BRPI0818121B1

BRPI0818121B1 - diespiro 1,2,4-trioxolano e composição farmacêutica contendo o mesmo

Info

Publication number: BRPI0818121B1
Application number: BRPI0818121-7A
Authority: BR
Inventors: Jonathan L. Vennerstrom; Yuxiang Dong; Susan A. Charman; Sergio Wittlin; Jacques Chollet; Darren J. Creek; Xiaofang Wang; William N. Charman; Kamaraj Sriraghavan; Lin Zhon; Hugues Matile
Original assignee: Mmv Medicines For Malaria Venture
Priority date: 2007-10-31
Filing date: 2008-10-29
Publication date: 2020-12-08
Also published as: JP2011502131A; RU2010121919A; JP5559057B2; CA2702256C; EP2203457A2; AU2008318819C1; CA2702256A1; SI2203457T1; PL2203457T3; CY1115148T1; EP2203457B1; MX2010004601A; CN101842377B; BRPI0818121A2; AU2008318819B2; WO2009058859A3; WO2009058859A2; RU2493159C2; ES2466319T3; HRP20140435T1

Abstract

DIESPIRO 1,2,4-TRIOXOLANO E SEUS MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E UTILIZAÇÃO Um meio e método de tratamento da malária, esquistossomose, e câncer que utiliza um espiro ou diespiro 1,2,4-trioxolano é descrito. Os 1,2,4- trioxolanos preferidos incluem um grupo espiroadamantano em um lado do grupo trioxolano, e um espirocicloexil no outro lado do grupo trioxolano. Em comparação com os derivados de artemisinina semi-sintética, os compostos desta invenção são estruturalmente simples, fáceis de sintetizar, não tóxicos, e potentes contra os parasitas da malária. Os compostos da invenção oferecem surpreendentemente uma cura de dose única da malária, bem como uma atividade profilática contra a mesma. Os compostos são também ativos contra a esquistossomose e o câncer.

Description

Campo da invenção

[001] A presente invenção se refere a composições e a métodos de tratamento da malária. Especificamente, a invenção se refere a composições farmacêuticas que incluem diespiro trioxolanos, e métodos de sua utilização e fabricação.

Fundamentos da invenção

[002] A malária é uma doença infecciosa grave e muitas vezes crônica que resulta da presença de parasitas protozoários dentro de glóbulos vermelhos. Causada por parasitas unicelulares do gênero Plasmodium, a malária é transmitida de pessoa a pessoa através da mordida de fêmeas de mosquitos.

[003] Embora prevalecesse no passado na América do Norte e em outras regiões temperadas do mundo, atualmente a malária ocorre principalmente em países tropicais e subtropicais. A cada ano, entre 400 milhões e 600 milhões de pessoas contraem a doença, e de 1,5 milhão a 2,7 milhões morrem da doença.

[004] Quatro espécies de parasitas protozoários Plasmodium são geralmente responsáveis pela malária, incluindo a Plasmodium vivax, a Plasmodium falciparum, a Plasmodium malariae e a Plasmodium ovale.Das quatro, a Plasmodium falciparum é a mais perigosa, sendo responsável pela metade de todos os casos clínicos de malária e por 90% das mortes pela doença.

[005] A transmissão da malária começa quando uma fêmea de mosquito pica um ser humano já infectado com o parasita da malária. Quando o mosquito infectado pica uma outra pessoa, os esporozoítos na saliva do mosquito são transferidos para o sangue, e então circulam até o fígado. No fígado, os esporozoítos se dividem rapidamente, e depois entram na corrente sanguínea onde invadem glóbulos vermelhos. Dentro desses glóbulos vermelhos, os merozoítos se multiplicam rapidamente até fazerem com que os glóbulos vermelhos arrebentem, liberando na corrente sanguínea uma nova geração de merozoítos que então infectam outros glóbulos vermelhos.

[006] Os sintomas decorrentes da malária estão geralmente associados ao rompimento dos glóbulos vermelhos.A destruição dos glóbulos vermelhos despeja resíduos, toxinas e outros detritos no sangue.Isso por sua vez causa uma febre forte que pode deixar o indivíduo infectado exausto e de cama. Sintomas mais graves associados a infecções repetidas e/ou à infecção pela Plasmodium falciparum incluem a anemia, fortes dores de cabeça, convulsões, delírios e, em alguns casos, a morte.

[007] O tratamento da malária tem sido especialmente difícil por causa da capacidade que os parasitas maláricos têm de desenvolver resistência às drogas. A quinina, um composto antimalárico que é extraído do tronco da árvore cinchona sul-americana, é um dos medicamentos maus antigos e eficazes em existência. O defeito da quinina é a sua atuação curta, que falha na prevenção de reincidências da doença. Além disso, a quinina está associada a efeitos colaterais que abrangem tontura e surdez.

[008] A cloroquina é uma substância sintética semelhante à quinina. Ela se tornou a droga escolhida para a malária quando desenvolvida na década de 1940 por causa de sua eficácia, facilidade de fabricação, e ausência geral de efeitos colaterais. Contudo, nas últimas décadas, os parasitas da malária em muitas regiões do mundo se tornaram resistentes à cloroquina.

[009] A mefloquina é outro análogo sintético da quinina que tem sido utilizado no tratamento da malária.Os parasitas da malária também desenvolveram resistência à mefloquina, no entanto. A mefloquina está também associada a efeitos colaterais nervosos centrais indesejáveis em alguns pacientes, inclusive alucinações e pesadelos intensos.

[0010]As drogas antifolato são eficazes contra os parasitas da maláriapela inibição de sua reprodução. Embora os parasitas também tenham desenvolvido uma resistência às drogas antifolato, elas ainda podem ser utilizadas de forma eficaz em combinação com outros tipos de antimaláricos. O uso de terapias de combinação no tratamento da malária tem a desvantagem de ser inconveniente e caro, entretanto.

[0011]Os progressos mais recentes no desenvolvimento da maláriaenvolveram o uso do grupo funcional peróxido, como exemplificado pela droga artemisinina, que contém um farmacóforo heterocíclico de 1,2,4- trioxano único. Acredita-se que a ação antimalárica da artemisinina se deva à sua reação com o ferro em moléculas de heme livres no parasita da malária, com a geração de radicais livres levando à destruição celular.

[0012]A descoberta da artemisinina (qinghaosu), uma lactonasesquiterpênica de endoperóxido de ocorrência natural (Meshnick et al., 1996; Vroman et al. 1999; Dhingra et al., 2000) deu início a esforços substanciais no sentido de elucidar seu mecanismo molecular de atuação (Jefford, 1997; Cumming et al.,1997) e identificar novos peróxidos antimaláricos (Dong e Vennerstrom, 2001). Muitos 1,2,4-trioxanos, 1,2,4,5- tetraoxanos, e outros endoperóxidos foram preparados.

[0013]Embora os derivados da artemisinina semi-sintéticosclinicamente úteis sejam drogas antimaláricas potentes e de atuação rápida, eles possuem diversas desvantagens, incluindo recorrências, neurotoxicidade (Wesche et al., 1994), e instabilidade metabólica (White, 1994).Um bom número desses compostos é bem ativo in vitro, mas a maior parte sofre de baixa atividade oral (White, 1994; van Agtmael et al., 1999). Embora muitos 1,2,4-trioxanos antimaláricos sintéticos tenham desde então sido preparados (Cumming et al., 1996; Jefford, 1997), permanece uma necessidade no estado da técnica de identificação de novos agentes antimaláricos de peróxidos, especialmente que sejam sintetizados facilmente, desprovidos de neurotoxicidade, e que possuam propriedades farmacocinéticas aprimoradas, por ex., melhor estabilidade, absorção oral, etc.

Descrição resumida da invenção

[0014]A invenção descreve um método e composição para otratamento da malária com diespiro 1,2,4-trioxolanos, e seus pró-fármacos e análogos. Com algumas poucas exceções, os trioxolanos preferidos desta invenção contêm um substituinte cis-8'-fenil no anel cicloexil. Os compostos da invenção se enquadram em uma das seguintes três classes estruturais:

[0015]A primeira classe:

[0016]A segunda classe:

[0017] A terceira classe:

[0018]A invenção abrange análogos, diastereômeros quirais, aquirais,misturas racêmicas, bem como formas enantioméricas dos compostos.

[0019]Os trioxolanos da invenção possuem excelente potência eeficácia contra parasitas Plasmodium.Além disso, ao contrário dos trioxolanos sintetizados anteriormente, os compostos da invenção demonstram uma atividade profilática contra a malária e, em muitos casos, oferecem eficácia em dose única.Além disso, em comparação com os derivados semi-sintéticos da artemisinina, os compostos da invenção são estruturalmente simples, fáceis e econômicos de sintetizar, e podem ser utilizados eficientemente sozinhos ou em conjunção com outros antimaláricos.

Descrição detalhada da modalidade preferida

[0020]A presente invenção se refere ao desenvolvimento de espiro ediespiro 1,2,4-trioxolanos para uso na profilaxia e no tratamento da malária. A presente invenção se baseia na descoberta inesperada de que trioxolanos que possuam substituintes específicos em um lado do heterociclo do trioxolano oferecem estabilidade metabólica e química ao anel trioxolano, desse modo fornecendo uma melhor atividade in vivo, especialmente com relação à administração oral. Ao contrário dos trioxolanos conhecidos anteriormente, os compostos da invenção oferecem propriedades profiláticas antimaláricas inesperadamente positivas, assim como uma cura em dose única contra a doença em muitos casos.

[0021]Como utilizada aqui, a expressão “quantidade profilática eficaz” quer dizer uma concentração de composto da invenção que seja eficaz na inibição, diminuição da probabilidade, ou prevenção da infecção e dos males subsequentes por parasitas maláricos. De forma semelhante, a expressão “quantidade terapêutica eficaz” significa uma concentração de composto da invenção que seja eficaz no tratamento da malária em termos de prevenção de um aumento na concentração de parasitas maláricos, diminuição da concentração de parasitas maláricos, e/ou na “cura” de uma infecção de malária, por exemplo, para modelos de camundongos padronizados com malária, isto equivaleria à sobrevivência por 30 dias pós- infecção.

[0022]Em aplicações anteriores, os presentes inventores revelaramcertos novos trioxolanos tetra-substituídos que têm a fórmula estrutural:

na qual R1, R2, R3, e R4 representam combinações de sistemas de anéis, sistemas acíclicos, e grupos funcionais que forneçam uma resistência estérica suficiente em torno do anel de trioxolano para dar estabilidade química e metabólica ao anel.

[0023]Os compostos de trioxolano da presente invenção sãosurpreendentemente estáveis com o ferro, e demonstraram oferecer uma atividade antimalárica inesperadamente boa.Os compostos desta estrutura são oralmente ativos, e descobriu-se que certos compostos representativos curam a malária em uma única dose.Além disso, os compostos preferidos da invenção têm um perfil de segurança aprimorado em comparação com os compostos de trioxolano divulgados anteriormente.

[0024]Em uma modalidade da invenção, os compostos têm a seguinteestrutura geral, com os grupos R listados abaixo da estrutura principal. “OZ” (que representa “ozonídeo”) é uma designação interna para esses compostos que será utilizada ao longo do restante do relatório por conveniência.

[0025]Em uma segunda modalidade da invenção, os compostos têm a seguinte estrutura:

[0026]Em uma terceira modalidade da invenção, os compostos têm aseguinte estrutura:

[0027]Os compostos preferidos da invenção identificados até aquiincluem: -cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'-morfolinil)etoxi]fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ439); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-(4'-morfolinil)propoxi]fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ461); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-(4'-tiomorfolinil)propoxi]fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano mesylato (OZ462); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-(1'-oxido -4'-morfolinil)propoxi]fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ466); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-[4'-(metilssulfonil)-1'- piperazinil]propoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano p-tosilato (OZ482); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(cis-4'-aminocicloexiloxi)fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano mesylato (OZ493); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(4'-morfolinil)cicloexil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ499); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-(4'-hidroxicicloexil)-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano (OZ508); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[[4'-[2'-(4'-morfolinil)etoxi]fenil]metil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano p-tosilato (OZ527); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(trans-4'-aminocicloexiloxi)fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ537); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(3'-amino-3'-metilbutoxi)fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano p-tosilato (OZ539); -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(tetraidro-1',4'-oxazepin-4'(5'H)-il)etoxi]fenyl]- 1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano p-tosilato (OZ543); e -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[(trans-4'-aminocicloexil)metoxi]fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ545). -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[4'-(4'-morfolinil)butoxi]fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ555). -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[4'-[4'-(1'-hidroxi-1'-metiletil)-1'- piperidinil]butoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano p-tosilato (OZ571). -cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[1'-(2'-hidroxi-2'-metilpropil)-4'- piperidiniloxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano p-tosilato (OZ572).

[0028]Os mais preferidos desses compostos são o OZ439, OZ466, OZ493, OZ527, OZ537, OZ539, e o OZ555, na medida em que se descobriu que eles curam a malária em alguns casos com uma única dose.

[0029]Características notáveis desses espiro e diespiro 1,2,4-trioxolanos em comparação com os derivados de artemisinina semi- sintéticos são a sua simplicidade estrutural e facilidade de síntese. Por exemplo, os diespiro trioxolanos podem ser facilmente sintetizados pela cooxonólise das O-metil oximas de cicloalcanonas na presença dos derivados de cicloalcanona requeridos de acordo com o método de Griesbaum et al. (1997a; 1997b), como ilustrado abaixo para o diespiro cicloexil trioxolano simétrico:

[0030]Caso os rendimentos sejam baixos nesta reação de coozonólise,eles podem melhorar dramaticamente quando a O-metiloxima e a cetona forem “invertidas”. Esse novo procedimento oferece um método unicamente conveniente para a síntese de espiro e diespiro trioxolanos. As vantagens da via por éter de oxima sobre a abordagem por alcenos incluem a síntese conveniente das matérias-primas (éteres de oxima vs. alcenos tetrassubstituídos), um maior rendimento e seletividade de formação dos trioxolanos desejados através da seleção criteriosa de substratos de reações pareadas. Os trioxolanos podem ser purificados por cristalização ou por cromatografia em coluna flash. Suas estruturas e a pureza podem ser confirmadas por HPLC (CLAE) analítica, RMN 1H e 13C, IV, análises de ponto de fusão e elemental.

