, 1H), 7,0-6,92 (m, 1H), 3,173,04 (m, 2H), 2,6-2,0 (m, 6H), 1,9 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,2-1,0 (m,3H).
P4	o o o /	δ 7,44 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,0 (s, 0,6H, isômero A), 6,94 (s, 0,4H, isômero B), 3,72 (s, 1,8H, isômero A), 3,69 (s, 1,2H, isômero B), 3,15 (m, 2H), 2,57-2,05 (m, 6H), 1,77 (m, 2H), 1,16 (m, 3H).
P7	ο 1 ' XI	δ 7,45 (m, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,96 (s, 0,6H, isômero A), 6,91 (s, 0,4H, isômero B), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,46-2,00 (m, 6H), 1,94 (s, 1,8H, isômero A), 1,93 (s, 1,2H, isômero B), 1,70-1,87 (m, 2H), 1,17 (m, 3H).
P8	ο 1 Y^^O Cl	δ 07,41-7,39 (m, 1H); 7,34-7,3 (m, 2H); 7.18- 7,13 (m, 2H); 7,07 (s, 0,6H, isômero B); 7,02 (s, 0,4H, isômero A); 3,16-3,14 (m, 1H); 3,06-3,04 (m, 1H); 2,53-2,33 (m, 2H), 2,31-2,21 (m, 2H); 2,14-2,09 (m, 2H); 1,96 (s, 1,8H, isômero B); 1,94 (s, 1,2H, isômero A); 1,82-1,71 (m, 2H); 1.18- 1,12 (m, 3H).
P9	ο 1 ήΛχ, \^X^O ^^Cl	ÔO 7,42-7,40 (m, 1H); 7,37-7,31 (m, 2H); 7,18-7,12 (m, 2H); 7,10 (s, 0,6H, isômero A) ; 7,03 (s, 0,4H, isômero B); 3,74 (s, 1,8H, isômero A); 3,7 (s, 1,2H, isômero B) ; 3,18-3,14 (m, 2H); 2,53-2,22 (m, 4H); 2.17- 2,12 (m, 2H); 1,85-1,74 (m, 2H); 1.18- 1,12 (m, 3H).
P10		δ 07,43-7,41 (m, 1H); 7,37-7,30 (m, 2H); 7,17-7,13 (m, 2H); 7,08 (s, 0,6H, isômero A); 7,0 (s, 0,4H, isômero B); 3,18-3,12 (m, 2H); 2,77-2,68 (m, 2H); 2,53-2,23 (m, 4H); 2,16-2,09 (m, 2H); 1,82-1,72 (m, 2H); 1,18-1,10 (m, 6H).
P11	^aoW)í	δθ 7,52-7,49 (m, 1H); 7,39-7,23 (m, 6H); 7,18-7,15 (m, 2H); 6,80-6,76 (m, 2H); 3,37-3,34 (m, 1H); 3,21-3,18 (m, 1H); 2,58-2,28 (m, 4H); 2,19-2,15 (m, 2H); 1,88-1,80 (m, 2H); 1,20 (t, 1,2H, isômero

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 147/160

138

Composto Número	Estrutura	¹H RMN (CDCl3 a não ser que estabelecido) ou outros dados físicos
		B); 1,13 (1,8H, t, isômero A).
P12	A/° u.	δ 07,43-7,41 (m, 1H); 7,36-7,31 (m, 2H); 7,19 (s, 0,6H, isômero A); 7,17-7,14 (m, 2H); 7,05 (s, 0,4H, isômero B); 3,56-3,51 (m, 1H); 3,18-3,15 (m, 1H); 2,92-2,84 (m, 1H); 2,53-2,46 (m, 1H); 2,40-2,18 (m, 5H); 1,81-1,74 (m, 2H); 1,19 (t, 1,2H, isômero B); 1,14 (t, 1,8H, isômero A); 1,09-0,95 (m, 6H).
P13		δ 07,44-7,43 (m, 2H); 7,32-7,24 (m, 1H); 7,23 (s, 0,6H, isômero A); 7,13-7,19 (m, 2H); 7,08 (s, 0,4H, isômero B); 4,05-3,98 (m, 2H); 3,96-3,51 (m, 4H); 3,15-3,13 (m, 1H); 2,57-2,53 (q, 0,8H, isômero B); 2,43-2,14 (m, 5,2H (1,2H isômero A)); 1,84-1,70 (m, 2H); 1,27-1,11 (m, 6H); 1,03 (t, 1,2H, isômero B); 0,94 (t, 1,8H, isômero A).

