BRPI0819849B1 - sistemas de solvente para formulações pour on para combater parasitas - Google Patents

Abstract

SISTEMAS DE SOLVENTE PARA FORMULAÇOES POUR ON PARA COMBATER PARASITAS. Esta invenção se refere às formuiações farmacêuticas e veterinárias que proporcionam solvência e estabilidade melhorada para agentes farmacêuticos e veterinátios para administração aos animais, especialmente ruminantes. Além disso, a invenção se refere às formulações pour on para combater parasitas em animais, como gado e ovelha. Em algumas modalidades, esta invenção fornece formulações pour on à base de éter glicólico compreendendo uma composição compreendendo um fasciolicida, tal como, por exemplo, clorsulon (4-amino-6-tricloroetenil-1, 3- benzenodissulfonamida) e/ou um macrolideo antielmíntico ou agente antiparasítico. Em outras modalidades, a invenção fornece formulaçães pour on compreendendo pelo menos um agente ativo, um éter glicólico e um intensificador de estabilidade. Esta invenção também proporciona métodos para a erradicação, controle e/ou prevenção de infestação por parasita em animais, como gado e ovelhas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o beneficio de prioridade do Pedido Provisório Americano No. de Série 60/990,205, depositado no dia 26 de novembro de 2007, o qual é por meio deste documento incorporado por referência na sua totalidade. Quaisquer pedidos anteriores e todos os documentos ali citados ou durante o seu processo ("documentos citados no pedido") e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos citados no pedido, e todos os documentos aqui citados ou referenciados ("documentos aqui citados"), e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos aqui citados, juntamente com quaisquer instruções, descrições, especificações de produto e folhetos de produtos do fabricante para quaisquer produtos aqui mencionados ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são por meio deste documento aqui incorporados por referência, e podem ser empregados na prática da invenção.

A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido não é reconhecimento de que tal documento seja disponível como técnica anterior à presente invenção.

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção se refere às formulações farmacêuticas e veterinárias que proporcionam solvência, estabilidade e/ou absorção transdérmica intensificada para agentes farmacêuticos e veterinários para administração aos animais, especialmente ruminantes. Além disso, a invenção se refere às formulações pour on para combater parasitas em animais, como gado e ovelhas. Em algumas modalidades, as formulações da invenção compreendem um solvente que se espalha na superfície aplicada para proporcionar absorção intensificada de um agente farmacêutico ou veterinário. Em algumas modalidades, esta invenção fornece formulações pour on à base de éter glicólico compreendendo uma composição compreendendo um parasiticida, tal como, por exemplo, clorsulon (4-amino-6-tricloroetenil-l,3- benzenodissulfonamida) e/ou um anti-helmintico macrolideo ou outro agente antiparasitico. Em outras modalidades, a invenção fornece formulações pour on compreendendo pelo menos um agente ativo, um éter glicólico e um intensificador de estabilidade. Esta invenção também proporciona métodos para erradicar, controlar e/ou prevenir infestação por parasitas em animais, como gado e ovelhas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Animais, como mamíferos e pássaros, são geralmente suscetíveis às infestações por parasitas. Esses parasitas podem ser ectoparasitas, como insetos, e endoparasitas como filárias e vermes.

Animais de fazenda são particularmente suscetíveis às infestações por parasitas, as quais podem estar associadas com doenças e morte ou produtividade reduzida. Por exemplo, gados são afetados por um grande número de parasitas. Um exemplo inclui o parasita trematódeo, Fasciola hepática ou fasciola hepática comum. F. hepatica é um trematóide comum dos ruminantes domésticos e é a causa mais comum de doença de fasciola hepática em áreas temperadas do mundo. A migração de fasciolas no fígado danifica o tecido, resultando na formação de tecido de cicatriz, desorganizando a função hepática normal e reduzindo a produção de albumina. Fasciolas também ingerem hemácias diretamente, causando anemia por deficiência de ferro se a reserva de ferro do animal se exaurir pela substituição das células perdidas. A combinação dessas condições por um período prolongado causa o crescimento diminuído, perda de peso, anemia e edema. 0 ganho de peso vivo e a produção de leite podem ser reduzidos em até 8% em gado moderadamente infectado. Infecções economicamente importantes são observadas em gado e ovelhas sob três formas: crônica, a qual é raramente fatal em gado, porém comumente fatal em ovelhas; subaguda ou aguda, a qual é primariamente em ovelhas e é comumente fatal; e juntamente com a "doença negra" (hepatite necrótica infecciosa) , a qual é mais comum em ovelhas e comumente fatal.

Animais e seres humanos também sofrem de infecções endoparasiticas incluindo, por exemplo, helmintiase, a qual é mais frequentemente causada por um grupo de vermes parasiticos descritos como nematóides ou dirofilárias ou nematelmintos. Esses parasitas causam graves perdas econômicas em porcos, ovelhas, cavalos e gado, assim como afetam animais domésticos e aves domésticas. Outros parasitas os quais ocorrem no trato gastrintestinal dos animais e seres humanos incluem Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Ostertagia, Haemonchus, Trichostrogylus, Cooperia, Nematodirus, Chabertia, Oesophagostomum, Bunostomum e parasitas que são encontrados no sangue ou em outros tecidos e órgãos como vermes filários e os estágios intestinais extras de Strogyloides, Toxocara e Trichinella.

Também um parasita que é muito prevalente entre os animais de fazenda é um gênero de carrapato Boophilus, especialmente aqueles das espécies microplus (carrapato de gado), decoloratus e anulatus. Carrapatos, como Boophilus microplus, são particularmente dificeis de controlar porque eles vivem no pasto onde os animais de fazenda pastam. Outros parasitas importantes de gado e ovelha são listados a seguir: - miases, como Dermatobia honiinis (conhecido como Berne no Brasil), e Cochlyomia hominivorax (mosca varejeira de cor verde); miases de ovelhas, como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecidas como varejeira do gênero Calliphoridae na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul) . Estas são moscas cujas larvas constituem o parasita animal; - moscas propriamente ditas, a saber, aquelas cujo adulto constitui o parasita, como Haematobia irritans (mosca-dos-chifres) ; - piolhos, como Linognathus vitulorum, etc.; e - acarinos, como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis.

Da mesma forma, animais domesticados, como gatos e cachorros, são comumente infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas: - pulgas de gato e cachorro (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e semelhantes), carrapatos (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. e semelhantes), e - acarinos (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. e semelhantes), piolhos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp. e semelhantes), - mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. ,) e - moscas (Hematobia sp., Musca sp. , Stomoxys sp., Dermatobia sp., Cochlyomia sp., e semelhantes).

Pulgas são um problema particular, porque não somente afetam adversamente a saúde do animal ou ser humano, como também causam um grande grau de estresse psicológico. Além disso, pulgas também são vetores de agentes patogênicos em animais, como solitárias de cachorro (Dipylidium caninum), e seres humanos. Semelhantemente, carrapatos também são prejudiciais à saúde fisica e psicológica do animal ou ser humano.

Entretanto, o problema mais sério associado com os carrapatos é que eles são os vetores dos agentes patogênicos, agentes os quais causam doenças tanto em humanos quanto em animais.

As principais doenças as quais são causadas por carrapatos incluem borrelioses (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesioses (ou piroplasmoses causadas por Babesia sp.), e riquetsiose (também conhecidas como Febre Maculosa das Montanhas Rochosas). Carrapatos também liberam toxinas as quais causam inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, essas toxinas são fatais para o hospedeiro.

Além disso, acarinos e piolhos são particularmente difíceis de combater, uma vez que existem muito poucas substâncias ativas as quais atuam nesses parasitas e eles requerem tratamento frequente.

A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica a ser prejudicial aos animais e seres humanos. Esses incluem, por exemplo, larvas dípteras de migração.

Compostos endectocidais, os quais exibem um grau de atividade contra uma ampla faixa de endoparasitas, são conhecidos na técnica. Esses compostos possuem um anel de lactona macrocíclico e são conhecidos na técnica por serem particularmente eficazes contra ectoparasitas, incluindo piolhos, varejeiras, mosquitos, acarinos, larvas dípteras de migração e carrapatos, assim como endoparasitas, como nematóides, dirofilárias e nematelmintos. Compostos deste grupo incluem avermectinas, milbemicinas e derivados desses compostos, por exemplo, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, milbemectina, moxidectina ou selamectina. Tais substâncias são descritas, por exemplo, nas Patentes Americanas Nos. 3.950.360; 4.199.569; 4.879.749; e 5.268.710.