[0031]Presume-se que a formação de um trioxolano a partir de um éter de oxima e uma cetona seja um processo de três etapas. A sequência começa pela adição eletrofílica de oxônio à ligação dupla de oxima para formar um ozonídeo primário. Depois, o aduto muito instável se fragmenta em um óxido de carbonila reativo devido em parte à expulsão concomitante do nitrito de metila relativamente estável. Então, o óxido de carbonila passa por uma cicloadição [3 + 2] com uma cetona para dar o ozonídeo secundário ou o 1,2,4-trioxolano. Ainda resta ser determinado se se trata de um processo em etapas ou de recombinação conjunta.

[0032]A maioria dos novos diespiro trioxolanos contêm umespiroadamantano e podem ser sintetizados através da coozonólise de adamantanona O-metil oxima na presença do derivado de cicloalcanona necessário. Os solventes de reação preferidos para as reações de coozonólise são solventes de hidrocarboneto como pentano ou cicloexano; solventes mais polares tendem a diminuir o rendimento da reação. Quando as cetonas não forem prontamente solúveis em pentano ou cicloexano, um solvente misturado (pentano/cloreto de metileno) ou somente de cloreto de metileno poderá ser utilizado.Diversos fatores governam a razão de éter de oxima para cetona. Em algumas reações, para se evitar a formação de diperóxidos (1,2,4,5-tetraoxano), para impedir a formação de diozonídeos a partir de dicetonas, e para promover a reação com cetonas prontamente solúveis em pentano, um excesso de cetona de (2:1) é utilizado. Mais comumente no estágio de sínteses de descoberta, e especialmente nos casos em que as cetonas não sejam prontamente solúveis em pentano, ou sejam caras, ou difíceis de remover durante o work-up da reação, uma razão de 1:1 de cetona para éter de oxima pode ser utilizada. Em sínteses de trioxolano em grande escala, um excesso de 1,5x de éter de oxima pode ser utilizado para se obter mais conversões de cetonas nos produtos de trioxolanos desejados sem ocasionar problemas de purificação.

[0033]As composições de diespiro trioxolano da presente invenção podem ser utilizadas de um modo geral na profilaxia e no tratamento da malária. As composições de trioxolano da presente invenção são administradas juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer veículo farmaceuticamente aceitável pode ser geralmente utilizado com este propósito, desde que o veículo não interfira significativamente na estabilidade ou biodisponibilidade dos compostos trioxolano da invenção.

[0034]Os trioxolanos da invenção podem ser administrados de qualquer forma farmaceuticamente aceitáveis para animais de sangue quente, incluindo seres humanos e outros sujeitos animais, por exemplo, via tópica, lavagem, oral, supositório, parenteral, ou formas de dosagem por infusão, tópica, bucal, sublingual, ou spray nasal, ou qualquer outra forma eficaz para fornecer os agentes. A via de administração será preferivelmente designada de modo a otimizar a distribuição e/ou a localização dos agentes nas células visadas.

[0035]Além dos compostos ativos, isto é, dos trioxolanos, as composições farmacêuticas da invenção podem conter excipientes e adjuvantes que facilitem o processamento dos compostos ativos em preparações que possam ser utilizadas farmaceuticamente. As formas de dosagem oral abrangem tabletes, cápsulas e grânulos.As preparações que podem ser administradas por via retal incluem supositórios.Outras formas de dosagem incluem soluções adequadas à administração parenteral ou oral, e composições que possam ser administradas por via bucal ou sublingual.

[0036]As preparações farmacêuticas da presente invenção são fabricadas de uma maneira que é em si mesma conhecida no estado da técnica. Por exemplo, as preparações farmacêuticas podem ser feitas por meio de processos convencionais de mistura, granulação, fabricação de drágeas, dissolução e liofilização. Os processos a serem utilizados irão depender em última instância das propriedades físicas do ingrediente ativo utilizado.

[0037]Os excipientes adequados são, em particular, enchimentos, como açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcico, fosfato dicálcico, bem como ligantes, tais como amido, pastas, utilizando, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e/ou polivinil pirrolidona. Caso desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como os amidos mencionados acima, assim como o amido carboximetílico, polivinil pirrolidona reticulada, ágar, algina ou um sal desta, tal como o alginato de sódio. Os adjuvantes são agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou sais destes, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio e/ou polietileno glicol. As formas de dosagem orais podem ser fornecidas com revestimentos adequados que, caso desejado, podem ser resistentes aos sucos gástricos.

[0038]Com este propósito, soluções de açúcares concentradas podem ser utilizadas, e podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequadas. Para produzir revestimentos resistentes a sucos gástricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, tinturas e pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de tabletes, por exemplo, para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses dos compostos.

[0039]Outras preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas gelatinosas e um plastificante como glicerol ou sorbitol. As cápsulas podem conter os compostos ativos na forma de grânulos que podem ser misturados com enchimentos como a lactose, ligantes como amidos, e/ou lubrificantes como o talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Nas cápsulas macias, os compostos ativos são preferivelmente dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, tais como óleos gordurosos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Estabilizantes podem também ser adicionados. As possíveis preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas por via retal incluem, por exemplo, supositórios, que consistam em uma combinação dos compostos ativos com a base do supositório. As bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínicos, polietileno glicóis, ou alcoóis superiores.Além disso, é também possível utilizar cápsulas retais gelatinosas que consistam em uma combinação dos compostos ativos com uma base. Os possíveis materiais de base incluem, por exemplo, triglicerídeos líquidos, polietileno glicóis, ou hidrocarbonetos parafínicos.

[0040]As formulações adequadas para a administração parenteral incluem soluções aquosas de compostos ativos em formas solúveis em água ou dispersíveis em água. Além disso, suspensões dos compostos ativos como suspensões de injeções oleosas podem ser administradas. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos gordurosos, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, por exemplo, oleato etílico ou triglicerídeos.Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentem a viscosidade da suspensão, incluindo, por exemplo, carboximetil celulose sódica, sorbitol e/ou dextranos. Tais composições podem também compreender adjuvantes tais como agentes conservantes, umidificantes, emulsificantes e dispersores. Elas também podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes nas composições. Elas também podem ser produzidas na forma de composições sólidas estéreis que possam ser dissolvidas ou suspensas em água estéril, soluções salinas, ou outros meios injetáveis antes da administração.

[0041]Além da administração com veículos convencionais, os ingredientes ativos podem ser administrados por uma variedade de técnicas de distribuição de drogas especializadas conhecidas pelos técnicos no assunto, tais como as bombas de infusão portáteis.

[0042]As composições de trioxolano da presente invenção são administradas juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para prevenir a infecção da malária e/ou tratar uma infecção ativa. Os compostos de trioxolano da invenção possuem uma toxicidade extremamente baixa e um baixo grau de efeitos colaterais mesmo em doses elevadas. A faixa de dosagem das composições de trioxolano irá variar dependendo de uma série de fatores, tais como serem utilizadas para profilaxia ou tratamento de uma infecção ativa, via de administração, regime de dosagem, etc. Em geral, a dose terapêutica de trioxolano pode estar na faixa de aproximadamente 0 - 1,000 mg/Kg/dia, sendo entre 0 - 100 mg/Kg/dia preferível. Estas doses podem ser administradas como uma única dose ou podem ser divididas em múltiplas doses para a administração. Para a dosagem única, uma possível faixa de dosagem fica entre aproximadamente 0,5 - 5,0 mg/Kg. Contudo, esta faixa de dosagem pode se estender muito além.

[0043]As composições de trioxolano podem ser administradas desde uma até várias vezes ao dia. Para a prevenção da malária, um regime de dosagem típico poderia ser, por exemplo (a não ser pela cura por dose única), de 2,0 - 1,000 mg/Kg semanalmente começando 1 - 2 semanas antes da exposição à malária até 1 - 2 semanas após a exposição.

[0044]Os espiro e diespiro trioxolanos da invenção podem ser administrados na forma de qualquer sal farmaceuticamente eficaz. Tais sais são bem conhecidos na técnica e incluem, dentre outros, os sais de acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzeno sulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato (isotionato), lactato, maleato, metano sulfonato, nicotinato, 2-naftaleno sulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, sucinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-tolueno sulfonato e undecanoato. Os sais preferidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos de trioxolano. Isso irá depender de uma série de fatores, que incluem a estrutura química do trioxolano, o veículo ao qual este é incorporado, a via de administração, etc.

[0045]Como regra geral, é preferível administrar os compostos da presente invenção, assim como outros antimaláricos, como parte de uma terapia de combinação para impedir a resistência. Os benefícios de tal terapia de combinação no tratamento da malária são bem conhecidos no estado da técnica. A terapia de combinação com drogas antimaláricas é o uso simultâneo de duas ou mais drogas esquizonticidas sanguíneos com modos de atuação independentes e alvos bioquímicos diferentes no parasita. O conceito de terapia de combinação se baseia no potencial sinergético ou no potencial aditivo de duas ou mais drogas, para melhorar a eficácia terapêutica e também retardar o desenvolvimento da resistência aos componentes individuais da combinação. Exemplos de combinações de drogas antimaláricas atuais incluem as combinações da artemisinina com cloroquina e mefloquina e as combinações baseadas em quinina com tetraciclina e clindamicina.Espera-se que os trioxolanos da presente invenção sejam administrados em combinações com vários outros antimaláricos, incluindo, dentre outros, arteméter, cloroquina, mefloquina, piperaquina e pironaridina.

[0046]Foi descoberto que os espiro e diespiro trioxolanos da invenção são eficazes no tratamento da esquistossomose. A esquistossomose fica em segundo lugar atrás da malária em termos de importância socioeconômica e de saúde pública em regiões tropicais e subtropicais. A doença é endêmica em 74 países em desenvolvimento, infectando mais de 200 milhões de pessoas em áreas rurais agrícolas e periferias urbanas. Um número estimado de 500 - 600 milhões de pessoas no mundo estão em risco por causa da doença.

[0047]As formas principais da esquistossomose humana são causadas por cinco espécies de platelmintos transmitidos pela água, chamados esquistossomos. Uma dessas espécies é a Schistosoma mansoni, que já foi registrada em 53 países da África, no Mediterrâneo Oriental, no Caribe e na América do Sul. Os parasitas entram no sangue através do contato com a superfície de água infectada, principalmente de pessoas em atividades agrícolas e pescaria. Os parasitas normalmente infeccionam o hospedeiro durante o estágio das cercárias, ou larval. Uma vez dentro do hospedeiro, a cercária se desenvolve em adultos ou esquistossomos.

[0048]Os tratamentos atuais para a esquistossomose têm enfatizado principalmente a profilaxia, isto é, a prevenção da infecção do hospedeiro pela cercária. Atualmente, o praziquantel é a droga mais amplamente utilizada para o tratamento da esquistossomose. Embora o arteméter tenha demonstrado uma atividade na profilaxia da esquistossomose, ele não mostrou qualquer atividade contra o S. mansoni adulto.

[0049]Foi agora descoberto de forma inesperada que os espiro e diespiro trioxolanos da invenção são ativos tanto contra a cercária como contra o S. mansoni, S. japonicum adultos, quando administrados nas dosagens e maneira delineadas acima com relação ao tratamento de parasitas maláricos. Acredita-se também que os trioxolanos da invenção possam ser ativos contra o S. haematobium.Os níveis de dosagem preferidos dos diespiro trioxolanos da invenção são de aproximadamente 100 - 200 mg/Kg/dia oralmente.

[0050]Outras drogas além dos trixolanos que sejam compatíveis com os ingredientes veículos também podem ser incorporadas ao veículo. Tais drogas podem ser prontamente verificadas pelos técnicos no assunto e podem incluir, por exemplo, antibióticos, outros antimaláricos, agentes antiinflamatórios, etc.

[0051]Deve ser entendido que a presente invenção prevê o uso não apenas dos próprios compostos de trioxolano expostos acima, mas também de seus pró-fármacos que se metabolizem no composto e seus análogos e formas salinas biologicamente ativas, bem como dos isômeros ópticos que ofereçam os mesmos resultados farmacêuticos.

[0052]Os exemplos a seguir são dados para ilustrar porém não para limitar a invenção. Assim, eles são apresentados com a observação de que várias modificações nas formulações, assim como modificações nos métodos de distribuição, podem ser feitas e ainda se encontrarem dentro do escopo da invenção.

Exemplo 1 Atividade antimalárica

[0053]Atividade dos 1,2,4-trioxolanos contra P. falciparum in vitro - Cada trioxolano foi avaliado contra as linhagens K1 resistente à cloroquina e NF54 sensível à cloroquina do Plasmodium falciparum in vitro.

[0054]Atividade dos 1,2,4-trioxolanos contra P. berghei in vivo - Na avaliação in vivo de dose única, camundongos NMRI infectados com a linhagem ANKA da P. berghei (grupos de cinco camundongos) foram tratados um dia após a infecção com trioxolanos dissolvidos ou suspensos em veículo de suspensão padrão (VSP). O VSP consiste em 0,5% p/v de carboximetil celulose, 0,5% v/v de álcool benzílico, 0,4% v/v de Tween 80, e 0,9% p/v de cloreto de sódio em água, ou em 0,5% de hidroxipropilmetilcelulose, 0,4% v/s de Tween 80, e 0,5% v/v de álcool benzílico em água.

[0055]Os trioxolanos foram administrados como doses orais únicas de 30 mg/Kg. A atividade antimalárica foi medida pela redução percentual na parasitemia no terceiro dia pós-infecção e pelos tempos de sobrevivência em comparação com um grupo de controle não tratado. A sobrevivência até o 30° dia pós-infecção foi considerada uma cura neste modelo.

[0056]Dados comparativos para os controles de drogas antimaláricasartesunato (AS), arteméter (AM), cloroquina (CQ) e mefloquina (MQ) são também incluídos. Tabela 1Atividade antimalárica dos trioxolanos contra P. falciparum in vitro e P. berghei in vivo

[0057]Os dados na Tabela 1 demonstram as propriedades curativas emdose única inesperadas desses novos trioxolanos no modelo de camundongos infectados com P. berghei. Nesses experimentos, os compostos foram administrados oralmente no veículo VSP em doses únicas de 30 mg/Kg 24 horas após a infecção. Comparados à OZ277 (descrita em patente anterior dos inventores) e a todas as drogas antimaláricas de controle, esses novos trioxolanos curaram de 1/5 a 5/5 dos camundongos infectados.