Exemplos Biológicos

Exemplo A

As sementes de uma variedade de espécies de teste foram semeadas em solo padrão em potes. Após cultivo durante um dia (pré5 emergência) ou após 8 dias de cultivo (pós-emergência) sob condições controladas em uma estufa (a 24/16^oC, dia/noite; 14 horas de luz; 65% de umidade), as plantas foram vaporizadas com uma solução em spray aquosa derivada da formulação do ingrediente ativo técnico em solução de acetona / água (50:50) contendo 0,5% de Tween 20 (monolaurato de sorbitano de polioxietileno, CAS RN 9005-64-5). As plantas de teste foram em seguida cultivadas em uma estufa sob condições controladas em uma estufa (a 24/16^oC, dia/noite; 14 horas de luz; 65% de umidade) e molhadas duas vezes ao dia. Após 13 dias durante a pré e pós-emergência, o teste foi avaliado (100 = dano total à planta; 0 = nenhum dano à planta).

Plantas de Teste:

Alopecurus myosuroides (ALOMY), Avena fatua (AVEFA), Setaria faberi (SETFA), Echinochloa brutos-galli (ECHCG), Solanum nigrum (SOLNI) e

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 148/160

139

Amaranthus retroflexus (AMARE). Dados de pré-emergência:

Composto Número	Taxa g/ha	SOLNI	AMARE	SETFA	ALOMY	ECHCG	AVEFA
T1	250	0	0	90	50	90	40
T4	250	0	0	90	50	100	50
T9	250	-	0	50	0	0	0
T13	250	0	0	0	0	0	0
T14	250	0	0	0	0	0	0
T15	250	-	0	0	0	-	0
T16	250	0	0	0	0	0	0
T17	250	0	0	80	0	50	10
T18	250	-	0	0	0	0	0
T19	250	-	0	0	0	0	0
T20	250	-	0	0	10	40	0
T21	250	-	0	0	0	0	0
T22	250	-	0	10	0	20	0
T23	250	-	0	100	50	90	0
T32	250	-	0	20	30	100	40
T33	250	-	0	90	60	90	20
T34	250	-	0	100	60	70	0
T35	250	-	0	90	20	90	20
T36	250	-	0	100	70	100	50
T37	250	-	0	90	50	90	0
T38	250	-	0	0	0	60	0
T39	250	-	20	100	50	100	30
T40	250	-	0	0	0	0	0
T41	250	-	0	100	60	90	100
T42	250	-	0	0	0	0	0
T43	250	-	0	30	0	90	0
T44	250	-	0	100	50	90	20
T45	250	-	0	0	0	0	0
T46	250	-	0	0	0	0	0
T47	250	-	0	0	0	0	0
T48	250	-	0	0	0	0	0
T49	250	-	0	0	0	30	0
T50	250	-	0	0	0	0	0
T51	250	-	0	0	0	0	0
T52	250	-	0	0	0	0	0
T53	250	-	0	0	0	0	0
T54	250	-	40	100	90	100	90
T55	250	-	0	90	0	70	0
T56	250	-	60	50	10	30	0
T57	250	-	0	90	0	50	0
T58	250	-	30	20	10	40	0

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 149/160

140

Composto Número	Taxa g/ha	SOLNI	AMARE	SETFA	ALOMY	ECHCG	AVEFA
T59	250	-	0	100	70	100	70
T60	250	-	0	100	60	100	30
T61	250	-	0	90	40	80	30
T62	250	-	20	100	80	100	80
T63	250	-	0	100	50	90	30
T69	250	-	0	90	20	100	0
T77	250	-	0	30	0	0	0
T78	250	-	0	90	40	60	30
T79	250	-	0	70	0	0	0
T80	250	-	0	100	30	90	50
T81	250	-	20	70	30	50	40
P3	250	-	0	80	60	70	40
P4	250	-	40	100	80	90	50
P5	250	-	0	100	90	100	90
P6	250	-	0	100	90	100	100
P7	250	-	0	100	40	100	90

Dados de pós-emergência:

Composto Número	Taxa g/ha	SOLNI	AMARE	SETFA	ALOMY	ECHCG	AVEFA
T1	250	20	50	100	80	100	90
T4	250	0	0	100	90	100	100
T9	250	-	0	80	10	70	40
T13	250	0	0	0	0	10	0
T14	250	0	0	70	0	30	0
T15	250	0	0	0	-	-	-
T16	250	0	0	0	0	0	0
T17	250	0	0	80	10	70	0
T18	250	-	0	0	0	0	0
T19	250	-	20	50	0	40	0
T20	250	-	0	50	20	60	0
T21	250	-	0	20	0	0	0
T22	250	-	0	50	0	20	0
T23	250	-	0	100	60	90	60
T32	250	-	0	90	60	100	0
T33	250	-	0	100	60	100	60
T34	250	-	0	90	70	100	70
T35	250	-	0	100	40	100	50
T36	250	-	0	100	90	100	100
T37	250	-	20	100	90	100	90
T38	250	-	0	40	20	70	0
T39	250	-	0	100	60	100	30
T40	250	-	0	0	0	0	0
T41	250	-	0	100	60	100	100

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 150/160

141

Composto Número	Taxa g/ha	SOLNI	AMARE	SETFA	ALOMY	ECHCG	AVEFA
T42	250	-	0	0	0	0	0
T43	250	-	0	80	50	90	40
T44	250	-	0	100	90	100	90
T45	250	-	0	70	30	60	0
T46	250	-	0	0	0	0	0
T47	250	-	0	0	0	30	0
T48	250	-	0	40	0	40	20
T49	250	-	0	30	0	30	0
T50	250	-	0	0	0	30	0
T51	250	-	0	0	0	0	0
T52	250	-	0	90	40	80	0
T53	250	-	0	80	0	30	0
T54	250	-	0	100	100	100	100
T55	250	-	0	100	50	100	20
T56	250	-	10	100	60	100	70
T57	250	-	0	100	30	100	40
T58	250	-	0	100	60	70	0
T59	250	-	30	100	100	100	90
T60	250	-	0	100	90	100	50
T61	250	-	20	100	100	100	60
T62	250	-	0	100	100	100	90
T63	250	-	0	100	70	100	50
T69	250	-	0	100	70	100	80
T77	250	-	0	90	30	80	0
T78	250	-	0	100	70	100	60
T79	250	-	0	100	40	90	20
T80	250	-	0	100	70	90	70
T81	250	-	0	90	50	80	70
P3	250	-	0	100	90	100	80
P4	250	-	0	100	100	100	90
P5	250	-	0	100	100	100	90
P6	250	-	0	100	90	100	100
P7	250	-	0	100	90	100	100

Exemplo B

As sementes de uma variedade de espécies de teste foram semeadas em solo padrão em potes. Após o cultivo durante um dia (préemergência) ou após 10 dias de cultivo (pós-emergência) sob condições controladas em um estufa, as plantas foram vaporizadas com uma solução em spray aquosa derivada da formulação do ingrediente ativo técnico em 0,6 ml de acetona e 45 ml de solução de formulação contendo 10,6% de Emulsogen EL

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 151/160

142 (número de registro 61791-12-6), 42,2% de N-metil pirrolidona, 42,2% de monometil éter de dipropileno glicol (número de registro 34590-94-8) e 0,2% de X-77 (número de registro 11097-66-8). As plantas de teste foram em seguida cultivadas em uma estufa sob condições ideais, últimos 15 dias para pós5 emergência e últimos 20 dias para pré-emergência, o teste foi avaliado (100 = dano total à planta; 0 = nenhum dano à planta).

Plantas de teste:

Alopecurus myosuroides (ALOMY), Avena fatua (AVEFA), Lolium perenne (LOLPE), Setaria faberi (SETFA), Digitaria sanguinalis (DIGSA),

Echinochloa brutos-galli (ECHCG).