Embora seja conhecido na técnica que é algumas vezes possivel combinar vários parasiticidas para ampliar o espectro antiparasitico, não é possivel prever, a priori, que combinações irão funcionar para um animal ou estado de doença particular. Por esta razão, os resultados de várias combinações não são sempre bem sucedidos e há uma necessidade na técnica por formulações mais eficazes as quais possam ser facilmente administradas ao animal e que têm a solvência, estabilidade e biodisponibilidade necessárias. A eficácia das formulações compreendendo parasiticidas, como clorsulon, e agentes anti-helminticos lactona macrolideos ou parasiticos, como ivermectina e eprinomectina, contra um endoparasita ou um ectoparasita em um hospedeiro especifico é especialmente dificil de formular devido aos desafios em conseguir a solvência, estabilidade e biodisponibilidade necessários.

Deste modo, existe uma necessidade na técnica por formulações antiparasiticas que atendam a solvência, estabilidade e biodisponibilidade necessárias dos parasiticidas a serem ali formulados.

Citação ou identificação de qualquer documento neste pedido não é uma aceitação de que tal documento seja disponível como técnica anterior da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A descrição detalhada a seguir, dada a titulo de exemplo, porém não tencionada a limitar a invenção somente às modalidades especificas descritas, pode ser mais bem compreendida juntamente com os desenhos associados, nos quais: A Figura 1 é um gráfico mostrando os niveis plasmáticos de clorsulon no decorrer do tempo. A Figura 2 é um gráfico de barras demonstrando os niveis plasmáticos de clorsulon médios em vários grupos de tratamento. A Figura 3 é um gráfico mostrando os niveis plasmáticos de ivermectina no decorrer do tempo. A Figura 4 é um gráfico de barras demonstrando os niveis plasmáticos de ivermectina médios em vários grupos de tratamento. A Figura 5 é um gráfico mostrando os niveis plasmáticos de eprinomectina no decorrer do tempo. A Figura 6 é um gráfico mostrando os niveis de eprinomectina plasmáticos médios de AUC médio. A Figura 7 é um gráfico mostrando as concentrações plasmáticas de eprinomectina médias no gado tratado. A Figura 8 é um gráfico mostrando as concentrações plasmáticas de clorsulon médias no gado tratado.

RESUMO DA INVENÇÃO

A invenção se refere aos sistemas de solvente que proporcionam solvência, estabilidade e biodisponibilidade melhorados para agentes farmacêuticos ativos ou veterinários. Em certas modalidades, a invenção pode fornecer um sistema de solvente para uma formulação pour on veterinária para tratamento ou profilaxia tópica ou transdérmica de uma infecção parasitica, compreendendo (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo; (b) um éter glicólico; e (c) um intensificador de estabilidade. Exemplos de intensificadores de estabilidade adequados para uso nas formulações da invenção incluem gliceroformal estabilizado e polietilenoglicol (por exemplo, PEG 200). Em certas modalidade, o intensificador de estabilidade é gliceroformal estabilizado presente na formulação em uma quantidade de cerca de 5% p/v ou menos.

Em certas modalidades, o éter glicólico usado em uma formulação da invenção é selecionado do grupo consistindo de éter dietilenoglicolmonoetilico (também conhecido como "Carbitol"). Éter dietilenoglicolmonoetilico (também conhecido como metil "Carbitol"), éter etilenoglicolmonoetilico (também conhecido como "Cellosolve"), éter etilenoglicolmonometilico (também conhecido como metil "Cellosolve"), éter propinoglicolmonometilico, éter etilenoglicoldibutilico (também conhecido como dibutil "Cellosolve"), éter etilenoglicolmonofenílico (também conhecido como fenil "Cellosolve"), éter dietilenoglicoldietilico (também conhecido como dietil "Carbitol"), éter dietilenoglicolmonobutilico (também conhecido como butil "Carbitol"), éter dietilenoglicoldibutilico (também conhecido como dibutil "Carbitol") e éter dietilenoglicolmonoexilico(também conhecido como n-hexil "Carbitol").

Em ainda outras modalidades, as formulações da invenção compreendem um éster do ácido graxo, como dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol (também conhecido pelo nome comercial, "migliol", estearato, palmitato e miristato de estearila. Outros exemplos de óleos neutro adequados e ésteres de ácido graxo incluem óleos vegetais hidrocarbonáceos, como triglicerídeos liquidos de ácidos graxos compreendendo de 4 a 24 átomos de carbono (como triglicerídeos, ácido heptanóico e ácido octanóico), óleo de girassol, óleo de milho, óleo de soja, óleo de cabaça, óleo d semente de semente de uva, óleo de sésamo, óleo de avelã, óleo de damasco, óleo de macadâmia, óleo de castóreo, óleo de abacate, triglicerídeos dos ácidos caprilico/cáprico (como aqueles comercialmente disponíveis como Miglyol 810, Miglyol 812 e Miglyol 818), óleo de jojoba e manteiga de karité; ésteres sintéticos, como ésteres sintéticos de ácidos graxos como, por exemplo, óleo de purcelina, isononanoato de isononila, miristato de isopropila, palmitato de 2-etilexila, estearato de 2- octildodecila, erucato de 2-octilodecila e isoestearato de isoestearila.

Em certas modalidades, uma formulação da invenção pode compreender pelo menos dois agentes farmacêuticos ativos ou veterinários.

Exemplos de agentes ativos que podem ser usados nas formulações da invenção incluem clorsulon, albendazol, triclabendazol, netobimina, clostanel, rafoxanide e oxiclozanida; avermectinas incluindo ivermectina, eprinomectina, uma milbemicina, abamectina, doramectina, emamectina, latidectina, lepimectina, milbemectina, selamectina e milbemicinas, incluindo moxidectina e nemadectina, misturas suas e sal/sais seus. Em certas modalidades, uma formulação da invenção pode compreender dois agentes ativos, como um parasiticida e uma lactona macrociclica. Em outras modalidades, o parasiticida é clorsulon e a lactona macrociclica é ivermectina ou eprinomectina.

Em ainda outras modalidades, a invenção fornece um parasitica em um animal, compreendendo administração tópica de uma formulação pour on ao animal compreendendo um sistema de solvente para uma formulação pour on veterinária para tratamento ou profilaxia tópica ou transdérmica de infecção parasitica, compreendendo (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo; (b) um éter glicólico; e (c) um intensificador de estabilidade.

A invenção fornece formulações pour on para o tratamento ou profilaxia de parasitas de animais, e particularmente gado, ovelhas, cavalos, porcos, galinhas, gatos e cachorros, com o objetivo de livrar esses hospedeiros de todos os parasitas comumente encontrados por eles. Em certas modalidades, a invenção fornece formulações pour on para a administração a ruminantes, como gado, compreendendo uma combinação de um parasiticidae de uma lactona macrociclica antiparasitica. A invenção também fornece a destruição eficaz e duradoura de ectoparasitas, como pulgas, carrapatos, acarinos, por exemplo, acarinos de sarna, mosquitos, moscas e piolhos, e de endoparasitas, como trematóides (por exemplo, trematóides do figado), nematóides como filárias, dirofilárias e nematelmintos do trato digestivo de animais e seres humanos.

Outro objetivo da invenção é fornecer tal formulação que é rápida e fácil de usar e totalmente compativel com o uso em rebanhos ou manadas contendo um grande número de animais.

Particularmente, esta invenção fornece formulações pour on para o tratamento ou profilaxia de infestações por parasitas em um animal, as quais podem compreender: (1) Um sistema solvente para uma formulação pour on veterinária para tratamento ou profilaxia tópica ou transdérmica de infecção por parasita, compreendendo (A) Uma quantidade eficaz de um parasiticida selecionada do grupo consistindo de clorsulon, albendazol, triclabendazol, netobimina, clostanel, rafoxanide e oxiclozanida; e (B) uma quantidade eficaz de uma lactona macrociclica anti-helmintica ou agente antiparasitico selecionado do grupo consistindo de avermectinas como ivermectina, eprinomectina, abamectina, doramectina, emamectina, latidectina, lepimectina e selamectina, e milbemicinas, como moxidectina e nemadectina, e milbemicina oxima, misturas suas e sal/sais seus; (2) um éter glicólico; e (3) um intensificador de estabilidade.

A invenção também proporciona um método fácil de tratamento de infestações parasiticas ou para a profilaxia de infestações parasiticas em animais, o qual compreende a aplicação tópica ao referido animal de uma quantidade eficaz de uma formulação de acordo com a presente invenção.

É verificado que nesta descoberta e particularmente nas reivindicações e/ou parágrafos, termos como "compreende", "compreendido", "compreendendo" e semelhantes podem ter o significado atribuido a eles na lei de Patentes Americana; por exemplo, eles podem significar "inclui", "incluido", "incluindo" e semelhantes; e aqueles termos como "consistindo essencialmente de" e "consiste essencialmente de" têm o significado atribuido a eles na lei de patentes americana, por exemplo, eles permitem elementos não citados explicitamente, porém excluem elementos que são encontrados na técnica anterior ou que afetam uma característica básica ou nova da invenção.