[0058]As OZ439, OZ461, OZ462, OZ464, OZ466, OZ482, OZ493,OZ527, OZ537, e a OZ555 foram bem sucedidas na cura em todos os cinco recipientes.

Exemplo 2 Atividade antimalárica

[0059]Atividade dos 1,2,4-trioxolanos contra P. falciparum in vitro - Cada trioxolano foi avaliado contra as linhagens K1 resistente à cloroquina e NF54 sensível à cloroquina do Plasmodium falciparum in vitro.

[0060]Atividade dos 1,2,4-trioxolanos contra P. berghei in vivo - Na avaliação in vivo de dose única, camundongos NMRI infectados com a linhagem ANKA da P. berghei (grupos de cinco camundongos) foram tratados um dia após a infecção com trioxolanos dissolvidos ou suspensos em veículo de suspensão padrão (VSP). O VSP consiste em 0,5% p/v de CMC, 0,5% v/v de álcool benzílico, 0,4% v/v de Tween 80, e 0,9% p/v de cloreto de sódio em água. Os trioxolanos foram administrados como doses orais únicas de 10 mg/Kg. A atividade antimalárica foi medida pela redução percentual na parasitemia no terceiro dia pós-infecção e pelos tempos de sobrevivência em comparação com um grupo de controle não tratado. A sobrevivência até o 30° dia pós-infecção foi considerada uma cura.

[0061]Dados comparativos para os controles de drogas antimaláricas artesunato (AS), arteméter (AM), cloroquina (CQ) e mefloquina (MQ) são também incluídos. Tabela 2Atividade antimalárica de diferentes formas salinas da OZ439 contra P. falciparum in vitro e P. berghei in vivo

Tabela 3Atividade antimalárica de diferentes formas salinas da OZ493 contra P. falciparum in vitro e P. berghei in vivo

[0062]Os dados nessas tabelas demonstram que diferentes formas salinas da OZ439 e da OZ493 têm boas atividades antimaláricas e que a atividade é independente da forma salina.

Exemplo 3 Eficácia de compostos OZ selecionados no tratamento e na profilaxia de infecções da malária

[0063]Atividade profilática dos 1,2,4-trioxolanos contra P. bergheiin vivo - Os compostos foram dosados oralmente em camundongos no veículo VSP descrito no Exemplo 1. Os compostos foram administrados como uma dose oral de 100 mg/Kg única administrada 48, 72 ou 96 horas antes da infecção ou como uma dose oral de 30 mg/Kg única 24 horas antes da infecção. Todos os grupos (n = 5 camundongos por grupo) incluíam um grupo de controle não tratado, foram infectados ao mesmo tempo e a parasitemia foi determinada para cada animal no terceiro dia pós-infecção e comparada com o nível de parasitemia nos animais de controle. Tabela 4Atividade profilática de trioxolanos selecionados dados 24 ou 48 horas antes da infecção em camundongos infectados com P. berghei

Tabela 5Atividade profilática de trioxolanos selecionados dados 72 ou 96 horas antes da infecção em camundongos infectados com P. berghei

[0064]Como demonstrado pelos dados das Tabelas 4 e 5, os presentesinventores descobriram um potencial profilático inesperado desses novos trioxolanos. Comparados a alguns dos trioxolanos mais ativos (OZ277, OZ323, OZ401) descritos em pedidos de patente anteriores, alguns desses trioxolanos mais novos têm propriedades profiláticas superiores às das drogas antimaláricas de controle, até mesmo excedendo às da mefloquina, uma droga conhecida por suas propriedades profiláticas poderosas.

[0065]Estudos de estabilidade sanguínea - os compostos foramincubados a 37°C em sangue de ratos fresco coletado. Em pontos de tempo selecionados, alíquotas duplicadas do sangue integral foram amostradas, centrifugadas, e o plasma foi examinado quanto ao composto original por CL-EM.

[0066]Estudos farmacocinéticos em ratos - os compostos foram administrados oralmente a ratos (n = 2) em uma dose de 10 mg/Kg em uma formulação de suspensão contendo hidroxipropilmetilcelulose, Tween 80, álcool benzílico e água. Amostras de sangue foram tiradas periodicamente ao longo de 48 horas, centrifugadas imediatamente após a coleta, e o plasma foi avaliado quanto ao composto original por LC-MS. A biodisponibilidade oral para cada composto foi calculada em relação a uma dose IV para cada composto em um veículo adequado. Tabela 6Propriedades farmacocinéticas de trioxolanos selecionados em ratos

[0067]Os dados da Tabela 6 mostram que os trioxolanos contendo o substituinte cis-8'-fenil no anel cicloexil demonstraram uma estabilidade surpreendentemente melhorada no sangue dos ratos a 37°C em comparação com os compostos anteriores contendo um substituinte cis-8'-alquila. Com a exceção do OZ462, que se mostrou metabolicamente instável, todos os compostos de cis-8'-fenil testados tinham meias-vidas consideravelmente mais longas em ratos em seguida à administração oral, e biodisponibilidades orais correspondentemente mais altas, em comparação com os compostos que continham o substituinte cis-8'-alquila.

Exemplo 4 Procedimentos preferidos para a preparação dos compostos

[0068]A seguir são descritos os métodos de síntese preferidos para os compostos da presente invenção. Em alguns casos, os compostos OZ anteriores dos inventores são referidos, sendo esta matéria divulgada em uma ou mais patentes US nos 6486199, 6825230 e 6906205, bem como na publicação original no 11/121,451, que são aqui especificamente incorporadas por referência.

[0069]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(4'-piperidiniloxi)fenil]- 1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ429) - a uma solução de OZ288 (1,426 g, 4 mmol), 1-Boc-4-hidroxipiperidina (0,966 g, 4,8 mmol), e trifenilfosfina (2,10 g, 8 mmol) em THF (50 ml) na temperatura ambiente (t.a.) foi adicionado DIPAD (1,618 g, 8 mmol) em gotas. A mistura reativa foi mexida na t.a. por 72 horas (h) e concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol (30 ml) contendo trietilamina (404 mg) para dar o trioxolano Boc-protegido intermediário. A uma solução de ácido metanossulfônico em THF (1,5 M, 12 ml) foi adicionado o intermediário acima. A mistura foi mexida na t.a. por 24 h antes de ser diluída com éter (100 ml). O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter (100 ml) e EtOAc (50 ml), e secado para dar o trioxolano OZ429 (0,79 g, 37%) como um sólido branco - ponto de fusão (p.f.) 148 - 150°C; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) Ô 1,61-2,29 (m, 26H), 2,44-2,53 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,21-3,45 (m, 4H), 4,58 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,65 (brs, 1H), 8,86 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) Ô 26,48, 26,68, 26,89, 31,59, 34,71, 34,81, 36,41, 36,80, 39,33, 39,96, 42,06, 67,72, 108,36, 111,40, 115,88, 127,94, 139,50, 154,66, Análise calculada para C28H41NO7S: C, 62,78; H, 7,71; N, 2,61, Encontrada: C, 62,94; H, 7,63; N, 2,75,

[0070]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'- morfolinil)etoxi]fenil]-1 \2\4'ttrioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ439) - a uma solução de OZ288 (1,0 g, 2,81 mmol) em acetonitrila seca (50 ml) foram adicionados NaOH em pó (0,45 g, 11,23 mmol) e tetrabutilamônio hidrogênio sulfato (0,19 g, 0,562 mmol). A mistura foi mexida a 25°C por 30 minutos antes de N-(2-cloroetil)morfolina hidrocloreto (1,05 g, 5,62 mmol) ser adicionado. Após a adição, ela foi mexida a 60°C por uma noite. O sólido inorgânico foi extraído por filtração e lavado com CH2Cl2. Após a remoção dos solventes, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre MgSO4. A remoção do solvente forneceu a base livre como um sólido incolor. À solução dessa base livre em CH2Q2 (10 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de ácido metanossulfônico (0,216 g, 2,25 mmol) em éter (10 ml). O sólido obtido foi filtrado, lavado com éter (25 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ439 (1,09 g, 78%) como um sólido incolor - p.f 152-154°C; RMN 1H (500 MHz, CDCi3) ô 1,61-2,11 (m, 22H), 2,46-2,56 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,09 (brs, 2H), 3,52-3,56 (m, 2H), 3,61-3,68 (m, 2H), 3,97-4,19 (m, 4H), 4,45-4,50 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 11,74 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 26,43, 26,83, 31,54, 34,63, 34,75, 36,36, 36,75, 39,37, 41,98, 52,85, 56,74, 62,81, 63,79, 108,28, 111,38, 114,43, 127,94, 139,96, 155,34, Análise calculada para C29H43NO8S: C, 61,57; H, 7,66; N, 2,48, Encontrada: C, 61,80; H, 7,48; N, 2,48,

[0071]cistAdamantanot2tespirot3't8't[4't(2'taminot1',1't dimetiletoxi)fenildt1',2',4'ttrioxaespiro[4,5ddecano mesilato (OZ453)- Etapa 1: diisopropil azodicarboxilato (0,36 ml, 1,83 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de OZ450 (0,31 g, 0,72 mmol), ftalimida (0,22 g, 1,49 mmol) e trifenilfosfina (0,48 g, 1,83 mmol) em THF (12 ml) a 0 °C sob N2. A mistura resultante foi mexida na t.a. por 2 dias e então extinta com NaHCO3 5% aq. (10 ml). O sólido foi coletado por filtração e lavado com água, THF, e éter, para dar o ftalimido intermediário(0,30 g, 75%) como um sólido incolor - p.f 162-163 °C. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) ô 1,31 (s, 6H), 1,60-2,08 (m, 22H), 2,46-2,56 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H). Etapa 2: uma mistura do ftalimido intermediário acima (0,21 g, 0,38 mmol) e de hidrazina monoidrato (1,0 ml) em clorofórmio (20 ml) e metanol (3ml) foi aquecida a 50°C por 24 h. A mistura reativa foi resfriada até a t.a., filtrada para remover o subproduto sólido, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (30 ml), lavado com água e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e então a solução de ácido metanossulfônico (40 mg, 0,42 mmol) em éter (20 ml) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração para dar o trioxolano OZ453 (0,15 g, 75%) como um sólido incolor - p.f. 146-148 °C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ô 1,25 (s, 6H), 1,47-1,62 (m, 2H), 1,63-1,99 (m, 20H), 2,31 (s, 3H), 2,47-2,67 (m, 1H), 3,04 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,94 (brs, 3H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ô 23,95, 25,98, 26,39, 31,33, 34,26, 34,43, 35,96, 36,25, 39,94, 40,12, 41,03, 48,07, 77,24, 108,27, 110,73, 123,90, 127,37, 141,70, 151,84. Análise calculada para C27H41NO7S: C, 61,92; H, 7,89; N, 2,67, Encontrada: C, 62,14; H, 7,98; N, 2,81.

[0072]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'- tiomorfolinil)etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanomesilato (OZ460) - Etapa 1: a uma solução de tiomorfolina (2,0 g, 19,4 mmol) e 2- bromoetanol (2,9 g, 23,3 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado K2CO3 em pó (13,4 g, 96,9 mmol). Após a mistura reativa ter sido posta em refluxo por uma noite, ela foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em água (50 ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Após a fase aquosa ser filtrada, a água foi removida in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 1,2- dicloroetano (50 ml) antes de cloreto de tionila (5 ml) ser adicionado. Após a mistura reativa ter sido posta em refluxo por 3 h, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 25 ml), e seco a 50°C para dar 4-(2- cloroetil)tiomorfolina hidrocloreto (2,2 g, 87%) como um sólido incolor. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ô 2,78-2,86 (m, 2H), 3,16-3,30 (m, 4H), 3,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 4,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 11,8 (brs, 1H). Etapa 2: a uma solução de OZ288 (0,50 g, 1,40 mmol) em acetonitrila seca (50 ml) foram adicionados NaOH em pó (0.225 g, 5,61 mmol) e tetrabutilamôno hidrogensulfato (0,10 g, 0,28 mmol). Após a mistura reativa ser mexida na t.a. por 30 minutos, 4-(2-cloroetil)tiomorfolina hidrocloreto (0,25 g, 1,26 mmol) foi adicionado. A mistura foi mexida a 60°C por uma noite antes de o sólido inorgânico ser extraído por filtração e lavado com EtOAc (2 x 25 ml). Após a remoção dos solventes in vacuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água e salmoura, e seco sobre MgSO4. A remoção do solvente in vacuo deu a base livre do OZ460 (0,60 g, 88 %) como um sólido incolor. À solução da base livre de OZ460 (0,60 g, 1,23 mmol) em EtOAc (10 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de ácido metanossulfônico (0,14 g, 1,4 mmol) em éter (10 ml). O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter (25 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ460 (0,56 g, 78%) como um sólido incolor. p.f. 155-157 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ô 1,61-2,08 (m, 22H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,70 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,12-3,24 (m, 2H), 3,44 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,95 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 4,42-4,49 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 11,42 (s, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 24,98, 26,44, 26,84, 31,55, 34,63, 34,76, 36,37, 36,75, 39,39, 41,98, 54,76, 57,13, 62,58, 108,28, 111,40, 114,42, 127,96, 139,99, 155,33, Análise calculada para C29H43NO7S2: C, 59,87; H, 7,45; N, 2,41, Encontrado: C, 60,03; H, 7,59; N, 2,32.