Dados de pré-emergência:

Composto Número	Taxa g/ha	ALOMY	AVEFA	LOLPE	SETFA	DIGSA	ECHCG
T1	250	80	30	100	100	50	100
T2	250	0	20	10	0	0	100
T3	250	50	60	70	100	80	100
T4	250	100	80	100	100	100	100
T5	250	0	10	0	0	10	100
T6	250	60	0	50	80	100	90
T7	250	0	10	0	10	20	0
T8	250	50	30	50	70	70	100
T10	250	50	0	20	80	30	50
T11	250	10	0	10	10	0	10
T12	250	30	40	70	60	100	40
T24	250	40	0	10	20	70	80
T25	250	0	0	20	80	80	50
T26	250	0	0	20	50	0	30
T27	250	60	50	70	100	80	80
T28	250	0	10	20	0	0	0
T29	250	10	0	20	70	0	20
T30	250	0	0	0	0	0	0
T31	250	70	40	30	100	70	80
T32	250	90	10	90	60	100	100
T33	250	60	20	70	70	70	70
T34	250	40	40	40	90	90	90
T35	250	10	30	20	40	70	50
T36	250	70	60	90	90	100	100
T37	250	70	60	40	100	90	100
T39	250	70	40	90	90	90	90
T41	250	90	60	100	100	100	100
T43	250	0	60	0	20	60	40

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 152/160

143

Composto Número	Taxa g/ha	ALOMY	AVEFA	LOLPE	SETFA	DIGSA	ECHCG
T44	250	0	10	10	70	80	50
T54	250	70	50	100	90	100	100
T55	250	10	30	60	10	30	50
T59	250	80	70	80	100	90	100
T61	250	100	40	90	100	100	90
T62	250	100	50	100	100	100	100
T63	250	80	20	100	70	90	60
P1	250	30	30	60	70	70	100
P2	250	30	40	30	70	70	50
P3	250	30	10	50	60	70	50
P4	250	90	70	90	100	100	100
P5	250	80	80	100	100	80	100
P6	250	70	50	50	80	70	0
P7	250	70	30	70	80	80	50

Dados pós-emergência:

Composto Número	Taxa g/ha	ALOMY	AVEFA	LOLPE	SETFA	DIGSA	ECHCG
T1	125	50	30	50	90	90	90
T2	125	10	0	0	30	0	60
T3	125	50	30	0	90	80	90
T4	125	80	100	100	100	100	100
T5	125	0	0	0	70	50	80
T6	125	20	10	10	0	10	30
T7	125	0	0	0	0	0	0
T8	125	10	0	0	30	30	0
T10	125	10	10	20	0	0	0
T11	125	20	20	0	10	0	20
T12	125	0	10	0	80	60	70
T24	125	-	-	-	0	0	30
T25	125	20	0	0	30	80	0
T26	125	20	0	10	60	10	60
T27	125	30	70	30	90	70	80
T28	125	20	10	0	10	0	0
T29	125	30	0	0	60	10	50
T30	125	10	10	10	0	0	0
T31	125	30	0	20	80	70	70
T32	125	30	10	0	30	70	100
T33	125	60	70	20	100	60	100
T34	125	0	10	0	40	40	80
T35	125	0	10	20	70	70	80
T36	125	80	100	30	100	100	100
T37	125	70	90	30	100	100	100
T39	125	0	20	10	70	80	80

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 153/160

144

Composto Número	Taxa g/ha	ALOMY	AVEFA	LOLPE	SETFA	DIGSA	ECHCG
T41	125	80	100	70	100	100	100
T43	125	0	0	30	60	50	70
T44	125	60	90	30	100	100	100
T54	125	90	70	60	100	100	100
T55	125	60	70	80	100	100	100
T59	125	90	30	80	100	100	100
T61	125	60	30	30	90	100	80
T62	125	60	60	50	100	100	100
T63	125	0	20	10	50	60	50
P1	125	20	0	20	70	60	60
P2	125	30	0	10	40	40	60
P3	125	90	80	80	80	90	80
P4	125	100	80	90	100	100	100
P5	125	80	90	80	100	100	100
P6	125	30	80	60	100	100	100
P7	125	60	80	70	100	90	100

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 154/160

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula

I:

(I), na qual

5 R¹ é metila, etila, halogênio, metóxi ou etóxi;

R² é hidrogênio ou fenila opcionalmente substuída por metila ou cloro;

R³ é hidrogênio, fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, em que a heteroarila e a fenila são opcionalmente

10 substituídas por um ou mais substituintes selecionados de C1-C4alquila, C1C2haloalquila, C1-C2alcóxi, C1-C2haloalcóxi, flúor, cloro, bromo ou ciano;

em que pelo menos um de R² e R³ é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída,

R⁴ é hidrogênio, metila ou etila;

15 R⁵ é hidrogênio, metila ou metóxi;

R⁶ é hidrogênio;

X é C1-C3 alquileno;