Essas e outras modalidades são reveladas ou são óbvias de e englobadas pela Descrição Detalhada a seguir.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A invenção se refere aos sistemas de solvente que proporcionam solvência e estabilidade intensificadas para um ou mais agentes farmacêuticos ou veterinários ativos. Em certas modalidades, as formulações da invenção aqui descritas proporcionam um alto grau de solvência para um agente ativo, como ivermectina ou eprinomectina, pela formulação do agente ativo em éter glicólico, como em éter dietilenoglicolmonoetilico ou éter dipropilenoglicolmonometilico. Em outras modalidades, as formulações da invenção adicionalmente fornecem um maior grau de estabilidade para o agente ativo compreendendo um intensificador de estabilidade. Um "intensificador de estabilidade" é um composto que aumenta a estabilidade de um agente ativo em comparação com a estabilidade do agente ativo na ausência do intensificador de estabilidade. Exemplos de intensificadores de estabilidade incluem gliceroformal e polietilenoglicol (por exemplo, PEG 200). Na ausência de um "intensificador de estabilidade", conforme aqui descrito, certos agentes ativos podem se degradar rapidamente e deste modo se tornar indisponíveis para ter um efeito terapêutico ou profilático quando administrados às espécies alvo.

Em algumas modalidades, os sistemas de solvente da invenção vantajosamente ampliam a eficácia de uma formulação farmacêutica ou veterinária proporcionando solvência aumentada para um ou mais agentes ativos. Por exemplo, proporcionando um sistema solvente que intensifica a solvência de um agente ativo, como um agente parasitico, uma quantidade aumentada do agente ativo pode ser incorporada em uma formulação veterinária, como em uma formulação pour on para aplicação tópica, transdérmica do agente, deste modo permitindo a distribuição de uma quantidade aumentada do agente, caso seja desejado ou necessário, para exercer o seu efeito terapêutico ou profilático. Além disso, ainda em outras modalidades, um sistema solvente da invenção aumenta a absorção e espalhamento de um ou mais agentes ativos em uma formulação, como uma formulação pour on para aplicação tópica e transdérmica do agente a um animal.

Em certas modalidades, essa invenção fornece uma formulação pour on para o tratamento e profilaxia de infestação por parasita em animais, a qual compreende um parasiticida, uma lactona macrociclica antiparasitica e um veiculo carreador liquido farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. Foi surpreendentemente descoberto que as estabilidades dos referidos compostos de lactona macrociclicos, como ivermectina e eprinomectina, são intensificadas em formulações pour on à base de éter glicólico que compreendem gliceroformal. Deste modo, em certas modalidades, as formulações da invenção compreendem gliceroformal.

Em algumas modalidades, os agentes farmaceuticamente ou veterinariamente ativos das referidas formulações pour on compreendem um intensificador de estabilidade que é um solvente, como gliceroformal ou polietilenoglicol, o qual intensifica a estabilidade do agente ativo, por exemplo, a lactona macrociclica. Em certas modalidades, as formulações compreendem uma quantidade intensificadora de estabilidade do gliceroformal estabilizado. Em outras modalidades, as formulações compreendem uma quantidade intensificadora de estabilidade do polietilenoglicol, como PEG 200.

Em algumas modalidades, a estabilidade de um agente ativo, o qual é uma lactona macrociclica, de uma formulação da invenção é intensificada pelo fato de que menos de 20% em peso da degradação de lactona macrociclica é demonstrada quando a formulação é armazenada a 50 °C por três meses. Em outras modalidades, menos de 15% em peso de degradação é identificado. Em ainda outras modalidades, menos de 10% em peso de degradação é identificado. Em certos aspectos, menos de 5% em peso de degradação de lactona macrociclica e identificado quando uma formulação compreendendo a lactona macrociclica é armazenada a 50 °C por três meses. A estabilidade de um agente ativo em uma formulação da presente invenção pode ser avaliada por quaisquer meios conhecidos na técnica. Por exemplo, estudos de estabilidade de um agente ativo podem ser efetuados em temperaturas mais baixas durante periodos mais longos de tempo para avaliar a estabilidade do agente ativo em uma formulação da invenção. Por exemplo, armazenamento a 50 °C por três meses, conforme discutido acima, podem ser feitos para acelerar qualquer reação que possa ocorrer em uma temperatura mais baixa, por exemplo, de 30 °C, porém que não possa ser manifesta até mais de um periodo de tempo mais longo, por exemplo, de seis meses ou mais.

Em ainda outras modalidades, a invenção se refere às formulações que proporcionam um nivel mais elevado de solvência para um ou mais agentes farmacêuticos ou veterinários. Geralmente, um éter glicólico é empregado em uma formulação da invenção para conseguir uma boa solvência do agente antiparasitico a ser dissolvido na formulação. Além disso, as formulações da invenção irão tipicamente aumentar a absorção e o espalhamento dos agentes farmacêuticos e veterinários ali dissolvidos.

Exemplos de éteres glicólicos que podem ser empregados nas formulações da invenção incluem éter dietilenoglicolmonoetilico, éter dipropilenoglicolmonometilico, éter propilenoglicolmonometilico, éter tripropilenglicolmonometilico, éter etilenoglicolmonoetilico e éter etilenoglicolmonometilico.

Em certas modalidades, um éster do ácido graxo, como dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, é empregado além de um éter glicólico para aumentar a solvência do agente ativo.

Em modalidades particulares, uma pequena quantidade de gliceroformal, por exemplo, e 5% ou menos, é adicionada nas formulações da invenção aqui descritas, as quais aumentam a estabilidade do agente ou agentes farmacêuticos ou veterinários ali dissolvidos. Em algumas modalidades, pode ser necessário adicionar PEG 200 às formulações da invenção para suportar o aumento de estabilidade e de função de solvência do gliceroformal. Gliceroformal é a mistura de 5- hidróxi-1,3-dioxano e de 4-hidroximetil-l,3-dioxolano (60:40). Em modalidades preferidas, o gliceroformal que é adicionado a uma formulação da invenção é gliceroformal estabilizado. Gliceroformal estabilizado contém tipicamente 0,02% de EDTA dissódico, 0,02% de gaiato de N-propila e 0,01% de ácido tiopropiônico. Gliceroformal, conforme aqui definido, inclui gliceroformal estabilizado.

Em outras modalidades, o intensificador de estabilidade é um polietilenoglicol (PEG). Em algumas modalidades, um PEG de alto peso molecular é utilizado na formulação. Em outras modalidades, um PEG de baixo peso molecular é utilizado na formulação. Exemplos adicionais de polietilenoglicóis adequados incluem tetraglicol e propilenoglicol.

A invenção ainda fornece a titulação da quantidade do intensificador de estabilidade que é adicionado às formulações da invenção. Por exemplo, em modalidades onde o intensificador de estabilidade é gliceroformal, a quantidade de gliceroformal pode ser titulado, de modo que uma estabilidade ótima de um agente farmacêutico ou veterinário seja alcançada na formulação.

Em certas modalidades, as formulações da invenção proporcionam solvência aumentada de agentes ecto e endoparasiticos, como lactonas macrociclicas e parasiticidas, respectivamente. Por exemplo, em certas modalidades, a invenção fornece uma formulação compreendendo cerca de 17,5% p/v de clorsulon e cerca de 0,5% p/v de ivermectina. Em outras modalidades, a invenção fornece uma formulação compreendendo cerca de 17,5% p/v de clorsulon e cerca de 0,1% p/v de ivermectina. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma formulação compreendendo cerca de 10% p/v de clorsulon e cerca de 0,5% p/v de eprinomectina. Em outras modalidades, a formulação da invenção compreende cerca de 10% p/v de clorsulon e cerca de 1,0% p/v de eprinomectina. Em ainda outras modalidades, a invenção fornece formulações compreendendo menos de 17,5% p/v de clorsulon em combinação com uma lactona macrociclica, tal como 10% p/v ou menos da lactona macrociclica. Em outras modalidades, a invenção fornece uma formulação compreendendo mais de 17,5% p/v de clorsulon em combinação com uma lactona macrociclica, como 10% p/v ou menos da lactona macrociclica. Em modalidades particulares, a quantidade de clorsulon presente em uma formulação da invenção é de pelo menos cerca de 4% p/v até cerca de 17,5% p/v. Em certas modalidades, a quantidade de macrolideo em uma formulação da invenção é de cerca de 0,25% p/v. Em outras modalidades, a quantidade de macrolideo é de cerca de 0,75% p/v.

A quantidade de um ou mais aqentes antiparasiticos em uma formulação da invenção pode ser ajustada para atingir a biodisponibilidade desejada do agente no animal ao qual a formulação deve ser administrada. Por exemplo, em certas modalidades, uma formulação da invenção compreende cerca de 0,5% p/v de uma lactona macrociclica. Pode ser desejável aumentar a biodisponibilidade da lactona macrociclica nesta modalidade dobrando a quantidade de lactona macrociclica na formulação até cerca de 1,0% p/v. Em outras modalidades, pode ser desejável aumentar a quantidade de macrolideo em uma formulação de cerca de 0,5% p/v até cerca de 0,75% p/v.