[0073]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-(4'- morfolinil)propoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanomesilato (OZ461) - Etapa 1: a uma solução de morfolina (1,0 g, 11,47 mmol) e 1- cloro-3-iodopropano (2,35 g, 11,5 mmol) em THF seco (30 ml) foi adicionado pó de zinco ativado (0,75 g, 11,47 mmol). Após a mistura ser mexida na t.a. por uma noite, ela foi filtrada, lavada com EtOAc (20 ml), e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com NaHCO3 aq. 10% (10 ml), água (2 x 10 ml), seco sobre MgSO4, e concentrado. O resíduo foi dissolvido em éter (20 ml) antes de uma solução de HCl etérea 1M (11,5 ml, 11,5 mmol) ser adicionada em gotas a 0°C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (2 x 10 ml), e seco para dar 4-(3-cloropropil)morfolina hidrocloreto (0,70 g, 31%) como um sólido incolor. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ô 2,17-2,28 (m, 2H), 3,01-3,09 (m, 2H), 3,15-3,19 (m, 2H), 3,39-3,42 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,813,86 (m, 2H), 3,92-3,96 (m, 2H), 11,46 (brs, 1H). Etapa 2: a uma solução de OZ288 (0,50 g, 1,40 mmol) em acetonitrila seca (50 ml) foi adicionado NaOH em pó (0,225 g, 5,61 mmol) e tetrabutilamônio hidrogensulfato (0,1 g, 0,28 mmol). Após a mistura reativa ser mexida na t.a. por 30 minutos, 4- (3-cloropropil)morfolina hidrocloreto (0,25 g, 1,26 mmol) foi adicionado. A mistura foi mexida a 60°C por uma noite antes de o sólido inorgânico ser extraído por filtração e lavado com EtOAc (2 x 25 ml). Após a remoção dos solventes in vacuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml).A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada. Após o resíduo ser dissolvido em EtOAc (20 ml), uma solução de ácido metanossulfônico (0,14 g, 1,40 mmol) em éter (10 ml) foi adicionada em gotas a 0 °C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (25 ml), e seco in vacuo a 40°C para dar o trioxolano OZ461 (0,475 g, 58%) como um sólido incolor. p.f 158-160°C; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) ô 1,61-2,07 (m, 22H), 2,32-2,40 (m, 2H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,57 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,97-4,18 (m, 6H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 11,39 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 23,63, 26,41, 26,80, 31,54, 34,63, 34,73, 36,34, 36,72, 39,37, 41,93, 52,23, 55,81, 63,69, 64,51, 108,29, 111,32, 114,20, 127,71, 139,10, 156,40, Análise calculada para C30H45NO8S: C, 62,15; H, 7,82; N, 2,42, Encontrado: C, 62,05; H, 7,63; N, 2,51,

[0074]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-(4'- tiomorfolinil)propoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanomesilato (OZ462) - Etapa 1: a uma solução de tiomorfolina (1,0 g, 9,7 mmol) e 1- cloro-3-iodopropano (1,98 g, 9,7 mmol) em THF seco (30 ml) foi adicionado pó de zinco ativado (0,64 g, 9,7 g átomo). Após a mistura ser mexida na t.a. por uma noite, ela foi filtrada, lavada com EtOAc (20 ml), e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com NaHCO3 aq. 10% (10 ml), água (2 x 10 ml), seco sobre MgSO4, e concentrado. O resíduo foi dissolvido em éter (20 ml) antes de uma solução de HCl etérea 1M (9,7 ml, 9,7 mmol) ser adicionada em gotas a 0 °C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (2 x 10 ml), e seco para dar 4-(3- cloropropil)tiomorfolina hidrocloreto (0,40 g, 19%) como um sólido incolor. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ô 2,20-2,25 (m, 2H), 2,78-2,81 (m, 2H), 3,09-3,27 (m, 6H), 3,68-3,71 (m, 2H), 3,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 11,20 (brs, 1H). Etapa 2: a uma solução de OZ288 (0,38 g, 1,07 mmol) em acetonitrila seca (50 ml) foram adicionados NaOH em pó (0,09 g, 2,13 mmol) e tetrabutilamônio hidrogensulfato (0,07 g, 0,21 mmol). Após a mistura ser mexida na t.a. por 30 minutos, 4-(3-cloropropil)tiomorfolina hidrocloreto (0,23 g, 1,07 mmol) foi adicionado. A mistura foi mexida a 60°C por uma noite antes de o sólido inorgânico ser extraído por filtração e lavado com EtOAc (2 x 25 ml). Após a remoção dos solventes in vacuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada para dar a base livre de OZ462 (0,433 g, 81 %) como um sólido incolor. A uma solução dessa base livre (0,41 g, 0,82 mmol) em EtOAc (10 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de ácido metanossulfônico (0,08 g, 0,82 mmol) em éter (10 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (25 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ462 (0,42 g, 86%) como um sólido incolor. p.f 156-158 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCi3) 3 1,64-2,08 (m, 22H), 2,322,41 (m, 2H), 2,46-2,54 (m, 1H), 2,70 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,96-3,07 (m, 2H), 3,24-3,34 (m, 2H), 3,45-3,54 (m, 2H), 3,87 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 11,19 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) 3 23,66, 24,86, 26,44, 26,84, 31,57, 34,66, 34,76, 36,37, 36,75, 39,42, 41,97, 54,35, 56,23, 64,61, 108,32, 111,36, 114,22, 127,74, 139,14, 156,40, Análise calculada para C30H45NO7S2: C, 60,48; H, 7,61; N, 2,35, Encontrado: C, 60,60; H, 7,54; N, 2,17.

[0075]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(1'-oxido-4'- tiomorfolinil)etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanomesilato (OZ464) - Etapa 1: a uma solução de etanolamina (0,54 g, 8,82 mmol) em água (20 ml) foi adicionado divinilsulfóxido (1,0 g, 9,8 mmol). Após a mistura reativa ser posta em refluxo por 0,5 h, a mistura foi concentrada e seca a 50°C para dar 4-(2-hidroxietil)tiomorfolina 1-óxido (1,50 g, 94%) como um líquido incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 3 2,65 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2,75-3,02 (m, 6H), 3,05-3,31 (m, 3H), 3,66 (t, J = 5.4 Hz, 2H). Etapa 2: a uma solução de OZ288 (0,50 g, 1,4 mmol), 4-(2-hidroxietil)tiomorfolina 1-óxido (0,34 g, 2,1 mmol), trifenilfosfina (0,55 g, 2,1 mmol), e trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) em THF seco (50 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de DIAD (0,43 g, 2,1 mmol) em THF (10 ml). Após agitação na t.a. por uma noite, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (3 x 50 ml), seco sobre MgSO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, 50% EtOH em EtOAc) para dar a base livre do OZ464 (0,51 g, 73%) como um sólido incolor. A uma solução de base livre de OZ464 (0,51 g, 1,0 mmol) em EtOAc (10 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de ácido metanossulfônico (0,14 g, 1,4 mmol) em éter (10 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (25 ml), e seco in vacuo a 40°C para dar o trioxolano OZ464 (0,51 g, 85%) como um sólido incolor. p.f. 139 - 141°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ô 1,45-1,98 (m, 22H), 2,37 (s, 3H), 2,53-2,64 (m, 1H), 3,08-3,26 (m, 4H), 3,41-3,92 (m, 6H), 4,36 (brs, 2H), 6,95 (J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (J = 8,3 Hz, 2H), 10.06 (s, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ô 26,00, 26,41, 31,47, 34,26, 34,44, 35,97, 36,27, 39,90, 40,90, 42,09, 42,46, 55,80, 62,12, 108,29, 110,72, 114,89, 127,72, 139,13, 155,99. Análise calculada para C29H43NO8S2: C, 58,27; H, 7,25; N, 2,34, Encontrado: C, 58,46; H, 7,14; N, 2,36,

[0076]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-(1'-oxido -4'-morfolinil)propoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanomesilato (OZ466) - Etapa 1: a uma solução de 3-amino-1-propanol (1,33 g, 17,64 mmol) em água (30 ml) foi adicionado divinilsulfóxido (2,0 g, 19,6 mmol). Após a mistura reativa ter sido posta em refluxo por 0,5 h, ela foi concentrada e seca in vacuo a 50°C para dar 4-(3-hidroxipropil)tiomorfolina 1-óxido (3,0 g, 96%) como um líquido incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ô 1.71-1.85 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75-2,99 (m, 6H), 3,01-3,27 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4.22 (brs, 1H). Etapa 2: a uma solução de OZ288 (0.50 g, 1.4 mmol), 4-(3-hidroxipropil)tiomorfolina 1-óxido (0.50 g, 2,8 mmol), trifenilfosfina (0,74 g, 2,8 mmol), e trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) em THF seco (50 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de DIAD (0,57 g, 2,8 mmol) em THF (10 ml). Após agitação na t.a. por uma noite, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com água (3 x 50 ml), seco sobre MgSO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, 50% EtOH em EtOAc) para dar a base livre do OZ466 (0,47 g, 65%) como um sólido incolor. A uma solução de base livre de OZ466 (0,47 g, 0,91 mmol) em EtOAc (10 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de ácido metanossulfônico (0,09 g, 0,91 mmol) em éter (10 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (25 ml) e seco in vacuo a 40°C para dar o trioxolano OZ466 (0,50 g, 90%) como um sólido incolor. p.f. 156-158°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ô 1,45-1,98 (m, 22H), 2,12-2,21 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,51-2,61 (m, 1H), 3,04-3,85 (m, 10H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,78 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ô 23,50, 26,01, 26,42, 31,49, 34,29, 34,45, 35,98, 36,28, 40,89, 42,13, 54,50, 64,91, 108,32, 110,73, 114,63, 127,65, 138,48, 156,68. Análise calculada para C30H45NO8S2: C, 58,89; H, 7,41; N, 2,29, Encontrado: C, 57,47; H, 6,94; N, 2,23,

[0077]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-[4'-(metilsulfonil)-1'- piperazinil]propoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanop-tosilato (OZ482) - Etapa 1: a uma suspensão de 1-(3-cloropropil)piperazina diidrocloreto (2,0 g, 8,18 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) a 0°C foi adicionada em gotas trietilamina (11,4 ml, 81,8 mmol) seguida por uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,8 ml, 9,81 mmol) em CH2Cl2 (10 ml). A mistura reativa foi mexida na t.a. por uma noite e extinta com água. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 25 ml), seca sobre MgSO4, e filtrada. Após a remoção do solvente sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em éter (50 ml) e HCl etéreo (6,0 ml, 1M em éter, 6,0 mmol) foi adicionado em gotas a 0°C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 10 ml), e seco a 40°C para dar 1-(3-cloropropil)-4-(metanossulfonil)piperazina hidrocloreto (1,35 g, 60%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)D ô 2,18-2,26 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,04-3,18 (m, 2H), 3,18-3,23 (m, 2H), 3,32 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 3,55-3,58 (m, 2H), 3,67-3,69 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 11,6 (brs, 1H). Etapa 2: a uma solução de OZ288 (0,50 g, 1,4 mmol) em acetonitrila seca (50 ml) foram adicionados NaOH em pó (0.225 g, 5,61 mmol) e tetrabutilamônio hidrogenosulfato (0,095 g, 0,28 mmol). Após a mistura reativa ser mexida na t.a. por 30 minutos, 1-(3-cloropropil)-4- (metanossulfonil)piperazina hidrocloreto (0,39 g, 1,4 mmol) foi adicionado. A mistura reativa foi mexida a 60°C por uma noite e resfriada até a t.a. O sólido inorgânico foi extraído por filtração e lavado com EtOAc (2 x 25 ml). Após a remoção dos solventes sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, 50% EtOH em EtOAc) para dar a base livre (0,17 g, 22%) como um sólido incolor. A uma solução dessa base livre (0,17 g, 0,30 mmol) em EtOAc (10 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de ácido p - toluenossulfônico monoidrato (0,060 g, 0,30 mmol) em éter (10 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (25 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ482 (0,20 g, 88%) como um sólido incolor. p.f. 148-150°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds)D ô 1,48-1,59 (m, 2H), 1,62-1,96 (m, 20H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,51-2,59 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,05-3,21 (m, 4H), 3,26-3,36 (m, 2H), 3,59-3,78 (m, 4H), 4,01 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,51 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ô 20,95, 23,69, 25,98, 26,39, 31,48, 34,26, 34,43, 35,27, 35,96, 36,25, 40,86, 42,70, 50,77, 53,32, 64,82, 108,30, 110,72, 114,59, 125,66, 127,65, 128,27, 137,89, 138,49, 145,72, 156,64, Análise calculada para C37H52N2O9S2: C, 60,63; H, 7,15; N, 3,82. Encontrado: C, 60,50; H, 7,31; N, 3,40,

[0078]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-[4'-(metilsulfonil)-1'- piperazinil]etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ485) - Etapa 1: a uma solução de N-(2-hidroxietil)piperazina (2,00 g, 15,36 mmol) em 1,2-dicloroetano (50 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de cloreto de tionila (5 ml) em 1,2-dicloroetano (5 ml). Após a adição, a mistura reativa foi posta em refluxo por 4 h e resfriada até a t.a. Após a solvente ter sido removido sob vácuo, o resíduo foi triturado com éter (50 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 25 ml), e seco a 50°C para dar N-(2-cloroetil)piperazina diidrocloreto (3,20 g, 95%) como um sólido incolor. Etapa 2: a uma solução de N-(2-cloroetil)piperazina diidrocloreto (1,00 g, 4,54 mmol) e trietilamina (6,3 ml, 45,5 mmol) em 1,2- dicloroetano (25 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de cloreto de metanossulfonila (1,04 g, 9,08 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml). Após a mistura reativa ter sido mexida na t.a. por uma noite, ela foi extinta com água (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 25 ml) e seca sobre MgSO4. A remoção do solvente sob vácuo forneceu 1-(2-cloroetil)-4- (metanossulfonil)piperazina (0,87 g, 85%) como um óleo viscoso. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)D ô 2,63-2,65 (m, 4H), 2,77-2,8 (m, 5H), 3,27 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H). Etapa 3: a uma solução de OZ288 (0,50 g, 1,40 mmol) em acetonitrila seca (50 ml) foram adicionados NaOH em pó (0,17 g, 4,21 mmol) e tetrabutilamônio hidrogenosulfato (0,10 g, 0,28 mmol). Após a mistura reativa ser mexida na t.a. por 30 minutos, uma solução de 1-(2-cloroetil)-4-(metanossulfonil)piperazina (0,48 g, 2,10 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionada. Após a mistura reativa ser mexida a 60°C por uma noite e resfriada até a t.a., o sólido inorgânico foi extraído por filtração e lavado com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, 50% EtOH em EtOAc) para dar a base livre (0,49 g, 64%) como um sólido incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)D ô 1,62-2,04 (m, 22H), 2,46-2,54 (m, 1H), 2,69 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4,07 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H). A uma solução dessa base livre (0,49 g, 0,9 mmol) em EtOAc (10 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de ácido metanossulfônico (0,08 g, 0,81 mmol) em éter (10 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 10 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ485 (0,52 g, 90%) como um sólido incolor. p.f. 140-142°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)0 Ô 1,48-1,59 (m, 2H), 1,61-1,96 (m, 20H), 2,37 (s, 3H), 2,522,62 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,11-3,34 (m, 4H), 3,57-3,79 (m, 6H), 4,33 (brs, 2H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9.95 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ô 25,99, 26,40, 31,47, 34,26, 34,44, 35,26, 35,97, 36,26, 39,94, 40,89, 42,52, 51,21, 54,73, 62,24, 108,30, 110,74, 114,89, 127,74, 139,14, 155,99. Análise calculada para C3QH46N2O9S2«0,3 H2O: C, 56,05; H, 7,21; N, 4,36, Encontrado: C, 55,48; H, 7,25; N, 4,04.