Y é C1-C3 alquileno; e G é hidrogênioou um grupo de latenciação;

20 e em que, quando G é um grupo de latenciação, então G é

C(X^a)-R^a, C(X^b)-X^c-R^b, -SO2-R^e ou -P(X^e)(R^f)-R^g;

em que X^a, X^b, X^c e X^e são oxigênio; e em que R^a é H, C1-C18alquila;

R^b is C1-C18alquila;

25 R^e é C1-Cwalquila; e

R^f e R^g são cada um independentemente do outro C1-Cwalquila;

e em que “heteroarila” significa tienila, furila, pirrolila, isoxazolila,

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 155/160 oxazolila, isotiazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, oxadiazolila ou tiadiazolila, ou, onde apropriado, um N-óxido ou um sal das mesmas.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é metila ou etila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R¹ é etila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é hidrogênio e R³ fenila ou fenila substituída por C1-C2alquila, C1-C2alcóxi, C1-C2haloalquila, C1-C2haloalcóxi, fluoro, cloro, bromo ou ciano.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é etileno.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é metila ou etila, R² é hidrogênio, R³ é fenila ou fenila substituída por C1-C2alquila, C1-C2alcóxi, C1-C2haloalquila, C1-C2haloalcóxi, flúor, cloro, bromo ou ciano, R⁴ é hidrogênio, R⁵ é hidrogênio, R⁶ é hidrogênio, X é metileno, Y é etileno e G é hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que quando G é um grupamento de latenciação, então G é um grupamento -C(X^a)-R^a ou -C(X^b)-X^c-R^b, e os significados de X^a, R^a, X^b, X^c e R^b são como definidos na reivindicação 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é hidrogênio.
9. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, em que G é hidrogênio, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula (J):

(^J), em que X, Y, R⁵ e R⁶ são como definidos na reivindicação 1, com um composto

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 156/160 de fórmula (M):

(M)

J em que R¹, R², R³ e R⁴ são como definidos na reivindicação 1 e Hal representa cloro, bromo ou iodo na presença de um catalisador, um ligante, uma base e um solvente.
10. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula (T):

(T)

J em que Hal representa cloro, bromo ou iodo e X, Y, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ e G são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula R²-B(OH)2, ou um éster ou sal do mesmo, em que R² é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, na presença de um catalisador, um ligante, uma base e um solvente.
11. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula (T1):

(T1) em que Hal representa cloro, bromo ou iodo e X, Y, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ e G são

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 157/160 como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula R³-B(OH)2, ou um éster ou sal do mesmo, em que R³ é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, na presença de um catalisador, um ligante, uma base e um solvente.
12. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula (Y):

OH (Y), em que R¹, R³, R⁴,R⁵, R⁶, e X, Y e G são como definidos na reivindicação 1, ou um éster ou sal do mesmo, com um composto de fórmula R²-Hal, em que R² é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída e Hal é cloro, bromo ou iodo, na presença de um catalisador, um ligante, uma base e um solvente.
13. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula (Y1):

em que R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ e X, Y e G são como definidos na reivindicação 1, ou um éster ou sal do mesmo, com um haleto de aril- ou heteroarila de fórmula R³-Hal, em que R³ é como definido na reivindicação 1 e Hal é cloro, bromo ou iodo, na presença de um catalisador, um ligante, uma base e um solvente.
14. Método de controlar gramas e ervas daninhas em safras de plantas úteis, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma quantidade herbicidamente eficaz de um composto de fórmula I, como definido em

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 158/160 qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou de uma composição compreendendo tal composto, às plantas ou ao local das mesmas.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma quantidade herbicidamente eficaz de

5 uma composição compreendendo o composto de fórmula I às plantas ou ao seu local, e em que as plantas úteis são cereais, algodão, soja, beterraba, cana-de-açúcar, plantas de plantação, uva, milho ou arroz.
16. Composição herbicida, caracterizada pelo fato de que, além de compreender adjuvantes de formulação, compreende uma quantidade her10 bicidamente eficaz de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que além de compreender um composto de fórmula I, compreende outro herbicida como parceiro de mistura.

15
18. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que além de compreender o composto de fórmula I, compreende um protetor.
19. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que além de compreender um composto de fórmula I, compre20 ende outro herbicida como parceiro de mistura e um protetor.

Petição 870170074172, de 02/10/2017, pág. 159/160