O volume de dosagem de uma formulação da invenção pode ser também ajustado conforme desejado. Tipicamente, o volume de dose de uma formulação da invenção será de cerca de 1 mL/10 Kg. Em certas modalidades, o volume de dose de uma formulação da invenção é de cerca de 1 mL/20 Kg.

Em certas modalidades, a invenção fornece um sistema de solvente para uma formulação pour on veterinária para o tratamento ou profilaxia tópica, transdérmica de infecção parasitica, compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo; (b) um éter glicólico; e (c) um intensificador de estabilidade.

Em algumas modalidades, a invenção fornece composições pour on, em que a composição compreende: (A) uma quantidade farmaceuticamente ou veterinariamente eficaz de um parasiticida; e (B) uma quantidade farmaceuticamente ou veterinariamente eficaz de um agente anti-helmintico ou antiparasitico de lactona macrociclica; (C) um éter glicólico; e (D) um intensificador de estabilidade.

Em outras modalidades, a invenção fornece uma formulação pour on para o tratamento e profilaxia de infestação por parasita em gado, a qual compreende (1) uma composição compreendendo (A) uma quantidade farmaceuticamente ou veterinariamente eficaz de um parasiticida selecionado do grupo consistindo de clorsulon, albendazol, triclabendazol, netobimina, clostanel, rafoxanide, nitroxinila e oxiclozanida; e (B) uma quantidade farmaceuticamente ou 5 veterinariamente eficaz de um agente anti-helmintico ou antiparasitico de lactona macrociclica selecionado do grupo consistindo de avermectinas como ivermectina, eprinomectina, abamectina, doramectina, emamectina, latidectina, lepimectina e selamectina, e milbemicinas, 10 como moxidectina, nemadectina e milbemicina oxima, misturas suas e sal/sais seus; (2) um éter glicólico; e (3) um intensificador de estabilidade. Em algumas modalidades, esta invenção fornece uma 15 formulação pour on, a qual compreende: (1) uma composição compreendendo (A) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula

(B) uma quantidade eficaz de uma lactona macrociclica selecionada do grupo consistindo de avermectinas, ivermectina, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, latidectina, lepimectina, milbemectina, moxidectina, selamectina, milbemicinas e seus derivados com ivermectina e eprinoectina sendo especialmente preferidos; (2) um éter glicólico selecionado do grupo consistindo de éter dietilenoglicolmonoetilico, éter dipropilenoglicolmonometilico, éter propilenoglicolmonometilico, éter tripropilenoglicolmonoetilico, éter etilenoglicolmonoetilico, éter etilenoglicolmonometilico, uma mistura de pelo menos dois desses solventes, uma mistura de pelo menos três desses solventes e uma mistura de pelo menos quatro desses solventes; e (3) um intensificador de estabilidade selecionado do grupo consistindo de gliceroformal e polietilenoglicol.

Em certas modalidades, ambos os compostos de fórmula I e um agente anti-helmintico ou antiparasitico de lactona macrociclica como ivermectina ou eprinomectina estão presentes em uma formulação à base de éter glicólico compreendendo gliceroformal.

Em certas modalidades, a invenção fornece composições pour on, em que a composição compreende: (A) clorsulon; (B) ivermectina; (C) um éter glicólico; e (D) gliceroformal; ou em gue a composição compreende (A) clorsulon; (B) eprinomectina; (C) um éter glicólico; e (D) gliceroformal.

A expressão "formulação pour on" ou "solução de pele pour on" é compreendida como se referindo a uma solução pronta para o uso tencionada a ser aplicada topicamente e localmente no animal, preferivelmente no dorso do animal e em vários pontos ou ao longo da linha do dorso, e aplicada em baixo volume, vantajosamente de cerca de 5 a 20 mL por 100 Kg, vantajosamente de cerca de 10 mL por 100 Kg, com um volume total de 10 a 150 mL por animal, vantajosamente 50 mL. Formulações pour on são descritas na Patente Americana No. 6.010.710, aqui incorporada por referência.

Em algumas modalidades, é esperado que na aplicação, os ingredientes ativos das referidas formulações irão atravessar a barreira cutânea e ser absorvidos na corrente sanguinea. compatibilidade com as restrições de uso no pastoreio extensivo, em termo de facilidade de uso em particular, e um espectro de atividade e de eficácia, assim como um periodo de eficácia, os quais são adequados a este tipo de criação.

Em algumas modalidades, a invenção fornece formulações pour on compreendendo um parasiticida que é eficaz no tratamento ou prevenção em um animal de fasciolas adultos e estágios posteriores de fasciolas de migração imaturas. Em outras modalidades, o parasiticida é eficaz primariamente contra fasciolas hepáticas adultas. Em ainda outras modalidades, o parasiticida é eficaz no tratamento ou prevenção somente de fasciolas de figado adultas.

Um exemplo de um parasiticida adequado para uso nas formulações da invenção é o clorsulon, o qual é um composto também conhecido como MK-401 (um composto da Merck). Ver, por exemplo, as Patentes Americanas Nos. 4.001.406 e 4.062.952, aqui incorporadas por referência. Deste modo, em algumas modalidades, a invenção fornece formulações pour on compreendendo um composto de fórmula

em que R é alquil Ci~C8, haloalquil Ci~C8, alquen.il C2-C8, haloalquenil C2-C8, cicloalquil ou fenil, Ri e R2 são independentemente H, alquil Ci~C8, R3 e R4 são independentemente H, alquil Ci-C8, e n é 2.

Em certas modalidades, a invenção fornece formulações pour on compreendendo um composto de fórmula (I).

Agentes anti-helminticos ou antiparasitico de lactona macrociclica ("compostos B") são bem conhecidos para uma pessoa versada na técnica e são facilmente obtidos ou comercialmente ou através de técnicas conhecidas na arte. É feita referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, por exemplo, referência pode ser feita ao trabalho "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer e H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., ou Albers-Schõnberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221.

Para doramectina, "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, Julho de 1993, 5-15 pode ser particularmente consultado. Para milbemicinas, pode ser feita referência, inter alia, a Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente Americana 4.134.973 e EP 677.054. Para latidectina, "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)". World Health Organization (WHO) Drug Information, vol. 17, no. 4, página 278-279, (2003), pode particularmente ser consultada.

Compostos (B) são ou produtos naturais ou são seus derivados semi-sintéticos. A estrutura de pelo menos certos compostos (B) são intimamente relacionadas, por exemplo, compartilhando um anel lactona macrociclico de 16 membros complexo. Os produtos naturais avermectinas são revelados na Patente Americana 4.310.519, de Albers-Schõnberg, et al., e os compostos 22,23-diidroavermectina são revelados em Chabala, et al., Patente Americana No. 4.199.569. É também mencionado Kitano, Patente Americana No. 4.468.390, Beuvry et al. , Patente Americana No. 5.824.653, Pedido de Patente Européia 0 007 812 Al, publicado em 2 de junho de 1980, Relatório Descritivo da Patente do Reino Unido 1 390 336, publicada no dia 9 de abril de 1975, Pedido de Patente

Européia 0 002 916 A2, e Patente Neozelandesa Ancara No. 237 086, inter alia. Milbemicinas de ocorrência natural são descritas em Aoki et al., Patente Americana No. 3.950.360, assim como nas várias referências citadas em "The Merck 5 Index", 12a Ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc.

Whithouse Station, Nova Jérsei (1996). Derivados semi- sintéticos dessas classes de compostos são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo. na Patente Americana 5.077.308, Patente Americana 4.859.657, Patente 10 Americana 4.963.582, Patente Americana 4.855.317, Patente Americana 4.871.719, Patente Americana 4.874.749, Patente Americana 4.427.663, Patente Americana 4.310.519, Patente Americana 4.199.569, Patente Americana 5.055.596, Patente Americana 4.973.711, Patente Americana 4.978.677, Patente 15 Americana 4.920.148 e EP 667.054.

Lactonas macrociclicas particularmente preferidas são derivados de avermectina os quais são monossacarideos e têm um substituinte 5-oxima. Derivados particularmente preferidos são:

em que a linha quebrada na posição 22-23 representa uma ligação opcional, Rl, quando presente, é um grupo hidrogênio ou hidroxila, R2 é, por exemplo, grupo alquil ou 5 cicloalquil e R3 é, por exemplo, hidrogênio ou alquil. Um composto especialmente preferido desta estrutura geral é selamectina, a qual tem a seguinte estrutura:

Esses compostos são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em EP 667.054. Um outro composto especialmente preferido é a emamectina, a qual tem a seguinte estrutura:

5 onde R é -CH2-CH3 ou -CH3, ou um sal deste composto. Esses compostos são descritos nas Patentes Americanas Nos. 4.874.749 ou 5.288.710.