[0079]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(cis-4'- aminocicloexiloxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanomesilato (OZ493) - Etapa 1: diisopropil azodicarboxilate (0,69 ml, 3,51 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de OZ288 (1,00 g, 2,81 mmol), N-(trans- 4-hidroxicicloexil)ftalimida (0,85 g, 3,47 mmol), e trifenilfosfina (0,92 g, 3,51 mmol) em THF (50 ml) a 0°C sob N2. A mistura resultante foi mexida na t.a. por 24 h. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cristalização a partir de EtOH para dar o éter fenólico desejado (0,95 g, 58%) como um sólido incolor. p.f. 145-146°C; RMN 1H (500 MHz, CDCls)D Ô 1,51-2,08 (m, 26H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2,44-2,54 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 2H), 4,15-4.24 (m, 1H), 4.53-4.58 (m, 1H), 6,90-6,96 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,79-7,86 (m, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 23,95, 26,50, 26,89, 29,27, 31,65, 34,77, 34,81, 36,41, 36,82, 42,10, 50,17, 69,55, 108,48, 111,34, 116.26, 123,03, 127,61, 132,07, 133,79, 138,40, 155,60, 168,33, Etapa 2: uma mistura do éter fenólico acima (1,45 g, 2,49 mmol) e hidrazina monoidrato (2 ml) em clorofórmio (40 ml) e metanol (6 ml) foi aquecida a 50°C por 24 h. Após a mistura reativa ser resfriada até a t.a., e filtrada para a remoção do subproduto sólido, o filtrado foi lavado com água (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml), e seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e então uma solução de ácido metanossulfônico (0,23 g, 2,4 mmol) em acetato etílico (20 ml) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração para dar o trioxolano OZ493 (1,11 g, 81%) como um sólido incolor. p.f. 158 - 159 °C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)D ô 1,48-1,96 (m, 30H), 2,32 (s, 3H), 2,51-2,60 (m, 1H), 3,04-3,17 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,78 (brs, 3H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO- d6) ô 24,93, 25,98, 26,39, 27,14, 31,46, 34,28, 34,43, 35,95, 36,25, 40,88, 48,51, 69,73,108,30,110,71,116,11,127,72,138,32,155,31, Análise calculada para C29H43NO7S: C, 63,36; H, 7,88; N, 2,55, Encontrado: C, 64,26; H, 7,88; N, 2,26,

[0080]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-(4'-oxocicloexil)-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano (OZ495)- uma solução de O -metil 2- adamantanona oxima (2,00 g, 11,2 mmol) e 4,4'-bicicloexanona (4,34 g, 22,4 mmol) em cicloexano (150 ml) e CH2Cl2 (75 ml) foi tratada com ozônio de acordo com o procedimento geral. Após a remoção dos solventes, o produto bruto foi purificado por cristalização a partir de EtOH/ H2O (10:3) para dar o trioxolano OZ495 (2,50 g, 63%) como um sólido incolor. p.f. 90-91°C; RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô 1,05-2,11 (m, 28H), 2,21-2,49 (m, 4H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 26,47, 26,87, 27,28, 29,87, 34,39, 34,79, 36,39, 36,79, 40,42, 40,84, 41,02, 108,68, 111,34, 212,17. Análise calculada para C22H32O4: C, 73,30; H, 8,95. Encontrado: C, 73,80; H, 8,92.

[0081]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(5'-aminopentoxi)fenil]- 1\2\4'-trioxaespiro[4.5](lecano mesilato (OZ498) - Etapa 1: uma mistura de anidreto ftálico (1,48 g, 10 mmol) e 5-amino-1-pentanol (1,03 g, 10 mmol) em tolueno (20 ml) foi aquecida sob refluxo por uma noite. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia para dar N-(5-hidroxipentil)ftalimida (2,00 g, 88%) como um óleo incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)D Ô 1,37-1,48(m, 2H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66-7,76 (m, 2H), 7,80-7,99 (m, 2H). Etapa 2: diisopropil azodicarboxilato (0,69 ml, 3,51 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de OZ288 (0,50 g, 1,4 mmol), N-(5-hidroxipentil)ftalimida (0,65 g, 2,79 mmol), trifenilfosfina (0,92 g, 3,51 mmol), e trietilamina (0,5 ml,3,51 mmol) em THF (50 ml) a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi mexida na t.a. por 24 h. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cristalização a partir de EtOH para dar o éter fenólico desejado (0,35 g, 44%) como um sólido incolor. p.f. 115-116°C; RMN 1H (500 MHz, CDCls)D Ô 1,46-2,08 (m, 28H), 2,43-2,53 (m, 1H), 3,71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67-7,75 (m, 2H), 7,807,99 (m, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCh) Ò 23,42, 26,49, 26,89, 28,33, 28,85, 31,65, 34,76, 34,81, 36,41, 36,81, 37,85, 42,05, 67,55, 108,46, 111,34, 114,34, 123,18, 127,56, 132,15, 133,86, 138,20, 157,34, 168,43, Etapa 3: uma mistura do éter fenólico acima (0,30 g, 0,53 mmol) e hidrazina monoidrato (1 ml) em clorofórmio (30 ml) e metanol (3 ml) foi aquecida a 50 °C for 24 h. Após a mistura reativa ser resfriada até a t.a. e filtrada para a remoção de um subproduto sólido, o filtrado foi lavado com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e uma solução de ácido metanossulfônico (0,05 g, 0,52 mmol) em acetato etílico (20 ml) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração para dar o trioxolano OZ498 (0,19 g, 68%) como um sólido incolor. p.f. 155-156°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)0 Ô 1,381,98 (m, 28H), 2,30 (brs, 3H), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,76-2,85 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (brs, 3H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) Ô 22,72, 25,98, 26,39, 26,90, 28,35, 31,49, 34,28, 34,44, 35,96, 36,25, 38,97, 40,86, 67,22, 108,32, 110,71, 114,44, 127,58, 138,04, 157,08. Análise calculada para C28H43NO7S: C, 62,54; H, 8,06; N, 2,60, Encontrado: C, 62,55; H, 7,93; N, 2,76.

[0082]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(4'-morfolinil)cicloexil]- 1\2\4'-trioxaespiro[4.5](lecano mesilato (OZ499) - a uma solução de OZ495 (0,23 g, 0,64 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) e ClCH2CH2Cl (10 ml) foram adicionados morfolina (1,0 ml, mmol) e ácido acético (2,5 ml). A mistura resultante foi mexida na t.a. por 2 h antes de triacetoxiboroidreto sódico (0,22 g, 1,03 mmol) ser adicionado. A mistura reativa foi mexida por uma noite e então extinta com NaOH aq. 1M (2 ml).A camada orgânica foi separada e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e uma solução de ácido metanossulfônico (0,06 g, 0,63 mmol) em acetato etílico (20 ml) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração para dar o trioxolano OZ499 (0,11 g, 32%) como um sólido incolor. p.f. 150-152°C; RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô 1,02-1,51 (m, 6H), 1,61-2,08 (m, 26H), 2,82 (s, 3H), 2,83-2,94 (m, 2H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,49 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 13,2, 2,9 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 11,05 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 21,87, 26,15, 26,49, 26,87, 27,98, 33,41, 33,99, 34,78, 36,40, 36,51, 36,80, 39,58, 48,99, 63,82, 66,51, 108,59, 111,34, Análise calculada para C27H45NO7S: C, 61,45; H, 8,60; N, 2,65. Encontrado: C, 61,53; H, 8,44; N, 2,57,

[0083]cis-A(amantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-[(2'-hi(roxi-2'- metilpropil)amino]propoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5](ecanop- tosilato (OZ505) - uma solução de 1,2-epoxi-2-metilpropano (1 ml, 11 mmol) e da base livre de OZ401 (620 mg, 1,5 mmol) em etanol (10 ml) sob Ar foi mexida na t.a. por 2 dias e então evaporada até secar. O resíduo foi dissolvido em DCO (30 ml), lavado com água (5 x 30 ml), seco sobre MgSO4, e evaporado até secar. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 ml), resfriado em um banho de gelo com água, e tratado com uma solução de ácido p-toluenossulfônico monoidrato (250 mg, 1,3 mmol) em éter etílico (30 ml). O precipitado resultante foi coletado através de filtração, lavado com éter, e seco a ar para dar o trioxolano OZ505 (660 mg, 67%) como um sólido amarelado. p.f. 160-162°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)D ô 1,20 (s, 6H), 1,45-1,61 (m, 2H), 1,62-1,98 (m, 20H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,50-2,63 (m, 1H), 2,89-2,95 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 4,02 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,20 (brs, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ô 20,95, 25,13, 25,99, 26,39, 27,54, 31,49, 34,27, 34,44, 35,96, 36,26, 40,86, 45,95, 57,15, 64,98, 67,25, 108,31, 110,72, 114,54, 125,66, 127,64, 128,21, 137,75, 138,41, 145,93, 156,67, Análise calculada para C36H51NO8S: C, 65,73; H, 7,81; N, 2,13. Encontrado: C, 65,60; H, 7,63; N, 2,30,

[0084]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-(4'-hidroxicicloexil)-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano (OZ508) - uma solução de NaBH4 (42 mg, 1,1 mmol) em etanol (10 ml) contendo 3 gotas de NaOH aq. 1M foi adicionada a uma solução de OZ495 (0,36 g, 1,0 mmol) em THF (5 ml) a 0°C ao longo de um período de 5 minutos. A reação foi mexida na t.a. por 1 hora antes de ser extinta com EtOAc (10 ml). Após a remoção dos solventes, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com NaHCO3 aq. saturado (10 ml), água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar o trioxolano OZ508 (0,30 g, 83%, 10:1 mistura de dois diastereômeros) como um sólido incolor. p.f. 138-140°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^D ô 0,98-2,05 (m, 33H), 3,48-3,55 (m, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 26,48, 26,88, 27,21, 28,15, 34,52, 34,79, 35,77, 36,38, 36,81, 41,18, 41,35, 71,08, 108,94, 111,18. Análise calculada para C22H34O4: C, 72,89; H, 9,45. Encontrado: C, 73,02; H, 9,22.

[0085]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'-hidroxi-1'- piperidinyl)etoxi]fenil]-1,,2,,4,-trioxaespiro[4.5]decano (OZ513)- uma mistura de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(2'-bromoetoxi)fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano (0,50 g, 1,08 mmol), 4-hidroxipiperidina (0,25 g, 2,5 mmol), e K2CO3 (2,0 g) em acetonitrila seca (80 ml) foi aquecida a 60°C por 2 dias. Após a mistura reativa ser resfriada até a t.a. e filtrada para a remoção do material sólido, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi lavado com água (50 ml) e seco in vacuo para dar o trioxolano OZ513 (0,46 g, 88%) como um sólido incolor. p.f. 89-90°C; RMN 1H (500 MHz, CDCl3)D ô 1,59-2,09 (m, 27H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,44-2,56 (m, 1H), 2,79 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,81-2,89 (m, 2H), 3,65-3,77 (m, 1H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 26,49, 26,89, 31,65, 34,47, 34,75, 34,81, 36,41, 36,82, 42,06, 51,52, 57,10, 66,08, 108,44, 111,37, 114,46, 127,61, 138,49, 157,10. Análise calculada para C29H41NO5: C, 72,02; H, 8,54; N, 2,90. Encontrado: C, 69,37; H, 8,06; N, 2,58.

[0086]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[[4'-[2'-(4'- morpholinyl)etoxi]fenil]metil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano p-tosilato (OZ527) - uma mistura de OZ514 (780 mg, 1,81 mmol), NaOH (504 mg, 12,6 mmol), e Bu4NHSO4 (150 mg, 0,42 mmol) em MeCN (65 ml) foi mexida na t.a. por 30 minutos antes de N-(2-cloroetil)morfolina hidrocloreto (1,18 g, 6,3 mmol) ser adicionado. A solução resultante foi mexida a 60°C por 16 horas, extinta com gelo-água (75 ml), e extraída com DCM (6 x 30 ml). As camadas de DCM foram combinadas, lavadas com EtOH aq. 10% (2 x 30 ml), secas sobre Na2SO4, e evaporadas até secarem. O resíduo foi cristalizado a partir de MeOH para render a base livre desejada (510 mg, 58%) como agulhas. p.f. 105-106°C; RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô 1,171,26 (m, 2H), 1,45-1,98 (m, 21H), 2,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,79 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,09 (d, J = 5,8 Hz, 2H) 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCI3) ô 26,5, 26,9, 29,9, 34,2, 34,775, 34,782, 36,4, 36,8, 38,3, 41,9, 54,1, 57,7, 65,7, 66,9, 109,0, 111,2, 114,3, 125,9, 130,0, 133,2, 156,9. Uma mistura da base livre acima (310 mg, 0,64 mmol) e de ácido p- toluenossulfônico monoidrato (123 mg, 0,64 mmol) em DCM (10 ml) e éter (10 ml) foi mexida na t.a. por uma noite. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter (10 ml), e seco sob vácuo para dar o trioxolano OZ527 (350 mg, 83%) como um sólido incolor. p.f. 146-147°C; RMN 1H (500 MHz, CDCl3)D ô 1,16-1,31 (m, 2H), 1,42-2,06 (m, 21H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,02-3,16 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,70 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,92-4,03 (m, 2H), 4,10 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,39-4,49 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 11,73 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 21,35, 26,46, 26,85, 29,80, 34,11, 34,77, 36,36, 36,78, 38,20, 41,88, 53,04, 56,97, 62,89, 63,85, 108,90, 111,24, 114,21, 125,88, 128,93, 130,25, 134,50, 140,38, 141,78, 155,21, Análise calculada para C36H49NO8S: C, 65,93; H, 7,53; N, 2,14. Encontrado: C, 65,76; H, 7,38; N, 2,13.