Outras lactonas macrociclicas preferidas são derivados 10 de avermectina, onde a posição C13 do anel lactona é substituída com uma porção à base de éster como latidectina:

componente A3 = R = CH2CH3. componente A4 = R = CH3; ou lepimectina:

R = CH2CH3 (componente principal) R = CH3 (componente secundário).

Os derivados à base de éster podem ser também vistos como compostos intermediários, os quais podem ser 10 convertidos em compostos tipo milbemicina pela clivagem da porção éster na posição C-13 e adicionalmente convertidos em compostos tipo avermectina pela glicosilação do -OH subsequentemente livre na posição C-13. Essas conversões podem ser efetuadas através de técnicas orgânicas sintéticas bem conhecidas na arte, ver por exemplo "Protecting Groups in Organic Synthesis (Terceira Edição)", por Green & Wuts, Wiley-Interscience, (1999); "Preparative Carbohydrate Chemistry", editado por Stephen Hanessian, Marcel-Dekker, Inc., (1997); "Monosaccharides - Their Chemistry and Their Roles in Natural Products", Collins & Ferrier, John Wiley & Sons, (1995).

Por exemplo, a clivagem das porções éster de latidectina e lepimectina e a glicosilação com um 2,6- dideóxi-3-O-metil-4-O-(2,4,6-trideóxi-3-O-metil-4- metilamino-α-L-lixoexapiranosil)-α-L-arabinoexapiranosideo resulta respectivamente em um homólogo e em um isômero da emamectina.

São também contemplados os sais de ácido ou base farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, onde aplicável, dos compostos ativos fornecidos aqui. O termo "ácido" contempla todos o ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais como ácidos hidroálicos, como ácido bromidrico e ácidos clorídricos, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos e ácidos nitricos. Ácidos orgânicos incluem todos os ácidos carboxilicos alifáticos, aliciclicos e aromáticos farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, ácidos dicarboxilicos, ácidos tricarboxilicos e ácidos graxos. Ácidos preferidos são ácidos carboxilicos alifáticos C1-C20 de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, os quais são opcionalmente substituídos por halogênio ou por grupos hidroxila, ou ácidos carboxilicos C6-C12 aromáticos. Exemplos de tais ácidos são o ácido carbônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropiônico ácido valérico, a-hidroxiácidos, como ácido glicólico e ácido lático, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metanossulfônico e ácido salicilico. Exemplos de ácidos dicarboxilicos incluem o ácido oxálico, ácido málico, ácido succinico, ácido tartárico e ácido maleico. Um exemplo de ácido tricarboxilico é o ácido citrico. Ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxilicos alifáticos ou aromático, saturados ou insaturados, farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis com de 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butirico, ácido isobutirico, ácido sec-butirico, ácido láurico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico e ácido fenilestérico. Outros ácidos incluem ácido glicônico, ácido glicoeptônico e ácido lactobiônico.

O termo "base" contempla todas as bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis. Tais bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, como os sais de 5 litio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Bases orgânicas incluem os sais de aminas heterociclicos e hidrocarbil comuns, os quais incluem, por exemplo, os sais de morfolina e de piperidina. Sais preferidos para emamectina incluem os sais de 10 ácidos minerais, como os sais de cloridrato, nitrato, sulfato, e fosfato, e os ácidos orgânicos como os sais de tartarato e malato. Sais especialmente preferidos são os sais de fórmula:

em que R é hidrogênio ou metil; e X é: a) ácido benzóico, b) ácido benzóico substituído com um, dois ou três substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogênio (Cl, Br, F, I) , hidroxila, carboxila, alquil (C1-C6), e alcoxila (C1-C6), c) ácido benzenossulfônico, d) ácido citrico, e) ácido fosfórico, f) ácido tartárico ou g) ácido maleico.

Para a preparação quimica dos produtos da invenção, uma pessoa versada na técnica é considerada como possuindo a sua disposição, inter alia, os conteúdos totais de "Chemical Abstracts", e dos documentos que são ali citados.

A administração da formulação da invenção pode ser intermitente no tempo e pode ser administrada diariamente, semanalmente, de duas em duas semanas, mensalmente, bimestralmente, trimestralmente ou até mesmo por periodos de tempo mais longos. 0 periodo de tempo entre os tratamentos depende de fatores como o(s) parasita(s) sendo tratado (s), o grau de infestação, o tipo de mamifero ou pássaro e o ambiente onde ele reside. Está bem dentro do nivel da habilidade do profissional determinar um periodo de administração especifico para uma situação particular.

Formulações pour on da invenção compreendem tipicamente um éter glicólico e intensificador de estabilidade e podem ser preparadas pela dissolução do(s) ingrediente(s) ativo(s) no éter glicólico. Em outras modalidades, além do éter glicólico, outro veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável pode ser usado. Essas formulações irão variar em relação ao peso do agente terapêutico na combinação, dependendo da espécie do animal hospedeiro a ser tratada, da severidade e do tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro. Os compostos podem ser administrados continuamente, particularmente para profilaxia, por métodos conhecidos. Está bem dentro da habilidade rotineira do profissional determinar um regime de dosagem particular para um hospedeiro e parasita especifico.

A invenção também se refere a tal método com o objetivo terapêutico tencionado ao tratamento e prevenção de parasitoses com consequências patogênicas.

O éter glicólico nas formulações da invenção estarão vantajosamente presentes em uma quantidade eficaz para aumentar a solvência de um ou mais agentes ativos. Por exemplo, em algumas modalidades, uma formulação da invenção irá compreender um éter glicólico em uma quantidade de cerca de 30 a 85% p/v, como cerca de 50 a 75% p/v ou cerca de 60 a 75% p/v. Em outras modalidades, a quantidade de éter glicólico será de cerca de 30 a 45% p/v, de cerca de 40 a 55% p/v, de cerca de 50 a 65% p/v, de cerca de 55 a 70% p/v ou de cerca de 70 a 85% p/v. Em ainda outras modalidades, a quantidade de éter glicólico será de cerca de 55% p/v, cerca de 60% p/v, cerca de 65% p/v, cerca de 70% p/v ou de cerca de 75% p/v. A quantidade de éter glicólico será geralmente otimizada para aumentar a dissolução da quantidade desejada de agente ativo na formulação. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente ativo é ivermectina em uma quantidade de cerca de 0,5% p/v, e a quantidade de éter glicólico na formulação é de cerca de 70% p/v. Em outras modalidades, o agente ativo é ivermectina em uma quantidade de cerca de 0,5% p/v, e a quantidade de éter glicólico na formulação é de cerca de 65% p/v.

Em ainda outras modalidades, a formulação compreende dois agentes ativos, por exemplo, ivermectina em uma quantidade de cerca de 0,5% p/v e clorsulon em uma quantidade de cerca de 17,5% p/v, e o éter glicólico está presente em uma quantidade de cerca de 65 a 7 0% p/v. Em certas modalidades, uma formulação da invenção compreende um macrolideo, como ivermectina ou eprinomectina, em uma quantidade de cerca de 0,5% p/v até cerca de 1,5% p/v e um parasiticida, como clorsulon, em uma quantidade de cerca de 4% p/v até cerca de 20% p/v, e o éter glicólico está presente em uma quantidade de cerca de 35 a 85% p/v, de cerca de 40 a 45% p/v, de cerca de 55 a 60% p/v ou de cerca de 65 a 70% p/v.

Em outras modalidades, será vantajoso aumentar ou diminuir a quantidade de éter glicólico para aumentar a solvência do agente ativo a ser ali dissolvido. Por exemplo, uma formulação compreendendo 65% p/v de éter glicólico, como éter dipropilenoglicolmonometilico, pode ser modificada para compreender uma quantidade maior de éter glicólico como, por exemplo, 70% p/v, para aumentar a solvência do agente ativo sendo dissolvido ali.

Em ainda outras modalidades, uma formulação da invenção compreende mais de um éter glicólico.

Em outras modalidades, um éter de ácido graxo, como dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, é adicionado à formulação para aumentar a solvência do agente ativo.

Em geral, solventes serão usados na proporção com a concentração dos compostos da substância e suas solubilidades no solvente.

Além de aumentar a solvência de um agente ativo, os sistemas de solvente da invenção podem compreender intensificadores de estabilidade, os quais aumentam a estabilidade do agente ativo na formulação. Exemplos de intensificadores de estabilidade incluem gliceroformal e polietilenoglicol (por exemplo, PEG 200). A quantidade de intensificador de estabilidade presente em uma formulação da invenção pode ser baixa, como cerca de 5% p/v ou menos (por exemplo, 1,5% p/v). Em outras modalidades, o intensificador de estabilidade estará presente em uma quantidade de cerca de 5 a 25% p/v como, por exemplo, 15% p/v. Em ainda outras modalidades, a estabilidade aumentada do agente ativo pode ser alcançada com a adição do intensificador de estabilidade em uma quantidade que é maior do que 25% p/v. As soluções de acordo com a invenção, as quais são vantajosamente oleosas, além de um éter glicólico, podem compreender um diluente ou veiculo e também um solvente (solvente orgânico) para o(s) agente(s) ativo (s).

Solventes orgânicos, os quais podem ser usados na invenção, incluem citrato de acetiltributila, ésteres do ácido graxo como éster dimetilico, adipato de diisobutila, acetona, acetonitrila, álcool benzilico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter dipropilenoglicol- n-butilico, etanol, isopropanol, metanol, éter etilenoglicolmonoetílico, éter etilenoglicolmonometilico, monometilacetamida, éter dipropilenoglicolmonometilico, polioxietilenoglicóis líquidos, propilenoglicol, 2- pirrolidona, particularmente N-metilpirrolidona, éter dietilenoglicolmonoetílico, etilenoglicol e ftalato de dietila, ou uma mistura de pelo menos dois desses solventes.

Além disso, menção pode ser feita particularmente de: óleos vegetais como óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de castóreo, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de semente de uva, óleo de girassol, etc.; óleos minerais como petrolato, parafina, silicone, etc.; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos ou alternativamente, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média (particularmente de C8 a C12).

Um agente emoliente e/ou de espalhamento e/ou formador de filme pode ser adicionalmente usado, este agente sendo selecionado particularmente de: polivinilpirrolidona, alcoóis polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietilenoglicóis, álcool benzilico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose sódica, óleos de silicone, óleos de polidiorganossiloxano, particularmente óleos de polidimetilsiloxano (PDMS), por exemplo aqueles contendo funcionalidades silanol, ou um óleo 45V2, tensoativos aniônicos como estearatos alcalinos, particularmente estearatos de sódio, potássio ou amónio; estearato de cálcio, estearato de trietanolamina, abietato de sódio; alquilsulfatos, particularmente laurilsulfato de sódio e cetilsulfato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos graxos, particularmente aqueles derivados de óleo de coco, tensoativos catiônicos como sais de amónio quaternários solúveis em água de fórmula N+R'R"R'"R"",Y" no qual os radicais R são opcionalmente radicais de hidrocarboneto hidroxilados e Y~ é um ânion de um ácido forte como os ânions haleto, sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio está entre os tensoativos catiônicos os quais podem ser usados, sais de amina de fórmula N+R'R"R'", nos quais os radicais R são opcionalmente radicais de hidrocarboneto hidroxilados; cloridrato de octadecilamina está entre os tensoativos catiônicos os quais podem ser usados, tensoativos não-iônicos como ésteres de sorbitan, os quais são opcionalmente polioxietilenados, particularmente polissorbato 80, éteres alquilicos polioxietilenados; alcoóis graxos polioxipropilados, como éter polioxipropileno-estirol; estearato de polietilenoglicol, derivados polioxietilenados de óleo de castóreo, ésteres de poliglicerol, alcoóis graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolimeros do óxido de etileno e do óxido de propileno, tensoativos anfotéricos como os compostos lauril substituídos de betaina; ou uma mistura de pelo menos dois desses agentes.

O emoliente pode ser usado em uma proporção de 0,1 a 10%, particularmente de 0,25 a 5% em volume.

O assunto da presente invenção também é um processo para a eliminação de parasitas, como fasciolas hepáticas, de gado e ovelha usando uma solução para a pele pour on direta de acordo com a presente invenção, de modo a obter eficácia de amplo espectro e de longa duração, a solução sendo aplicada no dorso do animal, preferivelmente ao longo da linha do dorso em um ou mais pontos.

De acordo com uma primeira modalidade, o processo consiste na aplicação da solução aos animais em pastagem e/ou antes de eles chegarem na pastagem, a aplicação sendo preferivelmente repetida a cada mês, preferivelmente a cada dois meses.

De acordo com uma segunda modalidade, o processo consiste na aplicação da solução aos animais antes de eles chegarem na "fazenda de confinamento de gado", sendo possivel para esta aplicação ser a final antes de os animais serem sacrificados.

O processo pode também consistir na combinação dessas duas modalidades, a saber, a primeira seguida pela segunda.

Em todos os casos, a eficácia vantajosamente torna possivel interromper qualquer aplicação de 1 a 3 meses antes do abate, particularmente entre 1,5 e 2,5 meses, mais particularmente a cerca de dois meses antes do abate.

As soluções de acordo com a invenção podem ser aplicadas usando quaisquer meios conhecidos per se, como usando uma arma aplicadora ou um frasco de medição.

Em algumas modalidades, o solvente orgânico para o veiculo carreador liquido terá uma constante dielétrica entre cerca de 10 e cerca de 35, preferivelmente entre cerca de 20 e cerca de 30, o conteúdo deste solvente na composição geral preferivelmente representando o restante até 100% da composição. Está bem dentro do nivel de habilidade do profissional a seleção de um solvente adequado com base nesses parâmetros.

Em algumas modalidades, o co-solvente orgânico para o veiculo carreador liquido terá um ponto de ebulição menor do que cerca de 100 °C, preferivelmente menor do que cerca de 80 °C, e terá uma constante dielétrica entre cerca de 10 e cerca de 40, preferivelmente entre cerca de 20 e cerca de 30; este co-solvente pode estar vantajosamente presente na composição de acordo com uma proporção peso/peso (p/p) em relação ao solvente entre cerca de 1/15 e cerca de 1/2; o co-solvente é volátil para atuar particularmente como um promotor de secagem e é miscivel com água e;ou com o solvente. Novamente, está bem dentro do nivel de habilidade do profissional selecionar um solvente adequado com base nesses parâmetros.

O solvente orgânico para o veiculo liquido inclui os solventes orgânicos comumente aceitáveis conhecidos na técnica da formulação. Esses solventes podem ser encontrados, por exemplo, em Remington Pharmaceutical Science, 16a Edição (1986). Esses solventes incluem, por exemplo, acetona, acetato de etila, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, diclorometano ou éter dietilenoglicolmonoetilico (Transcutol). Esses solventes podem ser suplementados por vários excipientes de acordo com a natureza das fases desejadas, como triglicerideo caprilico/cáprico C8-C10 (Estasan ou Miglyol 812), ácido oleico ou propilenoglicol.

O veiculo liquido pode também compreender uma microemulsão. Micremulsões são também bem adequadas como o veiculo carreador liquido. Microemulsões são sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um co-tensoativo. Eles são liquidos translúcidos ou isotrópicos.

Microemulsões são compostas de dispersões estáveis de microgoticulas da fase aquosa na fase oleosa ou, ao contrário, de microgoticulas de fase oleosa na fase aquosa. O tamanho dessas microgoticulas é menor do que 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsões). O filme interfacial é composto de uma alternância de moléculas ativas de superficie (SA) e de co-ativas de superficie (Co-SA) as quais, pela redução da tensão interfacial, permite que a microemulsão seja formada espontaneamente.

A fase oleosa pode particularmente ser formada a partir de óleos minerais ou vegetais, a partir de glicerideos poliglicosilados insaturados ou de triglicerideos, ou alternativamente de misturas dos tais compostos. A fase oleosa preferivelmente compreende triglicerideos e, mais preferivelmente triglicerideos de cadeia média, por exemplo, triglicerideo caprilico/cáprico fase oleosa irá representar em particular, de cerca de 2 até cerca de 15%, mais particularmente de cerca de 7 até cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 8 até cerca de 9% v/v da microemulsão.

A fase aquosa inclui, por exemplo, água ou derivados glicólicos, como propilenoglicol, éteres glicólicos,polietilenoglicóis ou glicerol. Propilenoglicol, éter dietilenoglicolmonoetilico e éter dipropilenoglicolmonoetilico são especialmente preferidos. Geralmente, a fase aquosa irá representar uma proporção de cerca de 1 até cerca de 4% v/v na microemulsão.

Tensoativos para a microemulsão incluem éter dietilenoglicolmonoetilico, éter dipropilenoglicolmonometilico glicerideos C8-C10 poliglicosilados ou dioleato de poliglicerila-6. Além desses tensoativos, os co-tensoativos incluem alcoóis de cadeia curta, como etanol e propanol.

Alguns compostos são comuns aos três componentes discutidos acima, por exemplo, fase aquosa, tensoativo e co-tensoativo. Entretanto, está bem dentro do nivel de habilidade do profissional usar diferentes compostos para cada componente da mesma formulação. A proporção de co-tensoativo para tensoativo será preferivelmente de cerca de 1/7 até cerca de 1/2. Haverá preferivelmente de cerca de 25 até cerca de 7 5% v/v de tensoativo e de cerca de 10 ate cerca de 55% v/v de co- tensoativo na microemulsão.