[0087]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-(4'-formyl-1'- piperazinil)propoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanomesilato (OZ534)— a uma mistura de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(3'- bromopropoxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano (0,60 g, 1,26 mmol) e carbonato de potássio (2,00 g) em acetonitrila (50 ml) na t.a. foi adicionado 1-piperazinacarboxaldeído (0,29 g, 2,52 mmol). A mistura reativa foi mexida por 48 h a 60°C e resfriada até a t.a. O sólido inorgânico foi extraído por filtração e lavado com EtOAc (2 x 25 ml). O filtrado combinado foi evaporado até secar sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (3 x 25 ml), seco sobre MgSO4, e filtrado. A remoção do solvente deu a base livre desejada como um sólido incolor. A uma solução dessa base livre em EtOAc (10 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de ácido metanossulfônico (0,12 g, 1,26 mmol) em éter (10 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 10 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ534 (0,65 g, 85%) como um sólido incolor. p.f. 156-158 °C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)D ô 1,45-1,59 (m, 2H), 1,61-1,96 (m, 20H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,48-2,60 (m, 1H), 2,91-3,09 (m, 3H), 3,24-3,33 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, 1H), 3,51-3,64 (m, 2H), 3,96 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,70 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ô 23,63, 26,00, 26,40, 31,48, 34,27, 34,44, 35,97, 36,13, 36,27, 39,93, 40,87, 41,64, 50,68, 51,51, 53,63, 64,86, 108,31, 110,72, 114,60, 127,65, 138,48, 156,67, 161,30, Análise calculada para C31H46N2O8S: C, 61,36; H, 7,64; N, 4,62, Encontrado: C, 59,91; H, 7,43; N, 3,76.

[0088]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-[(trans-4'- hidroxicicloexil)amino]propoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano p- tosilato (OZ535) - a uma mistura mexida de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'- [4'-(3'-bromopropoxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano (0,60 g, 1,26 mmol) e carbonato de potássio (2,00 g) em acetonitrila (50 ml) na t.a. foi adicionado trans-4-aminocicloexanol (0,29 g, 2,52 mmol). A mistura reativa foi mexida por 48 h a 60°C e resfriada até a t.a. O sólido inorgânico foi extraído por filtração e lavado com EtOAc (2 x 25 ml). O filtrado combinado foi evaporado até secar sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (3 x 25 ml), seco sobre MgSO4, e filtrado. A remoção do solvente deu a base livre desejada como um sólido incolor. A uma solução dessa base livre em EtOAc (10 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de ácido p-toluenossulfônico monoidrato (0,24 g, 1,26 mmol) em éter (10 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 10 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ535 (0,79 g, 92%) como um sólido incolor. p.f. 138-140°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)EI ô 1,11-1,23 (m, 2H), 1,24-1,38 (m, 2H), 1,45-1,59 (m, 2H), 1,61-1,96 (m, 27H), 2,29 (s, 3H), 2,47-2,60 (m, 1H), 2,91-3,12 (m, 3H), 4,01 (brs, 2H), 4,70 (brs, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,32 (brs, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ô 20,99, 25,93, 26,03, 26,44, 26,87, 31,53, 33,06, 34,31, 34,47, 36,00, 36,29, 40,91, 41,84, 55,48, 64,70, 67,82, 108,34, 110,75, 114,58, 125,68, 127,66, 128,37, 138,13, 138,40, 145,48, 156,73, Análise calculada para C38H53NO8S: C, 66,74; H, 7,81; N, 2,05. Encontrado: C, 66,67; H, 7,92; N, 2,07.

[0089]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(trans-4'- aminocicloexiloxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanomesilato (OZ537) - Etapa 1: a uma solução mexida de cis-4-aminocicloexanol hidrocloreto (1,0 g, 6,6 mmol) e trietilamina (2 ml) em CH2Cl2 (25 ml) foi adicionado Boc2O (1,44 g, 6,6 mmol). A mistura resultante foi mexida na t.a. por 3 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi lavado com água (30 ml) e seco in vacuo para dar tert-butil cis-4-hidroxicicloexilcarbamato (0,80 g, 56%) como um sólido incolor. p.f. 85-86°C; 1H NMR (500 MHz, CDCh)D ô 1,30-1,74 (m, 8H), 1,45 (s, 9H), 3,48-3,60 (m, 1H), 3,86-3,94 (m, 1H), 4,46-4,60 (m, 1H). Etapa 2: diisopropil azodicarboxilato (0,32 ml, 1,68 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de OZ288 (0,5 g, 1,4 mmol), tert-butil cis-4-hidroxicicloexilcarbamato (0,3 g, 1,4 mmol), e trifenilfosfina (0,44 g, 1,68 mmol) em THF (50 ml) a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi mexida na t.a. por 24 h. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cristalização a partir de EtOH para dar o éter fenólico desejado (0,60 g, 77%) como um sólido incolor. p.f. 150-151°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^D ô 1,18-1,30 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,48-2,16 (m, 30H), 2,43-2,54 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 1H), 4,07-4,17 (m, 1H), 4,34-4,48 (m, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 26,47, 26,87, 28,40, 30,27, 30,86, 31,62, 34,74, 34,79, 36,39, 36,79, 42,05, 48,76, 75,07, 108,44, 111,36, 115,90, 127,64, 138,54, 155,94, 162,77. Etapa 3: uma mistura do éter fenólico acima (0,50 g, 0,90 mmol) e de MsOH 1,5M em THF (6 ml) foi mexida na t.a. por 6 h. O precipitado resultante foi extraído por filtração, lavado com éter (30 ml), e seco in vacuo para dar o trioxolano OZ537 (0,48 g, 96%) como um sólido incolor. p.f. 167- 168 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds)D Ô 1,35-1,59 (m, 6H), 1,61-1,96 (m, 22H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,47-2,60 (m, 1H), 3,01-3,15 (m, 1H), 4,17-4,27 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,78 (brs, 3H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) Ô 25,99, 26,40, 28,16, 29,31, 31,49, 34,29, 34,45, 35,96, 36,27, 40,88, 48,57, 73,81, 108,34, 110,73, 115,85, 127,70, 138,27, 155,60, Análise calculada para C29H43NO7S: C, 63,36; H, 7,88; N, 2,55, Encontrado: C, 63,76; H, 7,78; N, 2,31,

[0090]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(3'-amino-3'- metilbutoxi)fenil]-1,,2,,4,-trioxaespiro[4.5]decano p-tosilato (OZ539)- Etapa 1: a uma solução de H2SO4 (60 ml, 98%, 1,10 mol) a -5 °C foi adicionado em gotas MeCN (25 ml, 0,48 mol) seguido por 3-metil-1,3- butanodiol (48 ml, 0,40 mol). A solução resultante foi mexida a 0°C por 1h, então derramada sobre gelo (300 ml), e lavada com éter (2 x 50 ml). A camada de água foi alcalinizada com NaOH aq. 15M para pH = 12 e extraída com éter (3 x 150 ml). As camadas de éter foram combinadas, lavadas com NaCl saturado (2 x 50 ml), secas sobre K2CO3, e evaporadas até secarem para render 2,4,4-trimetil-5,6-diidro-1,3(4H)-oxazina (46,5 g, 91,4%) como um óleo incolor (instável). RMN 1H (500 MHz, CDCh)D Ô 1,18 (s, 6H), 1,69 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H), 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) J □21,0, 29,7, 33,1, 47,2, 61,0, 154,8. Etapa 2: 2,4,4-trimetil- 5,6-diidro-1,3(4H)-oxazina (46,0 g, 0,362 mol) foi adicionada em gotas a NaOH aq. 6M (150 ml) na t.a. A mistura resultante foi mexida a 80°C por 20 h, depois resfriada até a t.a., e extraída com DMC (3 x 100 ml). As camadas de DCM foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 100 ml), secas sobre MgSO4, e evaporadas para render 3-amino-3-metil-1-butanol (11,0 g, 29%) como um óleo marrom [Observação: a solução de salmoura foi extraída com DMC (5 x 100 ml) para recuperar 3-amino-3-metil-1-butanol (10,0 g, 27%)]. RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô 1,20 (s, 6H), 1,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,81 (brs, 3H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCI3) ô 30,9, 42,6, 50,6, 60,2. Etapa 3: a uma solução de 3-amino-3-metil-1-butanol (7,20 g, 70 mmol) e Et3N (8 ml) em DCM (40 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de Boc2O (15,2 g, 70 mmol) em DCM (20 ml). A mistura resultante foi mexida na t.a. por 2 dias, extraída com água (3 x 20 ml), seca sobre Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 0-50% EtOAc em hexano) para render 3-(tert- butoxicarbonilamino)-3-metil-1-butanol (2,20 g, 15%) como um óleo incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô 1,32 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,33 (brs, 1H), 3,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,98 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 027,7, 28,4, 43,2, 51,8, 59,3, 78,9 (br), 155,0 (br). Etapa 4: a uma solução de OZ288 (890 mg, 2,50 mmol), trifenilfosfina (986 mg, 3,75 mmol), 3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-metil-1-butano (761 mg, 3,75 mmol), e Et3N (0,83 ml, 6,00 mmol) em DCM (30 ml) a 0°C foi adicionado em gotas diisopropil azodicarboxilato (0,80 ml, 3,75mmol) em DCM (10 ml). A mistura resultante foi mexida por uma noite, depois lavada com água (3 x 20 ml), e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 0-9% éter em hexano) para render éter fenólico (0,77 g, 57%) como um semi-sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô 1,35 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,66-2,04 (m, 22H), 2,11 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,46-2,51 (m, 1H), 4,04 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,88 (brs, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô □ 26,4, 26,8, 27,5 (br), 28,4, 31,6, 34,6, 34,7, 36,3, 36,7, 39,2 (br), 41,9, 51,7, 64,6, 78,5 (br), 108,3, 111,2, 114,2, 127,5, 138,3, 154,4 (br), 157,0. Etapa 5: uma mistura do éter fenólico acima (410 mg, 0,757 mmol) e de ácido p- toluenossulfônico monoidrato (3,10 g, 15 mmol) em THF (10 ml) foi mexida na t.a. por 9 h, depois resfriada até 5°C, e alcalinizada com NaOH aq. 0,5 M para pH = 12. Após o THF ser removido sob vácuo, a suspensão aquosa foi extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas de DCM foram combinadas, lavadas com água (2 x 20 ml), secas sobre Na2SO4, e evaporadas para dar a base livre desejada. Uma mistura da base livre (350 mg, pureza 80%, 0,637 mmol) e de ácido p-toluenossulfônico monoidrato (123 mg, 0,637 mmol) em éter (20 ml) foi mexida na t.a. por 1 h. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter, e seco sob vácuo para render o trioxolano OZ539 (340 mg, 73%) como um pó branco. p.f. 152-153°C; RMN 1H (500 MHz, CDCls)D â 1,38 (s, 6H), 1,61-2,03 (m, 22H), 2,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,41-2,50 (m, 1H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,86 (brs, 3H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) â 21,32, 25,76, 26,50, 26,89, 31,64, 34,74, 34,81, 36,41, 36,82, 38,75, 42,02, 54,25, 63,60, 108,40, 111,33, 114,39, 125,98, 127,51, 128,96, 138,51, 140,45, 141,51, 156,71, Análise calculada para C34H47NO7S: C, 66,53; H, 7,72; N, 2,28, Encontrado: C, 66,73; H, 7,90; N, 2,02.