Da mesma forma, os co-solventes são também bem conhecidos para um profissional na técnica de formulação. Co-solventes preferidos são aqueles que promovem a secagem e incluem, por exemplo, etanol absoluto, isopropanol (2- propanol) ou metanol.

A formulação pode também compreender um agente antioxidante tencionado a inibir a oxidação no ar, este agente estando particularmente presente em uma proporção de cerca de 0,005 a cerca de 1% (p/v), preferivelmente de cerca de 0,01 até cerca de 0,05%.

Inibidores de cristalização, os quais podem ser usados na invenção, incluem: polivinilpirrolidona, alcoóis polivinilicos, copolimeros do acetato de vinila e de vinilpirrolidona, polietilenoglicóis, álcool benzilico, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres polioxietilenados de sorbitan; lecitina ou carboximetilcelulose sódica; ou derivados acrilicos, como metacrilatos e outros, - tensoativos aniônicos, como estearatos alcalinos, particularmente estearato de sódio, potássio ou amónio; estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila, particularmente laurilsulfato de sódio e cetilsulfato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctilsulfossuccinato de sódio; ou ácidos graxos, particularmente aqueles derivados do óleo de coco, tensoativos catiônicos, como sais de amónio quaternários solúveis em água de fórmula N+R'R"R'"R""Y~, no qual os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes, e Y~ é um ânion de um ácido forte, como haleto, ânions sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio é um dos tensoativos catiônicos os quais podem ser usados, - sais de amina de fórmula N+R'R"R'", nos quais os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes; cloridrato de octadecilamina é um dos tensoativos catiônicos os quais podem ser usados, - tensoativos não-iônicos, como ésteres opcionalmente polioxietilenado de sorbitan, particularmente polissorbato 80, o éteres alquilicos polioxietilenados; estearato de polietilenoglicol, derivados polioxietilenados de óleo de castóreo, ésteres de poliglicerol, alcoóis graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados ou copolimeros de óxido de etileno e de óxido de propileno, substituídos de betaína, - ou preferivelmente uma mistura de pelo menos dois dos compostos listados acima.

Em uma modalidade particularmente preferida, um par inibidor de cristalização será usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente formador de filme do tipo polimérico e de um agente ativo e superfície. Esses agentes será selecionados particularmente a partir dos compostos mencionados acima como inibidor de cristalização.

Agentes formadores de filme particularmente preferidos do tipo polimérico incluem: - os vários graus de polivinilpirrolidona, - alcoóis polivinílicos e copolímeros de acetato e vinila e de vinilpirrolidona.

Agentes ativos de superfície especialmente preferidos incluem aqueles feitos de tensoativos não-iônicos, preferivelmente de ésteres polioxietilenados de sorbitan e, em particular, os vários graus de polissorbato, por exemplo, polissorbato 80.

O agente formador de filme e o agente ativo de superfície pode ser particularmente incorporado em quantidades similares ou idênticas no limite das quantidades totais do inibidor de cristalização mencionado em outros locais.

O par constituído desta forma fixa, de modo notável, os objetivo da ausência de cristalização na pele e de manutenção da aparência cosmética do pelo, em outras palavras, sem a tendência para fixação ou para uma aparência pegajosa, independentemente da alta concentração de material ativo.

Agentes antioxidantes particularmente preferidos são aqueles convencionais na técnica e incluem, por exemplo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, gaiato de propila, tiossulfato de sódio ou uma mistura de no máximo dois deles.

Os adjuvantes de formulação discutidos acima são bem conhecidos pelos profissionais nesta técnica e podem ser obtidos comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Essas composições concentradas são geralmente preparadas pela mistura simples dos constituintes conforme definido acima; vantajosamente, o ponto de partida é misturar o material ativo no solvente principal e, a seguir, os outros ingredientes ou adjuvantes são adicionados.

A invenção também fornece o uso de pelo menos um composto de fórmula (I) e de pelo menos um composto do tipo composição conforme definido acima.

Outras vantagens e características da invenção serão evidentes na leitura da descrição a seguir, dada através dos exemplos não-limitativos.

EXEMPLOS Exemplo 1: Formulação

Experimentos foram efetuados para estabelecer a solubilidade eficaz de clorsulon e ivermectina quando combinados em certas concentrações. Em experimentos de solubilidade, os ativos foram testados no dobro da concentração alvo para avaliar o potencial de solubilidade com a adição possivel de excipientes de diluição suplementares.

A varredura de solubilidade inicial demonstrou uma faixa de solventes com a capacidade de solubilizar os ingredientes ativos em aproximadamente 200% da concentração nominal (resumo na Tabela 1) . Além do exame das soluções por clareza, as amostras envelhecidas (2 meses @ 25 °C) foram examinadas por cromatografia para degradação. Através de estudos de degradação forçada, foi demonstrado que clorsulon é o mais estável dos dois compostos ativos, e consequentemente ivermectina foi usada como o marcador inicial para indicar a estabilidade do produto. Esses dados forneceram uma indicação da compatibilidade do excipiente. Tabela 1.

Os dados na Tabela 2 se referem à área cromatográfica % do componente de ivermectina Bib. Tabela 2. % da área de ivermectina Bia

0 novo efeito estabilizador do gliceroformal foi incorporado nas formulações subsequentes, juntamente com o 5 uso do ingrediente, migliol 840 (dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol).

Uma série de amostras de pequeno volume (5 a 10 mL) foi preparada incorporando migliol 840 e gliceroformal.

Detalhes dessas formulações são mostrados na Tabela 6.

Amostras foram preparadas pela adição do(s) ingrediente(s) ativo(s) a um frasco de vidro de tampa de rosca de 20 mL. Solventes/excipientes foram adicionados e o 5 frasco agitado/submetido ao ultra-som em temperatura ambiente para dissolver o(s) ingrediente(s) farmacêuticos ativos (API(s)) e a amostra homogeneizada por agitação.

Lotes maiores (100 mL) das formulações foram feitos para uso em estudos de estabilidade preliminares. 10 Eprinomectina também foi incluida nos estudos de formulação na mesma concentração de produto final que a ivermectina (0,5% p/v). As formulações mostradas na Tabela 3 foram monitoradas quanto à estabilidade.

A Tabela 4 mostra detalhes dos dados de estabilidade 15 gerados a partir das formulações da Tabela 3. Tabela 3. Resumo da Formulação de Estabilidade

Carbitol = Transcutol Tabela 4. Visão Geral da Estabilidade

A análise desses dados indica que clorsulon é essencialmente estável em todas as formulações. Em comum com os lotes de ivermectina, a eprinomectina é estabilizada pela adição de gliceroformal. Além disso, a descoberta de que PEG proporcionou certa estabilização à formulação é igualmente nova.

As Formulações 1, 2 e 3 da Tabela 3 podem ser preparadas em quantidade adequada para fornecer produto para um estudo de farmacocinética (PK) e eficácia in vivo. Concomitante com este estudo, as amostras dessas formulações foram colocadas em estabilidade a 30 °C, 40 °C e 50 °C (UR ambiente) em garrafas HDPE (polietileno de alta densidade). Os lotes do produto (1L) foram preparados de acordo com a Tabela 7 e foram testados usando os métodos analíticos desenvolvidos descritos abaixo. Dados analíticos para esses lotes são mostrados na Tabela 16.

Os dados de teste de estabilidade pertencentes a esses lotes, detalhados na Tabela 5, indica que durante o periodo de armazenamento de três meses, os lotes permaneceram estáveis em todas as condições de armazenamento. Tabela 6 demonstra várias formulações do agente ativo em éteres glicólicos, gliceroformal e migliol 840 (% v/v) (dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol). Tabela 7 demonstra várias formulações de combinação de clorsulon e ivermectina as quais foram preparadas e empregadas em estudos farmacocinéticos in vivo em gado. Formulações de combinação de eprinomectina e clorsulon também foram preparadas e empregadas em estudos farmacocinéticos in vivo em gado. Essas formulações são apresentadas na Tabela 8. Estudos de estabilidade pertencentes às formulações da Tabela 8 são detalhados na Tabela 9.

Além disso, formulações de combinação de eprinomectina e clorsulon também foram similarmente preparadas contendo concentrações de clorsulon gue foram menores do que 10% p/v, a saber, formulações de combinação de eprinomectina e clorsulon em que a concentração de clorsulon foi ou 7,5% p/v ou 5% p/v.

Exemplo 2: Metodologia Analítica

Para avaliar a estabilidade das formulações, métodos analíticos (descritos abaixo) foram desenvolvidos para avaliar cada ingrediente ativo e monitorar qualquer degradação.

Ensaio de Ivermectina & Identificação de Degradação

Este ensaio de HPLC foi desenvolvido como um método de padronização externa o qual envolve a diluição volumétrica de uma quantidade precisamente pesada de material padrão e amostra. O método cromatográfico compreende uma eluição isocrática e detecção dos componentes analíticos usando os parâmetros de corrida abaixo da Tabela 10. Tabela 5. Estabilidade da Amostra do Estudo de Eficácia de Ivermectina e Clorsulon

Tabela 6. Várias formulações do agente ativo (conforme indicado) em migliol 840

Tabela 7

Tabela 8

Tabela 9. Estabilidade da amostra de eprinomectina e clorsulon PK

Tabela 10.

Ensaio de Clorsulon & Identificação de Degradação Este ensaio de HPLC foi desenvolvido como um método de padronização externa o qual envolve a diluição volumétrica 5 de uma quantidade precisamente pesada de material padrão e amostra. 0 método cromatográfico compreende uma eluição isocrática e detecção dos componentes analitos usando os parâmetros de corrida abaixo: Tabela 11.

Para ilustrar possíveis componentes de degradação, as soluções dos componentes ativos foram submetidas às condições de degradação forçadas de ácido, base e peróxido em temperatura elevada. 5 Amostras contendo ivermectina e clorsulon foram preparadas em acetonitrila e submetidas às condições de degradação ácidas (algumas gotas de ácido fosfórico), alcalinas (algumas gotas de hidróxido de sódio 1N) e peróxido (uma pequena quantidade de peróxido de t-butila ou 10 peróxido de hidrogênio). Amostras foram primeiramente analisadas por sinais de degradação depois de alguns dias em temperatura ambiente. Se após este tempo não houveram sinais de degradação, as amostras foram posteriormente "estressadas" por armazenamento a 40 °C. Exemplo 3: Dados farmacocinéticos Métodos de ensaio de HPLC são fornecidos abaixo, os quais foram usados para a determinação dos niveis de ivermectina e de clorsulon, respectivamente, no plasma de gado ao qual as formulações de combinação de ivermectina e 5 clorsulon indicadas (Figuras 1-3) foram aplicadas topicamente. Para ivermectina, um método de padronização interna usando Avermectina B1 foi usado envolvendo a extração com acetato de etila e a derivação por adição sequencial de trietilamina e anidrido trifluoracético. 0 10 método cromatográfico compreendia uma eluição isocrática e detecção dos componentes do analito usando os parâmetros de corrida mostrados abaixo. Condições de operação do HPLC para a análise de ivermectina Bia: 15 Tabela 12.

Para o clorsulon, um método de padronização interna usando fenacetina foi usado envolvendo extração com acetonitrila. 0 método cromatográfico compreendia uma eluição isocrática e a detecção dos componentes do analito 5 usando os parâmetros de corrida mostrados abaixo. Condições de operação de HPLC para análise de clorsulon: Tabela 13.

Dados farmacocinéticos pertencendo ao clorsulon são apresentados nas Figuras 1 - 2. A partir desses resultados, cada uma das formulações pour on (17,5% p/v de clorsulon) parece ser significativamente mais biodisponivel do que o 5 clorsulon na formulação injetável comercial de IVOMEC Plus (2% p/v de clorsulon). Essas descobertas sugerem que clorsulon é adequadamente absorvido a partir dessas formulações seguindo a aplicação tópica e que a atividade do parasiticida deve ser prontamente alcançável. Além 10 disso, em algumas modalidades, a concentração de clorsulon pode ser reduzida até 10% ou 5% p/v, com benefícios significativos para a equação de valor potencial.

Dados farmacocinéticos pertencentes à ivermectina são apresentados nas Figuras 2 e 3. A biodisponibilidade da 15 ivermectina pode ser aumentada pelo aumento da quantidade de ivermectina na formulação da invenção, por exemplo, duplicando a quantidade de ivermectina de 0,5% p/v até cerca de 1,0% p/v. Em outras modalidades, a biodisponibilidade da ivermectina pode ser aumentada pelo aumento da quantidade até cerca de 0,75% p/v.

Dados farmacocinéticos também foram gerados com as formulações de eprinomectina detalhadas na Tabela 8. Esses dados estão apresentados nas Figuras 4 e 5. Quando aumentada até cerca de 1,0% p/v, a AUC de eprinomectina plasmática média observada (D0 até 14) foi maior para a formulação do Grupo 2 (eprinomectina 1% p/v) em comparação com EPRINEX PO (0,5% de eprinomectina), a formulação pour on comercial. Esses resultados demonstram que pelo aumento da concentração do macrolideo, neste exemplo as concentrações de eprinoectina até cerca de 1,0% p/v, a biodisponibilidade do macrolideo (eprinomectina nesses resultados) pode ser aumentada. Como com avermectina discutida acima, a biodisponibilidade da eprinomectina pode ser então aumentada pelo aumento da quantidade da eprinomectina na formulação da invenção, por exemplo, duplicando-se a quantidade como foi feito na Formulação 1 usada nos estudos farmacocinéticos, cujos resultados são apresentados nas Figuras 4 e 5. Em outras modalidades, a biodisponibilidade da eprinomectina pode ser aumentada pelo aumento da quantidade até cerca de 0,75% p/v. Exemplo 4. Eficácia Terapêutica Contra Fasciolas de Figado Adultas em Gado Um estudo foi efetuado para avaliar a eficácia contra 5 infecções induzidas de Fasciola hepatica madura e nematóides gastrintestinais adultos em gado tratado (Dia 0) com uma formulação tópica de eprinomectina (1% p/v) mais clorsulon (10% p/v). Oito bois Braunvieh saudáveis com idade entre 6 a 12 meses e pesando de 200 a 300 Kg foram 10 usados. Animais foram isentos de nematóides e fasciolas antes da indução das infecções experimentais da seguinte forma: Tabela 14:

Os animais foram aleatoriamente alocados ou a um grupo de controle não-medicado ou ao grupo tratado (1 mL/10 Kg de peso corporal) com base em uma classificação no peso corporal pré-tratamento. 5 o Plasma foi coletado para análise das concentrações de eprinomectina e clorsulon nos dias -1, 1, 2, 3, 4, 7, 10, 14 e 21. Esses resultados estão apresentados nas Figuras 6 e 7.

Os animais foram sacrificados no dia 21 para 10 recuperação dos parasitas (figado: contagens de Fasciola totais; abomasco: aliquota de 10%; enxágue do abomasco: aliquota de 10%; intestino delgado: aliquota de 10%). Resultados: Contagem de fasciolas 21 dias após o tratamento (se aplicável) 15 Tabela 15.

Esses resultado fornecem um exemplo de uma formulação de acordo com a invenção que quando topicamente aplicada ao gado infectado com nematóides e fasciolas hepáticas surpreendentemente proporciona niveis adequados de ambos os agentes ativos suficientes para controlar esses parasitas. 5 A formulação não é somente estável, mas também fornece uma dosagem tópica útil e conveniente a qual, quando aplicada como unção continua no dorso do gado, proporciona niveis plasmáticos adequados de dois compostos quimicamente distintos para controlar uma faixa de endoparasitas, 10 incluindo trematóides e nematóides. A descrição acima da invenção é tencionada a ser ilustrativa e não limitativa. Várias mudanças ou modificações nas modalidades aqui descritas podem ocorrer às pessoas versadas na técnica. Essas podem ser feitas sem 15 sair do escopo e espirito da invenção. Tabela 16

Claims (4)

1. Formulação pour on para tratamento tópico, transdérmico ou profilaxia de infecções parasíticas caracterizado pelo fato de compreender: (a) uma quantidade eficaz de clorsulon; (b) uma lactona macrocíclica selecionada dentre ivermectina e eprinomectina; (c) um éter glicólico; e (d) um intensificador de estabilidade, em que tal intensificador de estabilidade é gliceroformal.

2. Formulação pour on para tratamento tópico, transdérmico ou profilaxia de infecções parasíticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o glicerol formal está presente em uma quantidade de cerca de 5% p/v ou menos.

3. Formulação pour on para tratamento tópico, transdérmico ou profilaxia de infecções parasíticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o éter glicólico é selecionado do grupo consistindo de éter dietilenoglicol monoetílico e éter dipropilenoglicol monometílico, éter etilenoglicol monoetílico, éter etilenoglicol monometílico, éter propilenoglicol monometílico, éter etilenoglicol dibutílico, éter etilenoglicol monoexílico, éter etilenoglicol monofenílico, éter dietilenoglicol dietílico, éter dietilenoglicol monobutílico, éter dietilenoglicol dibutílico e éter dietilenoglicol monoexílico.

4. Formulação pour on para tratamento tópico, transdérmico ou profilaxia de infecções parasíticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender ainda dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, estearato de estearila, palmitato e miristato.

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