[0091]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(tetrahydro-1',4'- oxazepin-4'(5'H)-il)etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano p-tosilato (OZ543)- uma mistura decis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(2'- bromoetoxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano (0,50 g, 1,08 mmol), homomorfolina hidrocloreto (0,25 g, 1,82 mmol) e K2CO3 (2,00 g, 14,5 mmol) em acetonitrila seca (80 ml) foi aquecida a 60°C por 24 h. Após a mistura reativa ser resfriada até a t.a., e filtrada para a remoção do material sólido, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi lavado com água (50 ml) e seco in vacuo. O produto bruto (0,50 g) foi dissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e então uma solução de ácido p-toluenossulfônico monoidrato (0,20 g, 1,1 mmol) em acetato etílico (20 ml) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração para dar o trioxolano OZ543 (0,51 g, 72%) como um sólido incolor. p.f. 140-141 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô 1,54-2,16 (m, 23H), 2,37 (s, 3H), 2,46-2,54 (m, 1H), 2,56-2,69 (m, 1H), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 1H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,72-4,08 (m, 6H), 4,37-4,44 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 11,31 (br, s, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 21,35, 25,35, 26,48, 26,88, 31,59, 34,68, 34,80, 36,41, 36,79, 42,04, 53,89, 56,68, 58,02, 63,02, 63,27, 67,28, 108,32, 111,44, 114,42, 125,90, 127,93, 128,89, 139,93, 140,25, 141,93, 155,40,

[0092]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[(trans-4'- aminocicloexil)metoxi]fenil]-1',2',4'-trioxeaspiro[4.5]decano mesilato (OZ545) - Etapa 1: a uma solução mexida de hidrocloreto de éster metílico de ácido trans-4-aminocicloexanocarboxílico (1,0 g, 5,17 mmol) e trietilamina (2 ml) em CH2Cl2 (30 ml) foi adicionado Boc2O (1,20 g, 5.50 mmol). A mistura resultante foi mexida na t.a. por uma noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi lavado com água (30 ml) e seco in vacuo paradaréstermetílicodeácidotrans-4-(tert- butoxicarbonilamino)cicloexanocarboxílico (1.10 g, 83%) como um sólido incolor. p.f. 80-81°C; RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô □ 1,05-1,16 (m, 2H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,97-2,11 (m, 4H), 2,18-2,27 (m, 1H), 3,41 (brs, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,38 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 27,79, 28,39, 32,53, 42,35, 48,95, 51,63, 79,22, 155,13, 175,86. Etapa 2: a uma solução de éster metílico de ácidotrans-4-(tert- butoxicarbonilamino)cicloexanocarboxílico (1,00 g, 3,89 mmol) em éter (40 ml) e THF (8 ml) foi adicionado em gotas boroidreto de lítio 2M em THF (1,95 ml, 3,89 mmol) seguido por trietilboroidreto de lítio 1M em THF (0,40 ml, 0,39 mmol). A mistura resultante foi mexida na t.a. por 24 h e então diluída com éter (30 ml). A mistura foi lavada com NaOH aq. 2M (2 x 5 ml), água (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml), seca sobre MgSO4, filtrada a concentrada para dar tert-butil trans-(4-hidroximetil)cicloexilcarbamato como um sólido incolor (0,89 g, 99%). p.f. 124-125 °C. RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô □ 1,00-1,15 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,64 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 3,39 (brs, 1H), 3,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 28,18, 28,40, 32,89, 39,58, 49,84, 68,06, 79,07, 155,20, Etapa 3: diisopropil azodicarboxilato (0,69 ml, 3,24 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de OZ288 (1,00 g, 2,80 mmol), tert- butil trans-(4-hidroximetil)cicloexilcarbamato (0,64 g, 2,80 mmol), e trifenilfosfina (0,85 g, 3,24 mmol) em THF (50 ml) a 0°C sob Ar. A mistura resultante foi mexida na t.a. por 24 h. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cristalização a partir de EtOH para dar o derivado de BOC desejado (0,52 g, 33%) como um sólido incolor. p.f. 157-158°C; RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô 1,07-1,20 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,64-2,10 (m, 29H), 2,44-2,54 (m, 1H), 3,42 (brs, 1H), 3,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 (brs, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 26,46, 26,87, 28,42, 28,54, 31,65, 32,90, 34,74, 34,79, 36,38, 36,79, 36,93, 42,04, 49,79, 72,78, 79,11, 108,45, 111,36, 114,26, 127,58, 138,22, 155,20, 157,43, Etapa 4: uma mistura do derivado de BOC (0,40 g, 0,71 mmol) e MsOH (1,5 M em THF, 12 ml, 180 mol) foi mexida na t.a. por 4 h. O precipitado resultante foi extraído por filtração, lavado com éter (30 ml), e seco in vacuo para dar o trioxolano OZ545 (0,32 g, 81%) como um sólido incolor. p.f. 168-169 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCh)D ô 1,11-1,27 (m, 2H), 1,45-1,59 (m, 2H), 1,64-2,25 (m, 27H), 2,44-2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,04-3,16 (m, 1H), 3,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H),6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (brs, 3H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 026,48, 26,88, 27,65, 30,20, 31,65, 34,74, 34,80, 36,40, 36,80, 42,04, 72,24, 108,44, 111,36, 114,29, 127,62, 138,39, 157,30,

[0093]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-[4'-(etoxicarbonil)-1'- piperazinil]etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano p-tosilato (OZ547) - uma mistura de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(2'-bromoetoxi)fenil]- 1',2',4'-trioxeaspiro[4.5]decano (0,50 g, 1,08 mmol), etil 1-piperazina- carboxilato (0,40 g, mmol), e K2CO3 (2 g) em acetonitrila seca (80 ml) foi aquecida a 60°C por 24 h. A mistura reativa foi resfriada até a t.a., filtrada para a remoção do sólido, e concentrada. O resíduo foi purificado por cristalização a partir de EtOH/H2O (1:1) para dar a base livre pura como um sólido incolor (0,40 g). Após a base livre ser dissolvida em éter (10 ml), uma solução de ácido p-toluenossulfônico monoidrato (0,15 g) em acetato etílico (30 ml) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração para dar o trioxolano OZ547 como um sólido incolor (0,42 g, 52%). p.f. 154-155°C; RMN 1H (500 MHz, CDCfe) ô 1,.27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56-2,10 (m, 22H), 2,37 (s, 3H), 2,46-2,56 (m, 1H), 2,84-3,02 (m, 2H), 3,44-3,64 (m, 4H), 3,66-3,84 (m, 2H), 4,10-4,34 (m, 4H), 4,38-4,48 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 11,77 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 14,54, 21,36, 26,46, 26,85, 31,58, 34,66, 34,79, 36,39, 36,77, 40,72, 42,01, 52,78, 56,68, 62,33, 62,85, 108,32, 111,43, 114,38, 125,84, 127,94, 128,95, 139,97, 140,41, 141,69, 154,63, 155,26, Análise calculada para C38H52N2O9S: C, 64,02; H, 7,35; N, 3,93. Encontrado: C, 63,93; H, 7,15; N, 3,62,

[0094]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[3'-(tetraidro-1',4'- oxazepin-4'(5'H)-il)propoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanop- tosilato (OZ549) - a uma mistura mexida de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'- [4'-(3'-bromopropoxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano (0,60 g, 1,26 mmol) e carbonato de potássio (2,0 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado homoorfolina hidrocloreto (0,345 g, 2,52 mmol) na t.a. Após a mistura reativa ser mexida por 48 h a 60°C, o sólido inorgânico foi extraído por filtração e lavado com EtOAc (2 x 25 ml). O filtrado combinado foi evaporado até secar in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (3 x 25 ml), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. A uma solução do produto bruto em EtOAc (10 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de ácido p-toluenossulfônico monoidrato (0,23 g, 1,25 mmol) em éter (10 ml).O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 10 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ549 como um sólido incolor (0,68 g, 82%). p.f. 158-160 °C. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) ô 1,652,05 (m, 25H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,47-2,52 (m, 3H), 3,323,35 (m, 3H), 3,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10,81 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 21,28, 24,48, 25,11, 26,40, 26,79, 31,56, 34,63, 34,72, 36,32, 36,71, 41,93, 53,14, 55,63, 57,33, 63,22, 64,56, 67,28, 108,31, 111,34, 114,16, 125,79, 127,67, 128,83, 138,97, 140,13, 142,01, 156,43, Análise calculada para C37H51NO8S: C, 66,34; H, 7,67; N, 2,09. Encontrado: C, 66,57; H, 7,69; N, 1,98.

[0095]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[4'-(4'- morfolinil)butoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ555) - Etapa 1: a uma solução de OZ288 (3,00 g, 8,42 mmol), 4-bromo-1-butanol (1,94 g, 12,64 mmol), trifenilfosfina (3,32 g, 12,64 mmol), e trietilamina (1,76 ml, 12,64 mmol) em THF seco (75 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de DIAD (2,56, 12,64 mmol) em THF (25 ml). Após agitação na t.a. por uma noite, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml), lavado com água (3 x 50 ml), seco sobre MgSO4, e concentrado. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOH (75 ml) para dar cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(4'-bromobutoxi)fenil]-1',2',4'- trioxaespiro[4.5]decano como um sólido incolor (3,60 g, 87%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ô 1,66-2,09 (m, 26H), 2,47-2,51 (m, 1H), 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H). Etapa 2: a uma mistura mexida de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'- [4'-(4'-bromobutoxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano (0,6 g, 1,22 mmol) e carbonato de potássio (2,0 g) em acetonitrila (50 ml), foi adicionada morfolina (0,533 g, 6,12 mmol) na t.a. Após a mistura reativa ser mexida por 48 h a 60°C, o sólido inorgânico foi extraído por filtração e lavado com EtOAc (2 x 25 ml). O filtrado combinado foi evaporado até secar in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (3 x 25 ml), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado para dar a base livre. A uma solução do produto bruto acima em EtOAc (10 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de ácido metanossulfônico (0,12 g, 1,22 mmol) em éter (10 ml). O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 10 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ555 como um sólido incolor (0,55 g, 76%). p.f. 146-148 °C. RMN 1H (500 MHz, CDCh) ô 1,64-2,08 (m, 26H), 2,44-2,52 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,83-2,92 (m, 2H), 3,12-3,16 (m, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,94-4,01 (m, 4H), 4,11 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 11,30 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 20,62, 26,25, 26,38, 26,78, 31,55, 34,63, 34,71, 36,30, 36,70, 39,38, 41,91, 51,90, 57,55, 63,65, 66,63, 108,31, 111,31, 114,19, 127,64, 138,69, 156,75, Análise calculada para C31H47NO8S: C, 62,71; H, 7,98; N, 2,36, Encontrado: C, 62,69; H, 7,80; N, 2,15.

[0096]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(cis-4'- aminociclohexiloxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano hidrocloreto (OZ556) - após a base livre de OZ493 (0,40 g, 0,88 mmol) ter sido dissolvida em acetato etílico (20 ml), uma solução etérea de HCl 1M (0,60 g, 0,60 mmol) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração para dar o trioxolano OZ556 como um sólido incolor (0.28 g, 97%). p.f. 138-139°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)D ô 1,47-1,97 (m, 30H), 2,46-2,60 (m, 1H), 3,04-3,17 (m, 1H), 4,49-4,56 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (brs, 3H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ô 24,97, 26,00, 26,41, 27,16, 31,50, 34,30, 34,45, 35,97, 36,28, 40,91, 48,46, 69,75, 108,34, 110,74, 116,13, 127,79, 138,33, 155,33, Análise calculada para C28H40ClNO4: C, 68,62; H, 8,23; N, 2,86. Encontrado: C, 68,40; H, 8,19; N, 2,74.

[0097]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(cis-4'- aminocicloexiloxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanohidrogênio maleato (OZ557) - após a base livre de OZ493 (0,40 g, 0,88 mmol) ter sido dissolvida em acetato etílico (20 ml), uma solução de ácido maléico (0,10 g, 0,86 mmol) em acetato etílico (10 ml) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração para dar o trioxolano OZ557 como um sólido incolor (0,26 g, 53%) - p.f. 146-147°C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)D ÔU 1,461,98 (m, 30H), 2,46-2,60 (m, 1H), 3,06-3,17 (m, 1H), 4,49-4,55 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,78 (brs, 3H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ô 24,97, 26,00, 26,41, 27,16, 31,50, 34,31, 34,45, 35,98, 36,27, 40,91, 48,53, 69,69, 108,34, 110,74, 116,11, 127,77, 136,18, 138,34, 155,33, 167,35, Análise calculada para C32H43NO8: C, 67,47; H, 7,61; N, 2,46. Encontrado: C, 67,25; H, 7,53; N, 2,56,

[0098]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'- morfolinil)etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanop-tosilato (OZ558) - a uma solução de base livre de OZ439 (0,60 g, 1,28 mmol) em EtOAc (20 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de ácido p- toluenossulfônico monoidrato (0,22 g, 1,15 mmol) em éter (10 ml). O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 10 ml), e seco in vacuo a 40°C para dar o trioxolano OZ558 como um sólido incolor (0,66 g, 81%) - p.f. 149-151 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCh) ô 1,65-2,05 (m, 22H), 2,37 (s, 3H), 2,47-2,52 (m, 1H), 3,04-3,12 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 2H), 3,64-3,7 (m, 2H), 3,94-4,00 (m 2H), 4,04-4,12 (m 2H), 4,40 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 11,60 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 21,29, 26,38, 26,78, 31,52, 34,59, 34,71, 36,31, 36,69, 41,91, 52,82, 56,67, 62,69, 63,73, 108,25, 111,34, 114,33, 125,76, 127,79, 128,88, 139,71, 140,25, 141,93, 155,31, Análise calculada para C35H47NO8S: C, 65,50; H, 7,38; N, 2,18. Encontrada: C, 65,72; H, 7,42; N, 2,13.

[0099]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'- morfolinil)etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanohidrogênio maleato (OZ559) - a uma solução de base livre de OZ439 (0,60 g, 1,28 mmol) em EtOAc (20 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de ácido maléico (0,15 g, 1,28 mmol) em EtOAc (20 ml). O sólido resultante foi filtrado, lavado com EtOAc (3 x 10 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ559 como um sólido incolor (0,60 g, 80%) - p.f. 155-157 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ô 1,69-2,08 (m, 22H), 2,48-2,53 (m, 1H), 2,90-3,60 (brs, 4H), 3,48 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,96-4,04 (m, 4H), 4,36 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 26,39, 26,78, 31,51, 34,59, 34,72, 36,32, 36,70, 41,92, 52,45, 56,30, 62,57, 63,89, 108,26, 111,36, 114,29, 127,91, 135,50, 139,88, 155,35, 169,38, Análise calculada para C32H43NO9: C, 65,62; H, 7,40; N, 2,39, Encontrada: C, 65,38; H, 7,28; N, 2,32.

[00100]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'- morfolinil)etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanohidrocloreto (OZ560) - a uma solução de base livre de OZ439 (0,80 g, 1,71 mmol) em EtOAc(50 ml) a 0°C 1M de HCl etéreo (1,2 ml, 1,19 mmol) em éter (10 ml). O sólido resultante foi filtrado, lavado com EtOAc (3 x 10 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ560 como um sólido incolor (0,59 g, 69%) - p.f. 150-152 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ô 1,64-2,05 (m, 22H), 2,48-2,53 (m, 1H), 3,11-3,2 (m, 2H), 3,44-3,68 (m, 4H), 3,92-4,06 (m, 2H), 4,20-4,34 (m, 2H), 4,52-4,60 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 13,31 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 26,36, 26,75, 31,48, 34,56, 34,69, 36,28, 36,67, 41,90, 52,56, 56,60, 62,60, 63,62, 108,23, 111,32, 114,36, 127,85, 139,83, 155,25, Análise calculada para C28H40ClNO5: C, 66,45; H, 7,97; N, 2,77. Encontrada: C, 66,64; H, 7,74; N, 2,59,

[00101]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'- morfolinil)etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano isetionato (OZ561) - a uma solução de ácido isetiônico (80%, 0,22 g, 1,71 mmol) em éter (10 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de base livre de OZ439 (0,80 g, 1,71 mmol) em EtOAc(25 ml). Após a mistura ser mexida por uma noite, o sólido resultante foi filtrado, lavado com EtOAc (3 x 10 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ561 como um sólido incolor (0,15 g, 15%) - p.f. 112-115 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCi3) 3 1,65-2,05 (m, 22H), 2,48-2,53 (m, 1H), 3,06-3,18 (m, 5H), 3,52-3,58 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,98-4,12 (m, 6H), 4,44-4,52 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 11,30 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) 3 26,41, 26,81, 31,53, 34,61, 34,75, 36,34, 36,73, 41,96, 52,95, 53,09, 56,82, 58,31, 62,68, 63,79, 108,27, 111,39, 114,37, 127,98, 140,02, 155,26,

[00102]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'- morfolinil)etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanohidrogênio fumarato (OZ562) - a uma solução de base livre de OZ439 (0,60 g, 1,28 mmol) em EtOAc (25 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de ácido fumárico (0,15 g, 1,28 mmol) em EtOH (2 ml). Após agitação por 0,5 h na t.a., os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi triturado com EtOAc (50 ml). O sólido resultante foi filtrado, lavado com EtOAc (3 x 10 ml), e seco in vacuo a 40°C para dar o trioxolano OZ562 como um sólido incolor (0,65 g, 87%) - p.f. 148-150 °C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3 1,48-1,6 (m, 2H), 1,64-1,98 (m, 20H), 2,48-2,58 (m, 5H), 2,71 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,59 (brs, 4H), 4,05 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,62 (brs, 2H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) 3 26,01, 26,41, 31,45, 34,29, 34,42, 35,95, 36,31, 41,01, 53,69, 57,13, 65,28, 66,21, 108,18, 110,64, 114,42, 127,50, 134,18, 138,07, 156,83, 166,21, Análise calculada para C32H43NO9: C, 65,62; H, 7,40; N, 2,39, Encontrada: C, 65,89; H, 7,12; N, 2,36,

[00103]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'- morfolinil)etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano diidrogênio fosfato (OZ563) - a uma solução de ácido ortofosfórico (85%, 0,125 g, 1,28 mmol) em benzeno seco (25 ml) a 0oC foi adicionada uma solução em gotas de base livre de OZ439 (0,60 g, 1,28 mmol) em benzeno seco(25 ml). Após a mistura ser mexida por uma noite a 0oC, o sólido resultante foi filtrado, lavado com benzeno (3 x 10 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ563 como um sólido incolor (0,55 g, 76%) - p.f. 142-144 °C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ò 1,50-1,60 (m, 2H), 1,64-1,96 (m, 20H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,62-2,68 (brs, 4H), 2,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 4,0 Hz, 4H), 4,11 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (brs, 3H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) ò 26,00, 26,41, 31,43, 34,28, 34,42, 35,95, 36,31, 41,04, 53,30, 56,73, 64,73, 65,65, 108,13, 110,63, 114,44, 127,49, 138,21, 156,63,

[00104]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[2'-(4'- morfolinil)etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano hidrogênio L- tartrato (OZ568) - após a base livre do OZ439 (0,93 g, 1,98 mmol) ser dissolvida em acetato etílico (20 ml), uma solução de ácido tartárico (0,30 g, 2,0 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionada. Após a remoção dos solventes, o resíduo foi cristalizado a partir de EtOH para dar o trioxolano OZ568 como um sólido incolor (1,00 g, 81%) - p.f. 145-146°C; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ò 1,46-1,58 (m, 2H), 1,62-1,96 (m, 20H), 2,46-2,60 (m, 5H), 2,682,78 (m, 2H), 3,54-3,64 (m, 4H), 4,02-4,08 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ò 26,00, 26,42, 31,51, 34,30, 34,46, 35,97, 36,28, 40,89, 53,69, 57,12, 65,21, 66,18, 72,27, 108,34, 110,73, 114,56, 127,64, 138,19, 156,88, 173,39, Análise calculada para C32H45NO11: C, 62,02; H, 7,32; N, 2,26, Encontrada: C, 61,88; H, 7,34; N, 2,17.

[00105]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[4'-[4'-(1'-hidroxi-1'- metiletil)-1'-piperidinil]butoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanop- tosilato (OZ571) - a uma solução de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-(4'- bromobutoxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano (0,70 g, 1,43 mmol) e carbonato de potássio (2,0 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado 2-(4- piperidil)-2-propanol (0,41 g, 2,86 mmol) na t.a. Após a mistura reativa ser mexida por 48 h a 60°C, o sólido inorgânico foi extraído por filtração e lavado com EtOAc (2 x 25 ml). O filtrado combinado foi evaporado até secar sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (3 x 25 ml), seco sob MgSO4, filtrado e concentrado. A uma solução desse produto bruto em EtOAc (20 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de ácido p-toluenossulfônico monoidrato (0,22 g, 1,14 mmol) em éter (10 ml). O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 10 ml), e seco in vacuo a 40°C para dar o trioxolano OZ571 como um sólido incolor (0,79 g, 76%) - p.f. 152-154 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCi3) ô 1,11 (s, 6H), 1,622,06 (m, 30H), 2,30 (s, 3H), 2,46-2,54 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 2H), 2,742,86 (m, 1H), 2,96-3,04 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,75 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,81 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) ô 20,95, 21,20, 24,14, 26,33, 26,38, 26,65, 26,77, 31,56, 34,62, 34,70, 36,30, 36,69, 41,89, 44,54, 53,19, 57,00, 66,69, 71,12, 108,32, 111,29, 114,21, 125,76, 127,56, 128,72, 138,48, 139,91, 142,49, 156,86. Análise calculada para C41H59NO8S: C, 67,83; H, 8,19; N, 1,93. Encontrada: C, 67,60; H, 7,96; N, 1,77.

[00106]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[1'-(2'-hidroxi-2'- metilpropyl)-4'-piperidinyloxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decanop- tosilato (OZ572) - Etapa 1: a uma solução de 4-hidroxipiperidina (1,0 g, 10 mmol) em EtOH (15 ml) foi adicionado óxido de isobutileno (1,5 ml, 16,7 mmol). A mistura resultante foi mexida na t.a. por 24 h e concentrada para dar 4-hidroxi-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidina (1,70 g, 99%) - RMN 1H (500 MHz, CDCI3)1,15 (s, 6H), 1,54-1,64 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,65-3,76 (m, 1H). Etapa 2: diisopropil azodicarboxilato (1,20 g, 5,9 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de OZ288 (1,0 g, 2,81 mmol), 4-hidroxi-1-(2-hidroxi- 2-metilpropil)piperidina (1,0 g, 5,8 mmol), e trifenilfosfina (1,55 g, 5,9 mmol) em THF (50 ml) a 0 °C sob N2. A mistura resultante foi mexida na t.a. por 24 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cristalização a partir de EtOH/H2O (1:1) para dar a base livre pura como um sólido incolor (0,50 g). Após a base livre ser dissolvida em éter (10 ml), uma solução de ácido p-toluenossulfônico monoidrato (0,19 g) em éter (10 ml) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração para dar o trioxolano OZ572 como um sólido incolor (0,58 g, 30%) - p.f. 152-153 °C. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) Ô 1,45 (s, 6H), 1,66-2,16 (m, 24H), 2,36 (s, 3H), 2,462,54 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 2H), 3,04-3,10 (m, 2H), 3,17-3,28 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 2H), 4,61-4,65 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,75 (brs, 1H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCh) Ô 21,34, 26,44, 26,80, 26,84, 29,26, 31,57, 34,66, 34,77, 36,37, 36,76, 42,00, 51,05, 65,96, 68,08, 68,65, 108,30, 111,43, 115,57, 125,91, 128,04, 128,85, 139,60, 140,26, 141,69, 154,45. Análise calculada para C38H53NO8S: C, 66,74; H, 7,81; N, 2,05. Encontrada: C, 66,49; H, 7,69; N, 1,88.

[00107]cis-Adamantano-2-espiro-3'-8'-[4'-[4'-[(trans-4'- hidroxicicloexil)amino]butoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano mesilato (OZ575) - a uma mistura mexida de cis-adamantano-2-espiro-3'- 8'-[4'-(4'-bromobutoxi)fenil]-1',2',4'-trioxaespiro[4.5]decano (0,60 g, 1,22 mmol) e carbonato de potássio (2,0 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado trans-4-aminocicloexanol (0,21 g, 1,84 mmol) na t.a. Depois, a mistura reativa foi mexida por 48 h a 60°C, o sólido inorgânico foi extraído por filtração e lavado com EtOAc (2 x 25 ml). O filtrado combinado foi evaporado até secar sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (3 x 25 ml), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. A uma solução do produto bruto acima em EtOAc (20 ml) a 0oC foi adicionada em gotas uma solução de ácido metanossulfônico (0,12 g, 1,22 mmol) em éter (10 ml). O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter (3 x 10 ml), e seco sob vácuo a 40°C para dar o trioxolano OZ575 como um sólido incolor (0,60 g, 79%) - p.f. 152-154 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCi3) 3 1,24-1,36 (m, 2H), 1,60-2,06 (m, 30H), 2,15-2,17 (m, 2H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,78-2,88 (m, 1H), 2,92-3,02 (m 3H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,44 (brs, 2H); RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) 3 23,07, 26,43, 26,75, 26,83, 31,60, 32,92, 34,67, 34,76, 36,35, 36,76, 39,64, 41,94, 44,88, 56,05, 66,92, 68,56, 108,36, 111,32, 114,25, 127,63, 138,55, 156,95. Análise calculada para C33H51NO8S: C, 63,74; H, 8,27; N, 2,25, Descoberta: C, 63,60; H, 8,06; N, 2,15.

Exemplo 5 Dados de embriotoxicidade

[00108] Diversos 1,2,4-trioxolanos (OZ) foram testados no modelo de cultura de embriões integrais de rato (WEC) (Longo et al.,2006) e demonstraram afetar o desenvolvimento de uma maneira semelhante à diidroartemisinina e à artemisinina, embora os níveis de efeitos adversos não observados (NEANOs) foram significativamente mais altos para os compostos OZ mais novos em comparação com o OZ277. Os glóbulos vermelhos (GV) embrionários foram o alvo principal, levando à anemia e à hipóxia subsequente em tecidos embrionários. Os NEANOs para GV embrionários foram de 0,01 iig/ml para a diidroartemisinina, 0,1 iig/ml para a artemisinina, e 0,1 iig/ml para o OZ277, tendo sido considerados mais elevados para os compostos OZ mais novos (5 iig/ml para o OZ439, e 1 iig/ml para o OZ493).

[00109] Longo, M.; Zanoncelli, S.; Manera, D.; Brughera, M.; Colombo, P.; Lansen J.; Mazué, G.; Gomes, M.; Taylor W. R. J.; Olliaro, P. Effects of the Antimalarial Drug Dihydroartemisinin (DHA) on Rat Embryos In Vitro. Repro.Tox. 2006, 21, 83-93.

[00110] Deve ser entendido que as composições de espiro e diespiro 1,2,4-trioxolano da invenção podem conter trioxolanos dentro do escopo das fórmulas descritas acima, ou pró-fármacos ou análogos desses compostos, ou uma mistura racêmica na forma D ou na forma L. A invenção pretende também incluir todas as formas salinas biologicamente ativas dos compostos. Além disso, pequenas modificações na dosagem e na formulação das composições e nas faixas expressas aqui podem ser feitas e ainda assim estar dentro do escopo da presente invenção.

[00111] Tendo a invenção sido descrita em relação a composições, teorias de eficácia, etc., particulares, será evidente para os técnicos no assunto que não é pretendido que a invenção seja limitada por tais modalidades ou mecanismos ilustrativos, e que modificações podem ser feitas sem sair do escopo da invenção, como definido nas reivindicações anexas. É pretendido que todas essas modificações e variações óbvias estejam incluídas no escopo da presente invenção como definido nas reivindicações anexas. As reivindicações foram feitas para abranger os componentes e etapas reivindicados em qualquer sequência que seja eficaz para atingir os objetivos pretendidos, a não ser que o contexto indique especificamente o contrário.

Claims

1.Diespiro1,2,4-trioxolano caracterizado por ter a fórmula (I):

sendo R selecionado a partir do seguinte grupo:

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2.Diespiro 1,2,4-trioxolano de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em OZ439, OZ461, OZ462, OZ466, OZ482, OZ493, OZ537, OZ539, OZ543, OZ545, OZ555, OZ571 e OZ572.

3.Diespiro 1,2,4-trioxolano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por ser cis-adamantano-2-espiro-3'- 8'-[4'-[2'-(4'-morfolinil) etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decano mesilato.

4.Composição farmacêutica caracterizada por compreender um diespiro 1,2,4-trioxolano conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

5.Diespiro 1,2,4-trioxolano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser utilizado como um medicamento.

6.Diespiro 1,2,4-trioxolano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para reduzir a incidência de ou tratar a malária.

7.Diespiro 1,2,4-trioxolano de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 6, caracterizado por o sal ser selecionado a partir do grupo que consiste em acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzeno sulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canfor sulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato (isotionato), lactato, maleato, metano sulfonato, nicotinato, 2-naftaleno sulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-tolueno sulfonato, e sal de undecanoato.

8.Diespiro 1,2,4-trioxolano de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado por ser cis-adamantano-2-espiro-3'- 8'-[4'-[2'-(4'-morfolinil) etoxi]fenil]-1',2',4'-trioxaspiro[4.5]decano mesilato.

9.Diespiro 1,2,4-trioxolano de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado por o trioxolano ser usado em combinação com um outro agente antimalárico.

10.Diespiro 1,2,4-trioxolano de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, caracterizado por o trioxolano dever ser administrado oralmente.

11.Método de fabricação de uma composição para a profilaxia e o tratamento da malária caracterizado por compreender misturar uma quantidade eficaz para a profilaxia da malária ou para o tratamento da malária de um diespiro 1,2,4-trioxolano, ou um isômero óptico do mesmo, com um veículo farmaceuticamente aceitável, o trioxolano sendo um diespiro 1,2,4-trioxolano conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

12.Diespiro 1,2,4-trioxolano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por reduzir a incidência ou tratar a esquistossomose.